PT1628673E - Composições farmacêuticas compreendendo um extracto de euphorbia prostrata - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO UM EXTRACTO DE EUPHORBIA PROSTRATA"

Campo da Invenção A invenção refere-se a novas composições e processos para a preparação de tais composições compreendendo um extracto da planta Euphorbia prostrata útil para o tratamento de doenças anorectais, incluindo hemorroidas e doenças do cólon. As novas composições apresentam propriedades para controlar a inflamação, impedir a hemorragia e fragilidade capilar em mamíferos, particularmente, seres humanos. É também proporcionada a utilização de tais composições para o tratamento de doenças anorectais, incluindo hemorroidas e doenças do cólon.

Antecedentes da Invenção

Entre as várias doenças anorectais e do cólon, as hemorroidas ocupam uma posição proeminente e tem sido alvo de vários estudos clínicos. A doença hemorroidal é caracterizada por hemorragia, sem qualquer dor. Aparecem manchas de sangue fresco imediatamente após a defecção. No entanto, ocorre dor quando as hemorroidas são infectadas secundariamente ou complicadas por trombose e fissuras anais. As hemorroidas podem ser provocadas por vários factores incluindo hormonas, genes, inflamação, infecção, prisão do ventre, exercício, estase vascular, dieta, esforço, postura física durante a defecção, 1 perda da elasticidade do tecido conjuntivo com a idade, etc. Os sintomas mais amplamente reconhecidos são hemorragia, dor e prolapso (Hyams e Philpot, 1970; Smith, 1987) . Estes podem ser acompanhados por trombose, prurido, edema etc. As hemorroidas podem ser tratadas através da redução da inflamação e dor, hemostase, cicatrização da ferida e protecção das paredes vasculares. Assim, um tratamento eficaz de ataques hemorroidais agudos não devem apenas proporcionar alivio em 2-3 dias depois do inicio do tratamento, mas também reduzir a recorrência de tais ataques.

Existem vários processos para o tratamento de hemorroidas. O pedido de patente W08803398 revela curativos cirúrgicos para tal tratamento. Foram atribuídas patentes no que se refere a dispositivos cirúrgicos, tal como a patente Europeia n° 0095142. A patente U.S. n° 4621635 foi concedida para a utilização de laser no tratamento de hemorroidas. As técnicas de criofarmacoterapia e técnicas de electroquímica para o tratamento de hemorroidas também foram patenteadas vide patente Europeia n° 0091405 e patente Europeia n° 0116688, respectivamente. No entanto, as maiores desvantagens dos anteriores são o envolvimento de especialistas médicos para além da mera prescrição de medicamentos e provável hospitalização. Também, a aplicação de alguns deles é fisicamente e/ou psicologicamente desagradáveis para o tratamento de tais doenças.

Foram concedidas várias patentes (patentes U.S. n° 4160148, 4508728, 4797392, 4518583 e 5234914) no que se refere a composições contendo certos agentes de cicatrização de feridas para proporcionar o alívio sintomático, ao promover a reparação tecidular, redução da inflamação e encorajando a cicatrização da 2 ferida. Algumas delas, como as patentes U.S. n° 4518583 e 5234914 contêm agentes antimicrobianos. Estas composições, no entanto, apenas aliviam os sintomas associados com a inflamação, como o calor, prurido, aspecto avermelhado, dor e inchaço. Várias composições para o tratamento de doenças anorectais (incluindo hemorroidas) são baseadas nas propriedades anestésicas e vasoconstritoras dos constituintes, mas estas proporcionam apenas o alivio sintomático temporário.

Foram concedidas Patentes nos Estados Unidos da América (patentes U.S. n° 4613498, 4626433, 5166132, 5219880, 5234914 e 4797392) e Europa (patentes Europeias n° 0225832 e 0513442) no que se refere a composições com constituintes variados, para aplicação tópica, na forma de veículos farmacêuticos aceitáveis e adequados, tais como sais, unguentos, etc., com agentes orgânicos, inorgânicos ou biológicos activos. No entanto, estas composições apenas proporcionam alívio temporário, estão limitadas a aplicação local e não podem ser utilizadas para utilização sistémica ou administração oral.

Numa patente concedida (patente U.S. n° 5595753) é revelado um tratamento tópico para a dor hemorroidal e para espasmos dos esfíncteres e músculos localizados no tracto GI que inclui o aminoácido L-arginina num veículo farmaceuticamente aceitável. Foi concedida outra patente U.S. n° 5591436 para uma composição de suplemento dietético para o tratamento de hemorroidas. A composição compreende 60% a 95% em peso de Indian Barberry; 4,8% a 38% em peso de Nagkesar; e 0,2% a 2% em peso de folhas de árvore de Margosa. 3

Outra patente U.S. n° 5562906 revela a utilização de casca ou bagas da espécie Xanthoxylum clava herculis L e Xanthoxylum amerícanum Hill, ambas da família da árvore da madeira amarela, no tratamento de hemorroidas e outros distúrbios de membrana e capilares das veias e artérias. É obtida uma resistência melhorada e flexibilidade das veias, artérias e suas estruturas constituintes.

Os constituintes flavonóides presentes no extracto da Euphorbia prostrata são indicados como apresentando propriedades anti-inflamatórias. Os compostos fenólicos, como ácido elágicos e gálicos e taninos são indicados como apresentando propriedades anti-inflamatórias, haemostáticas, gastroprotectoras e cicatrizantes.

Outras plantas contendo flavonóides, incluindo glicósidos de apigeninaa e glicósidos de luteolinaa são Ixora arbórea (Rubiaceae), Bommeria hispida (Pteridaceae), Adenocalymma alliaceum (Bignoniaceae), Thalictrum thunbergii (Ranunculaceae), Perilla frutescens (Labiateae), Chrysenthemum indicum, C. coronarium e Matricaria chamomilla (Compositae), Thymus membranaceous (Labiateae), Dígítalís lanata (Scrophulariaceae), Cuminum cyminum e Petroselinum (Umbelliferae). Várias espécies de Euphorbia, como a Euphorbia minuta, Euphorbia microphylla, Euphorbia granulata (Euphorbiaceae) contêm apigeninaa e luteolinaa. O ácido elágico e outros ácidos fenólicos foram indicados em espécies diferentes de Euphorbia. A segurança de vários componentes do extracto de Euphorbia foi indicada na literatura. Algumas das indicações também reivindicam propriedades antimutagénicas/anticarcinogénicas/ antigenotóxicas dos componentes do extracto de Euphorbia. 4

Uma patente Indiana n° 186803 e várias outras patentes (Austrália, N° 698407; China, N° CN 1102387C; Europa, N° 868914; Rússia, N° 2174396; África do Sul, N° 97/2900; Coreia do Sul, N° 281679 e U.S., N° 5858371) foram concedidas a este requerente para uma composição compreendendo um extracto de Euphorbia prostrata contendo flavonóide para o tratamento de doenças anorectais e do cólon. No entanto, a presença dos compostos fenólicos que são terapeuticamente úteis para o tratamento de doenças anorectais e do cólon, devido às suas propriedades hemostáticas e adstringentes, não existem no extracto reivindicado. O processo de extracção reivindicado na referida patente compreendeu um passo intermédio de tratamento do extracto concentrado com água quente (80-90 °C); que resultou, especialmente, na perda dos compostos fenólicos do extracto, uma vez que foram removidos por lavagem com água. Os requerentes da presente invenção verificaram, de um modo surpreendente, que a presença dos compostos fenólicos, como o ácido elágico, ácido gálico e taninos compreendendo estes ácidos, torna o extracto reivindicado mais eficaz para o tratamento de hemorroidas e outras doenças do cólon, uma vez que os compostos fenólicos são conhecidos como agentes mucoprotectores. As propriedades antimicrobianas destes compostos fenólicos também previnem infecções secundárias que muitas vezes acompanham hemorroidas, fissuras e fistulas etc. A presente invenção descreve um processo melhorado para a preparação do extracto de Euphorbia prostrata resultando, assim, numa composição melhorada do referido extracto. Na presente invenção, foi removido o passo anteriormente essencial de tratamento do extracto concentrado com água quente, uma vez que se verificou que a porção solúvel em água contém uma quantidade substancial de compostos fenólicos; em vez disso foi efectuada a lavagem do referido 5 extracto concentrado directamente com solvente não polar, onde apenas são removidos os materiais cerosos e pigmentos e onde não há perda significativa de compostos fenólicos, seguida por, de um modo preferido, re-extracção do extracto polar lavado num solvente orgânico de polaridade média seguido por destilação, desidratação e, finalmente, secagem do extracto.

