PT1622629E - Composição de libertação controlada contendo um sal de estrôncio - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA CONTENDO UM SAL DE ESTRÔNCIO" Área da invenção 0 presente pedido de patente refere-se a uma composição, a qual é em forma de comprimido, para uso médico e para administração de uma vez por dia, compreendendo pelo menos um sal de estrôncio especifico, tal como reivinidcado. A invenção também se relaciona com o comprimido, para o referido uso, para o tratamento de um indivíduo do sexo masculino que sofre de doenças e patologias que afetam o metabolismo e/ou a integridade estrutural da cartilagem e/ou osso. A invenção também se refere ao comprimido, para o referido uso, para a prevenção de condições que afetem a cartilagem e/ou de osso num indivíduo e para utilização no tratamento e/ou profilaxia de osteoporose secundária.

Antecedentes da invenção A osteoporose é a forma mais comum das doenças metabólicas dos ossos, nos seres humanos. É uma condição, que afeta um grande número de pessoas em todo o mundo e, como a tendência é para o aumento do número de idosos nas próximas décadas, na maioria dos países, a prevalência e o impacto da osteoporose também aumentará. A doença é caracterizada, patologicamente, por uma redução absoluta na quantidade de massa óssea e a qualidade estrutural do osso e, clinicamente, pelo aumento da susceptibilidade a fraturas. Na realidade, a osteoporose é a causa principal de fraturas ósseas em mulheres de meia-idade e idosas. 2

Em geral, existem dois tipos de osteoporose: primária e secundária. A osteoporose secundária é o resultado de um processo de doença identificável, tratamentos ou agentes terapêuticos. No entanto, aproximadamente 90% de todos os casos de osteoporose correspondem a osteoporose primária idiopática. A osteoporose primária inclui a osteoporose pós-menopausa, a osteoporose associada à idade (que afeta a maioria dos indivíduos com idade superior a 70-80) e osteoporose idiopática que afeta homens e mulheres de meia-idade e os mais jovens.

Acredita-se que o mecanismo da perda óssea na osteoporose envolve um desequilíbrio no processo de remodelação óssea. A remodelação óssea ocorre ao longo da vida, renovando o esqueleto e mantendo a força do osso. Esta remodelação é mediada por células especializadas do tecido ósseo, designadas por "osteoclastos" e "osteoblastos". Os osteoclastos (células de dissolução ou de reabsorção do osso) são responsáveis pela reabsorção de uma porção do osso dentro da matriz óssea, durante o processo de reabsorção. Após a reabsorção, a seguir aos osteoclastos surgem os osteoblastos (células formadoras de osso) que, em seguida, enchem a porção reabsorvida com osso novo. A formação dos dois tipos de células, assim como, a sua atividade no osso estão normalmante associadas e bem reguladas, de modo a manter o equilíbrio do esqueleto e a integridade estrutural dos ossos. Contudo, nas pessoas com osteoporose, ocorre um desequilíbrio no processo de remodelação óssea, resultando na perda de osso a uma velocidade mais rápida do que a acumulação de osso. 0 único fator de risco mais importante para a osteoporose é a deficiência de estrogénio que ocorre, naturalmente, na menopausa. A diminuição da produção de estrogénio endógeno 3 leva a uma atividade metabólica elevada no tecido ósseo, onde o aumento na reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos é superior ao aumento, mais modesto, na formação óssea, resultando na perda óssea. 0 número atual de pessoas afetadas irá aumentar a uma taxa maior do que a taxa de crescimento da população, devido ao aumento desproporcional da população em que se verifica um aumento do segmento mais velho da população, enquanto a idade do inicio da menopausa mantém-se constante. Nas últimas décadas, tem havido também um avanço substancial na capacidade de prever e monitorizar a osteoporose, assim como, os métodos para a medição da densidade mineral óssea (DMO) melhoraram e novos marcadores bioquímicos específicos de reabsorção e formação óssea tem sido desenvolvidos e disponibilizados para o uso clinico de rotina. Novos agentes farmacêuticos para o tratamento e/ou prevenção da osteoporose, também têm sido desenvolvidos. A maioria destes tratamentos são baseados na substituição do estrogénio endógeno perdido, quer sob a forma de terapia de substituição hormonal (TSH) ou moduladores selectivos do recetor de estrogénio (MSRE), ou os que pertencem à classe de compostos designados por bisfosfonatos. Os MSRE e, especialmente, a TSH só podem ser administrados a indivíduos do sexo feminino, pois a administração de estrogénio e substâncias semelhantes em indivíduos do sexo masculino estará associada a efeitos hormonais indesejáveis. Além disso, mesmo em mulheres a utilização de MSREs e, especialmente, a TSH está associada a efeitos colaterais significativos, tais como o aumento do risco de cancro e doenças cardiovasculares, enquanto os bisfosfonatos em adição a um efeito potente de anti-reabsorção também diminui a formação de osso de uma forma semelhante, implicando uma perda do seu efeito terapêutico após alguns anos de tratamento. Assim, existe uma 4 necessidade de agentes eficazes no tratamento e/ou *profilaxia da osteoporose. SORBERA L A; ET AL: "STRONTIUM RANELATE TREATMENT AND PREVENTION OF OSTEOPOROSIS BONE RESORPTION INHIBITOR BONE FORMATION STIMULANT", DRUGS OF THE FUTURE, ES, Vol:28, Nr:4, 1 de abril de 2003 (2003/04/01), páginas 328-335 divulga a utilização de um sal de estrôncio solúvel de um ácido orgânico (ranelato de estrôncio, um aminoácido sintético, não natural, substituído com tiofeno) para o tratamento da osteoporose. Nos estudos discutidos no referido documento, PREVOS e STRATOS, foi administrado ranelato de estrôncio uma vez por dia, ver tabela 1, lOOOmg por via oral, uma vez por dia. O referido documento ainda descrebe que o ranelato de estrôncio possui boa biodisponibilidade. O referido documento é, assim, o documento mais próximo do estado da técnica.

Descrição da invenção 0 âmbito da invenção está limitado pelas reivindicações anexadas. Num primeiro aspecto da invenção, diz respeito a uma composição, a qual é em forma de comprimido, para uso médico e para administração de uma vez por dia, compreendendo pelo menos um sal de estrôncio especifico, tal como reivinidcado. A composição destina-se a uma administração de uma vez por dia. Num aspecto específico da invenção, o sal de estrôncio é caracterizado por ter uma solubilidade em água de cerca de 200 g/L, no máximo, à temperatura ambiente e num aspecto específico, o sal de estrôncio tem uma solubilidade em água relativamente baixa, em condições fisiológicas (isto é, uma solubilidade inferior a 1 g/L a 40°C). 5

Um segundo aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo um sal de estrôncio, em que a composição está adaptada para libertar o sal Sr de forma que a amplitude (diferença entre o pico e nadir) da concentração no plasma em relação ao nivel do pico deveria ser inferior a cerca de 40%, tal como, menos de cerca de 35%, menos de cerca de 30%, menos de cerca de 25%, menos de cerca de 20%, menos de cerca de 15% ou menos de cerca de 10%, após a administração da composição a um indivíduo uma vez por dia, durante um período de tempo de 7 dias ou mais. Num aspecto preferido, o período de tempo corresponde a 7 dias.

Numa forma de realização da invenção, a concentração no plasma pode variar de cerca de 16,2 +/- 3 mg/L e 20,0 +/-2,3 mg/L, de Sr, após a administração de uma composição farmacêutica que compreende uma dose diária de aproximadamente 650 mg de estrôncio iónico. É considerado que a terapia com sais Sr seria significativamente melhorada através da redução da frequência de administração. Em primeiro lugar, é possível, reduzir ou minimizar os efeitos secundários indesejáveis e, adicionalmente, é possível atingir um nível de plasma que é constante ou substancialmente constante durante um período de tempo prolongado, levando a uma redução da amplitude entre o pico e os valores de nadir da concentração plasmática.

Assim sendo, o paciente terá potencialmente um tratamento mais eficiente com um efeito de tratamento continuado (por exemplo, um efeito anti-osteoporótico contínuo) durante o período de tratamento.

Um método in vitro adequado para determinar se uma composição específica tem propriedades adequadas no que se 6 refere à libertação controlada do sal Sr, corresponde a um teste de dissolução in vitro, tal como descrito em Ph. Eur. Assim, uma composição de libertação controlada, de acordo com a invenção, quando testada num teste de dissolução in vitro - liberta iões de estrôncio a partir composição farmacêutica que contém o sal Sr, da seguinte forma: nos primeiros 30 minutos do teste, no máximo, é libertado cerca de 10% P/P do ião Sr; nas primeiras 4 horas do teste, no máximo, é libertado cerca de 70% P/P do ião Sr; nas primeiras 14 horas do teste, é liberado cerca de 70% P/P ou mais do ião Sr. O comprimido utilizado na invenção pode ser uma composição, onde o sal Sr está contido numa matriz que controla a libertação. A composição pode também ser revestida com um revestimento de libertação controlada que regula a libertação do composto que contém Sr.

Alguns dos sais de estrôncio conhecidos (por exemplo, cloreto de estrôncio, hidróxido de estrôncio) têm uma elevada solubilidade em água (isto é, acima de 200 g/L em água e a uma temperatura ambiente de 20-25°C) . Independentemente da sua solubilidade em água, tais sais de estrôncio podem ser incorporados numa composição de libertação controlada para uma administração de uma vez por dia. No entanto, numa realização específica da invenção, a solubilidade em água do sal de estrôncio é, no máximo, de cerca de 200 g/L, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 150 g/L, no máximo cerca de 100 g/L, no máximo cerca de 75 g/L, no máximo cerca de 50 g/L, no máximo cerca de 25 g/L, no máximo cerca de 10 g/L, no máximo cerca de 5 g/L, no máximo cerca de 2,5 g/L, ou, no máximo, cerca de 1 g/L, à temperatura ambiente (20-25°C). 7

Adicionalmente, a invenção refere-se a tal composição, em que a quantidade do sal Sr é ajustada de modo a permitir que a composição seja adequada para administração uma ou duas vezes por dia.

Como mencionado acima, a tal composição pode ser adequada para administração uma vez por dia, por exemplo, à hora de dormir. É sabido que a reabsorção óssea é superior durante a noite do que durante o dia, assim a administração de uma quantidade de Sr ao deitar pode ser favorável em comparação com a administração de uma quantidade similar de Sr durante a manhã. Como mostrado nos exemplos presentes, alquns sais de estrôncio, isto é, aqueles que tem uma solubilidade em água inferior a 200 g/L (como mencionado acima) têm um aparecimento retardado do pico da concentração iónica de estrôncio, comparando, por exemplo, ao elevadamente solúvel em água, o cloreto de estrôncio. Assim sendo, tais sais são considerados como sendo os adequados para a utilização na concepção de uma composição farmacêutica de libertação controlada, contendo um sal de estrôncio. A dose diária de ião de estrôncio pode ser, pelo menos, cerca de 0,01 g, por exemplo, pelo menos cerca de 0,025 g, pelo menos cerca de 0,050 g, pelo menos cerca de 0,075 g, pelo menos cerca de 0,1 g, pelo menos cerca de 0,2 g, pelo menos cerca de 0,3 g, pelo menos, cerca de 0,4 g ou pelo menos 0,5 g ou de cerca de 0,01 a cerca de 2 g, tal como, por exemplo, desde cerca de 0,1 a cerca de 2 g, cerca de 0,1 a cerca de 1 g, cerca de 0,15 a cerca de 0,5 g, cerca de 0,3 a cerca de 2 g ou cerca de 0,3 a cerca de 1 g.

Numa forma de realização especifica da invenção, esta refere-se também a tal composição, que compreende pelo menos 0,5 g de Sr, definido como o estrôncio iónico livre, tal como, por exemplo, pelo menos 0,6 g, pelo menos 0,7 g, 8 pelo menos 0,8 g, pelo menos 0,9 g, pelo menos 1,0 g, pelo menos 1,1 g, pelo menos 1,2 g, pelo menos 1,3 g, pelo menos 1,4 g, pelo menos 1,5 g, pelo menos 1,6 g, pelo menos 1,7 g, pelo menos 1,8 g, pelo menos 1,9 g ou pelo menos 2,0 g por dia.

Adicionalmente, a invenção refere-se a tal composição para utilização num método para o tratamento e/ou profilaxia de cartilagem e/ou doença óssea e/ou condições resultantes de uma desregulação de cartilagem e/ou no metabolismo ósseo num mamífero, tais como, por exemplo, um ser humano adulto do sexo feminino ou masculino, adolescente ou criança, como por exemplo, osteoporose, osteoartrite, osteopetrose, osteopenia e doença de Paget, hipercalcemia maligna, doença periodontal, hiperparatireoidismo, erosões periarticulares na artrite reumatóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões osteolíticas produzidas por metástase óssea, dor óssea devido a metástase óssea, perda óssea devido a deficiência de hormonas esteróides sexuais, anomalias ósseas devido ao tratamentocom hormonas esteróides, anomalias ósseas causadas por terapêuticas do cancro, osteomalacia, doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, osteopenia induzida pela imobilização ou osteoporose ou osteopenia induzida por glucocorticóides ou osteoporose, síndrome da osteoporose pseudoglioma, osteoporose juvenil idiopática, para a melhoria da cicatrização de fraturas após a fratura traumática ou atraumática, para a melhoria da estabilidade do implante e apropriado para a manutenção ou aumento do nível de energia, para a construção ou o fortalecimento dos tecidos musculares e para ganho de peso, o método compreendendo a administração de uma dose única diária de um sal Sr compreendendo, pelo menos, 0,7 g de Sr, tal como, por exemplo, pelo menos 0,8 g, pelo menos 0,9 g, pelo menos 1,0 g, pelo menos 1,1 g, pelo menos 1,2 g, pelo 9 menos 1,3 g, pelo menos 1,4. g, pelo menos 1,5 g, pelo menos 1,6 g, pelo menos 1,7 g, pelo menos 1,8 g, pelo menos 1,9 g ou pelo menos 2,0 g.

Estrôncio

Estudos anteriores têm demonstrado que vários compostos de estrôncio modulam a perda óssea na osteoporose, quando presente em niveis mais elevados do que o necessário para a fisiologia celular normal. Acredita-se que, o efeito deve-se a um efeito estimulador de estrôncio na replicação celular pré-osteoblástica e uma inibição directa ou mediada pela matriz da atividade dos osteoclastos pelo estrôncio (Reginster, JY, Currpharm Des 2002:8 (21):1907-16). Por outras palavras, o estrôncio funciona como um agente anti-reabsorção e como um agente anabólico. Vários sais de estrôncio são conhecidos do estado da técnica anterior, tal como, por exemplo, o ranelato de estrôncio (sal distrontium do ácido 2-[N,N-di(carboximetil)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxílico) , descrito em EP-B 0 415 850. A parcela do ranelato no composto de estrôncio, derivado do ácido ranélico, é improvável que tenha qualquer efeito terapêutico, por si só, para condições de cartilagem ou osso.

