PT1578740E - Derivados de 1, 2, 4-triaminobenzeno úteis para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central - Google Patents

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Andreas Ritzen
Norgaard Morten Bang
Nikolay Khanzhin
Torn E Christian Wenzel
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 1,2,4-TRIAMINOBENZENO ÚTEIS PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de 1,2,4-triaminobenzeno que são abridores dos canais de potássio da família KCNQ. Os compostos são úteis para a prevenção, tratamento e/ou inibição de distúrbios do sistema nervoso central.
Antecedentes da invenção
Os canais de iões são proteínas celulares que regulam o fluxo de iões, incluindo potássio, cálcio, cloreto e sódio para dentro e para fora das células. Esses canais estão presentes em todas as células animais e humanas e afectam uma variedade de processos incluindo a transmissão neuronal, a contracção muscular e a secreção celular.
Os seres humanos têm mais de 70 subunidades de canais de potássio (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) com uma grande diversidade tanto quanto à estrutura como à função. Os canais de potássio neuronais, que se encontram no cérebro, são sobretudo responsáveis por manter um potencial da membrana de repouso negativo, bem como pelo controlo da repolarização da membrana após um potencial de acção. 1
Um subconjunto de genes de canais de potássio é a família KCNQ. Demonstrou-se que as mutações em quatro dos cinco genes KCNQ estão subjacentes a distúrbios incluindo arritmias cardíacas, surdez e epilepsia (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) .
Crê-se que o gene KCNQ4 codifica o análogo molecular de canais de potássio encontrados nas células ciliares externas da cóclea e nas células ciliares de Tipo I do aparelho vestibular, mutações essas que conduzem a uma forma de surdez hereditária. A KCNQ1 (KvLQTl) está co-associada com o produto do gene KCNE1 (proteína mínima dos canais K ( + ) ) no coração para formar uma corrente de K(+) semelhante a rectificador com atraso cardíaco. As mutações deste canal podem causar uma forma de síndroma de QT longo de tipo 1 (LQT1) hereditária, para além de estarem associadas a uma forma de surdez (Robbins Pharmacol. Ther. 2001, 90, 1-19) .
Os genes KCNQ2 e KCNQ3 foram descobertos em 1988 e parecem estar mutados numa forma de epilepsia hereditária conhecida como convulsões neonatais benignas familiares (Rogawski Trends ín Neurosciences 2000, 23, 393-398) . As proteínas codificadas pelos genes KCNQ2 e KCNQ3 estão localizadas nos neurónios piramidais do córtex e hipocampo humanos, regiões do cérebro associadas à génese e propagação de ataques epilépticos (Cooper et al., Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919). KCNQ2 e KCNQ3 são duas subunidades de canais de potássio que formam "correntes M" quando expressas in vitro. A corrente M é uma corrente de potássio não desactivante que se encontra em muitos tipos de células neuronais. Em cada tipo de célula, é 2 dominante no controlo da excitabilidade da membrana por ser a única corrente sustentada na gama de iniciação do potencial de acçâo (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504) . A modulação da corrente M tem efeitos dramáticos sobre a excitabilidade neuronal, por exemplo, a activação da corrente vai reduzir a excitabilidade neuronal. Assim, os abridores destes canais KCNQ reduzirão a actividade neuronal excessiva em estados tais como ataques epilépticos e distúrbios caracterizadas por actividade neuronal excessiva tais como epilepsia e dor neuropática. A retigabina (D-23129; éster etílico do ácido N-(2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)-fenil)carbâmico) e os seus análogos são divulgados no documento EP 554543. A retigabina é um composto anticonvulsivo com um espectro largo e propriedades anticonvulsivantes potentes, tanto in vitro como in vivo. É activa após administração oral e intraperitoneal em ratos e murganhos numa gama de ensaios anticonvulsivantes incluindo: ataques epilépticos induzidos electricamente, ataques epilépticos induzidos quimicamente por pentilenotetrazole, picrotoxina e D-aspartato de N-metilo (NMDA) e num modelo animal genético, o murganho DBA/2 (Rostock et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211-223) . Além disso, a retigabina é activa no modelo de estimulação da amígdala de ataques epilépticos parciais complexos, indicando ainda que este composto tem potencial para terapêutica anticonvulsiva. Em ensaios clínicos, a retigabina recentemente demonstrou eficácia na redução da incidência de ataques epilépticos em doentes epilépticos (Bialer et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31-71). O documento WO-A-01/01970 descreve a retigabina como um abridor dos canais de potássio e quer a actividade anticonvulsivante da retigabina é devida à sua actividade nestes 3 canais.