Os requerentes também investigaram e verificaram que o novo extracto de Euphorbia prostrata contendo o flavonóide e compostos fenólicos, revelado na presente invenção, exibe reposta farmacológica melhorada em comparação com composições existentes empregando flavonóides da Euphorbia ou de outras fontes. Além disso, o processo de extracção do extracto de Euphorbia prostrata revelado na presente invenção é menos dispendioso e menos demorado em comparação com o de composições existentes empregando flavonóides isolados de Euphorbia prostrata. As implicações comerciais do processo de extracção melhorado e económico conduziu os requerentes a restabelecer a validade farmacológica e toxicológica do novo extracto. Os resultados foram surpreendentemente superiores aos das doses de flavonóides equivalentes do extracto mais purificado de Euphorbia prostrata, como revelado anteriormente. A presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o tratamento a longo prazo de doenças anorectais, incluindo hemorroidas e doenças do cólon que são seguras e indolores para administração e apresentam eficácia a longo prazo. As composições da presente invenção apresentam eficácia melhorada, segurança e são económicas na sua produção. 6

Sumário da Invenção

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças anorectais ou do cólon, tais como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos, doença intestinal inflamatória e semelhantes, compreendendo um extracto da planta Euphorbia prostrata contendo flavonóides e compostos fenólicos, em que os flavonóides são apigenina-7-glicósido, 1-4% em peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% em peso; e apigeninaa, luteolinaa e quercetina, 0,001-0,3% em peso; e em que os compostos fenólicos são o ácido elágico, 1-15% em peso; ácido gálico, 1-12% em peso e taninos, 1-10% em peso, opcionalmente, com veiculo(s)/base (s) farmaceuticamente aceitável(is); opcionalmente, com agente(s) terapêutico(s) adicional(ais); e em que a composição farmacêutica compreende o extracto da planta Euphorbia prostrata desde cerca de 0,1% até cerca de 99% em peso. É também um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de um extracto da planta Euphorbia prostrata para o tratamento de doença anorectal ou do cólon, tais como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos e doença intestinal inflamatória. É também um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de composição farmacêutica para o tratamento de doença anorectal ou do cólon, tal como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos e doença intestinal inflamatória, compreendendo um extracto da planta Euphorbia prostrata contendo flavonóides e compostos fenólicos, em que os flavonóides são apigenina-7-glicósido, 1-4% em peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% em peso; e apigeninaa, luteolinaa 7 e quercetina, 0,001-0,3% em peso; e em que os compostos fenólicos são o ácido elágico, 1-15% em peso; ácido gálico, 1-12% em peso e taninos, 1-10% em peso, com veiculo (s)/base (s) farmaceuticamente aceitável(is) como aqui descrito, opcionalmente, com agente (s) terapêutico (s) adicional(ais) como aqui descrito, compreendendo os seguintes passos. a. secagem da planta Euphorbia prostrata sob condições controladas de temperatura e humidade, b. transformação da planta seca num pó, c. extracção, várias vezes, do pó grosso seco com um solvente polar para formar um extracto, d. destilação do extracto, e. lavagem do extracto concentrado com um solvente orgânico não polar, e f. secagem do extracto lavado para produzir o extracto farmaceuticamente aceitável desejado, capaz de ser utilizado juntamente com veiculo(s)/base (s) farmaceuticamente aceitável (is)

As composições da presente invenção proporcionam eficácia a longo termo e baixas taxas de prolapso, no tratamento de doenças anorectais. 8

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção proporciona composições que podem ser administradas oralmente bem como aplicadas uniformemente na região afectada. Reduzem a inflamação e alivia a sensação de irritação e queimadura associada a esta. A composição proporciona alivio da dor associada com as hemorroidas. A composição também reduz, significativamente, a hemorragia e acelera o crescimento tecidular no tecido hemorroidal afectado. A composição é útil no tratamento de lesões, que não hemorroidas na área anorectal e pode ser formulada em vários tipos de formas de dosagem. Não existem efeitos secundários da utilização da composição em seres humanos. Além disso, o tratamento não é fisicamente ou psicologicamente desagradável na sua administração e/ou aplicação. A planta Euphorbia prostrata (Família: Euphorbiaceae) foi identificada como sendo relevante no estudo de doenças anorectais e do cólon, incluindo hemorroidas. A Euphorbia prostrata é bem conhecida na medicina tradicional Indiana para utilização no tratamento de asma, disenteria sanguínea e chagas. Anteriormente, foram descobertos e identificados pelos requerentes cinco novos compostos na Euphorbia prostrata, nomeadamente, luteolinaa, 6-metoxi-quercetina-glicósido, quercetina e glicósidos de luteolinaa e apigeninaa. No extracto preparado de um modo diferente foram agora identificados mais dois compostos fenólicos, nomeadamente, o ácido elágico e ácido gálico, que se verificou serem de valor terapêutico adicional para o tratamento de hemorroidas.

Os compostos contidos na composição da presente invenção são padronizados para especificações farmaceuticamente aceitáveis de modo a garantir reprodutibilidade de lote para lote. 0 resultado é um extracto melhorado de Euphorbia prostrata 9 que é, particularmente, o ingrediente activo das presentes composições farmacêuticas para tratamento eficaz de doenças anorectais e do cólon. Outra caracteristica única deste extracto de Euphorbia prostrata é que é preparado de um tal modo que a composição resultante é facilmente dispersa em água devido à presença de muito compostos hidrofilicos para além dos flavonóides. A composição farmacêutica, compreendendo o extracto de Euphorbia prostrata como o ingrediente activo, compreende flavonóides e compostos fenólicos dos quais a apigenina-7-glicósido é cerca de 1-4% em peso do extracto; a luteolina-7-glicósido é cerca de 0,3-2% em peso do extracto; e apigeninaa, luteolinaa e quercetina são cerca de 0,001-0,3% em peso do extracto. O extracto também compreende 1-15% em peso de ácido elágico, 1-12% em peso de ácido gálico e taninos, 1-10% em peso.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica em que o extracto compreende, de um modo preferido, 2,5-3,5% em peso de apigenina-7-glicósido, 0,5-1,5% em peso de luteolina-7-glicósido, 0,05-0,2% em peso de apigeninaa, luteolinaa e quercetina, 4-15% em peso de ácido elágico, 4-12% em peso de ácido gálico e 3-8% em peso de taninos.

Num outra forma de realização, a composição farmacêutica da presente invenção também compreende veiculo(s)/base(s) farmaceuticamente aceitável(is) seleccionados do, mas não limitados ao, grupo compreendendo diluentes, desintegrantes, ligantes, antiaderentes, deslizantes, antioxidantes, agentes tamponantes, corantes, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, solventes, agentes de viscosidade, ceras, agentes 10 humidificantes, agentes de emulsão, solubilizantes, estabilizantes, agentes tamponantes e semelhantes.

Numa forma de realização da presente invenção, verificou-se que a Euphorbia prostrata era desprovida de conteúdo em diterpeno tóxico como ésteres de forbol ou ingenol, ao contrário de muitas outras espécies de Euphorbia.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem também conter agentes terapêuticos adicionais de outras plantas e/ou de diferentes grupos farmacológicos, tais como anestésicos, vasoconstritores, protectores, contra-irritantes, adstringentes, agentes de cicatrização de feridas, antimicrobianos, queratolíticos, anticolinérgicos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizados isolados ou em suas combinações. De um modo preferido, será benéfico incluir outros agentes de cicatrização de feridas e antimicrobianos, que irão resultar na melhoria da eficácia da composição.

Os anestésicos incluem mas não estão limitados a benzocaina, diperodona, pramoxina, cânfora, dibucaina, fenol, tetracaina, lignocaina e fenacaina, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais anestésicos pode variar entre 0,25% e 25% em peso.

Os vasoconstritores incluem, mas não estão limitados a efedrina e fenilefrina, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais vasoconstritores pode variar entre 0,005% e 1,5% em peso.

Os protectores incluem, mas não estão limitados a gel de hidróxido de alumínio, calamina, manteiga de cacau, óleo de 11 fígado de bacalhau ou tubarão, glicerina em solução aquosa, caolina, lanolina, óleo mineral, amido, petróleo branco, landina anidra, óxido de zinco, óleo de rícino ou vegetal, polietilenoglicol e propilenoglicol, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais protectores pode variar entre 5,0% e 88,0% em peso. O contra-irritante inclui, mas não está limitado a, mentol em solução aquosa. A quantidade de tal contra-irritante pode variar entre 0,25-2,5% em peso.

Os adstringentes incluem, mas não estão limitados a, calamina, óxido de zinco, água de hamamélis, composto de bismutresorcinol, subgalato de bismuto, bálsamo Peruano, cloridroxilo alantoinato de alumínio, ácido tânico e taninos, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais adstringentes pode variar entre 0,2% e 60,0% em peso. Os taninos podem, adicionalmente, ser derivados de plantas, tais como Butea monosperma, Butea parviflora e Butea frondoza (Família: Leguminosae).

Os agentes de cicatrização de feridas incluem, mas não estão limitados a, vitamina A e vitamina D numa quantidade entre 0,005% e 0,04% em peso. O bálsamo Peruano também pode ser incluído, em peso, numa quantidade entre 0,5% e 2,5% em peso. Também pode ser incluído óleo de fígado de bacalhau numa quantidade entre 1,0% e 6,0% em peso.

Os agentes antimicrobianos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzetónio, cloreto de benzalcónio, ácido bórico, benzoato de 8-quinolinol, amiltricresóis secundários, cloreto de cetilpiridínio, fenol, mentol, clorotimol, cânfora e sulfato de 12 8-hidroxiquinolina, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais agentes antimicrobianos pode variar entre 0,02% e 40,0% em peso.

Os queratoliticos incluem mas não estão limitados a cloridroxilo alantoinato de alumínio e resorcinol, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais queralíticos pode variar entre 0,2% e 3,5% em peso.