Os sais de estrôncio, tal como se encontram listados nas reivindicações, podem encontrar-se numa composição, tal como descrita acima. Os sais podem ser em hidrato, anidro, solvato, polimorfo, amorfo, cristalino, microcristalino ou na forma polimérica. Numa realização da invenção, apenas são utilizados isótopos não radioativos de Sr. O ácido orgânico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido maleico, ácido malónico, ácido glutâmico L- e D-, o ácido pirúvico, ácido aspártico L- e D-, ácido 10 alfa-cetoglutárico, ácido pirúvico e ácido succinico.

Tal como mencionado acima, o sal de estrôncio para a utilização de acordo com a invenção pode ser solúvel em água, possuindo uma solubilidade de, pelo menos, 0,1 g/L, tal como, por exemplo, no intervalo de cerca de 0,1 g/L a cerca de 10 g/L, de cerca de 0,2 g/L a cerca de 5 g/L, à temperatura ambiente e exemplificado pelos sais acima listados, isto é, num aspecto especifico da invenção, o sal de estrôncio tem uma solubilidade em água de, pelo menos, 1 g/L, tal como, por exemplo, pelo menos 5 g/L de, pelo menos, 10 g/L de, pelo menos, 20 g/L de, pelo menos, 30 g/L de, pelo menos, 40 g/L de, pelo menos, 50 g/L de, pelo

menos, 60 g/L, pelo menos, 70 g/L de, pelo menos, 80 g/L de, pelo menos, 90 g/L ou, pelo menos, 100 g/L, medida à temperatura ambiente de 20-25°C. A dose diária de estrôncio pode ser pelo menos cerca de 0,01 g, tal como, por exemplo, pelo menos, cerca de 0,025 g, pelo menos, cerca de 0,050 g, pelo menos, cerca de 0,075 g, pelo menos, cerca de 0,1 g, pelo menos, cerca de 0,2 g, pelo menos, cerca de 0,3 g, pelo menos, cerca de 0,4 g ou pelo menos 0,5 g ou de cerca de 0,01 a cerca de 2 g, tal como, por exemplo, desde cerca de 0,1 a cerca de 2 g, cerca de 0,1 a cerca de 1 g, de cerca de 0,15 a cerca de 0,5 g, cerca de 0,3 a cerca de 2 g ou cerca de 0,3 a cerca de 1 g. Síntese de sais de estrôncio

Esta secção realtica à sintese não faz parte da invenção. Os sais de estrôncio orgânicos de aniões de ácido carboxilico podem ser sintetizados através de um determinado número de vias diferentes. Um método convencional para a preparação de tais sais orgânicos de estrôncio consiste em utilizar a reação entre o ácido 11 orgânico e hidróxido de estrôncio em solução aquosa. Esta reação de neutralização de, por exemplo, ácido fumárico e sal de hidróxido de estrôncio segue o seguinte esquema:

Sr2+ (aq) + 20H'(aq) + HOOCCHCHCOOH(aq) -> Sr(OOCCHCHCOO) (aq) + 2H20 (1) A suspensão do fumarato de estrôncio dissolvido pode então ser induzida para precipitar através da sublimação da água e, subsequente, concentração do sal. Os cristais irão, lentamente, formar-se e precipitar a partir da solução.

Uma abordagem alternativa consiste em utilizar o sal de sódio ou de potássio do anião de ácido carboxilico apropriado e cloreto de estrôncio. Tal como todos os sais orgânicos de estrôncio, será menos solúvel do que o sal de cloreto que é elevadamente solúvel, o sal de estrôncio orgânico irá precipitar sob estas condições, deixando NaCl e excesso de SrCl2 na solução. A equação abaixo exemplifica este esquema de reação, utilizando como exemplo a reação entre SrCl2 e o fumarato de sódio.

Sr2+(aq) + 2C1” (aq) + 2Na+(aq) + C4H2042“ (aq)-►

Sr(OOCCHCHCOO) (aq) + Cl"(aq) + Na+(aq)

Os presentes inventores descobriram que diferentes sais de estrôncio requerem diferentes vias de sintese e identificaram para alguns sais de estrôncio a sintese otimizada e processos de fabrico. Foi verificado que a sintese de sais de estrôncio dos aminoácidos aspartato e glutamato (formas D- ou L-) di-carboxilico é muito difícil quando são seguidas estas vias de reação convencionais e, geralmente, resultam em baixos rendimentos e pureza do sal cristalino obtido. A fim de facilitar a produção, em larga escala, de sais de estrôncio de aminoácidos dicarboxílicos 12 puros, de forma a poderem ter utilização farmacêutica, de acordo com a presente invenção, os presentes inventores estudaram várias vias de síntese destes sais de estrôncio, em particular. Assim sendo, foi surpreendentemente descoberto que a síntese do, bem definido e puro, glutamato estrôncio na forma de hexa-hidrato é mais conveniente, sendo realizada com glutamato na forma de ácidos livres e hidróxido de estrôncio e requer temperaturas elevadas, tais como temperaturas acima de 80°C ou mais, de preferência 100°C ou até 120°C ou mais preferível acima de 130°C (ver exemplo 7, onde são descritos processos de fabrico para a síntese de sais orgânicos de estrôncio a uma temperatura elevada).

Foi, adicionalmente, descoberto que a adição de pequenos volumes de álcool pode acelerar a formação de cristal de sais orgânicos de estrôncio aquosos dissolvidos. Exemplos destes procedimentos para a síntese de sais orgânicos de estrôncio, com relevância para o tratamento e/ou profilaxia de doenças ósseas são fornecidos nos exemplos aqui apresentados.

Composições farmacêuticas A invenção também é referente a composições farmacêuticas do comprimido para a referida utilização, como descrito acima, compreendendo pelo menos um composto de estrôncio. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, normalmente, compreendem adicionalmente um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, isto é, uma substância terapêuticamente inerte ou um transportador. 0 veículo pode ser de uma larga variedade de formas, dependendo da dosagem e via de administração desejadas. A composição farmacêutica é concebida para libertar a 13 substância ativa no tracto gastrintestinal, isto é, num aspecto preferencial, não se pretende para a aplicação ou para a absorção através da mucosa da via oral. A composição é um comprimido, tal como, por exemplo, comprimidos convencionais, comprimidos efervescentes, comprimidos revestidos, comprimidos de derreter ou sublinguais, pastilhas, pós, grânulos, granulados, material particulado, dispersões sólidas ou soluções sólidas. 0 comprimido pode ser revestido com um revestimento que permite a libertação de, pelo menos, parte do sal na parte proximal do intestino delgado, tais como, por exemplo, no duodeno e/ou no jejuno proximal, de pelo menos 50% P/P, pelo menos 60% P/P, pelo menos 65% P/P, pelo menos 70% P/P, pelo menos 80% P/P ou pelo menos 90% P/P do valor total do sal contido no comprimido. O comprimido pode ter uma forma que torna mais fácil e conveniente para o paciente o engolir. O comprimido pode, assim, por exemplo, ser arredondado ou ter uma forma de bastonete, sem bordas afiadas. Além disso, o comprimido pode ser concebido para ser dividido em duas ou mais partes.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos por um perito na especialidade de formulações farmacêuticas.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, enchimentos, ligantes, desintegrantes, diluentes, agentes de deslizamento, solventes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, estabilizadores, intensificadores, aromas, cores, agentes de ajuste de pH, agentes retardantes, agentes molhantes, agentes tensioativos, 14 conservantes, antioxidantes, etc. Detalhes podem ser encontrados nos manuais farmacêuticos, tal como, por exemplo, Remington ’s Pharmaceutical Science or Pharmaceutical Excipient Handbook. Nesses casos, em que a composição farmacêutica destina-se a uma libertação controlada do composto contendo Sr, pode também compreender agentes de controlo da libertação, tais como, por exemplo, material normalmente utilizado na formulação de comprimidos de matriz (por exemplo, derivados de celulose como o hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes). Alternativamente, a composição pode ser revestida com um revestimento de libertação controlada, tal como, um revestimento entérico ou um revestimento em película. Um revestimento apropriado pode ser um revestimento substancialmente insolúvel em água, mas permeável à água. A invenção refere-se a uma composição farmacêutica de libertação controlada para utilização oral, a qual consiste num comprimido. 0 termo "comprimido" pretende abranger comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos de matriz, comprimidos osmóticos e outras formas conhecidas no estado da técnica. 0 termo "multiparticulado" pretende abranger uma forma de dosagem que compreende uma multiplicidade de partículas e/ou granulados, cuja totalidade representa a dose pretendida e terapeuticamente útil. As partículas são geralmente de diâmetro desde cerca de 50 microns a cerca de 0,3 cm, com uma gama preferida de 100 ym a 1 mm. As multipartícuias representam uma adequada forma de realização, para a utilização em formas de libertação de dosagem em escala pois são ajustáveis de acordo com o peso de um sujeito individual (por exemplo, um mamífero, como um humano). 15 É ainda divulgado um processo para a preparação de formas de dosagem de libertação controlada ou retardada de um sal de estrôncio, por exemplo, compreendendo os passos de mistura ou granulação do sal de estrôncio, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (selecionados a partir do grupo consistindo em agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, um modificador de taxa de libertação, etc.), para obter-se uma mistura em pó gue possa ser processada, por exemplo, em pastilhas de matriz ou comprimidos ou em pastilhas ou comprimidos, gue são fornecidas com um revestimento de polímero de libertação controlada, para o controlo da libertação do sal de estrôncio.

No caso do modo de realização referente à libertação retardada, a forma de dosagem pode ter as mesmas formas como acima descritas, proporcionando a entrega da maioria do seu sal de estrôncio a regiões do tracto gastrointestinal distai para o duodeno. Uma diversidade de concretizações referentes à forma de dosagem e/ou estruturas podem ser utilizadas de modo a alcançar este objetivo, isto é, multipartículas, grânulos, peletes ou outras formas de dosagem em partículas que possam ser transformados em comprimido.

As formas de dosagem de libertação controlada ou retardada, desta invenção, podem ser amplamente implementadas.

Diferentes formas de realização incluem, por exemplo, sistemas de matriz, no qual o sal de estrôncio encontra-se embutido ou disperso numa matriz de outro material que serve para retardar a libertação da substância ativa em ambiente aquoso (isto é, o fluido do lúmen do tracto gastrointestinal). Quando o sal de estrôncio está disperso numa matriz deste tipo, a libertação do fármaco ocorre, principalmente, a partir da superfície da matriz. 16

Assim sendo, a substância ativa é libertada a partir da superfície da matriz depois de se ter difundido através da matriz ou quando a superfície da composição se desgasta e, assim, expõe a substância ativa. Em algumas formas de realização, ambos os mecanismos podem operar simultaneamente. Os sistemas de matriz podem ser grandes, isto é, tamanho do comprimido (cerca de 1 cm) ou pequenos (< 0,3 cm) . O sistema pode ser uma unidade única ou múltiplas unidades, que são administradas substancialmente em simultâneo ou pode compreender uma pluralidade de partículas, aqui referido como multiparticulado. Um multiparticulado pode ter várias aplicações de formulação. Por exemplo, um multiparticulado pode ser utilizado como um pó para enchimento do invólucro de cápsula ou utilizado per si, para mistura com alimentos para aumentar a palatabilidade.

Os materiais de hidratação lenta podem também ser utilizados de forma a fornecer uma taxa de libertação desejada. A multiplicidade de variáveis que afetam a libertação da substância ativa a partir de matrizes de permite uma flexibilidade na concepção de composições de diferentes materiais, tamanhos e tempos de libertação. Exemplos de modificações de perfis de libertação de iões de estrôncio estão dentro do âmbito desta invenção.

Uma forma de realização específica da invenção é referente a uma matriz de multiparticulado que compreende uma pluralidade de partículas que contêm o sal de estrôncio, em que cada partícula compreende uma mistura do sal de estrôncio com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados, selecionados para formar uma matriz capaz de limitar a velocidade de dissolução do sal de estrôncio num meio aquoso. Os materiais de matriz úteis nesta forma de realização são geralmente materiais solúveis 17 em água, tais como, ceras, celulose ou outros polímeros insolúveis em água. Se for necessário, os materiais de matriz podem ser, opcionalmente, formulados com materiais solúveis em água, que podem ser utilizados como ligantes ou como agentes de modificação da permeabilidade. Materiais de matriz úteis para o fabrico destas formas de dosagem incluem celulose microcristalina, tal como, Avicel (marca registada de FIVIC Corp., Filadélfia, PA), incluindo séries de celulose microcristalina, às quais os agentes de ligação, tais como celulose de hidroxipropilo metil, foram adicionados, ceras, tais como parafina, óleos vegetais modificados, cera de carnaúba, óleo de ricino hidrogenado, cera de abelhas e semelhantes, bem como polímeros sintéticos, tais como cloreto de polivinilo, acetato de polivinilo, copolimeros de acetato de vinilo e etileno, polistireno e semelhantes. Os ligantes solúveis em água ou agentes modificadores de libertação, que podem, opcionalmente, ser formulados na matriz incluem polímeros solúveis em água, tais como hidroxipropilcelulose (HPC), celulose de hidroxipropilo metil (HPIVI), metilcelulose, poli-N-vinil-pirrolidinona (PVP), óxido de polietileno (PEO), álcool polivinílico (PVA), goma xantana carragena e outros materiais naturais e sintéticos. Além disso, materiais que funcionam como agentes de modificação incluem materiais solúveis em água, tais como açúcares ou sais. Os materiais solúveis em água preferenciais incluem a lactose, sacarose, glucose e manitol, bem como HPC, HPMC e PVP.

Um processo adequado para a produção de multipartículas para a matriz consiste num processo de extrusão/esferificação. Para este processo, a substância ativa é misturada humidamente com um ligante, extrudida através de uma placa perfurada ou matriz e colocada num disco rotativo. 18

Idealmente, o extrusado quebra-se em fragmentos, que são arredondados em esferas, esferóides ou hastes arredondadas num prato giratório.

Um outro processo preferido para a produção de multipartículas da matriz consiste na preparação de grânulos de cera. Neste processo, uma quantidade desejada da substância ativa é agitada com uma cera para formar uma mistura homogénea, a qual é arrefecida e em seguida forçada através de um crivo para formar grânulos. Materiais de matriz adequados são substâncias cerosas, tais como, por exemplo, óleo de ricino hidrogenado e de cera de carnaúba e álcool esteárico.

Um outro processo para a produção de multipartículas da matriz envolve a utilização de um solvente orgânico para auxiliar a mistura da substância ativa com o material da matriz. Esta técnica pode ser utilizada quando é desejado utilizar um material de matriz com um ponto de fusão elevado inadequado, se o material fosse empregue num estado fundido, provocaria a decomposição da substância ativa ou do material polimérico da matriz. Alternativamente, a substância ativa e o material da matriz podem ser combinados com um solvente para dissolver o material de matriz e a solução resultante (que pode conter partículas sólidas do fármaco) é, por exemplo, seca por pulverização para a obtenção da forma de dosagem particulada. Esta técnica é preferencial quando o material de matriz é um polímero sintético de elevado peso molecular, tais como qualquer éter de celulose ou de éster de celulose. Os solventes tipicamente empregues para o etanol, isopropanol, acetato de etilo e processos de misturas, incluem acetona, de dois ou mais.