Demonstrou-se que a retigabina activa uma corrente de K(+) em células neuronais e a farmacologia desta corrente induzida apresenta concordância com a farmacologia publicada do canal M, que foi recentemente correlacionada com o heteromultimero do canal de K( + ) KCNQ2/3. Isto sugere que a activação de canais KCNQ2/3 pode ser responsável por alguma da actividade anticonvulsivante deste agente (Wickenden et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) e que outros agentes que actuam pelo mesmo mecanismo podem ter utilizações semelhantes.
Foi descrito que os canais KCNQ 2 e 3 estão sobrerregulados em modelos de dor neuropática (Wickenden et al., Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), e pôs-se a hipótese de os moduladores de canais de potássio serem activos tanto na dor neuropática como na epilepsia (Schroder et al., Neuropharmacology 2001, 40, 888-898; Blackburn-Munro e Jensen,
European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116). Além disso, a localização do mARN dos canais KCNQ está descrita no cérebro e noutras áreas do sistema nervoso central associadas com dor (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
Além de um papel na dor neuropática, a expressão de mARN para KCNQ 2-5 nos gânglios radiculares trigeminal e dorsal e no nucleus caudalis trigeminal implica que abridores destes canais também podem afectar o processo sensorial da dor da enxaqueca (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003,53.8) .
Relatórios recentes demonstram que os mARN de KCNQ 3 e 5, para além do de KCNQ2, são expressos em astrócitos e células 4 gliais. Assim os canais KCNQ 2, 3 e 5 podem ajudar a modular a actividade sináptica no SNC e contribuir para os efeitos neuroprotectores de abridores de canais KCNQ (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9). A retigabina e outros moduladores de KCNQ podem assim apresentar protecção contra os aspectos neurodegenerativos da epilepsia, uma vez que se demonstrou que a retigabina impede a neurodegeneração límbica e a expressão de marcadores de apoptose após status epilepticus induzido por ácido kainico no rato (Ebert et al., Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95) . Isto pode ter relevância para prevenção da progressão de epilepsia em doentes, i. e. ser anti-epileptogénico. Também se demonstrou que a retigabina atrasa a progressão da estimulação do hipocampo no rato, em mais um modelo de desenvolvimento de epilepsia (Tober et al., European Journal of Pharmacology 1996, 303, 163-169) .