Os anticolinérgicos incluem mas não estão limitados a atropina ou outros alcanóides do tipo solanáceos, utilizados isolados ou em suas combinações. A quantidade de tais anticolinérgicos pode variar entre 0,02% e 0,1% em peso.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do extracto numa(s) base(s)/veículo (s) apropriado(s) conhecido(s) na técnica. A composição farmacêutica pode ser formulada em diferentes formas de dosagem utilizando excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica. As forma de dosagem farmacêuticas da presente invenção pode ser cápsulas (moles ou duras), comprimidos (revestidos ou não revestidos), unguentos, cremes, géis, espumas, soluções, suspensões, almofada medicamentada, penso, pó, aerossóis, vaporizadores, filmes, flocos, formas de dosagem de libertação modificada (libertação contínua, libertação controlada, libertação retardada, libertação prolongada, libertação programada e semelhantes), forma de dosagem sublinguais, hóstias, comprimidos revestidos, formas de dosagem parentéricas para serem infiltradas no local da injecção e semelhantes. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o extracto da planta Euphorbia prostrata desde cerca de 0,1% a cerca de 99% em peso. 13

As cápsulas compreendem 25-300 mg do extracto de Euphorbia prostrata, de um modo preferido, 50-100 mg juntamente com excipientes farmacêuticos. De um modo semelhante, os comprimidos podem ser preparados por dispersão de 25-300 mg do extracto de Euphorbia prostrata, de um modo preferido, 50-100 mg num veiculo adequado, opcionalmente, juntamente com outros excipientes farmacêuticos. Os comprimidos podem ser revestidos ou não revestidos. O creme ou unguento compreende 0,1-10% p/p, de um modo preferido, 0,2-5% p/p do extracto de Euphorbia prostrata. A cápsula pode ser administrada, a um indivíduo, num máximo de 300 mg de extracto por dia, juntamente com aplicação tópica compreendendo o mesmo extracto, como e quando necessário. Os grânulos, na forma dispersível e efervescente, são preparados ao utilizar excipientes, tais como sacarose, manitol, bicarbonato de sódio, ácido cítrico e semelhantes. O creme compreendendo o extracto de Euphorbia prostrata é preparado ao emulsionar a fase aquosa, compreendendo 0,1-10% p/p, de um modo preferido, 0,2-5% p/p do extracto, juntamente com uma fase oleaginosa adequada.

Outras alternativas podem ser preparadas ao formular o extracto em 0,1-10% p/p como unguento Hidrofílico USP com bases de absorção; ou bases solúveis em água, tais como unguento de Polietilenoglicol USNF; ou como bases de absorção de água, tais como petróleo Hidrofílico USP, Lanolina USP; ou em bases hidrocarbonadas, tais como petróleo Branco USP.

As composições de supositórios compreendem base hidrofóbica ou hidrofílica e incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de 14 polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano e estearatos de polietileno, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, poliacrilamida, amido quimicamente modificado ou uma combinação destes materiais.

As bases de espuma e vaporizador compreendem um ou mais solventes aquosos e não aquosos, propelentes, tensioactivos, agentes de suspensão e agentes de estabilização.

As almofadas com medicamento compreendem um ou mais dos seguintes: Água, glicerina, propilenoglicol, álcool e água de Hamamélis.

Numa forma de realização da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença anorectal ou do cólon, tal como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos e doença intestinal inflamatória, compreendendo um extracto da planta Euphorbia prostrata contendo flavonóides e compostos fenólicos, em que os flavonóides são apigenina-7-glicósido, 1-4% em peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% em peso; e apigeninaa, luteolinaa e quercetina, 0,001-0,3% em peso; e em que os compostos fenólicos são o ácido elágico, 1-15% em peso; ácido gálico, 1-12% em peso e taninos, 1-10% em peso, com veículo(s)/base(s) farmaceuticamente aceitável(is) como aqui descrito, opcionalmente, com agente(s) terapêutico(s) adicional(is) como aqui descrito, compreendendo dos seguintes passos. a. secagem da planta Euphorbia prostrata sob condições controladas de temperatura e humidade, 15 b. transformação da planta seca num pó, c. extracção, várias vezes, do pó grosso seco com um solvente polar para formar um extracto, d. destilação do extracto, e. lavagem do extracto concentrado com um solvente orgânico não polar, e f. secagem do extracto lavado para produzir o extracto farmaceuticamente aceitável, desejado, capaz de ser utilizado juntamente com veiculo(s)/base (s) farmaceuticamente aceitável(is). 0 solvente polar utilizado na presente invenção é seleccionado de, mas não limitado a, acetona, metanol, etanol, isopropanol, água e semelhantes, utilizados isolados ou em suas combinações. 0 solvente orgânico não polar utilizado na presente invenção é seleccionado de, mas não limitado a, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou suas misturas.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica em que o processo para a preparação do extracto também compreende: a. re-extracção do extracto polar lavado num solvente orgânico de polaridade média, 16 b. destilação do extracto, c. desidratação do extracto, e d. secagem do extracto para produzir o extracto farmaceuticamente aceitável, desejado, capaz de ser utilizado juntamente com base(s)/veiculo(s) farmaceuticamente aceitável(is).

Na presente invenção, o solvente orgânico de polaridade média é seleccionado de, mas não limitado a, acetato de etilo, cetona etilmetilica, butanol ou suas misturas. A desidratação do extracto é efectuada, de um modo preferido, utilizando um agente de desidratação seleccionado de, mas não limitado a, sulfato de sódio anidro, cloreto de cálcio fundido, silicato de alumínio e potássio (peneiras moleculares) e semelhantes, utilizados isolados ou em suas combinações. A desidratação pode ser efectuada por processos físicos como sedimentação gravitacional ou centrífuga, com ou sem alteração da temperatura do extracto.

Noutra forma de realização, a(s) base(s)/veículo(s) farmaceuticamente aceitável(is) utilizados na presente invenção é seleccionado de, mas não limitado a, manitol, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, maltodextrina, ciclodextrina e semelhantes, utilizados isolados ou em suas combinações.

Noutra forma de realização da presente invenção, se o conteúdo em flavonóides e fenólicos do extracto obtido pelo 17 método anterior é superior às gamas aqui especificadas, é padronizado por mistura com base(s)/veiculo(s) farmaceuticamente aceitável(is) até à gama desejável dos conteúdos.

Noutra forma de realização, é proporcionada a utilização de um extracto de planta Euphorbia prostrata para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença anorectal ou do cólon, tal como hemorroidas, fissuras, fendas, abcessos, doença intestinal inflamatória e semelhantes.

As composições da presente invenção proporcionam eficácia a longo termo e baixas taxas de prolapso. 0 tratamento inclui administração por via oral de uma quantidade eficaz de composição, compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e mistura de flavonóides e compostos fenólicos extraídos de Euphorbia prostrata. 0 tratamento também inclui aplicação local, aos tecidos hemorroidais e anorectais, de uma quantidade eficaz de composição compreendendo veículo farmaceuticamente aceitável e uma mistura de flavonóides e compostos fenólicos extraídos de Euphorbia prostrata.

Avaliação da Actividade Farmacológica do Extracto Actividade anti-hemorroidal A actividade anti-hemorroidal do extracto de Euphorbia prostrata foi avaliada e comparada com o fármaco de referência, diosmina, utilizando o modelo da proporção anorecto: peso corporal em ratos (método modificado de Jia et ai., 2000). O extracto de Euphorbia prostrata (5, 10, 20 e 40 mg/kg, p. o., 7 dias) mostrou diminuição significativa na proporção 18 anorecto/peso corporal, bem como na inflamação e vermelhidão no local quando comparado com o controlo (grupo tratado com carragenina) . A diosmina (50 mg/kg, p. o., 7 dias) também diminuiu, significativamente, a proporção anorectal:peso corporal em ratos (Figura 1) . Além disso, os componentes individuais do extracto de Euphorbia prostrata i. e., apigenina-7-glucósido (0,478 mg/kg, p. o.), ácido elágico (1,204 mg/kg, p.o.) e ácido gálico (1,123 mg/kg, p.o.) em administração crónica (7 dias) também mostraram efeito (Figura 2) . No exame histopatológico do anorecto, os animais normais administrados oralmente com CMC a 0,5% isolada, mostraram a camada mucosal intacta com células da mucosa proeminentes e migração de leucócitos moderada, enquanto os animais tratados com carragenina mostraram uma camada da mucosa com espessura desigual com células da mucosa rebentadas e acentuada migração de leucócitos, sugerindo a presença de uma inflamação significativa. Além disso, tanto o extracto de Euphorbia prostrata (10 mg/kg, p. o., 7 dias) como a diosmina (50 mg/kg, p. o., 7 dias) mostraram uma camada da mucosa intacta com células da mucosa proeminentes e migração de leucócitos moderada.

Actividade anti-inflamatória

Edema da pata induzido por carragenina em ratos A carragenina (1% p/p) produziu um edema na pata (Winter et al., 1962) no grupo de controlo, indicando resposta inflamatória. O extracto de Euphorbia prostrata (5, 10, 20 e 40 mg/kg, p. o.) reduziu de modo dependente da dose e significativamente o aumento no volume da pata induzido pela 19 carragenina em comparação como os ratos de controlo (ED50 15,42-15,84 mg/kg, p. o.). 0 início do efeito anti-inflamatório foi rápido e durou até 4 hr depois da injecção da carragenina. 0 efeito anti-inflamatório do extracto de Euphorbia prostrata a doses 20 e 40 mg/kg foi comparável ao do nimesulida (2 mg/kg, p. o.), um NSAID inibidor preferencial da cicloxigenase-2 (COX-2) (Figura 3). Além disso, uma solução de extracto de Euphorbia prostrata (0,5-4,0% p/v equivalente a 1-8 mg/kg, aplicada topicamente na pata) diminuiu significativamente o aumento no volume da pata induzido pela carragenina. O efeito anti-inflamatório tópico do extracto de Euphorbia prostrata (1%) foi comparável ao do nimesulida (2%) aos 60 min (Figura 4).