Quando formadas, os multiparticulados de matriz podem ser 19 misturados com excipientes compressíveis, tais como a lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e semelhantes, e a mistura é comprimida para formar um comprimido. Desintegrantes, tais como glicolato de amido de sódio ou polivinilpirrolidona reticulada são também utilmente aplicados. Os comprimidos preparados por este método desintegram quando colocados num meio aquoso (tal como, o tracto gastrointestinal), expondo assim a matriz de multiparticulado, que liberta o sal de estrôncio e/ou a forma iónica de estrôncio livre a partir da composição.

Uma outra forma de realização de um sistema de matriz tem a forma de um comprimido de matriz hidrofilica, que contém a substância ativa e uma quantidade de polimero hidrofilico, suficiente para proporcionar um nivel útil de controlo sobre a dissolução do sal de estrôncio. Os polímeros hidrofilicos úteis para a formação da matriz incluem, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), óxido de polietileno, álcool polivinílico, goma xantana, carbômero, carrageninas e zooglan. Um material adequado é o HPMC. Outros polimeros hidrofilicos semelhantes podem também ser empregues. Utilizando um polimero de baixo peso molecular pode aumentar a taxa de dissolução. A taxa de dissolução pode também ser controlada através da utilização de aditivos solúveis em água, tais como açúcares, sais ou polimeros solúveis. Exemplos de tais aditivos são açúcares, tais como a lactose, a dextrose, a ciclo-dextrose, sacarose, ou manitol, sais, tais como NaCl, KC1, NaHC03, e polimeros solúveis em água, tais como PNVP ou PVP, de baixo peso molecular, a HPC ou HIVIPC ou metil celulose. Em geral, ao aumentar a fracção de material solúvel na formulação pode aumentar a taxa de libertação. 20

Um comprimido de matriz compreende tipicamente cerca de 20 a 90% em peso da substância ativa e cerca de 10 a 80% em peso de polímero.

Um comprimido de matriz adequado compreende, por peso, cerca de 50% a cerca de 80% da substância ativa, cerca de 15% a cerca de 35% de HPMC, 0% até cerca de 35% de lactose, 0% até cerca de 15% de PVP, 0% a cerca de 20% microcristalina celulose e cerca de 0,25% a cerca de 2% de estearato de magnésio.

Os sistemas de matriz, como uma classe, exibem frequentemente uma libertação não constante do fármaco a partir da matriz. Este resultado pode ser consequência do mecanismo difusivo da libertação do fármaco e modificações na geometria podem ser utilizadas para alcançar uma taxa de libertação do fármaco mais constante, como detalhado abaixo.

Numa outra forma de realização, um comprimido de matriz pode ser revestido com um revestimento impermeável e é fornecido um orifício (por exemplo, um furo circular ou uma abertura rectangular, pelo qual o conteúdo do comprimido é libertado.

Numa forma de realização adequada, um comprimido ou uma cápsula é revestida com um material impermeável em parte da sua superfície, por exemplo, numa ou em ambas as faces do comprimido ou sobre a superfície radial do comprimido. A forma de dosagem pode ser revestida com um revestimento que modula a libertação da substância ativa. Por "material impermeável" entende-se um material que tem suficiente espessura e impermeabilidade à substância ativa, de forma que não ocorra um transporte significativo da mesma através 21 do material, durante o intervalo de tempo da libertação do fármaco pretendido (isto é, de várias horas a cerca de um dia) . Tal revestimento pode ser obtido através da seleção de um material de revestimento com um coeficiente de difusão suficientemente baixo para a substância ativa e aplicá-lo suficientemente denso.

Para estas realizações da invenção, os materiais para a formação do revestimento impermeável incluem, substancialmente, todos os materiais nos quais o coeficiente de difusão da substância ativa é o adequado. Os materiais de revestimento preferenciais incluem polímeros que formam película e ceras. Os, especialmente, preferenciais são os polímeros termoplásticos, tais como, acetato de polietileno-co-vinilo, cloreto de polivinilo, etilcelulose e acetato de celulose. Estes materiais exibem a desejada baixa velocidade de permeação da substância ativa, quando aplicados como revestimentos.

Um outro sistema de matriz de libertação controlada compreende a substância ativa dispersa numa matriz de hidrogel. Esta forma de realização difere do comprimido de matriz hidrofílica acima discutido, em que o hidrogel, desta forma de realização, não é um comprimido compactado de material granular erodível, mas sim uma rede de um polímero monolítico. Tal como é conhecido no estado da técnica, um hidrogel é uma rede de um polímero expansível com água. Os hidrogéis são materiais preferenciais para dispositivos de matriz, pois eles podem absorver ou podem ser construídos para conter um volume grande de água, permitindo assim a difusão do fármaco solvatado dentro da matriz.

Os coeficientes de difusão de fármacos em hidrogéis são caracteristicamente elevados e para géis elevadamente 22 expansíveis em água, o coeficiente de difusão do fármaco no gel pode aproximar-se do valor em água pura. Este elevado coeficiente de difusão permite taxas de libertação práticas, a partir de dispositivos relativamente grandes (isto é, não é necessária a forma de micropartícuias) . Os materiais preferenciais incluem vinilo hidrofilico e polímeros acrílicos, polissacáridos, tais como alginato de cálcio, e óxido de polietileno. Os que são, especialmente, adequados são metacrilato poli-2-hidroxietil, ácido poliacrílico, ácido polimetacrilico, pirrolidinona poli-N-vinílico, álcool polivinilico e os seus copolímeros com cada um e com monómeros hidrof óbicos, tais como, ethacrilato metilo, acetato de vinilo e semelhantes. São também preferenciais os poliuretanos hidrofilicos, que contêm muitas unidades de óxido de polietileno. Outros materiais preferenciais incluem hidrogéis que compreendem redes interpenetrantes de polímeros, que podem ser formados pela adição ou por polimerização por condensação, os componentes de monómeros individuais podem compreender grupos hidrofilicos e hidrofóbicos.

Outros materiais de revestimento incluem celulose, acetato de celulose e butirato acetato de celulose. 0 polímero pode ser aplicado como uma solução num solvente orgânico ou como uma dispersão aquosa ou látex. A operação de revestimento pode ser conduzida em equipamento Standard, tal como um revestidor de leito fluidizado, revestidor Wurster ou um revestidor de leito rotativo. Se desejado, a permeabilidade do revestimento pode ser ajustada pela mistura de dois ou mais materiais. Um processo particularmente útil ou adaptando a porosidade do revestimento, compreende a adição de uma quantidade pré-determinada de um material solúvel em água, finamente dividido, tal como, açúcares ou sais ou polímeros solúveis em água, a uma solução ou dispersão (por exemplo, um látex aquoso) do polímero formador da membrana, 23 a ser utilizado. Quando a forma de dosagem é ingerida no meio aquoso do tracto gastrointestinal, estes aditivos de membrana solúveis em água são lixiviados para fora da membrana, deixando poros que facilitam a libertação do fármaco. 0 revestimento de membrana pode também ser modificado pela adição de plasticizantes, como é conhecido no estado da técnica.

Acima são mencionados exemplos específicos das quantidades dos compostos administrados. No entanto, será entendido que a quantidade dos compostos realmente administrada será determinada por um médico, considerando relevantes circunstâncias, incluindo a condição a ser tratada, a escolha de compostos a serem administrados, a idade, o peso e a resposta do paciente em particular, a gravidade dos sintomas e/ou sinais do paciente e da via de administração escolhida. Enquanto, os presentes compostos são preferencialmente administrados oralmente, os compostos podem também ser administrados por qualquer outra via adequada.

Tratamento homens

Contráriamente à crença popular, a osteoporose não é uma doença apenas de mulheres. Os homens não são tão resistentes à osteoporose como se pensava e o aumento de fraturas relacionado à idade observado nas mulheres também é evidente nos homens. Uma das principais razões pelas quais a osteoporose não é tão comum nos homens quanto nas mulheres é o maior esqueleto dos homens. Outros factores incluem a esperança de vida mais curta, o aparecimento mais tardio e progresso lento da perda de massa óssea nos homens e a ausência de uma rápida perda óssea que afeta as mulheres como resultado da cessação de produção de estrogénio endógeno na menopausa. 24

No entanto, como o conhecimento da fisiopatologia da doença tem aumentado nos últimos anos, tem sido reconhecido que a osteoporose masculina representa um importante problema de saúde pública. Nos Estados Unidos da América, até 5 milhões dos homens sofrem de osteoporose e número que está a aumentar. Quase 30-40% dos pacientes desenvolvem a chamada osteoporose "idiopática" em uma idade jovem, na ausência de qualquer causa detectável, enquanto outros têm várias razões secundárias evidentes para a perda óssea, incluindo excesso de glicocorticóides, hipogonadismo, abuso de álcool, tabagismo, doença tubular renal com desperdício de cálcio ou outras doenças do figado ou do intestino.

Assim, a invenção refere-se a um comprimido para a utlização tal como reivindicada, para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença na cartilagem e/ou osso e/ou condições resultantes de uma desregulação no metabolismo da cartilagem e/ou ossso num indivíduo do sexo masculino, tais como, por exemplo, osteoporose, osteoartrite, osteopetrose, osteopenia e doença de Paget, hipercalcemia maligna, doença periodontal, hiperparatireoidismo, erosões periarticulares na artrite reumatóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões osteolíticas produzidas por metástase óssea, dor óssea devido a metástase óssea, perda óssea devido a deficiência de hormonas esteróides sexuais, anomalias ósseas devido ao tratamentocom hormonas esteróides, anomalias ósseas causadas por terapêuticas do cancro, osteomalacia, doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, osteopenia induzida pela imobilização ou osteoporose ou osteopenia induzida por glucocorticóides ou osteoporose, síndrome da osteoporose pseudoglioma, osteoporose juvenil idiopática, para a melhoria da cicatrização de fraturas após a fratura traumática ou atraumática, para a melhoria da estabilidade do implante e apropriado para a manutenção 25 ou aumento do nível de energia, para a construção ou o fortalecimento dos tecidos musculares e para ganho de peso, o método compreendendo a administração de um sal numa quantidade Sr e frequência que pode dar uma dose diária de cerca de 0,25 a cerca de 1,5 g Sr2+ iónico livre, tal como, por exemplo, a partir de cerca de 0,30 g a cerca de 1,5 g, a partir de cerca de 0,40 g até cerca de 1,40 g, a partir de cerca de 0,50 g até cerca de 1,30 g, a partir de cerca de 0,60 g até cerca de 1,20 g, a partir de cerca de 0,60 g a cerca de 1,0 g, ou desde cerca de 0,60 g de cerca de 0,8 g. O sal Sr é administrado por via oral e está contido numa composição farmacêutica, tal como definido acima.

Profilaxia

Alguns dos medicamentos utilizados atualmente para o tratamento de doenças e condições que afetam o metabolismo e/ou a integridade estrutural do osso e/ou cartilagem podem ter um efeito terapêutico sobre a doença, no entanto, ao mesmo tempo, muitas dos medicamentos utilizadas são associados com severos efeitos secundários. Um exemplo de um grupo de substâncias farmacológicas com efeitos secundários graves é os bisfosfonatos, os quais parecem ter efeitos secundários prejudiciais, tais como, por exemplo, potencial inibição de formação do osso, como também a reabsorção e má absorção através da administração por via oral. Além disso, são conhecidos por causar irritação gastrointestinal e ter uma meia-vida extremamente longa no osso. Assim sendo, o indivíduo que necessita de tratamento deve ter um mínimo de exposição a tais compostos. Por conseguinte, as referidas substâncias farmacológicas não são adequadas para o tratamento profilático.

Dado que não existem efeitos secundários conhecidos associados com a administração de estrôncio em doses 26 adequadas para a profilaxia, o estrôncio será, provavelmente, muito útil para a prevenção de condições da cartilagem e/ou osso. Por conseguinte, a invenção refere-se a um comprimido para a utilização tal como reivindicada, e a um método para o tratamento e/ou profilaxia de doença e/ou condições de cartilagem e/ou osso, resultantes de uma desregulação no metabolismo de cartilagem e/ou osso num mamífero, tais como, por exemplo, um ser humano adulto do sexo feminino ou masculino, adolescente ou criança, tais como, por exemplo, osteoporose, osteoartrite, osteopetrose, osteopenia e doença de Paget, hipercalcemia maligna, doença periodontal, hiperparatireoidismo, erosões periarticulares na artrite reumatóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões osteolíticas produzidas por metástase óssea, dor óssea devido a metástase óssea, perda óssea devido a deficiência de hormonas esteróides sexuais, anomalias ósseas devido ao tratamentocom hormonas esteróides, anomalias ósseas causadas por terapêuticas do cancro, osteomalacia, doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, osteopenia induzida pela imobilização ou osteoporose ou osteopenia induzida por glucocorticóides ou osteoporose, síndrome da osteoporose pseudoglioma, osteoporose juvenil idiopática, para a melhoria da cicatrização de fraturas após a fratura traumática ou atraumática, apropriado para a melhoria da estabilidade do implante e para a manutenção ou aumento do nível de energia, para a construção ou o fortalecimento dos tecidos musculares e para ganho de peso, o método compreendendo a administração de um composto contendo Sr. A medição de BMD, densidade mineral do osso, ou outras formas de avaliação radiográfica dos ossos ou articulações podem ser utilizadas para estabelecer ou confirmar um diagnóstico de doenças e patologias que afetam o 27 metabolismo e/ou a integridade estrutural da cartilagem e/ou osso, tal como, por exemplo, osteoporose e osteopenia. 0 valor de BMD pode também ser utilizado para determinar se um tratamento profilático deve ser iniciado. São várias as técnicas que estão disponíveis para a medição de BMD de forma não invasiva. A densitometria óssea é o melhor método disponível para diagnosticar a osteoporose e osteopenia e outras doenças ósseas e para a identificação de indivíduos em risco de desenvolver uma doença óssea. Na densitometria óssea a quantidade de mineral do osso presente é medida, que é um factor importante na resistência óssea. Os métodos tradicionais de densitometria baseiam-se em absorciometria com raios-X, tal como, por exemplo, absorciometria com raios-x de dupla energia, absorciometria com raios-x de simples energia e absorciometria radiográfica. Além destas abordagens, a tomografia computadorizada qualitativa, a qual utiliza um exame de tomografia computadorizada, pode ser utilizada para calcular a DMO. Outro método de densitometria óssea é o ultra-som quantitativo, que é relativamente barato, portátil e livre de radiação. Neste caso, a parte do osso a ser medida é posicionada entre dois transdutores de ultra-som e a massa óssea é determinada pela transmissão de ondas sonoras que passam através do osso; quanto menos passarem mais denso é o osso.

De modo a normalizar os valores de diferentes densitómetros e para obter um valor que possa ser facilmente utilizado no diagnóstico, o valor de BMD pode ser utilizado para calcular os valores designados por T-score e Z-score. 0 valor T-score é considerado o valor de maior relevância clinica e descreve o BMD relativo do indivíduo para o BMD médio para jovens adultos normais, mulheres ou homens, 28 respectivamente, expressando a diferença como um número de desvios-padrão (SDs) . No caso do sexo feminino, se o T-score de um indivíduo é inferior a 1 SD, abaixo da média de jovens mulheres adultas normais, o BMD é considerado normal. Para cada SD abaixo da média da massa óssea de jovens mulheres adultas normais, aumenta o risco de fratura cerca de 1,5 a 3 vezes e abaixo de 2 SDs, aumenta exponencialmente. 0 Z-score compara o BMD do indivíduo com a BMD médio para o sexo masculino ou feminino, com a mesma idade que o indivíduo. No entanto, entre os adultos mais velhos, o baixo BMD é comum, assim em comparação com a mesma idade, as normas podem ser enganadoras, isto é, um indivíduo de 80 anos de idade pode ter um Z-score, que compara favoravelmente com controles da mesma idade, no entanto, como a média dos pacientes nessa faixa etária, o indivíduo pode estar em risco de sofrer fratura(s).