Actividade antinociceptiva

Contorsões induzidas por ácido acético em murganhos (Koster et al., 1959) O extracto de Euphorbia prostrata (2 mg/kg, p. o.) exibiu um efeito antinociceptivo máximo após 90 minutos da sua administração num estudo de tempo-resposta. Este efeito durou até 2 h após a sua administração. A nimesulida (2 mg/kg), um fármaco de referência também reduziu, significativamente o limite da dor nos murganhos. O extracto de Euphorbia prostrata (1, 2, 5 e 10 mg/kg, p. o.) produziu um efeito antinociceptivo, dependente da dose, nos murganhos (Figura 5) . O apigenina-7-glucósido (0,5, 1,0 e 2,0 mg/kg, p. o.) e luteolina-7-glucósido (0,25, 0,5 e 1,0 mg/kg, p. o.) também exibiram efeito antinociceptivo, dependente da dose, no teste de contorções (Figura 6) . 20

Hiperalgesia induzida por carragenina em ratos A carragenina (1% p/v) diminui, significativamente, o limite de retirada da pata no teste da pressão da pata (Randall e Selitto, 1957). 0 extracto de Euphorbia prostrata (10, 20 e 40 mg/kg, p. o.) aumentou, significativamente, o limite de retirada da pata em comparação com os ratos tratados com carragenina. A nimesulida (2 mg/kg), um fármaco de referência também aumentou as latências de retirada da pata em ratos (Figura 7) .

Pleurisia induzida por carragenina em ratos A pleurisia foi induzida com carragenina (2%) utilizando um método apresentado por Engelhard et al., 1995. Uma administração de dose isolada de extracto de Euphorbia prostrata (10, 20 e 40 mg/kg, p. o.) produziu inibição significativa da formação de exudato e migração de leucócitos e monócitos polimorfonucleares na pleurisia induzida por carragenina. Os resultados são apresentados na tabela-1. 21

Tabela 1: Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E.p.) na migração celular num modelo animal de pleurisia N° Tratamento Volume de PMN x 10b Monócitos S (mg/kg, p.o.) Exudato (mL) xlO6 1. Carragenina (2%) 3,10 ± 0,10 85,6 ± 2,10 18,4 ± 1,10 2. extracto E.p. (10) 2,64 ± 0,03* 76,4 ± 1,83 15,2 ± 1,68 3. extracto E.p. (20) 2,56 ± 0,09* 73,0 ± 2,31* 13,0 ± 1,05* 4. extracto E.p. (40) 2,24 ± 0,05* 54,8 ± 5,20* 3,6 ± 0,90* *p<0,05 quando comparado com o grupo c e controlo da carragenina

Actividade Hemostática

Num modelo de incisão no fígado, a aplicação tópica do extracto de Euphorbia prostrata (solução a 1%, 2% e 4%) reduziu, significativamente, o tempo de hemorragia quando comparado com o grupo de controlo (água destilada). Além disso, a redução no tempo de hemorragia observada com a solução a 4% do extracto de Euphorbia prostrata foi comparável à observada com ácido algínico (2,5%) (Figura 8).

Actividade captadora do radical superóxido 0 extracto de Euphorbia prostrata (25 yg) exibiu uma actividade captadora do radical superóxido superior em 38,70% em comparação ao tocoferol (25 yg), que mostrou uma actividade semelhante de 25,54% (Figura 9). 22

Actividade de cicatrização de feridas

As feridas foram desenvolvidas pelo método de incisão na pele em ratos, como descrito por Vishnu Rao et al., 1996. 0 creme do extracto de Euphorbia prostrata (1,75%) mostrou actividade de cicatrização de ferida significativa em comparação com o creme de placebo no Dia 4, 8 e 12 no modelo de incisão na pela em ratos. Os resultados são apresentados na tabela 2 e tabela-3.

Tabela 2: Exame geral das feridas nos ratos

Tempo de observação Tratamento Controlo Creme de extracto de Euphorbia prostrata Dia 4 Sangrenta, em carne viva, húmida Vermelha, parcialmente húmida, parcialmente curada (iniciada a regeneração do epitélio) Dia 8 Iniciada a formação de cicatriz, parcialmente húmida, vermelha Formada a cicatriz completa, seca Dia 12 Cicatriz, não substituída com nova pele Cicatriz, completamente substituída por nova pele, ferida completamente curada Controlo Creme de placebo Dia 4 Sangrenta, em carne viva, húmida Vermelha, húmida, parcialmente curada Dia 8 Iniciada a formação de cicatriz, parcialmente húmida, vermelha Iniciada a formação de cicatriz, parcialmente húmida Dia 12 Cicatriz, não substituída com nova pele Cicatriz, iniciada a substituição com nova pele 23

Tabela 3: Percentagem de diminuição na área das feridas nos ratos

Tempo de observação Tratamento Grupo do extracto de Euphorbia prostrata Grupo de Placebo Controlo Creme de extracto de Euphorbia prostrata Controlo Creme de placebo Dia 4 46,61 ± 4,68 57,14 ± 2,24* 34,95 ± 3,35 37,22 ± 9,79 Dia 8 74,60 ± 2,25 84,67 ± 1,88* 74,66 ± 2,56 74,29 ± 6,02 Dia 12 88,04 ± 1,61 95,64 ± 0,52* 91,43 ± 0,68 92,31 ± 1,62 *p<0,05 quando comparado com o grupo d e controlo

Mecanismo da Actividade Anti-Hemorroidal do Extracto: 0 extracto de Euphorbia prostrata compreende, principalmente, flavonóides (apigenina-7- glucósido, luteolina-7-glucósido), ácido elágico, ácido gálico e taninos. Os compostos fenólicos são muito comuns no reino vegetal. Os principais grupos de compostos fenólicos são flavonóides e ácidos fenólicos. São um dos principais constituintes de várias plantas medicinais que têm sido utilizadas como medicina tradicional em todo o mundo. Recentemente, foi focado o interesse sobre os flavonóides e flavanóides devido às suas vastas actividades farmacológicas. Estes flavonóides estão bem indicados para actividade analgésica, anti-inflamatória, antioxidante, antiangiogénica, antialérgica, antiviral e antimutagénica (Lin et al., 2001; Formica e Regelson, 1995; Fotsis et al., 1997; Wang et al., 1998; Block et al., 1998). Foi indicado que a apigeninaa é um 24 inibidor muito potente da activação transcricional das enzimas COX-2 e iNOS (óxido nítrico sintase induzida) em macrófagos RAW 264.7 activados com lipopolissacáridos. Foi também sugerido que a supressão da activação transcricional da COX-2 e iNOS pela apigeninaa pode, essencialmente, ser mediada através da inibição de kB. Tal tipo de modulação da COX-2 e iNOS pela apigeninaa pode ser importante na prevenção da carcinogénese e inflamação (Liang et al., 1999). Além disso, foi também sugerido que a propriedade antioxidante da apigenina-7-glucósido contribui para a sua actividade anti-inflamatória em vários modelos animais (Fuchs e Milbradt, 1993). Delia Loggia et al., 1986 também indicou que a apigenina-7-glucósido e luteolina-7-galactósido apresentam uma inibição dependente da dose da resposta edematosa a óleo de cróton. Na peroxidação induzida por CC14, a apigeninaa e luteolinaa mostraram uma actividade antiperoxidativa em microssomas de fígado de rato (Cholbi et al., 1991). Xagorari et al., 2001 indicou que a luteolinaa inibe a fosforilação da proteína tirosina, expressão de genes mediada pelo factor nuclear kB e produção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos murinos. O ácido elágico é um dos principais constituintes do extracto de Euphorbia prostrata também indicado para suprimir a libertação de histamina mediada por libertadores de histamina (composto 48/80, dextrano e sulfato de polimixina B) in vivo (Bhargava e Westfall, 1969). Além disso, os efeitos anti-inflamatórios dos flavonóides compreendem a inibição da libertação de histamina, modulação do metabolismo de prostanóides e propriedades antioxidantes. Foi especulado que a actividade analgésica, anti-inflamatória e antioxidante de vários componentes flavonóides do extracto de Euphorbia prostrata (apigenina-7-glucósido, luteolina-7-glucósido) e ácido elágico e/ou ácido gálico podem contribuir na cura dos danos no tecido inflamatório em patologias hemorroidais. 25

Os ácidos fenólicos são indicados para activar a coagulação sanguínea intrínseca por activação do factor de Hageman e provocam um estado de hipercoagulação. Embora o estado hipercoagulado persista até 4 horas após a administração i.v., não foi indicado nenhum fenómeno trombótico (Girolami e Cliffton, 1967).

Os taninos vegetais são compostos fenólicos solúveis em água, incluindo tanto taninos hidrolisáveis e condensados que estão presentes em todos as plantas alimentares. Os taninos hidrolisáveis contêm, quer galotaninos ou elagiotaninos que produzem ácido gálico ou ácido elágico, respectivamente, em consequência de hidrólise. Foi muito referido que o ácido tânico apresenta propriedades antimicrobianas, que estão associadas com a ligação éster entre o ácido gálico e outros grupos açúcar ou álcool (Chung et al., 1993; 1995). A partir de estudos anti-hemorroidais efectuados em animais, foi evidente que o extracto de Euphorbia prostrata apresentava eficácia superior a flavonóides purificados ou outros constituintes isolados.

Os vários estudos efectuados com extracto de Euphorbia prostrata são indicados abaixo, nas Figuras 1-9.

Figura 1: Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.) contra hemorroidas induzidas por carragenina em ratos.

Figura 2: Efeito de componente individual do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E.p.) contra hemorroidas induzidas por carragenina em ratos. 26

Figura 3

Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.) contra edema da pata induzido por carragenina (oral) .

Figura 4

Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.) contra edema da pata induzido por carragenina (tópico).

Figura 5

Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.) contra quimionocicepção induzida por ácido acético em murganhos.

Figura

Efeito do principal componente do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E.p.) contra quimionocicepção induzida por ácido acético em murganhos.

Figura 7

Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.) contra hiperalgesia induzida por carragenina em ratos.

Figura 8

Efeito do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.) no tempo de hemorragia no modelo de incisão no fígado.

Figura 9

Actividade de captação do radical superóxido ín vitro do extracto de Euphorbia prostrata (extracto E. p.). 27

Estudos de Segurança

Efeito no sistema nervoso central

Foi avaliado o efeito do extracto de Euphorbia prostrata no sistema nervoso central a partir de estudos agudos do efeito na aparência e comportamento geral de ratos e murganhos, desempenho de murganhos numa roda giratória, comportamento num campo aberto em ratos, actividade locomotora em murganhos utilizando um actofotómetro, temperatura rectal em ratos, comportamento de desespero durante natação forçada em murganhos, tempo de sono induzido por pentobarbitona em murganhos. De um modo comportamental, o extracto de Euphorbia prostrata foi bem tolerado tanto por murganhos como por ratos (até 2000 mg/kg, p.o.) após administração oral isolada e após administração múltipla de dose oral (até 130 mg/kg em murganhos durante 28 dias, até 90 mg/kg em ratos durante 28 dias) . Nos estudos com murganhos controlados com diazepam, o extracto de Euphorbia prostrata não (a) alterou o comportamento geral; (b) prejudicou a coordenação motora (teste da roda giratória); (c) prejudicou a actividade motora utilizando o actofotómetro após administração oral a doses de 100, 200 e 400 mg/kg. No estudo com ratos controlados com clorpromazina, O extracto de Euphorbia prostrata não alterou a temperatura rectal a doses de 100, 200 e 400 mg/kg. No estudo com murganhos controlados com imipramina, o extracto de Euphorbia prostrata a doses de 100, 200 e 400 mg/kg não alterou o comportamento de desespero durante a natação forçada após administração oral isolada. Além disso, o extracto de Euphorbia prostrata não interagiu com o tempo de sono induzido por pentobarbitona a doses de 100, 200 e 400 mg/kg em murganhos. No estudo com ratos controlados com diazepam, o extracto de Euphorbia prostrata não prejudicou o comportamento 28 em campo aberto (comportamento ambulante e empinamento) a doses de 100, 200 e 400 mg/kg.

Efeito no sistema cardiovascular 0 extracto de Euphorbia prostrata não provocou qualquer alteração no ECG normal, pressão sanguínea e taxa cardíaca, após administração oral isolada até 400 mg/kg e após administrações orais de dose múltipla (até 90 mg/kg em ratos durante 28 dias).

Efeito no sistema respiratório A administração oral diária de extracto de Euphorbia prostrata na dose de 400 mg/kg durante 7 dias não alterou a pressão de insuflação basal da traqueia em cobaios ao dia 7.

Efeito no sistema gastrointestinal A administração oral isolada do extracto de Euphorbia prostrata até 400 mg/kg não alterou a secreção basal de ácido e a integridade gastrointestinal, após administração isolada até 400 mg/kg em ratos. Em murganhos, não foi observada alteração na mobilidade intestinal até 400 mg/kg, p.o. de extracto de Euphorbia prostrata, após 1 h de administração isolada de dose oral. 29

Estudos Toxicológicos

Toxicidade de dose isolada: 0 extracto de Euphorbia prostrata não apresentou mortalidade quando administrado até 2000 mg/kg, p. o. em ratos e murganhos.

Toxicidade de dose repetida:

Murganhos: A administração repetida (32,50 mg/kg, 65,0 mg/kg e 130,0 mg/kg, p.o.) do extracto de Euphorbia prostrata durante 28 dias, a murganhos, não exibiu mortalidade (NOEL 130 mg/kg, p.o.).

Ratos: A administração repetida (22,50 mg/kg, 45,0 mg/kg e 90,0 mg/kg, p.o.) do extracto de Euphorbia prostrata durante 28 dias, em ratos, não exibiu mortalidade (NOEL 90 mg/kg, p.o.). Noutro estudo, a administração repetida do extracto de Euphorbia prostrata 428 mg/kg, p.o., durante 14 dias não produziu alterações significativas no peso corporal, peso dos órgãos, alterações bioquímicas e histopatológicas em comparação com animais de controlo.

Cobaios: A administração repetida do extracto de Euphorbia prostrata até 300 mg/kg, p.o., a cobaios durante 14 dias, não produziu alterações significativas no peso corporal, peso dos órgãos, alterações bioquímicas e histopatológicas em comparação com animais de controlo. 30

Os exemplos são proporcionados abaixo para ilustrar os vários aspectos da presente invenção. No entanto, estes não pretendem limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplos

Processo geral de preparação do Extracto:

Profissionais qualificados recolheram a planta Euphorbia prostrata de várias partes da índia. A planta foi identificada e caracterizada de acordo com as directrizes da WHO (WHO/TRM/91.4, Programme Traditional Medicines World Health Organization

Genebra, 1991) e foi seca sob condições controladas de temperatura e humidade. A totalidade da planta foi triturada para pó grosso. 0 pó grosso foi extraído utilizando um solvente polar, como um alcanol ou acetona, com ou sem água. 0 extracto foi concentrado e lavado com um solvente não polar, como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado. 0 extracto lavado foi depois, opcionalmente, extraído num solvente de média polaridade, como acetato de etilo ou etilmetilcetona. 0 extracto final foi, opcionalmente, desidratado com um agente de desidratação adequado e seco, num secador de tabuleiro ou num secador por vaporização, moído para uma forma em pó, peneirado para o tamanho de partícula desejado e colocado num recipiente adequado para o proteger da humidade.

Exemplo 1 0 fármaco em pó (500 kg) foi colocado num extractor S.S. A extracção foi efectuada por percolação com 3000 L de metanol 31 aquoso a 80% a cerca de 60 °C. O processo foi repetido 5 vezes até o fármaco se esgotar. Os extractos aquoso-metanólicos foram combinados e concentrados por destilação. O extracto concentrado foi lavado com 5-10 volumes de hexano para remover a cera e material gorduroso. O extracto lavado foi seco completamente durante várias horas a 60 °C sob vácuo. O extracto final foi moido para um pó fino, peneirado para um tamanho de particula uniforme e embalado para o proteger da humidade.

Exemplo 2 O fármaco em pó (700 kg) foi colocado num extractor S.S. A extracção foi efectuada por percolação com 4500 L de metanol a cerca de 60 °C. O processo foi repetido 5 vezes até o fármaco se esgotar. Os extractos metanólicos foram combinados e concentrados por destilação. O extracto concentrado foi lavado com 5-10 volumes de diclorometano para remover a cera e material gorduroso. O extracto lavado foi seco completamente durante várias horas a 60 °C sob vácuo. O extracto final foi moido para um pó fino, peneirado para um tamanho de partícula uniforme e embalado para o proteger da humidade.

Exemplo 3 O fármaco em pó (350 kg) foi colocado num extractor S.S. A extracção foi efectuada por percolação com 3000 L de acetona aquosa a 80% a cerca de 50 °C. O processo foi repetido 5 vezes até o fármaco se esgotar. Os extractos aquoso-acetona foram combinados e concentrados por destilação. O extracto concentrado foi lavado com 5-10 volumes de hexano para remover a cera e 32 material gorduroso. 0 extracto lavado foi seco completamente durante várias horas a 60 °C sob vácuo. O extracto final foi moido para um pó fino, peneirado para um tamanho de partícula uniforme e embalado para o proteger da humidade.

Exemplo 4 O fármaco em pó (500 kg) foi colocado num extractor S.S. A extracção foi efectuada por percolação com 3000 L de etanol aquoso a 80% a cerca de 60 °C. O processo foi repetido 5 vezes até o fármaco se esgotar. Os extractos aquoso-etanólicos foram combinados e concentrados por destilação. O extracto concentrado foi lavado com 5-10 volumes de hexano para remover a cera e material gorduroso. O extracto lavado foi novamente extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi desidratado com sulfato de sódio anidro e concentrado por destilação. O extracto concentrado foi seco completamente durante várias horas a 60 °C sob vácuo. O extracto final purificado foi moído para um pó fino, peneirado para um tamanho de partícula uniforme e embalado para o proteger da humidade.