Num método utilizado na invenção para a prevenção de uma condição na cartilagem e/ou osso, os indivíduos que estão em risco de desenvolver tal condição, podem ser identificados através do cálculo do T-score dos indivíduos. Assim, a presente invenção refere-se a um método em que o indivíduo é do sexo feminino com uma densidade mineral óssea, BMD, de mais do que 1 SD abaixo da média para adultos do sexo feminino.

Num outro método o Z-score é calculado, isto é, a presente invenção refere-se a um comprimido para utilização como reivindicado, num método profilático, em que o indivíduo é do sexo feminino tendo um valor de BMD abaixo da média para mulheres da mesma idade. Se a mulher pertence a um grupo de idade onde a média de indivíduos do sexo feminino podem ter um elevado risco de fratura óssea, um tratamento 29 profilático pode ser considerado, apesar do indivíduo do sexo feminino ter um BMD igual ou superior ao valor da média para mulheres da mesma idade. A invenção também se refere a um comprimido para utilização como reivindicado, num método profilático, como descrito acima, em que o indivíduo é do sexo masculino, com um BMD superior a 1 SD, abaixo da média do sexo masculino adulto.

Adicionalmente, a invenção também é referente a um comprimido para utilização como reivindicado, num método em que o indivíduo é do sexo masculino tendo um BMD abaixo da média para adultos do sexo masculino para os homens da mesma idade. Se o indivíduo pertence a uma faixa etária em que a média masculina pode ter um maior risco de fratura do osso, pode ser considerado um tratamento profilático, embora o indivíduo do sexo masculino tenha um BMD igual ou superior ao valor da média para homens da mesma idade. A invenção também se refere a um comprimido para utilização como reivindicado, num método profilático, em que o indivíduo é 20 anos ou mais velho, tal como, por exemplo, 25 anos ou mais, 30 anos ou mais, 35 anos ou mais, 40 anos ou mais, 45 anos ou mais ou 50 anos ou mais velho, do sexo feminino. É fornecido um outro modo para a avaliação o estado dos ossos e da cartilagem, através de marcadores bioquímicos dinâmicos, que refletem a viragem na cartilagem ou no osso. Em comparação com BMD ou outras medições estáticas semelhantes, que fornecem uma medida do estado atual do osso e/ou cartilagem, um biomarcador particular pode proporcionar uma medida da corrente viragem do tecido a partir do qual o marcador é derivado. Tal proporciona um controlo dinâmico dos efeitos terapêuticos e também permite 30 uma previsão da progressão da doença ou condição que afeta a viragem do osso e/ou cartilagem. Como um exemplo, tem sido demonstrado em vários estudos que um marcador especifico da reabsorção do osso, fragmentos do C-telopéptido derivado de colagénio tipo I, CTX, fornece um indicador independente BMD do subsequente risco de fratura, com semelhante potência às medições de BMD por si só. Adicionalmente, a medida do risco de fratura fornecida através de medições por CTX é um aditivo para a medida fornecida pelas determinações de BMD e, assim, indivíduos com ambos BMP baixo e elevada viragem no osso, como indicado pelos niveis elevados de CTX, estão mais em risco de fratura óssea relativamente aos indivíduos com apenas BMD elevada ou CTX reduzida. Dados semelhantes foram obtidos com um marcador específico de cartilagem, fragmentos derivados de colágeno tipo II, CTX-II.

Assim sendo, indivíduos em risco de desenvolver deterioração patológica de osso e/ou cartilagem podem ser definidos através da medição de biomarcadores específicos do osso ou do metabolismo da cartilagem. Semelhante às medições de BMD, as medições dos biomarcadores podem ser expressos em T-scores ou Z-scores relacionados com as populações de referência relevantes ou os valores podem ser simplesmente expressos em relação aos níveis pré-definidos. A invenção também se refere a um comprimido para utilização como reivindicado, num método profilático, como descrito acima, em que o indivíduo é do sexo masculino com um nível de biomarcador de um marcador da reabsorção óssea, tal como o CTX ou NTX, de mais que 1 SD acima da média do sexo masculino adulto.

Adicionalmente, a invenção também se refere a um comprimido para utilização como reivindicado, num método em que o indivíduo do sexo masculino com um marcador da reabsorção 31 óssea, tal como o CTX ou NTX, acima da média para um adulto do sexo masculino da mesma idade. Se o indivíduo do sexo masculino pertence a um grupo de idade, em que a média dos indivíduo do sexo masculino pode ter um maior risco de fratura do osso, pode ser considerado um tratamento profilático, embora o indivíduo do sexo masculino tenha um marcador da reabsorção óssea, tal como o CTX ou NTX, abaixo dos níveis médios do respectivo marcador para os homens da mesma idade. A invenção também se refere a um comprimido para utilização como reivindicado, num método profilático, em que o indivíduo tem 20 anos ou mais, tal como, por exemplo, 25 anos ou mais, 30 anos ou mais, 35 anos ou mais, 40 anos ou mais, 45 anos ou mais, ou 50 anos ou mais, do sexo feminino.

Ainda, a invenção refere-se a uma utilização combinada da medição de BMD e um ou mais biomarcadores para a definição e/ou previsão de indivíduos de risco para a progressão de uma doença ou condição que afete a viragem no osso e/ou cartilagem. O estrogénio desempenha um papel importante na saúde do osso, pois o estrogénio protege os ossos prevenindo o sistema esquelético da elevação na viragem óssea, que resulta num desequilíbrio entre a formação e reabsorção do osso e subsequente deterioração do esqueleto. Quando o nível de estrogénio diminui após a menopausa, mais osso é reabsorvido relativamente ao que é construído. As mulheres que não tomam qualquer medicação para prevenir a perda óssea pode perder até 3% a 5% da sua massa óssea, em cada um dos cinco anos após a menopausa e, por exemplo, aos 7 0 anos de idade, os ossos podem pesar 30% a 50% menos do que antes da menopausa. 32

Assim sendo, apesar de, no início da menopausa, uma mulher pode ter um nível de BMD e/ou um nível de biomarcadores específicos de viragem do osso e/ou cartilagem dentro do intervalo normal (isto é, tal como definido pelo T-Score), pode ser benéfico para iniciar um tratamento para a prevenção do desenvolvimento de uma condição óssea no futuro. Assim, a invenção refere-se a um comprimido para utilização como reivindicado, num método como descrito acima, em que o indivíduo é uma mulher em peri-menopausa ou uma mulher em início recente de menopausa.

Adicionalmente, a invenção refere-se a um comprimido para utilização como reivindicado, num método em que o indivíduo é uma mulher com menopausa há pelo menos 6 meses ou mais. A invenção também se refere a um comprimido para utilização como reivindicado, num método para a profilaxia de uma condição em cartilagem e/ou osso em homens, em que 0 indivíduo tem 20 anos ou mais, tal como, por exemplo, 25 anos ou mais, 30 anos ou mais, 35 anos ou mais, 40 anos ou mais, 45 anos ou mais, 50 anos ou mais, 55 anos ou mais, 60 anos ou mais, 65 anos ou mais, ou com 70 anos ou mais velho.

Osteoporose secundária

Mesmo que 90% de todos os casos de osteoporose sejam osteoporose primária idiopática, existe também uma necessidade para a prevenção e/ou tratamento de osteoporose secundária, a qual é o resultado de um processo identificável da doença ou agente. Por conseguinte, a invenção refere-se a um comprimido para utilização como reivindicado, num método para o tratamento e/ou prevenção da osteoporose secundária num indivíduo, o método 33 compreende a administração de uma quantidade eficaz de um sal Sr ao indivíduo. A osteoporose secundária pode ser induzida por doenças do sistema endócrino e/ou causas metabólicas, tais como, por exemplo, hipogonadismo, hipercortisolismo, hiperprolactinemia, anorexia nervosa, mastocitose, porfiria, diabetes mellitus tipo 1, hiperparatireoidismo primário ou secundário, hipertireoidismo, acromegalia, sindrome de Cushing, acidose, doença de Guacher, hemocromatose, insensibilidade androgênica e gravidez. A osteoporose secundária pode também ser induzida por condições nutricionais, tais como, por exemplo, a má absorção, desnutrição, doença hepática crónica, deficiência de vitamina D, deficiência de cálcio, ressecções de partes do trato gastrointestional (por exemplo, gastrectomia), tabagismo e abuso de álcool. A administração de certos fármacos pode também levar à osteoporose secundária. Exemplos de tais substâncias farmacológicas são, por exemplo, corticosteróides (incluindo corticosteróides inalados), heparina, fármacos anti-epilépticos (por exemplo, fenitoina), gonadotrofina libertadora de análogos de hormonas, diuréticos de ansa, fenobarbital, agentes anti-neoplásicos/imunossupressores (por exemplo, metotrexato e ciclosporina), hormonas da tiróide, acetato depo-medroxiprogesterona, inibidores calcineurina-calmodulina fosfatase, tais como, por exemplo, Tacrolimus e os inibidores de aromatase, como Formestane, Exemestane, Aminoglutetimida, Fadrozol, Rogletimide, Anastrozole, Letrozole e Vorozole.

Um metabolismo do colagénio com perturbações e/ou doenças do tecido conjuntivo, podem também ser a causa da osteoporose secundária. Exemplos de tais distúrbios são, 34 por exemplo, osteogênese imperfeita, homocisteinúria, raquitismo, sindrome de Ehlers-Danlos e sindrome de Marfan.

Doenças da medula óssea, tais como, por exemplo, mieloma, leucemia e talassemia também podem ser a causa da osteoporose secundária. Ainda, doenças reumatológicas/inflamatórias, tais como, por exemplo, lúpus sistémico eritematoso, espondilite anquilosante e artrite reumatóide podem também causar osteoporose secundária.

Nas crianças e adolescentes, as causas de osteoporose secundária incluem artrite juvenil, artrite reumatóide juvenil, artrite crónica juvenil, cancro infantil, doenças neuromusculares como a paralisia cerebral, espinha bifida e distrofia muscular, disautonomia familiar, displasia fibrosa, doença juvenil Paget (deficiência osteoprotegerina), dor óssea idiopática familiar e hiperfosfatasemia isolada. Outras causas potenciais de osteoporose secundária em crianças e adolescentes são exercício excessivo, amenorreia, dermatomiosite, asma, doença inflamatória do intestino, como a doença de Crohn e distrofia muscular.

Outras causas gerais de osteoporose secundária podem ser hipofosfatase, imobilização, fibrose cística, insuficiência renal, hipercalciúria, doença pulmonar obstrutiva crónica, mastocitose, depressão, lesão da medula espinal, sarcoidose, doença maligna, linfoma linfoplasmocitário, transplante de órgãos ou cirúrgicos, bem como a esterilização química do sexo masculino (incluindo, mas não se limitando ao uso de anti-androgénios e/ou gonadotropina libertadora de análogos de hormonas). 35

Profilaxia da osteoporose secundária

Como mencionado acima, alguns fármacos podem ser a causa da osteoporose secundária.

De modo a impedir o desenvolvimento de osteoporose secundária induzida por fármacos num paciente, pode ser benéfico administrar uma quantidade profiláctica de Sr como parte do mesmo regime de tratamento que a administração do fármaco.

Assim, a invenção refere-se a um comprimido para utilização como reivindicado, num método para prevenir a osteoporose secundária num indivíduo induzida por drogas, o método compreende a administração no indivíduo de uma quantidade profilática de um sal Sr, antes, durante ou após o tratamento do indivíduo com a substância farmacológica que induz a osteoporose. A administração pode ter lugar, substancialmente, em simultâneo com a administração do fármaco que induz a osteoporose, e o sal Sr e o fármaco que induz a osteoporose podem estar contidos na mesma composição farmacêutica.

Assim sendo, a invenção refere-se a um comprimido para utilização como reivindicado compreendendo um sal Sr e uma substância farmacolófica que induz a osteoporose, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável. 0 sal Sr e o fármaco também podem ser administrados simultaneamente, em composições separadas co-administradas. Quando duas formulações separadas estão a ser co-administradas, cada formulação, especialmente, aquelas para utilização por via oral, podem ser codificadas por cores ou marcadas de uma outra forma, facilmente identificáveis, de modo a evitar confusão, pelo indivíduo ou pelo médico. 36

Outros aspectos da invenção

Em algumas formas de realização da invenção, os inventores descobriram que é preferível que o ranelato, se presente, esteja presente numa quantidade inferior a 5% P/P da quantidade total de estrôncio. É também divulgado um kit utilizado numa melhor cicatrização da fratura, após uma fratura traumática ou atraumática, e a fratura pode ser, por exemplo, uma das seguintes: fratura da extremidade distai do rádio, tais como, por exemplo, fratura Colle ou uma fratura Smiths, fratura do fémur, como por exemplo, fémur proximal, como por exemplo, uma fratura cervical, fratura trocantérica ou uma fratura subtrocanteriana. 0 melhoramento da cura de uma fratura pode ser definido em termos de redução do tempo que um paciente irá requerer gesso, a redução do tempo de cura, tal como definido numa radiografia, a redução do tempo para a estabilidade da fratura, a melhoria da formação do calo como visto pela radiografia, a redução no tempo antes do aparecimento da formação do calo quando visto por radiografia e/ou redução no tempo para recuperar a mobilidade total ou quase completa ou o nível de atividade física.

Outras concretizações da invenção encontram-se nas reivindicações anexas. Os pormenores e particularidades descritas acima e abaixo e relacionados com os compostos e as composições, de acordo com a invenção, aplicam-se mutatis mutandis a outros aspectos da invenção. 37

Legendas das figuras

Figura 1. Difractograma de raios X de cristais de glutamato hexahidratado de estrôncio preparado pelo método tal como descrito no exemplo 7.

Figura 2. Difractograma de raios X de cristais de malonato de estrôncio preparados pelo método como descrito no exemplo 7. 0 sal de malonato de estrôncio não foi previamente caracterizado e compreende uma nova estrutura cristalográfica, no entanto é perceptivel a partir da linha base estável e dos picos de difracção com um espaçamento bem definido, que a forma do cristal do sal de malonato é homogénea e pura.

Figura 3. Os resultados das experiências de otimização para a sintese do glutamato de estrôncio descritos na tabela 6. A influência no rendimento da sintese do glutamato de estrôncio foi investigada variando quatro parâmetros. (Rendimentos superiores a 100% indicam secagem incompleta).