Processo de avaliação do Extracto Exemplo 5 O extracto de Euphorbia prostrata dos exemplos mencionados acima foi caracterizado por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). A HPLC foi efectuada sob as seguintes condições e utilizando um sistema Waters equipado com bombas M510 e estação de dados com o software Millenium. 33

Fase Móvel: Um gradiente linear de Fase Móvel A (ácido acético a 2% em Água) e Fase Móvel B (ácido acético a 2% em Acetonitrilo) de acordo com a seguinte tabela:

Tempo (minutos) % de Fase Móvel "A" % de Fase Móvel "B" Comentários 0 90 10 Equilíbrio 0-2 90 10 Isocrática 2-30 65 35 Gradiente Linear 30-35 65 35 Isocrática 35-40 90 10 Gradiente Linear 40-45 90 10 Isocrática

Coluna: Ci8 (250 x 4,6 mm/5 ym)

Fluxo: 1 mL/min

Detector: Absorvância UV a 335 nm 0 cromatograma do HPLC mostrou vários picos, os principais correspondendo ao ácido gálico, ácido elágico, luteolinaa glucósido e apigeninaa glucósido. Os dois picos correspondendo aos componentes flavonóides, luteolinaa glucósido e apigeninaa glucósido, foram utilizados como o marcador químico e farmacológico para a quantificação do produto. Foi calculada uma soma dos dois picos correspondendo à apigeninaa glucósido padrão e a medida foi expressa como os Flavonóides Totais. 34

COMPOSIÇÕES EM CÁPSULA

Exemplo 6

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 200,8

Manitol 72,0

Talco 3,2

Glicolato de sódio e amido 12,0

Dióxido de silicio coloidal 12,0

Processo: 1) 0 extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina e manitol são peneirados e misturados em conjunto. 2) Talco, glicolato de sódio e amido e dióxido de silício coloidal são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) 0 material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg ± 2%. 5) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 35

Exemplo 7

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 150,0

Manitol 65,0

Lactose 50,0

Talco 3,0

Glicolato de sódio e amido 17,0

Dióxido de silicio coloidal 15,0

Processo: 1) 0 extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina, lactose e manitol são peneirados e misturados em conjunto. 2) Talco, glicolato de sódio e amido e dióxido de silicio coloidal são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) O material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg ± 2%. 5) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 36

Exemplo 8

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 50,0

Manitol 65,0

Lactose 150,0

Talco 3,0

Glicolato de sódio e amido 17,0

Dióxido de silicio coloidal 15,0

Processo: 1) 0 extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina, lactose e manitol são peneirados e misturados em conjunto. 2) Talco, glicolato de sódio e amido e dióxido de silício coloidal são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) O material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg ± 2%. 1) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 37

Exemplo 9

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 175,0

Manitol 80,0

Talco 5,0

Glicolato de sódio e amido 15,0

Dióxido de silício coloidal 25,0

Processo: 1) O extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina e manitol são peneirados e misturados em conjunto. 2) Talco, glicolato de sódio e amido e dióxido de silício coloidal são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) O material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg ± 2%. 5) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 38

Exemplo 10

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 135,0

Amido 25,0

Fosfato de cálcio dibásico 110,0

Talco 2,0

Estearato de magnésio 3,0

Glicolato de sódio e amido 10,0

Dióxido de silicio coloidal 15,0

Processo: 1) O extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico são peneirados e bem misturados. 2) O talco, estearato de magnésio, glicolato de sódio e amido e dióxido de silicio coloidal são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) O material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg ± 2%. 5) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 39

Exemplo 11

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 90,0

Lactose 50,0

Amido 122,0

Talco 3,0

Estearato de magnésio 3,0

Croscarmelose de sódio 12,0

Dióxido de silício coloidal 20,0

Processo: 1) O extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina, lactose e amido são peneirados e misturados em conjunto. 2) Talco, estearato de magnésio, croscarmelose de sódio e dióxido de silício coloidal são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) O material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg + 2%. 5) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 40

Exemplo 12

Ingrediente mg/cápsula

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Manitol 176,0

Amido 100,0

Talco 2,0

Croscarmelose de sódio 5,0

Glicolato de sódio e amido 12,0

Estearilfumarato de sódio 5,0

Processo: 1) 0 extracto de Euphorbia prostrata, manitol e amido são peneirados e misturados em conjunto. 2) Talco, croscarmelose de sódio, glicolato de sódio e amido e estearilfumarato de sódio são passados, individualmente, através de peneiras finas e, depois, misturados em conjunto. 3) Os materiais do passo 1 e 2 são misturados. 4) O material do passo 3 é colocado em cápsulas de gelatina dura vazias, num peso de enchimento médio de 400 mg ± 2%. 5) As cápsulas cheias são embaladas em embalagens herméticas. 41

COMPOSIÇOES EM COMPRIMIDO

Exemplo 13 (Comprimido não revestido)

Ingrediente mg/comprimido

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 120,0

Manitol 80,0

Croscarmelose de sódio 10,0

Lactose 66,0

Talco 4,0

Dióxido de silício coloidal 10,0

Croscarmelose de sódio 10,0

Processo: 1) O extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose de sódio e lactose são peneirados e misturados em conjunto. 2) O material do passo 1 é compactado. 3) Os compactados do passo 2 são passados através de peneiras e misturados. 4) Talco, dióxido de silício coloidal e croscarmelose de sódio são passados através de peneiras finas e misturados em conjunto. 5) O material do passo 3 é misturado com o material do passo 4 . 42 6) 0 material do passo 5 é prensado em comprimidos com um peso médio de 400 mg ± 2%. 7) Os comprimidos são embalados em embalagens herméticas.

Exemplo 14 (Comprimido revestido com filme)

Ingrediente mg/comprimido

Composição do núcleo do comprimido

Extracto de Euphorbia prostrata 100,0

Celulose microcristalina 120,0 Manitol 80,0 Croscarmelose de sódio 10,0 Lactose 66,0 Talco 4,0 Dióxido de silício coloidal 10,0 Croscarmelose de sódio 10,0

Composição do filme de revestimento

Hidroxipropilmetilcelulose (E-15) 12,0 Polietilenoglicol 400 (PEG 400) 2,4 Óxido de ferro vermelho 0,75 Óxido de ferro amarelo 0,50 Dióxido de titânio 0,25 Álcool isopropílico q.b. (perdido no processo)

Diclorometano q.b. (perdido no processo) 43

Processo: 1) 0 extracto de Euphorbia prostrata, celulose microcristalina, manitol, croscarmelose de sódio e lactose são peneirados e misturados em conjunto. 2) 0 material do passo 1 é compactado. 3) Os compactados do passo 2 são passados através de peneira e misturados. 4) Talco, dióxido de silício coloidal e croscarmelose de sódio são passados através de peneira fina e misturados em conjunto. 5) 0 material do passo 3 é misturado com o material do passo 4 . 6) 0 material do passo 5 é prensado em comprimidos com um peso médio de 400 mg ± 2%. 7) A hidroxipropilmetilcelulose é dispersa numa mistura de álcool isopropílico e diclorometano, com agitação contínua num homogeneizador. 8) À solução do passo 7 acima, é adicionado PEG 400 e misturado. 9) Óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio são passados através de peneira fina e misturados. 44 10) O material do passo 9 é adicionado ao material do passo 8 e misturado durante 30 minutos. 11) Os núcleos dos comprimidos são carregados no recipiente de revestimento e revestidos com a solução de revestimento do passo 10 até ser alcançado um ganho médio no peso do comprimido de ~3%. 12) Os comprimidos são secos e embalados em embalagens herméticas.

COMPOSIÇÕES EM CREME

Exemplo 15

Ingrediente mg/g

Extracto de Euphorbia prostrata 10,0

Propilenoglicol 50,0

Dióxido de titânio 10,0 Ácido esteárico 130,0 Álcool cetílico 10,0

Miristato isopropílico 60,0

Estearato de sorbitano 20,0

Metilparabeno 1,5

Propilparabeno 0,3 Óleo de milho 50,0

Glicerina 50,0

Solução de sorbitol 30,0

Veegum HV 10,0 CMC de sódio 3,0 45 15,0 q.b.

Tween 80 Água purificada

Processo: 1) O extracto de Euphorbia prostrata, metilparabeno, propilparabeno são dissolvidos em propilenoglicol; a mistura aquecida para 55-60 °C; a esta é adicionado o dióxido de titânio e bem agitada. 2) Ácido esteárico, álcool cetilico, miristato isopropilico, estearato de sorbitano e óleo de milho são aquecidos para 70 0 - 75 °C. 3) Noutro recipiente, é colocado o Tween 80 e a solução de sorbitol. 4) 0 Veegum HV é hidratado, separadamente, na água. 5) A carboximetilcelulose de sódio (CMC de sódio) é hidratada, separadamente, em glicerina. 6) 0 material do passo 4 e 5 são adicionados ao material do passo 3 e aquecido para 70 0 - 75 °C. 7) Os materiais do passo 2 e passo 6 são misturados e arrefecido. 8) Quando o material do passo 7 atinge uma temperatura de 50 0 - 55 °C, a este é adicionado o material do passo 1. 46 9) A mistura é deixada a arrefecer até à temperatura ambiente para se obter o creme.

Exemplo 16 mg/g 10,0 50.0 10.0 60,0 10,0 30.0 20.0 1,5 0,3 20,0 80,0 50.0 20.0 15,0 q.b.

Ingrediente

Extracto de Euphorbia prostrata

Propilenoglicol

Dióxido de titânio

Parafina dura

Parafina liquida

Miristato isopropilico

Span 60

Metilparabeno

Propilparabeno Óleo de milho

Glicerina

Solução de sorbitol Veegum HV Tween 80 Água purificada

Processo: 1. 0 extracto de Euphorbia prostrata, metilparabeno, propilparabeno são dissolvidos em propilenoglicol; a mistura aquecida para 55 - 60 °C; a esta é adicionado o dióxido de titânio e bem agitada. 47 2. Parafina dura, parafina liquida, miristato isopropilico, Span 60 e Óleo de Milho são aquecidos para 70 0 - 75 °C. 3. O Veequm HV é hidratado em áqua purificada; qlicerina, Tween 80 e a este é adicionado sorbitol; e a mistura é aquecida para 70 0 - 75 °C. 4. O material do passo 2 é adicionado ao material do passo 3 com aqitação e a mistura é deixada a arrefecer para 55 0 - 60 °C. 5. O material do passo 1 é adicionado ao material do passo 4, agitado e deixado a arrefecer até à temperatura ambiente para se obter o creme.

Exemplo 17

Ingrediente mg/g

Extracto de Euphorbia prostrata 10,0

Propilenoglicol 50,0

Dióxido de titânio 10,0

Monoestearato de glicerilo 90,0

Lanolina hidrogenada 30,0 Óleo de milho 40,0

Simeticone 1,5

Span 60 20,0

Hidroxietilcelulose 20,0

Glicerina 50,0

Sorbitol 30,0 CMC de sódio 1,5 48

Propilparabeno 0,3 Metilparabeno 1,5 Tween 80 15,0 Água purificada q.b.

Processo: 1. O extracto de Euphorbia prostrata, metilparabeno, propilparabeno são dissolvidos em propilenoglicol; à mistura é adicionado dióxido de titânio e bem agitada. 2. 0 monoestearato de glicerilo, lanolina hidrogenada, óleo de milho, simeticone e Span 60 são recolhidos. 3. Em água purificada fria é dissolvida hidroxietilcelulose; a esta é adicionado Tween 80 e sorbitol e a mistura aquecida para 70 - 75 °C. 4. Separadamente, carboximetilcelulose de sódio (CMC de sódio) é dispersa em glicerina e adicionada ao material do passo 3. 5. O material do passo 2 é adicionado ao material do passo 3 e deixado a arrefecer com agitação. 6. Quando é alcançada uma temperatura de 50 - 55 °C, é adicionado o material do passo 1, agitado e deixado a arrefecer até à temperatura ambiente para se obter um creme. 49

Exemplo 18

Ingrediente mg/g Extracto de Euphorbia prostrata 10,0 Cera de abelha 50,0 Parafina liquida 60,0 Óleo de milho 25,0 Ácido esteárico 110,0 Álcool cetilico 10,0 Dióxido de titânio 10,0 Propilenoglicol 50,0 Metilparabeno 1,5 Propilparabeno 0,3 Glicerina 50,0 Solução de sorbitol 30,0 Tween 80 15,0 Água purificada q.b.

Processo: 1) 0 extracto de Euphorbia prostrata, metilparabeno, propilparabeno são dissolvidos em propilenoglicol; a estes é adicionado dióxido de titânio e bem agitados. 2) Cera de abelha, parafina liquida, ácido esteárico e álcool cetilico são aquecidos para 70-75 °C. 3) glicerina, sorbitol e Tween 80 são adicionados a água purificada e aquecidos para 70 0 - 75 °C. 50 4) 0 material do passo 2 é adicionado ao material do passo 3 e agitado. 5) 0 material do passo 1 é adicionado ao material do passo 4 e deixado a arrefecer até à temperatura ambiente para se obter o creme.

Exemplo 19

Ingrediente mg/g Extracto de Euphorbia prostrata 10,0 Propilenoglicol 50,0 Dióxido de titânio 10,0 Ácido esteárico 70,0 Simeticone 1,0 Monoestearato de glicerilo 60,0 Álcool cetoestearilico 20,0 Álcool cetilico 10,0 Estearato de sorbitano 20,0 Metilparabeno 1,5 Propilparabeno 0,3 Glicerina 50,0 Sorbitol 30,0 Tween 80 15,0 Goma de xantano 10,0 Água purificada q.b. 51

Processo: 1. 0 extracto de Euphorbia prostrata, metilparabeno, propilparabeno são dissolvidos em propilenoglicol; e estes é adicionado dióxido de titânio e bem agitados. 2. Ácido esteárico, simeticone, monoestearato de glicerilo, álcool cetoestearilico, álcool cetilico e estearato de sorbitano são aquecidos para 70 ° - 75 °C. 3. Glicerina, sorbitol, Tween 80 e água purificada são aquecidos para 70 ° - 75 °C. 4. Goma de xantano é dispersa em glicerina e adicionada ao material do passo 3. 5. O material do passo 2 é adicionado ao material do passo 4 e deixado arrefecer. 6. O material do passo 1 é adicionado ao material do passo 5 e deixado arrefecer até à temperatura ambiente para se obter um creme.

COMPOSIÇÕES EM SUPOSITÓRIO

Exemplo 20

Ingrediente g/10 unidades

Extracto de Euphorbia prostrata 0,50

Polietilenoglicol 4000 (PEG 4000) 3,56 52

Polietilenoglicol 1000 (PEG 1000) 12,46 Polietilenoglicol 400 (PEG 400) 1,78 Propilenoglicol 1,50 Glicerina 0,20

Processo: 1) PEG 4000, PEG 1000 e PEG 400 são fundidos em conjunto e bem misturados. 2) O extracto de Euphorbia prostrata é dissolvido em propilenoglicol a 40 - 45 °C, com agitação constante. 3) O material do passo 2 é adicionado ao material do passo 1 e bem misturado. 4) 0 material do passo 3 é vertido em moldes de supositório e arrefecido. 5) Os supositórios assim formados são removidos dos moldes e embalados adequadamente.

Exemplo 21

Ingrediente g/10 unidades

Extracto de Euphorbia prostrata 0,5

Propilenoglicol 4,5

Cera de emulsão 9,0

Cera de abelha 4,0

Span 80 2,0 53

Processo: 1) A cera de emulsão e cera de abelha são fundidas em conjunto e misturadas. 2) 0 Span 80 é adicionado ao material do passo 1 e misturado. 3) O extracto de Euphorbia prostrata é dissolvido em propilenoglicol a 40 - 45 °C com agitação constante. 4) O material do passo 3 é adicionado ao material do passo 2 e bem misturado. 5) O material do passo 4 é vertido em moldes de supositório e arrefecido. 6) Os supositórios assim formados são removidos dos moldes e embalados adequadamente.

Exemplo 22

Ingrediente g/10 unidades

Extracto de Euphorbia prostrata 0,5

Propilenoglicol 1,5

Witepsol-45 16,0 Álcool cetilico 1,0

Cera de abelha 1,0 54

Processo: 1) Álcool cetílico, a cera de abelha e Witepsol-45 são fundidos em conjunto. 2) 0 extracto de Euphorbia prostrata é dissolvido em propilenoglicol a 40 - 45 °C, com agitação constante. 3) O material do passo 2 é adicionado ao material do passo 1 e bem misturado. 4) O material do passo 3 é vertido em moldes de supositório e arrefecido. 5) Os supositórios assim formados são removidos dos moldes e embalados adequadamente.

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA CLÍNICA DAS CÁPSULAS E CREME A dose eficaz do extracto de Euphorbia prostrata nos modelos animais nociceptivo e inflamatório variou de 5-20 mg/kg em murganhos e ratos. Além disso, a dose máxima tolerada é superior a 2000 mg/kg em murganhos e ratos. Com base nas proporções de área de superfície corporal para peso corporal, a dose esperada de extracto de Euphorbia prostrata para estudos em humanos pode estar entre 50-200 mg para um ser humano com 60 kg (Paget e Barnes, 1964; Freireich et al., 1966). Observou-se que a dose terapêutica máxima em humanos (200 mg para um ser humano com 60 kg) é, aproximadamente, 57 e 112 vezes inferior à dose máxima empregue nos estudos de toxicidade aguda em murganhos e 55 ratos, respectivamente, calculada com base nas proporções de área de superfície corporal para peso corporal.

Resultados dos ensaios clínicos efectuados no hospital Ram Manohar Lohia (Hospital RML) e hospital Lok Nayak Jay PrakashNarayan (Hospital LNJP), Nova Deli (índia)

Num estudo duplo cego, controlado com placebo, prospectivo, comparativo e aleatório efectuado nos hospitais RML e LNJP em Nova Deli, índia, foi avaliada a dose óptima, eficácia, segurança e tolerância do doente a formulações em cápsula de 50 e 100 mg do extracto de Euphorbia prostrata em ataques hemorroidais. A duração do estudo foi de 8 meses e o protocolo de terapia foi durante 10 dias.