Figura 4: Lote de concentrações séricas de estrôncio medidas em ratos, que receberam uma dose única de estrôncio, como indicado na parte superior de cada painel. Os pontos dos dados representam a média e o desvio-padrão para cada ponto de medição. Pré-doses representam as amostras correspondentes, obtidas de animais tratados com veiculo sozinho. A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos que não se destinam a limitar a invenção, de qualquer forma. 38

Exemplos

Exemplo 1 (Referência) Método geral para a preparação de sais cristalinos de estrôncio por precipitação a partir de cloreto de estrôncio dissolvido e sais de sódio dissolvidos dos apropriados aniões carboxilicos

Numa proveta de vidro de 100 mL de volume, dissolveram-se 5 g de sal de sódio do ácido carboxilico num pequeno volume de água, que foi ligeiramente aquecida a uma temperatura não superior a 30-50°C. 0 volume final foi de 25-50 mL. Numa outra proveta, 10 g de SrCl2 (SrCL2 hexahidratado, Sigma-Aldrich 43,966-5) foram dissolvidas em 100 mL de água. Esta última solução foi lentamente decantada para a primeira solução de sal de sódio dissolvido. A transferência continuou observação do inicio de formação de uma nebulosidade, o que resultou num volume total de 50-100 mL. A solução foi deixada a repousar à temperatura ambiente (22-24°C) durante vários dias, até ao aparecimento de uma quantidade significativa de precipitado cristalizado do sal de estrôncio orgânico. A reação que ocorre encontra-se exemplificada através da reação entre os iões de estrôncio e fumarato de sódio (esquemas de reação (a) e (b)):

NaOOCCHCHCOONa (s) +H20 (1)-TOOCCHCHCOOH (aq) +2Na+ (aq) +OH' (aq)(a) 'OOCCHCHCOOH (aq)+Sr2+(aq)^Sr (OOCCHCHCOO) (aq)+H+(aq) (b)

De forma a acelerar a cristalização, foi adição de pequenos volumes de etanol, tal 50-60% v/v induz uma aceleração uma verificado que como, 5-10% v/v significativa a a da 39 precipitação do sal de estrôncio desejado. A adição de etanol é de especial importância na síntese de sais de estrôncio com solubilidade superior a 2 g/L, à temperatura ambiente (22-24°C) e, assim, irá proporcionar uma vantagem substancial para a síntese de sais de estrôncio de L-aspartato, L-glutamato e lactato. De forma a alcançar o produto desejado dentro de um curto período, foi essencial observar uma cristalização inicial ou uma penumbra inicial na solução desde a primeira fase.

Após a precipitação, a solução foi filtrada num funil de Buchner utilizando um balão de sucção e os cristais foram lavados em pequenos volumes de etanol. Os cristais de alguns dos sais eram muito solúveis, assim, de forma a melhorar o rendimento dos cristais, a solução foi deixada a repousar por mais tempo, tal como, pelo menos, 30-60 min. A cristalização repetida resultou em rendimentos de aproximadamente 50%. Os sais de estrôncio de L-aspartato e de lactato eram muito solúveis, com solubilidade superior a 25 g/L em água e à temperatura ambiente. 0 lactato e o L-glutamato de sais de estrôncio foram precipitados a partir de soluções com um excesso de cloreto de estrôncio e grandes cristais de sal de lactato foram alcançados através de uma evaporação lenta do solvente.

Exemplo 2 (Referência) Método geral para a preparação de sais cristalinos por neutralização dos ácidos carboxilicos com hidróxido de estrôncio

Uma pequena quantidade de um ácido orgânico apropriado (0,75-3 g, ver tabela abaixo) foi dissolvida em água por aquecimento a temperaturas entre 30°C-50°C. Em seguida, 40 hidróxido de estrôncio (Sigma Aldrich, Sr(OH)2 8H20, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0, aprox. 10 g/L) foi adicionado lentamente. Em seguida, um agitador magnético foi adicionado e iniciou-se o aquecimento e agitação suave (isto é, 30-50°C) da suspensão. Depois de algum tempo, a solução fica limpida e todo o material sólido é dissolvido. O aquecimento é mantido e após três horas de incubação, a solução é filtrada enquanto ainda quente, num funil Buchnner. Quantidades muito pequenas de impurezas foram deixadas no filtro. O filtrado foi, subsequentemente, deixado a arrefecer à temperatura ambiente durante a noite, o que resultou no crescimento de cristais finos em pó do sal de estrôncio desejado. Posteriores purificações dos sais podem ser realizadas por re-cristalizações (tabela 2).

Sal de estrôncio (ácido livre usado): Sr(OH)2* 8H20 Ácido livre Quanti dade Obtida Recupe ração* Temp. fusão Solubi lidade Estrutura cristal Fumarate1 2, 044 g 1, 140 g 0,999 g 99% >380 °C Sim Não cx- cetoglutárico2 2,017 g 1,441 g 0,828 g 72% >380 °C Sim Não Succinato 2,098 g 1, 177 g 0,958 g 92% 230 °C Sim Sim L-Ascorbato3 2,094 g 1,805 g 2,005 g 15% >380 °C Sim Não L-glutamato 2,017 g 1,453 g 0,175 g 15% >380 °C Sim Sim Citrato 2,057 g 1,918 g 1,123 g 48% >380 °C Sim Sim D-Aspartato 2,190 g 1,316 g 0,167 g 14% >380 °C Nenhuma Nenhuma Tartarato 2,070 g 1,502 g 2,005 g 129% >380 °C Sim Sim 41

Tabela 2: Valores do reagente de partida utilizados para a síntese de sal de estrôncio orgânico e recuperações na síntese de oito sais de estrôncio orgânicos específicos, seguindo a via de reação geral com as formas livres de ácido do anião e hidróxido de estrôncio.

Notas *) Recuperação calculada em % do teor de estrôncio, em Sr (OH) 2*8H20. 1) 0 ácido fumárico é insolúvel em água e o etanol é adicionado à suspensão até que a solubilização completa seja alcançada. A síntese é continuada com este material. 2) Os sais de estrôncio-AKG têm uma aparência acastanhada ligeira. 3) Além das quantidades indicadas de hidróxido de estrôncio e L-ascorbato, 4,087g de SrCl2*6H20 adicionais são solubilizadas em água e é adicionado à mistura de reação.

Exemplo 3

Determinações da solubilidade de sais de estrôncio orgânicos Síntese de sais de estrôncio A grande maioria dos sais de estrôncio podem ser obtidos através da reação do sal de sódio do ácido orgânico com o cloreto de estrôncio, seguindo o método geral de síntese descrito no exemplo A. No entanto, o citrato de estrôncio, estrôncio tartarato, succinato de estrôncio e estrôncio de α-cetoglutarato, para os estudos de solubilidade foram obtidos por síntese a partir das formas de ácido livre do 42 ácido carboxílico e hidróxido de estrôncio, como descrito no exemplo 2. 0 glutamato de estrôncio foi obtido como descrito no exemplo 4, utilizando-se uma temperatura de incubação de 100°C para a obtenção de cristais puros e homogéneos de glutamato de estrôncio hexahidrato. Estudos detalhados de solubilidade foram realizados com os sais de estrôncio listados na tabela 3 abaixo:

Sal de estrôncio MW %Sr Sr-ranelato(*7H20) + 639, 6 27,4 SrCl2(* 6H20) + 266, 6 32, 9 Sr-Fumarato(*6H20) + 309, 7 28,3 Sr-L-glutamato (* 6H20) 340,7 25,7 Sr-a-cetoglutarato (* 6H20) 339, 7 25, 8 Sr-aspartato (*3H20) 272,7 32,1 Sr-succinato (* 6H20) 311, 7 28,1 Sr-ascorbato (*6H20)+ 545, 8 16, 1 Sr-malenate(*6H20) 309, 7 28,3 Sr-malonato(*1H20) 207, 7 42,2 Sr-piruvato(*6H20) 369, 7 23, 7 Sr-tartarato (* 6H20) + 343, 7 25, 5 Sr-citrato(*6H20)+ 749, 1 35, 1 +Compostos referência

Tabela 3: Resumo dos sais de estrôncio utilizados no estudo de solubilidade. MW indica o peso molecular do sal na forma cristalina e homogénea, com a quantidade indicada de água 43 cristalina e %Sr indica a percentagem molar do estrôncio que constitui esta forma cristalina. A solubilidade dos sais de estrôncio de ácidos carboxilicos orgânicos foi medida em água. A solubilidade destes sais também foi medida como uma função da temperatura. Tal foi realizado por incubação das soluções saturadas dos sais em incubadoras, com temperatura controlada. Adicionalmente, a solubilidade dos sais foi estudada em água destilada pura, assim como, soluções tamponadas de carbonato de amónio 0,05M, com um pH fisiológico de 7,5.

As soluções tamponadas foram imersas num banho de água de temperatura controlada, à temperatura ambiente (22-24°C), a 30°C ou a 40°C. Os tubos de ensaio foram agitados e as soluções foram, posteriormente, incubadas num incubador com temperatura constante de 24 horas. De modo a eliminar qualquer influência de cloreto de estrôncio remanescente, na determinação da solubilidade, todo o precipitado foi recolhido no fundo dos tubos de ensaio e as soluções acima do precipitado foram, cuidadosamente, retiradas e substituídos por soluções novas. Após a substituição das soluções, os tubos de ensaio foram agitados novamente e deixou-se repousar durante mais 24 horas. A partir destas soluções, as proporções dissolvidas do sal de estrôncio foram recolhidas em volumes de 1 mL, à temperatura especificada. As soluções foram diluídas até 50 mL antes da análise por espectrometria de absorção atómica de chama (F-AAS). Antes das séries subsequentes de recolha de amostras, as soluções foram equilibradas na temperatura seguinte durante 24 horas.

Análise de estrôncio por espectrometria de absorção atómica com chama F-AAS e ICP-MS 44

Dois métodos foram utilizados para a quantificação de estrôncio em soluções: espectrometria de absorção atómica com chama (F-AAS) e a mais sensível espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS). Para a maioria dos estudos, o método F-AAS tinham a sensibilidade suficiente.

Préviamente à análise dos sais de estrôncio orgânico sintetizados, a solubilidade em água de alguns sais de estrôncio disponíveis comercialmente foi determinada pelo método F-AAS para verificar a precisão das medições e comparar os resultados obtidos com os valores de referência para a solubilidade dos sais. Obtiveram-se os seguintes sais de estrôncio: Sr-oxalato (Aldrich 57,416-3) SrS04 (Aldrich 45,129-0) SrHP04 (Aldrich 48,042-2) e SrCl2 (Aldrich 43,966 - 5). As solubilidades foram estudadas conforme descrito acima e o conteúdo de estrôncio nas soluções saturadas determinado como descrito abaixo.

Alguns dos sais de estrôncio muito solúveis foram, adicionalmente, diluídos antes da análise por F-AAS. As medições foram realizadas utilizando um Perkin-Elmer 2100 equipado com uma lâmpada de hidrogénio para correção do sinal de fundo. 0 estrôncio foi medido a uma abertura com 0,2 nm, o comprimento de onda foi de 460,8 nm operado a uma energia de 58 e uma corrente de 8 mA.

As soluções com teor muito baixo de estrôncio (isto é, a partir da análise de solubilidade do carbonato de estrôncio), foram analisados pelo método de espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS). Esta análise foi realizada utilizando um sistema Perkin Elmer Elan 5000 equipado com um nebulizador de fluxo cruzado. A potência foi estabelecida em 1000 W e o fluxo do gás argônio foi de 12 L/min e 0,8 L/min da tocha e gás plasma, respectivamente. 45 A solubilidade determinada para os sais de estrôncio disponíveis comercialmente estava em boa concordância com os valores de referência. Para a maioria dos estudos, o método F-AAS tinha uma sensibilidade suficiente. A Tabela 4 apresenta as solubilidades de cloreto de estrôncio, fosfato, carbonato, oxalato e o sulfato, em água a 22°C. É evidente que os valores determinados, experimentalmente, estão em concordância com os valores de referência indicados para estes sais. A principal divergência entre os valores de referência e a experiência foi obtida para o cloreto de estrôncio, onde uma menor solubilidade foi obtida e carbonato de estrôncio, onde uma solubilidade significativamente maior foi encontrada. Uma vez que a solubilidade de carbonato de estrôncio é muito baixa, foi necessário aplicar o ICP-MS para a determinação do teor de Sr nos sobrenadantes destas experiências. Adicionalmente, a solubilidade deste sal será dependente do teor de dióxido de carbono do ar ambiente, o que não foi controlado no presente ensaio, proporcionando uma explicação possível para as diferenças entre a solubilidade determinada e o valor de referência.

Sal Método Medição g/L Valor esperado 18°C (g/L) SrCl2 F-AAS 240 538 SrHP03 F-AAS 0,5 - SrS04 F-AAS 0,1 \—1 o SrC204 F-AAS 0,05 0,05 SrC03 ICP-MS 0,00009 0,011

Tabela 4: Solubilidade de sais de estrôncio, disponíveis comercialmente, em água à temperatura ambiente (22-24°C), 46 determinada tal como descrito no exemplo 3. Os valores esperados referem-se aos valores citados na literatura cientifica ou de referência, como o "Beilstein compendium".

Temperatura e influência do pH na solubilidade do sal de estrôncio orgânico

Para a maioria dos sais de estrôncio orgânicos listados na tabela 2, as alterações de temperatura no intervalo 20-40°C têm apenas pouca influência sobre a solubilidade (tabela 5) . No entanto, para o L-glutamato de estrôncio, a temperatura tem uma significativa influência sobre a solubilidade no intervalo entre 20°C e 40°C. A solubilidade deste sal aumentou mais do que o triplo no intervalo estudado, ao contrário da maioria dos outros sais. É de notar, que a solubilidade sob condições fisiológicas (37°C) é de relevância para a utilização farmacêutica das substâncias, e, portanto, o aumento surpreendente na solubilidade do glutamato de estrôncio, a uma temperatura mais elevada, pode ter implicações terapêuticas de elevado potencial. A solubilidade dos sais de estrôncio em solução tamponada de carbonato de amónio a pH 7,5 foi, geralmente, mais elevada do que a solubilidade determinada em água pura (tabela 5). No entanto, existem algumas excepções notáveis, tais como, maleato de estrôncio, com uma menor solubilidade em solução tamponada. Assim, verificou-se mais relevante a comparação da solubilidade dos sais de estrôncio por comparação dos valores obtidos em água, como mostrado na tabela 5.

Solubilidade Relativa

As solubilidades em água dos sais de estrôncio orgânicos a uma temperatura ambiente e a 40°C, econtram-se listadas na 47 tabela 5. Os sais de estrôncio de L-aspartato e de lactato tinham solubilidades superiores a 50 g/L, impedindo a determinação exacta da solubilidade com os procedimentos experimentais utilizados.

Os resultados correspondem a observações durante as experiências de síntese, onde o citrato, o fumerato e o tartarato precipitaram, instantaneamente, quando sintetizados pelos processos de produção descritos nos exemplos 1 e 2. Tal é indicativo de uma fraca solubilidade desses sais de estrôncio, como é evidente pela baixa solubilidade destes sais em relação aos outros sais de estrôncio orgânicos, tanto a 22°C e 40°C. O sal de glutamato apresentou uma solubilidade mais elevada do que os outros sais, especialmente, a uma temperatura de 40°C. Durante a síntese deste sal, foi necessário adicionar álcool à solução, para iniciar o crescimento de cristais, indicativo de uma solubilidade em água relativamente elevada. Os outros sais de estrôncio estudados apenas precipitaram após a evaporação do solvente durante alguns dias à temperatura ambiente, no entanto, a adição de álcool não foi necessária para iniciar a formação de cristais e precipitação.

Sal de Estrôncio Solubilidade à temperatura ambiente (22-24 °C) (m/L) Solubilidade a 40°C (mg/L) Anião Em água pH 7.5 Em água pH 7.5 Malonato* * 1474 2816 1441 2127 L-glutamato** 2111 3022 7093 7195 L-aspartato** 4200 7900 Piruvato* 2204 1946 1929 1829 oí- cetoglutarato* * 1316 2252 3534 3809 48

Fumerato**+ 571 1215 444 977 Maleato** 3002 1680 2527 1457 Tartarato**+ 883 1831 1028 1400 Ranelato****+ 760 890 1450 1970 Succinato* * 1137 926 1116 2233 Citrato***+ 107 388 147 430 +Compostos de referência

Tabela 5. Solubilidade relativa dos sais de estrôncio estudados, em soluções de água tamponada a um pH 7.5, a 40°C e à temperatura ambiente (22-24°C), tal como determinado por F-AAS. *) ácido mono-carboxilico **) ácido di-carboxilico ***) ácido tri-carboxílico ****) ácido Quattro-carboxilico

Exemplo 4

Preparação de glutamato de estrôncio hexahidratado por síntese a 100°C

Inicialmente, uma suspensão de ácido glutâmico (de cor branca) é preparada por adição de 100 mL de água millipore a 14,703 g (0,1 moles) de ácido L-glutâmico sólido (Sigma Aldrich, C5H9NO4, MW 187,14 g/mole, CAS n°. 142-47-2, lot. N°. 426560/1, fillingo code 43003336) num copo de 250 ml. A esta suspensão adicionou-se 26,571g (0,1 moles) de hidróxido de estrôncio sólido (Sigma Aldrich, Sr(OH)2*8H20, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0). Em seguida, um agitador magnético foi adicionado e a agitação foi iniciada, assim como, o aguecimento até ao ponto de ebulição da suspensão. A suspensão final é também de cor branca e a agitação é mantida através da manutenção de uma taxa de rotação média do aparelho de agitação. A fim de evitar a entrada de 49 dióxido de carbono na solução, o copo foi coberto com uma cobertura de vidro.

Após alguns minutos de ebulição e agitação, a solução fica clarificada e todo o material sólido é dissolvido. A ebulição foi mantida e foi adicionada mais água, quando necessário, como para repor a água perdida através da sua ebulição. Após três horas de ebulição, a solução foi filtrada, num funil Buchner, enquanto se manteve a ebulição. Quantidades muito pequenas de impurezas foram deixadas no filtro. 0 filtrado foi, subsequentemente, deixado a arrefecer até à temperatura ambiente, permitindo o crescimento de cristais em pó fino do glutamato de estrôncio hexahidratado. A precipitação do produto final prosseguiu no filtrado, numa hora. 0 produto foi filtrado e seco a 110°C, num forno durante 1/2 hora, seguido por secagem de 12 horas num exsicador sobre silica laranja. Antes da análise por cristalografia de raios-x e por FAAS, os sais foram moidos num almofariz, até se obter um pó fino. 0 rendimento total do glutamato de estrôncio hexahidratado foi cerca de 98%, antes da recristalização, e a maioria das impurezas consistiam em vestígios dos reagentes e de carbonato de estrôncio. Este rendimento é, significativamente, mais elevado do que o rendimento obtido por síntese, sob condições convencionais, onde apenas 15% foi obtido (ver o exemplo B). Assim, o método de síntese a alta temperatura, tal como descrito na presente patente, fornece um ganho significativo no rendimento e de uma redução no tempo de síntese, obtendo-se um sal de glutamato de estrôncio com uma maior pureza. 0 produto foi, inequivocamente, identificado como o glutamato de estrôncio hexahidratado por cristalografia de raios-x e através da comparação dos resultados com os dados da literatura. 50

Outros melhoramentos na síntese podem incluir a desgaseificação, com azoto ou com árgon, da água e de todas as soluções aquosas, o que impede o contacto com o dióxido de carbono o qual pode, eventualmente, levar à formação de impurezas de carbonato de estrôncio. Adicionalmente, um perito na especialidade será, facilmente, capaz de adaptar o procedimento seguinte, a um sob uma atmosfera de gás inerte.

Exemplo 5

Preparação de aspartato de estrôncio tri-hidrato por síntese a 100°C

Inicialmente, uma suspensão de ácido aspártico (cor branca) é preparada por adição de 100 mL de água millipore a 13,311 g (0,1 moles) de ácido L-aspártico sólido (Fluka, C5H9NO4, MW 133,11 g/mole, CAS no. 56-84-8, lot. no. 432866/1, filling code 52603495) num copo de 250 mL. A esta suspensão adicionou-se 26,571 g (0,1 moles) de hidróxido de estrôncio sólido (Sigma Aldrich, Sr(OH)2*8H20, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0). Em seguida, um agitador magnético foi adicionado e a agitação foi iniciada, assim como, o aquecimento até ao ponto de ebulição da suspensão. Na suspensão final, também de cor branca, a agitação foi mantida através da manutenção de uma taxa de rotação média do aparelho de agitação. De modo a evitar a entrada de dióxido de carbono para solução, o copo foi coberto por uma cobertura de vidro.

Após alguns minutos de ebulição e agitação, a solução fica clarificada e todo o material sólido é dissolvido. A ebulição foi mantida e foi adicionada água adicional, quando necessário, para repor a água perdida por ebulição. Após três horas de ebulição, a solução foi filtrada num funil Buchnner, enquanto a ebulição decorria. Quantidades 51 muito pequenas de impurezas foram deixadas no filtro. 0 filtrado foi, subsequentemente, deixado a arrefecer até à temperatura ambiente, resultando no crescimento de cristais em pó fino de aspartato de estrôncio tri-hidrato. A precipitação do produto final prosseguiu no filtrado, em uma hora. 0 produto foi filtrado e seco a 110°C, num forno durante 1/2 hora, seguido por secagem durante 12 horas num exsicador sobre silica laranja. Antes da análise por cristalografia de raios-x e por FAAS, os sais foram moidos num almofariz, até a obtenção de um pó fino. 0 rendimento total do aspartato de estrôncio tri-hidrato foi de, aproximadamente, 98% antes da recristalização e a maioria das impurezas consistiam em vestígios dos reagentes e de carbonato de estrôncio. Este rendimento é, significativamente, mais elevado do que o rendimento obtido por síntese, sob condições convencionais, onde apenas 14% foi obtido (ver exemplo 2) . Assim, o método de síntese a alta temperatura, tal como descrito na presente patente, proporciona um ganho significativo no rendimento e uma redução no tempo de síntese, resultando um sal de aspartato de estrôncio de maior pureza. 0 produto foi, inequivocamente, identificado como aspartato de estrôncio tri-hidrato por cristalografia de raios-x e através da comparação dos dados com os resultados da base de dados de Cristalografia de Cambridge.

Outros melhoramentos na síntese podem incluir a desgaseificação, com azoto ou árgon, da água e de todas as soluções aquosas, impedindo o contacto com o dióxido de carbono o qual, eventualmente, pode levar à formação de impurezas de carbonato de estrôncio. Adicionalmente, um perito na especialidade será, facilmente, capaz de adaptar o procedimento seguinte, a um sob uma atmosfera de gás inerte. 52

Exemplo 6

Preparação de malonato de estrôncio mono-hidrato por síntese a 100°C

Inicialmente, uma suspensão de ácido malónico (cor branca) é preparada por adição de 100 mL de água millipore em 10,406 g (0,1 moles) de ácido malónico sólido (Fluka, MW 104,06 g/mole, CAS no. 141-82-2, lot. no. 449503/1, filling code 44903076) num copo de 250 ml. A esta suspensão adicionou-se 26,571 g (0,1 moles) de hidróxido de estrôncio sólido (Sigma Aldrich, Sr (OH)2*8H2O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0) . Em seguida, foi adicionado um agitador magnético e a agitação foi iniciada, assim como, o aquecimento até ao ponto de ebulição da suspensão. A suspensão final é também de cor branca e a agitação foi mantida através da manutenção de uma taxa de rotação média do aparelho de agitação. De modo a evitar a entrada de dióxido de carbono para a solução, o copo foi coberto por uma cobertura de vidro.

Após alguns minutos de ebulição e agitação, a solução é clarificada e todo o material sólido foi dissolvido. A ebulição foi mantida e foi adicionada água adicional, quando necessário, de modo a repor a água perdida na ebulição. Após três horas de ebulição, a solução foi filtrada num funil de Buchnner, enquanto ainda em ebulição. Quantidades muito pequenas de impurezas foram deixadas no filtro. O filtrado foi, subsequentemente, deixado a arrefecer até à temperatura ambiente, resultando no crescimento de cristais de malonato de estrôncio, em pó fino. A precipitação do produto final prosseguiu rapidamente durante a filtração e a maior parte do produto foi obtido no filtro (sem aquecimento). Por breves instantes, a precipitação progrediu no filtrado. O produto foi filtrado e seco a 110°C num forno durante 1/2 hora, 53 seguido de secagem durante 12 horas num exsicador, sobre sílica laranja. Antes da análise por cristalografia de raios-x e por FAAS, os sais foram moídas num almofariz até a aobtenção de um pó fino. 0 rendimento total de malonato de estrôncio foi cerca de 98%, antes da recristalização, e a maioria das impurezas consistiam em vestígios dos reagentes e do carbonato de estrôncio. 0 produto foi, inequivocamente, identificado como malonato de estrôncio por cristalografia de raios-x e pela comparação dos dados com os resultados da Base de Dados de Cristalografia de Cambridge.

Outros melhoramentos na síntese podem incluir a desgaseificação, com azoto ou árgon, da água e de todas as soluções aquosas, impedindo assim o contacto com o dióxido de carbono que, eventualmente, pode levar à formação de impurezas de carbonato de estrôncio. Adicionalmente, um perito na especialidade será, facilmente, capaz de adaptar o procedimento seguinte, a um sob uma atmosfera de gás inerte.

Exemplo 7

Métodos de fabrico de sais de estrôncio solúveis em água de ácidos dicarboxilicos, utilizando temperaturas acima de 100°C

De acordo com métodos desenvolvidos anteriormente, e descritos nos exemplos 2-6, a síntese de sais de estrôncio de ácidos orgânicos dicarboxilicos e, especialmente, sais de estrôncio de aminoácidos pode ser difícil a produção em maior escala (por exemplo, >lkg), devido aos baixos rendimentos e às dificuldades de separação dos produtos de reação desejados dos contaminantes. Os sais de carbonato de estrôncio são de especial interesse, uma vez que se formam 54 como impurezas quando a reação ocorre ao ar atmosférico, que contém níveis normais de dióxido de carbono. Tem sido descrito, nos exemplos 4-6, que o rendimento total do produto depende da temperatura e do tempo de síntese, quando os sais de estrôncio de ácidos dicarboxílicos são fabricados a partir da forma de ácido livre do anião e hidróxido de estrôncio. Para que a reação fique completa, a mistura do ácido amino apropriado e do hidróxido de estrôncio necessita de ebulição em água durante três horas, permitindo um tempo suficiente para o estrôncio na mistura de reação reaja com o dióxido de carbono no ar. Neste exemplo, descrevem-se métodos de melhoramento da síntese, proporcionando condições otimizadas de reação, em que a temperatura é aumentada acima de 100°C, num recipiente fechado, e onde os tempos de reação são significativamente reduzidos. 0 presente exemplo proporciona dados representativos da otimização das condições para a síntese do glutamato de estrôncio, num sistema de autoclave. 0 glutamato de estrôncio é utilizado como um exemplo, mas as otimizações descritas no exemplo são também aplicáveis na síntese de outros sais de estrôncio, em que as exactas condições de reação podem ser otimizadas, tal como descrito neste exemplo. As temperaturas de reação devem ser mantidas abaixo do ponto de fusão ou inferior à temperatura de decomposição do radical do anião orgânico do sal de estrôncio desejado. Como um exemplo, o ácido malónico decompõe-se a 132-134°C e, portanto, a síntese de malonato de estrôncio deve ser realizada a temperaturas abaixo de 132 °C. 0 L-glutamato de estrôncio foi utilizado como um composto modelo de estrôncio nas experiências de otimização. A pureza do produto foi monitorizada através da comparação 55 com os dados cristalográf icos e medindo o teor de estrôncio. Idealmente, o teor de estrôncio é de 25,7% em L-glutamato de estrôncio hexa-hidratado, que é o produto formado nestes estudos. Outros sais de estrôncio solúveis podem ser preparados através de métodos semelhantes, com elevado rendimento e pureza.

Experimental

Preparação de soluções: Uma suspensão de ácido glutâmico (de cor branca) é preparada através da adição de 100 mL de água millipore em 14,703 g (0,1 moles) de ácido L-glutâmico sólido (Sigma Aldrich, C5H9NO4, MW 187,14 g/mole, CAS no. 142-47-2, lot. no. 426560/1, filling code 43003336) num copo de 250 mL. A esta suspensão adicionou-se 22,257 g, 26,571 g ou 31,885 (0,08 moles, moles 0,1 ou 0,12 moles) de hidróxido de estrôncio sólido (Sigma Aldrich, Sr(OH)2*8H20, MW 265,71, CAS no. 1311-10-0).

Experiências de otimização

Após a preparação dos sais, foram realizados nove experiências de otimização de acordo com as definições da tabela 6.

Experiência N° . Temp. da autoclave <°C) Tempo de sintese (min) Razão Base- Ácido Volume total (mL) Pressão autoclave (bar) % Rendimento % SR (AAS) 1 125 15 0,8 50 1,55 94 25 2 124 30 1 75 1 112 22 3 124 60 1,2 100 1, 6 121 21 4 127 15 0,8 100 1,2 118 22 5 132 30 1 50 1,55 120 25 6 132 60 1,2 75 1, 6 50 22 7 134 15 0,8 75 LO LO V \—1 108 24 8 134 30 1 100 LO LO V \—1 76 14 9 132 60 1,2 50 LO LO *>. \—1 82 24 56

Tabela 6. Parâmetros e principais resultados do procedimento de otimização para a síntese de glutamato de estrôncio. A pressão foi monitorizada mas não foi utilizada no processo de otimização. 0 teor de estrôncio (%Sr) foi medido por FAAS, no entanto, não é utilizado como parâmetro de qualidade. 0 rendimento (%) foi aplicado como parâmetro de qualidade.

Procedimento 1. A quantidade calculada de ácido foi pesada e transferida para um frasco de autoclave BlueCap e foi adicionada água Millipore. 0 frasco foi fechado e agitado, de modo a obter-se uma suspensão de granulado fino. 2. A quantidade calculada de hidróxido de estrôncio octa-hidrato foi pesado e adicionado à solução de ácido do passo (1) e o frasco foi, vigorosamente, agitado em vortex até que todo o material fosse transformado em pó de grão fino. 3. 0 frasco foi colocado na autoclave e a temperatura foi definida. Na autoclave não houve agitação adicional. 4. A uma temp.=100°C, a válvula da autoclave foi fechada e o tempo foi iniciado. 5. Durante o tratamento em autoclave, a temperatura e pressão reais foram monitorizadas. 6. Após o término do tempo de autoclavagem, assim que possível, deixou-se sair o vapor, atendendo às precauções de segurança. 7. A uma temperatura de aproximadamente 110°C, a autoclave foi aberta e a solução foi recuperada. Uma vez mais, o frasco foi agitado, para obter-se um elevado grau de mistura. 57 8. Depois do tratamento na autoclave, a solução foi, imediatamente, filtrada a quente num funil Buchner, deixando apenas vestígios de carbonato no filtro. 0 produto precipitou a partir da solução durante o arrefecimento para a temperatura ambiente. 9. Após a precipitação, o produto foi filtrado e seco num forno durante 1/2 hora, a 110°C. Em seguida, foi seco num exsicador sobre silica-gel laranja. Finalmente, o produto foi triturado num almofariz até a obtenção de um pó fino. 10. O produto foi pesado após a moagem e o rendimento total calculado.