No total, participaram no estudo 125 doentes, dos quais 72 doentes sofriam de hemorroidas de nível I e 53 doentes sofriam de hemorroidas de nível II. Em cada categoria, os doentes foram seleccionados aleatoriamente em três grupos de tratamento i. e., TDA, TDB e TDC (i. e., cápsulas de 50 mg, 100 mg e placebo). Todos os doentes foram avaliados no dia 5 e dia 10 após o início da terapia. Foi efectuado um acompanhamento de 3 meses. O exame clínico foi efectuado para classificar os sinais e sintomas i. e., proctorragia, desconforto anal, dor, descarga anal e proctite ao Dia 0, Dia 5 e Dia 10. Foi também avaliado o nível de melhoria nos parâmetros clínicos individuais ao Dia 0, Dia 5 e Dia 10. O número de episódios de hemorragia com acção intestinal e utilização de analgésicos e medicação tópica como medicação de urgência foi também avaliado no Dia 0, Dia 5 e Dia 10. 56

Para a descrição estatística, todos os doentes foram incluindo na análise "Objectivo de tratar". Foram aplicados o teste de Kruskal Wallis e o teste de ordem atribuída de Wilcoxon para variáveis qualitativas e t de teste emparelhado e ANOVA unilateral para a análise quantitativa. 0 estudo demonstrou que a cápsula de 100 mg do extracto de

Euphorbia prostrata (TDB) e a cápsula de 50 mg do extracto de Euphorbia prostrata (TDA) foram, geralmente, mais eficazes que o grupo de placebo (TDC) em todos os parâmetros de eficácia das hemorroidas.

Todos os grupos toleraram bem os fármacos e mostraram efeitos secundários mínimos. Em todos os três grupos de tratamento, todos os parâmetros laboratoriais foram normais na linha de base, bem como no fim da terapia.

Estudos anteriores demonstraram a eficácia e segurança do extracto de Euphorbia prostrata no tratamento de hemorroidas de um modo não controlado. Neste estudo, o extracto de Euphorbia prostrata em duas doses í. e., 50 e 100 mg mostrou boa eficácia no tratamento de hemorroidas. No entanto, clinicamente, o grupo TDB (cápsula de 100 mg) mostrou melhores resultados na avaliação terapêutica global.

Nas hemorroidas de nível I, certos parâmetros no grupo TDA mostraram melhores resultados. A partir da análise, verificou-se que entre os três grupos de tratamento, um número máximo de doentes no grupo TDB foram submetidos a terapia de 5 dias. A terapia prolongada de 10 dias no grupo TDA pode ser responsável pela melhor resposta em alguns parâmetros. No entanto, ao dia 5, em poucos parâmetros de avaliação i. e., desconforto anal e 57 proctorragia observou-se a recuperação completa num número máximo de doentes no grupo TDB.

Quando foi efectuada a avaliação do nível de melhoria nos sinais e sintomas gerias dos ataques hemorroidais, um número mais elevado de doentes no grupo TDB demonstraram melhorias substanciais em ambos os dias de avaliação i. e., Dia 5 e Dia 10. Clinicamente, o grupo TDB mostrou uma melhor diminuição nos episódios hemorrágicos tanto ao Dia 5 como ao Dia 10. No acompanhamento de 3 meses; ambos os grupos de tratamento i. e., grupos TDA e TDB demonstraram ser muito eficazes em termos de não recorrência da hemorragia.

Verificou-se que embora a hemorragia tenha recorrido num número de doentes ligeiramente superior no grupo TDB, não foi necessário nenhum tratamento para um número superior de doentes no grupo TDB do que no TDA. Pode inferir-se apartir disto que a intensidade da hemorragia não foi demasiado grave para necessitar de qualquer interferência no tratamento.

Nas hemorroidas de Nível II, de entre todos os grupos de tratamento, o TDB mostrou melhores resultados no desconforto anal e proctite ao Dia 5. Noutros parâmetros, i. e., proctorragia, descarga anal e dor no prolapso, tanto o TDA e TDB foram comparáveis mas, clinicamente, melhores que o TDC.

Também, ao dia 5, o TDB provou ser um fármaco melhor ao proporcionar o completo desaparecimento de sinais e sintomas dos ataques hemorroidais. Os resultados superiores proporcionados pelo grupo TDB no Dia 5 em relação ao Dia 10 podem ser atribuídos ao facto de entre todos os grupos de tratamento, um número superior de doentes nos grupos TDB terem sido submetidos 58 a terapia de 5 dias e não necessitaram de terapia prolongada de 10 dias. Na análise de acompanhamento dos 3 meses; verificou-se que o TDB foi melhor em todos os aspectos. A utilização de medicação de emergência nas hemorroidas de Nível I e Nível II foi observada num menor número de doentes no grupo TDB no final da terapia i. e., Dia 10. O impacto da medicação de emergência pode também explicar alguns dos resultados melhores observados com a dose mais baixa de 50 mg (TDA) quando comparada com a dose mais elevada de 100 mg (TDB) em alguns parâmetros.

Lisboa, 12 de Março de 2007 59

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças anorectais ou do cólon, tais como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos, doença intestinal inflamatória e semelhantes, compreendendo um extracto da planta Euphorbia prostrata contendo flavonóides e compostos fenólicos, em que os flavonóides são apigenina-7-glicósido, 1-4% em peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% em peso; apigeninaa, luteolinaa e quercetina, 0,001-0,3% em peso; e em que os compostos fenólicos são o ácido elágico, 1-15% em peso; ácido gálico, 1-12% em peso e taninos, 1-10% em peso, opcionalmente, com agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) ; e em que a composição farmacêutica compreende desde 0,1% a 99% em peso do extracto da planta Euphorbia prostrata.
2. 2. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 1, em que o extracto compreende apigenina-7-glicósido, 2,5-3,5% em peso; luteolina-7-glicósido, 0,5-1,5% em peso; apigeninaa, luteolinaa e quercetina, 0,05-0,2% em peso; ácido elágico, 4-15% em peso; ácido gálico, 4-12% em peso e taninos, 3-8% em peso.
3. 3. Composição farmacêutica como reivindicado nas reivindicações 1 e 2, em que a composição também compreende base(s)/veiculo(s) farmaceuticamente aceitável(is).
4. 4. Composição farmacêutica como reivindicado nas reivindicações 1 a 3, compreendendo agente(s) terapêutico(s) adicional(is), seleccionados de adstringentes, anestésicos, vasoconstritores, protectores, 1 contra-irritantes, queratoliticos, anticolinérgicos, agentes de cicatrização de feridas e agentes antimicrobianos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizados isolados ou em suas combinações.
5. 5. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, em que o adstringente é seleccionado de calamina, óxido de zinco, água de hamamélis, composto de bismutresorcinol, subgalato de bismuto, bálsamo Peruano, cloridroxilo alantoinato de alumínio, ácido tânico e semelhantes; utilizados isolados ou em suas combinações.
6. 6. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, em que o anestésico é seleccionado de benzocaína, diperomoma, pramoxina, cânfora, dibucaína, fenol, tetracaína, fenacaína e semelhantes; utilizados isolados ou em suas combinações.
7. 7. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, em que o protector é seleccionado de gel de hidróxido de alumínio, calamina, manteiga de cacau, óleo de fígado de bacalhau ou tubarão, amido, petróleo branco, lanolina anidra, óxido de zinco, óleo de rícino ou vegetal, polietilenoglicol e propilenoglicol e semelhantes; utilizados isolados ou em suas combinações.
8. 8. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, em que o agente de cicatrização de feridas é seleccionado de vitamina A, vitamina D, bálsamo Peruano, óleo de fígado de bacalhau e semelhantes; utilizados isolados ou em suas combinações. 2
9. 9. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 4, em que o queratolitico é seleccionado de cloridroxialantoinato de alumínio e resorcinol, utilizados isolados ou em suas combinações.
10. 10. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 1, em que a composição está na forma de um creme, unguento, solução, vaporizador, espuma, supositório, almofada com medicamento, penso, pó, suspensão, filme, floco, cápsulas orais de gelatina dura, cápsulas de gelatina mole, comprimidos (revestidos e não revestidos), forma de dosagem de libertação modificada, liquida, pastilhas, forma de dosagem bocal ou sublingual, hóstia, comprimidos revestidos ou forma de dosagem parentérica a ser infiltrada no local da injecção.
11. 11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças anorectais ou do cólon, tais como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos e doença intestinal inflamatória, compreendendo um extracto da planta Euphorbia prostrata contendo flavonóides e compostos fenólicos, em que os flavonóides são apigenina-7-glicósido, 1-4% em peso; luteolina-7-glicósido, 0,3-2% em peso; apigeninaa, luteolinaa e quercetina, 0,001-0,3% em peso; e em que os compostos fenólicos são o ácido elágico, 1-15% em peso; ácido gálico, 1-12% em peso e taninos, 1-10% em peso, com base(s)/veiculo(s) farmaceuticamente aceitável(is), opcionalmente, com agente(s) terapêutico (s) adicional(is), compreendendo os seguintes passos: a. secagem da planta Euphorbia prostrata sob condições controladas de temperatura e humidade, 3 b. transformação da planta seca num pó, c. extracção, várias vezes, do pó grosso seco com um solvente polar para formar um extracto, d. destilação do extracto, e. lavagem do extracto concentrado com um solvente orgânico não polar, f. opcionalmente, re-extracção do extracto polar lavado num solvente orgânico de polaridade média, destilação do extracto seguida por desidratação do extracto, e g. secagem do extracto para produzir o extracto farmaceuticamente aceitável desejado, capaz de ser utilizado juntamente com veiculo(s)/base (s) farmaceuticamente aceitável (is).
12. 12. Utilização de um extracto da planta Euphorbia prostrata como definido na reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças anorectais ou do cólon, tais como hemorroidas, fissuras, fendas, fistulas, abcessos, doença intestinal inflamatória e semelhantes. Lisboa, 12 de Março de 2007 4