Preparação de malonato de estrôncio de acordo com a invenção

De modo a confirmar a aplicabilidade do método de síntese a alta temperatura para outros sais de estrôncio, além do L-glutamato de estrôncio, foi preparado o malonato de estrôncio. Basicamente, as condições de reação encontradas para a preparação de L-glutamato de estrôncio foram empregues. Uma suspensão de ácido malónico (cor branca) é preparada por adição de 100 mL de água millipore a 10,41 g (0,1 moles) de ácido malónico sólido (Fluka 63290, MW 104.1) num copo de 250 mL. A esta suspensão adicionou-se 22,257 g, 26, 571 g ou 31,885 g (0,08 moles, 0,1 moles ou 0,12 moles) de hidróxido de estrôncio sólido (Sigma

Aldrich, Sr (OH) 2*8H20, 265,71 MW, CAS no. 1311-10-0). Foi seguido o procedimento de reação acima descrito e a temperatura foi mantida abaixo de 130°C para evitar a decomposição do ácido malónico, enquanto o tempo de reação foi mantido por 15 min.

Conteúdo de estrôncio (%Sr): 58

Uma amostra de 0,2 g foi dissolvida em 100 mL de 0,1 M de HN03 preparada em água Millipore. Esta solução foi, ainda mais, diluida num factor de 500 com uma solução de 1% KC1 e o conteúdo de estrôncio foi determinado por FAAS. As medições foram realizadas usando um Perkin-Elmer 2100 equipado com uma lâmpada de hidrogénio, para correção do sinal de fundo. O estrôncio foi medido a uma abertura de 0,2 nm, o comprimento de onda de 4 60, 8 nm operado a uma energia de 58 e uma corrente de 8 mA.

Cristalografia de raios-X A segunda verificação da pureza foi realizada por pó de cristalografia de raios-x, utilizando um difratômetro Huber G670. Uma caracteristica de difractograma do glutamato de estrôncio é mostrada na fig. 1. Um difractograma de raios-X do malonato de estrôncio obtido pelo método de sintese a alta temperatura, revelado no presente exemplo é mostrado na fig. 2. O pico duplo no lado do baixo ângulo do pico de intensidade máxima é um artefato do instrumento.

Resultados e discussão

Na Tabela 4, é observado que algumas das condições de sintese resultaram num rendimento relativamente baixo e no glutamato de estrôncio de baixa pureza, como se verifica da % molar de estrôncio no produto de reação. O produto da experiência n°8 foi produzido em rendimento relativamente baixo e não contém o esperado, 25,7% de estrôncio, que também foi confirmado por análise de raios-x. Apesar deste resultado inesperado, em geral, os resultados das experiências de otimização encontram-se perto dos produtos esperados. A reação incompleta fornece um produto de muito baixo teor de estrôncio, enquanto a formação de carbonato de estrôncio, durante a sintese, fornece um valor demasiado elevado de teor de estrôncio. As condições empregues nas experiências 1 e 5 permitiram um conteúdo de estrôncio de 59 acordo com o valor esperado.De notar que, embora também aparente, o produto da experiência n°6 foi produzido com um baixo rendimento, contendo uma quantidade de estrôncio que corresponde ao valor esperado.

Pelo estudo da influência dos parâmetros individuais sobre o rendimento total (tabela 6 e fig. 3), torna-se claro que a temperatura, o tempo do tratamento em autoclave e razão ácido-base são factores importantes para a sintese, enquanto o volume total é menos importante. Um rendimento superior a 100%, que é observado nas condições experimentais 2, 3, 4, 5 e 7 origina uma secagem incompleta, no entanto este efeito é quase eliminado quando os valores médios obtidos são considerados, como na fig. 3. Assim, o rendimento máximo foi obtido utilizando uma elevada temperatura (133°C) , um curto período de tempo de autoclave (15 min.) e um excesso de hidróxido de estrôncio. Por conseguinte, a temperatura revela-se mais importante do que o tempo, mas a sua importância é comparável à razão de base para o ácido. No entanto, deve-se ter um grande cuidado para não exceder a temperatura de decomposição na sintese de outros sais de estrôncio, que para, por exemplo, o malonato é 132-134°C. Uma 10a experiência de controlo da otimização foi realizada, de modo a confirmar o rendimento máximo das experiências de otimização.

Foi, ainda, realizada uma experiência adicional para confirmar a aplicabilidade do método de síntese de elevada temperatura para a preparação de outros sais orgânicos de estrôncio, além do L-glutamato de estrôncio. Foi escolhido o malonato de estrôncio, pois este sal pode ser considerado, especialmente, dificil de preparar sob condições de elevadas temperaturas, devido à baixa temperatura de dissociação do anião de ácido malónico. No entanto, como mostrado na figura 2, o malonato de estrôncio 60 cristalino, puro e bem definido pode ser, facilmente, obtido. A estrutura cristalina do composto não foi completamente determinada, uma vez que é uma nova estrutura não descrita anteriormente, mas os dados mostram que o método com temperatura elevada é provável que seja aplicável a muitos outros sais de estrôncio orgânicos.

Outros melhoramentos na sintese incluem a introdução de uma atmosfera inerte nas condições da síntese, bem como a desgaseificação de todas as soluções, por gás de azoto ou de árgon, de modo a reduzir a formação de carbonato de estrôncio.

Conclusão A otimização das experiências mostra que é possível sintetizar o glutamato de estrôncio, em rendimentos elevados, elevando a temperatura para valores acima de 100°C e utilizando um curto espaço de tempo (15 min) na autoclave. Além disso, um excesso de 20% de hidróxido de estrôncio também melhora o rendimento total, sem comprometer a pureza do sal de estrôncio sintetizado. Uma secagem, ligeiramente, mais vigorosa do que a sílica-gel alaranjada deve ser aplicada como processo de secagem, de modo a obter-se o produto completamente seco. Exemplos de agentes de secagem mais eficazes são o ácido sulfúrico concentrado ou o óxido de cálcio, mas também a liofilização convencional ou outros tratamentos mecânicos podem ser aplicados para este procedimento.

Exemplo 8 (Referência)

Propriedades farmacocinéticas de sais de estrôncio orgânicos com baixa solubilidade 61 0 objetivo deste estudo foi avaliar a biodisponibilidade de um sal de estrôncio orgânico com baixa solubilidade (citrato de estrôncio), em comparação com cloreto de estrôncio e ranelato de estrôncio. A biodisponibilidade foi avaliada pela determinação da concentração de estrôncio sérico, em intervalos regulares ao longo de um período de 24 horas e pelo cálculo de AUC. A experiência foi realizada com ratos fêmeas Wistar SPF da linhagem HanTacrWH (GALAS) de Taconic M&B A/S, Ejby, DK-4623 Lille Skensved, Dinamarca. No inicio do periodo de aclimatização, os ratos tinham, aproximadamente, 9 semanas de idade com um peso de cerca de 200-250 g. Os animais foram alojados numa sala com ar filtrado a uma temperatura de 21°C ± 3°C e uma humidade relativa de 55% ± 15% e um sistema de ventilação que proporciona 10 mudanças de ar por hora. A iluminação do quarto foi realizada para fornecer um ciclo de 12 horas de luz e 12 horas escuro. Os ratos foram alimentados com uma dieta completa de sedimentos para roedores "Altromin 1314" (Chr. Petersen A/S, DK-4100 Ringsted, Dinamarca). Os ratos tinham acesso livre a garrafas com água de qualidade doméstica, acidificada com ácido clorídrico até pH 2,5, de modo a evitar o crescimento microbiano.

Os ratos foram, aleatoriamente, alocados em quatro grupos de nove animais tratados como indicado na tabela abaixo. Os grupos, os níveis de dose, o número de animais encontram-se listados na tabela 7 abaixo: 62

Dose1 (mg/kg) Grupo Sal de Estrôncio MW %Sr Dose Equivalente1 (quantidades em mg) Animal N° Veiculo Controlo Veiculo (0,5% CMC) - - - 1-9 500 B Sr-ranelato (*7H20) 639, 6 27,4 500=137mg Sr++ 10-18 416 C SrCl2(* 6H20) 266, 6 32, 9 137mg Sr++ =416 19-27 390 D Sr- citrato (* 6H20) 749, 1 35, 1 137mg Sr++ =390 28-36

Tabela 7: Os quatro grupos de tratamento da experiência farmacocinética. As doses administradas a cada grupo encontram-se listadas na primeira coluna e o teor de sal, MW e Sr, nas colunas do meio. 1 As doses são ajustadas para proporcionar uma dose equimolar de estrôncio a 500 mg/kg de ranelato de estrôncio (heptahidratado) (grupo B). O artigo teste foi administrado uma vez por sonda oral, de acordo com os dados mais recentes de peso corporal. O grupo de controlo foi doseado com o veiculo sozinho (0,5% de celulose carboxi-metil, CMC). O veiculo foi preparado com água desionizada para todos os grupos de tratamento, incluindo os controlos. As substâncias teste (sais de estrôncio) foram dissolvidas/suspensos num volume correspondente a 5 mL/kg de peso corporal. De modo a manter os compostos em suspensão, as formulações foram mantidas num agitador magnético, antes e durante a administração. Amostras de sangue para determinação da absorção de estrôncio e biodisponibilidade

No dia do tratamento (Dia 1), as amostras de sangue foram colhidas a partir de todos os animais. As amostras de sangue foram coletadas de três animais por grupo, nas 63 seguintes fases: pré-tratamento, e 30 min, 1, 1,5 ,2, 4, 8 e 24 horas pós-tratamento, de modo que em três animais de cada grupo tenham amostras colhidas nos momentos 0, 1,5 e 6 horas, três outros ratos nos tempos de 0,5, 2, 8 horas e os restantes três animais do grupo tenham amostras colhidas em 1, 4 e 24 horas.

Aproximadamente, 0,5-0,6 mL de sangue foi obtido em cada ponto de tempo a partir do plexo venoso orbital, em tubos para soro. O sangue foi mantido à temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos e até à centrifugação (10 min, 1270G, 20°C). O soro foi transferido para tubos criogénicos Nunc (Nunc, Dinamarca) e congelados a -18°C, para posterior análise do teor de estrôncio por espectrometria de absorção atómica com câmara de grafite(GF-AAS).

Espectrometria de absorção atómica com câmara de grafite(GF-AAS) HC1 concentrado foi adicionado às amostras de soro para uma concentração final de 0,2% de HC1 e as amostras foram então sujeitas a análise utilizando um Perkin-Elmer 2100 equipado com uma lâmpada de hidrogénio para a correcção do sinal de fundo. O estrôncio foi medido a uma abertura com 0,2 nm, comprimento de onda de 4 60, 8 nm, operado a uma energia de 58 e uma corrente de 8 mA.

Resultados do estudo farmacocinético de absorção do sal de estrôncio

Na figura 4, a concentração de soro medida nos três grupos tratados com sais de estrôncio é traçada em função do tempo, após a administração dos compostos. É evidente que, a administração de sais de estrôncio resulta num aumento rápido e altamente significativo das concentrações séricas de estrôncio. Comparando as propriedades farmacocinéticas 64 de sais diferentes, é evidente que tanto o cloreto de estrôncio altamente solúvel, bem como, o ranelato de estrôncio relativamente pouco solúvel (ver exemplo 3), são absorvidos rapidamente, atingindo uma concentração sérica máxima após cerca de 2 horas. Em contraste com o citrato de estrôncio a menor solubilidade, atinge a concentração sérica máxima com uma taxa de cinética mais lenta e, com uma concentração máxima atingida após cerca de 6-8 horas. Adicionalmente, a concentração de estrôncio no soro, no intervalo de tempo de 0-8 horas, após a administração do citrato de estrôncio parece ser mais estável.

Quando os cálculos de AUC foram realizados o curso geral das curvas, como evidenciado pelos valores médios da fig. 4, foi melhor descrito pelo modelo resposta/curvas farmacocinéticas, num modelo matemático especialmente desenvolvido. Na etapa inicial, supõe-se que o estrôncio não é metabolizado mas, simplesmente, transferido do estômago/tracto digestivo superior do rato para as células epiteliais através de um mecanismo de transporte ativo. Além disso, sem o metabolismo, o ião de estrôncio é transferido a partir do estômago/tracto digestivo superior, onde é libertado simultaneamente para os vasos sanguíneos.

Apenas durante a circulação de estrôncio através das veias, o estrôncio é disperso e metabolizado pelos tecidos corporais. Esta descrição credivel mas simplificada inclui um mecanismo de dois passos de absorção de estrôncio iónico, após as administrações orais de iões estrôncio, provavelmente, correspondentes a dois mecanismos de fixação, um mecanismo ativo rapidamente ativado, e um mecanismo ativo de transporte passivo ao longo do comprimento do tracto digestivo. Depois a dose de estrôncio ter sido administrada aos ratos, um tempo característico de absorção foi encontrado a t = 12 min. O teor máximo de 65 estrôncio no soro foi observado após, aproximadamente, 30 min. O valor de tempo caracteristico de 12 min. é interpretado como a duração que os iões de estrôncio podem ser tomados pelo mecanismo ativo de transporte do lúmen intestinal e secretados para a circulação. O tempo de transferência de estrôncio entre o estômago e os vasos sanguineos é iniciado quase instantaneamente, enquanto o tempo de transferência entre os intestinos e os vasos sanguineos prossegue numa fase posterior, que depende do tipo de sal estudado. No entanto, para todos os sais, após aproximadamente 1750 min. (29 horas) os teores de estrôncio aproximam-se do nivel natural, que corresponde ao nivel de pré-dose.

Os cálculos modelo foram aplicados para a determinação das áreas sob a curva, que são mostrados na tabela 7. Os desvios-padrão dos valores de AUC correspondem à incerteza geral sobre as medidas da fig. 4, e a sua amplitude não permitem uma discriminação significativa entre os sais.

Anião do sal Sr AUC mg/L.min STDDEV mg/L.min Cloreto 7300 2000 Citrato 8900 4700 Veiculo 168 67 Ranelato 5800 1700

Tabela 7. Determinação da área sob a curva de acordo com (AUC) e os cálculos modelo.

Estes efeitos da absorção retardada de estrôncio observada com citrato de estrôncio podem melhorar as propriedades farmacológicas do estrôncio. O citrato de estrôncio resultou num nivel elevado de biodisponibilidade, avaliada 66 a partir da curva AUC (Tabela 7), embora as diferenças para os outros grupos de tratamento não atingiram significância estatística. A realização tardia de Cmax pode ser uma vantagem para o uso do composto de estrôncio para o tratamento de doenças e patologias que afetam o metabolismo dos ossos. Nestes casos, é frequentemente uma vantagem administrar o composto à noite antes de deitar, pois permitiria que o composto actue durante a noite, quando a reabsorção de osso ocorre a uma taxa mais elevada.

Adicionalmente, a administração antes de deitar minimiza a potencial interferência do cálcio na dieta normal, sendo que a administração da preparação farmacêutica do sal de estrôncio será feita após a última refeição. Tal está em contraste com a administração durante o dia, quando o teor de cálcio das refeições normais tem um potencial de interferir e reduzir a absorção de estrôncio. 0 aumento gradual da concentração de estrôncio no soro durante 4-8 horas após a administração do composto, que exercem bem com a administração do composto à noite e parece bem adequado para maximizar o efeito terapêutico do composto de estrôncio no metabolismo ósseo.

Lisboa, 29 de Agosto de 2013

Claims (38)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido para utilização médica para administração oral uma vez por dia compreendendo, pelo menos, um sal de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [CH2 (COOH)2] , ácido pirúvico, ácido succinico [C2H4 (COOH) 2] e um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, em que a quantidade de sal de estrôncio é ajustada de modo a que a composição seja administrada uma vez por dia.

2. Um comprimido para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilidade em água do sal de estrôncio é no máximo 200 g/L ou no máximo 150 g/L, no máximo 100 g/L, no máximo 75 g/L, no máximo 50 g/L, no máximo 25 g/L, no máximo 10 g/L, no máximo 5 g/L, no máximo 2,5 g/L, ou, no máximo, 1 g/L, à temperatura ambiente (20-25°C).

3. Um comprimido para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a solubilidade em água do sal de estrôncio é de pelo menos 0,1 g/L ou numa gama de 0,1 g/L a 10 g/L, de 0,2 g/L a 5 g/L, à temperatura ambiente (20-25°C).

4. Um comprimido para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilidade em água do sal de estrôncio é de pelo menos 1 g/L ou pelo menos 5 g/L, pelo menos 10 g/L, pelo menos 20 g/L, pelo menos 30 g/L, pelo menos 40 g/L, pelo menos 50 g/L, pelo menos 60 g/L, pelo menos 70 g/L, pelo menos 80 g/L, 2 pelo menos 90 g/L ou pelo menos 100 g/L, à temperatura ambiente (20-25°C).

5. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para administração uma vez por dia na hora de dormir.

6. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo, pelo menos 0,01 g de estrôncio (calculado como estrôncio iónico) ou pelo menos 0,025 g, pelo menos 0,050 g, pelo menos 0,075 g, pelo menos 0,1 g, pelo menos 0,2 g, pelo menos 0,3 g, pelo menos 0,4 g ou pelo menos 0,5 g ou de 0,01 a 2 g, ou de 0,1 a 2 g, de 0,1 a 1 g, de 0,15 a 0,5 g, de 0,3 a 2 g ou 0,3 a 1 g.

7. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, compreendendo pelo menos 0,5 g de estrôncio (calculado como estrôncio iónico) ou pelo menos 0,6 g, pelo menos 0,7 g, pelo menos 0. 8 g, pelo menos 0,9 g, pelo menos 1,0 g, pelo menos 1,1 g, pelo menos 1,2 g, pelo menos 1,3 g, pelo menos 1,4 g, pelo menos 1,5 g, pelo menos 1,6 g, pelo menos 1,7 g, pelo menos 1,8 g, pelo menos 1,9 g ou pelo menos 2,0 g.

8. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, no formato de um comprimido em matriz.

9. Um comprimido para utilização de acordo com a reivindicação 8 compreendendo 20 a 90% p/p da substância ativa e 10 a 80% v/v de polimero.

10. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal Sr é libertado a partir da composição de tal modo que a 3 amplitude (diferença entre o pico e nadir) da concentração no plasma em relação ao nível do pico deve ser inferior a 40% ou menos do que 35%, menos do que 30%, menos do que 25%, menos do que 20%, menos do que 15% ou menos do que 10%, após a administração da composição a um indivíduo, uma vez por dia durante pelo menos 30 dias ou pelo menos 21 dias, no mínimo 14 dias, pelo menos 7 dias, como 7 dias.

11. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a composição -quando testada num ensaio de dissolução in vitro-liberta iões de estrôncio a partir da composição que contém o sal de estrôncio, da seguinte forma: nos primeiros 30 minutos do teste, no máximo, 10% p/p do ião Sr é libertado; nas primeiras 4 horas do teste, no máximo 70% p/p do ião Sr é libertado; nas primeiras 14 horas do teste 70% p/p ou mais do ião Sr é libertado.

12. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal Sr está contido numa matriz que controla a libertação.

13. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é revestida com um revestimento de libertação controlada que regula a libertação do sal Sr.

14. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal é um hidrato, anidro, solvato, polimorfo, amorfo, cristalino, microcristalino ou na forma polimérica.

15. Um comprimido para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal de estrôncio é selecionado do grupo consistindo em 4 succinato de estrôncio, malonato de estrôncio, maleato de estrôncio, L- e D-glutamato de estrôncio, L- e D-aspartato de estrôncio, piruvato de estrôncio, alfa-cetoglutarato de estrôncio e suas misturas.

16. Pelo menos um sal de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [CH2 (COOH)2] , ácido pirúvico, ácido succinico [C2H4 (COOH)2] e excipientes fisiologicamente aceitáveis, para utilização médica, a ser administrado em comprimido para administração oral uma vez por dia para a profilaxia de uma condição que afete a cartigagem e/ou osso ou para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença e/ou condição da cartilagem e/ou osso, resultando na desregulação do metabolismo da cartilagem e/ou osso, num mamífero.

17. Pelo menos um sal estrôncio para utilização de acordo com a reivindicação 15 para utilização na prevenção num indivíduo de uma doença e/ou condição da cartilagem e/ou osso, resultando na desregulação do metabolismo da cartilagem e/ou osso, num mamífero, tal como, por exemplo, um ser humano adulto do sexo feminino ou masculino, adolescente ou criança, como, por exemplo, osteoporose, osteoartrite, osteopetrose, osteopenia e doença de Paget, hipercalcemia maligna, doença periodontal, hiperparatireoidismo, erosões periarticulares na artrite reumatóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões osteolíticas produzidas pela metástase óssea, dor óssea devido a metástase óssea, a perda óssea devido a deficiência de hormonas esteróides sexuais, anomalias ósseas devido a 5 tratamento com hormonas esteróides, anomalias ósseas causadas por terapêutica do cancro, osteomalacia, doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, osteopenia induzida pela immobilização ou osteoporose ou osteopenia induzida por glucocorticóides ou osteoporose, sindrome osteoporose pseudoglioma, osteoporose juvenil idiopática, para a utilização na melhoria da cicatrização de fraturas após a fratura traumática ou atraumática e apropriado para a manutenção ou aumento do nivel de energia, para a edificação ou o fortalecimento dos tecidos musculares e para ganho de peso, em que um comprimido de um ou mais sais de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [0¾ (COOH) 2] , ácido pirúvico, ácido succínico [C2H4 (COOH) 2] e um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, para utilização médica, a ser administrado uma vez por dia.

18. Pelo menos um sal estrôncio para utilização de acordo com a reivindicação 16 para utilização no tratamento e/ou profilaxia de uma doença e/ou condição da cartilagem e/ou osso, resultando na desregulação do metabolismo da cartilagem e/ou osso, num mamifero, tal como, por exemplo, um ser humano adulto do sexo feminino ou masculino, adolescente ou criança, como, por exemplo, osteoporose, osteoartrite, osteopetrose, osteopenia e doença de Paget, hipercalcemia maligna, doença periodontal, hiperparatireoidismo, erosões periarticulares na artrite reumatóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões osteolíticas produzidas pela metástase óssea, dor óssea devido a metástase 6 óssea, a perda óssea devido a deficiência de hormonas esteróides sexuais, anomalias ósseas devido a tratamento com hormonas esteróides, anomalias ósseas causadas por terapêutica do cancro, osteomalacia, doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, osteopenia induzida pela immobilização ou osteoporose ou osteopenia induzida por glucocorticóides ou osteoporose, sindrome osteoporose pseudoglioma, osteoporose juvenil idiopática, para a utilização na melhoria da cicatrização de fraturas após a fratura traumática ou atraumática e apropriado para a manutenção ou aumento do nivel de energia, para a edificação ou o fortalecimento dos tecidos musculares e para ganho de peso, em que um comprimido de um ou mais sais de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [CH2 (COOH)2] , ácido pirúvico, ácido succinico [C2H4 (COOH) 2] e um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, para utilização médica, compreendendo, pelo menos, 0,5 g de estrôncio (calculado como ião de estrôncio), tal como, por exemplo, pelo menos 0,6 g, pelo menos 0,7 g, pelo menos OO O g, pelo menos 0,9 g, pelo menos 1,0 g, pelo menos 1,1 g, pelo menos 1,2 g, pelo menos 1,3 g, pelo menos 1,4 . g, a pelo menos 1,5 g, pelo menos 1, 6 g, pelo menos 1,7 g, pelo menos 1,8 g, pelo menos 1,9 g ou pelo menos 2,0 g.

19. Pelo menos um sal estrôncio para utilização de acordo com a reivindicação 16 para utilização no tratamento e/ou profilaxia de uma doença e/ou condição da cartilagem e/ou osso, resultando na desregulação do metabolismo da cartilagem e/ou osso, num mamífero, tal 7 como, por exemplo, um ser humano adulto do sexo feminino ou masculino, adolescente ou criança, como, por exemplo, osteoporose, osteoartrite, osteopetrose, osteopenia e doença de Paget, hipercalcemia maligna, doença periodontal, hiperparatireoidismo, erosões periarticulares na artrite reumatóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões osteoliticas produzidas pela metástase óssea, dor óssea devido a metástase óssea, a perda óssea devido a deficiência de hormonas esteróides sexuais, anomalias ósseas devido a tratamento com hormonas esteróides, anomalias ósseas causadas por terapêutica do cancro, osteomalacia, doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, osteopenia induzida pela immobilização ou osteoporose ou osteopenia induzida por glucocorticóides ou osteoporose, sindrome osteoporose pseudoglioma, osteoporose juvenil idiopática, para a utilização na melhoria da cicatrização de fraturas após a fratura traumática ou atraumática e apropriado para a manutenção ou aumento do nivel de energia, para a edificação ou o fortalecimento dos tecidos musculares e para ganho de peso, em que um comprimido de um ou mais sais de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [CH2 (COOH)2] , ácido pirúvico, ácido succinico [C2H4 (COOH) 2] e um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, para utilização médica, compreendendo a administração uma vez por dia, em que a quantidade que fornece uma dose diária de 0,25 g a 1.5 g de Sr2+ livre, ou a partir de 0,30 g a cerca de 1.5 g, a partir de 0,40 g até 1,40 g, a partir de 0,50 8 g até 1,30 g, a partir de 0,60 g até 1,20 g, a partir de 0,70 g até 1,10 g ou de 0,80 g a 1,00 g.

20. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com qualquer uma das reivinidcações 16-19, em que o sal de estrôncio é o sal malonato.

21. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com qualquer uma das reivinidcações 16-20, em que o comprimido é para administração oral.

22. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com qualquer uma das reivinidcações 16-21, em que os comprimidos são definidos em qualquer uma das reivindicações 1-7, 9-15.

23. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o individuo é do sexo feminino com uma densidade mineral óssea, BMD, de mais do que 1 SD abaixo da média adulta jovem feminina.

24. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o individuo é do sexo feminino com um BMD abaixo da média adulta feminina para mulheres da mesma faixa etária.

25. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o individuo é do sexo masculino com um BMD de mais do que 1 SD, abaixo da média adulta jovem masculina.

26. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o individuo é do sexo masculino com um BMD abaixo da média adulta masculina para homens da mesma faixa etária. 9

27. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o indíviduo é do sexo feminino que tem um nível de um biomarcador específico de reabsorção de osso, de mais do que 1 SD, acima da média jovem adulto feminina.

28. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o indíviduo é do sexo feminino com um nível de um biomarcador específico da reabsorção óssea acima da média adulta feminina para mulheres da mesma idade.

29. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o indíviduo é do sexo masculino com um nível específico de um biomarcador de reabsorção óssea, de mais do que 1 SD, acima da média jovem adulto masculina.

30. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivinidcação 17, em que o indíviduo é do sexo masculino com um nível específico de um biomarcador de reabsorção óssea acima da média adulta masculina para homens da mesma idade.

31. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com as reivinidcações 17, 23, 24, para o tratamento de uma mulher de 20 anos ou de mais idade ou 25 anos ou mais, 30 anos ou mais, 35 anos ou mais, 40 anos ou mais, 45 anos ou mais ou 50 anos ou mais.

32. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com as reivinidcações 17, 23, 24, 17-28, 31 para utilização no tratamento de uma mulher que é, aproximadamente, da mesma idade que a idade do início da menopausa. 10

33. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com as reivinidcações 17, 23, 24, 17-28, 31, em que o indivíduo é uma mulher que tem, cerca de, 6 meses ou mais além do início da menopausa.

34. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com as reivinidcações 17, 25-26, 29-30 para o tratamento de um homem de 2 0 anos ou mais ou 2 5 anos ou mais, 30 anos ou mais, 35 anos ou mais, 40 anos ou mais, 45 anos ou mais, 50 anos ou mais, 55 anos ou mais, 60 anos ou mais, 65 anos ou mais ou com 70 anos ou o mais velhos.

35. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com as reivinidcações 17 e 23-34, em que a dose diária de estrôncio administrado é de pelo menos 0,01 g de estrôncio, ou pelo menos 0,025 g, pelo menos 0,050 g, pelo menos 0,075 g, pelo menos 0,1 g, pelo menos 0,2 g, pelo menos 0,3 g, pelo menos 0,4 g ou pelo menos 0,5 g ou de 0,01 a 2 g ou desde 0,1 a 2 g, de 0,1 a 1 g, de 0,15 a 0,5 g, de 0,3 a 2 g ou de 0,3 a 1 g.

36. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivindicação 16, no tratamento e/ou prevenção da osteoporose secundária num indivíduo, em que uma quantidade efetiva de um ou mais sais de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [CH2 (COOH)2] , ácido pirúvico, ácido succínico [C2H4 (COOH)2] e um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, para utilização médica, compreendendo a administração uma vez por dia no indivíduo. 11

37. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivindicação 36, em que a osteoporose secundária é induzida por, por exemplo, doenças endócrinas, causas metabólicas, condições nutricionais, substâncias de drogas e/ou distúrbios do metabolismo do colagénio.

38. Pelo menos um sal de estrôncio para utilização de acordo com a reivindicação 16, para utilização na prevenção de osteoporose secundária induzida por drogas num paciente, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade profilática de um ou mais sais de estrôncio de um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-cetoglutárico, ácido L- e D-aspártico, ácido L- e D-glumático, ácido maleico, ácido malónico [CH2 (COOH)2] , ácido pirúvico, ácido succínico [C2H4 (COOH)2] e um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, para utilização médica, antes, durante ou após o tratamento do indivíduo com a substância da droga que induz a osteoporose secundária. Lisboa, 29 de Agosto de 2013