Dado que compostos anticonvulsivantes tais como benzodiazepinas e clormetiazole são utilizados clinicamente no tratamento da síndroma de abstinência de etanol e que outros compostos anticonvulsivantes e. g. gabapentina, são muito eficazes em modelos animais desta síndroma (Watson et al., Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), prevê-se que outros compostos anticonvulsivantes, tais como abridores de KCNQ também serão eficazes neste estado. O mARN das sub-unidades de KCNQ 2 e 3 é encontrado em regiões do cérebro associadas à ansiedade e a comportamentos emocionais tais como distúrbio bipolar e. g. hipocampo e amígdala (Saganich et al., Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), e a retigabina é alegadamente activa em alguns modelos animais de comportamento semelhante a ansiedade (Hartz et al., Journal of Psychopharmacology 2003, 17 supl. 3, A28, B16), e outros compostos anticonvulsivantes utilizados clinicamente são utilizados no tratamento do distúrbio bipolar. 5 0 documento WO 200196540 divulga a utilização de moduladores da corrente M formada por expressão de genes de KCNQ2 e KCNQ3 para insónia, enquanto o documento WO 2001092526 divulga que moduladores de KCNQ5 podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios do sono. O documento W001/022953 descreve a utilização de retigabina para profilaxia e tratamento de dor neuropática, tais como alodinia, dor hiperalgésica, dor fantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética e dor neuropática relacionada com enxaqueca. O documento W002/049662 descreve a utilização de retigabina para a prevenção, tratamento, inibição e melhoramento de distúrbios da ansiedade tais como ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo-compulsiva, fobia social, ansiedade de desempenho, perturbação de stresse pós-traumático, reacção aguda ao stress, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacas, perturbação da ansiedade de separação, agorafobia e fobias específicas. O documento W097/15300 descreve a utilização de retigabina para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, tais como distúrbio de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia induzida por SIDA e outras encefalopatias relacionadas com infecções causadas por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrelia e por agentes patogénicos desconhecidos, distúrbio de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de Parkinson, neurodegenerações induzidas por trauma e estados de hiperexcitação neuronal, tais como na privação de medicamentos ou por intoxicação, e distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso periférico, tais como polineuropatias e polineurites. 6
Assim, são muito desejados compostos novos que sejam abridores potentes de canais de potássio da família KCNQ.
Também são desejados compostos novos com propriedades melhoradas em relação a compostos conhecidos, que sejam abridores de canais de potássio da família KCNQ, tal como a retigabina. É desejado o melhoramento de um ou mais dos seguintes parâmetros: semi-vida, eliminação, selectividade, interacções com outros medicamentos, biodisponibilidade, potência, capacidade de formulação, estabilidade química, estabilidade metabólica, permeabilidade à membrana, solubilidade e índice terapêutico. A melhoria desses parâmetros pode levar a melhorias tais como: • regime de administração melhorado por redução do número de doses necessárias por dia, • facilidade de administração a doentes com medicação múltipla • efeitos secundários reduzidos, • índice terapêutico aumentado, • tolerabilidade melhorada e/ou • compatibilidade melhorada. 7
Sumário da invenção
Em conformidade, um objectivo da presente invenção é proporcionar compostos novos que são abridores potentes dos canais de potássio da família KCNQ.
Os compostos da invenção são derivados de 1,2,4-triaminobenzeno de fórmula geral I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
em que R1, R2, R2', R3, X, Z, Y e q são como definidos adiante. A invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, e à sua utilização.
Descrição da invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de 1,2,4-triaminobenzeno de fórmula I
em que R1 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-e-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, C3_8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, acilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; R2 e R2' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci_6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-
Ci-e-alc (en/in) ilo, aril-Ci_6-alc (en/in) ilo, acilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; R e seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3_8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, aril-
Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril- C3-8-cicloalc (en) ilo, NR10R10'-Ci.6-alc (en/in) ilo, NR10R10'- C3-8-cicloalc (en) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; em que R10 e R10 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-e-alc (en/in) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, halogeno-
Ci-6-alc (en/in) ilo, halogeno-C3_8-cicloalc (en) ilo, halogeno-C3_8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, ciano- 9
Ci-6-alc (en/in) ilo, ciano-C3-8-cicloalc (en) ilo e ciano-C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, ou R10 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4-8 membros saturado ou insaturado que opcionalmente contém mais 1, 2 ou 3 heteroátomos; X é CO ou S02; Z é 0 ou NR4, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4-8 membros saturado ou insaturado que opcionalmente contém ainda 1, 2 ou 3 heteroátomos, o anel formado por R3 e R4 e o átomo de azoto está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de Ci_6-alc(en/in)ilo, arilo e aril-Ci-6-alc (en/in) ilo; q é 0 ou 1;
e Y representa um heteroarilo de fórmula II ou III 10
mP
w Π m em que W é 0 ou S; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0 ou 1; e cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril-
Ci-6-alc (en/in) ilo, acilo, halogéneo, halogeno-
Cx-6-alc (en/in) ilo, Ci_6-alc (en/in) iloxilo, -CO-NR6R6', ciano, nitro, -NR7R7', -S-R8, -S02R8 e S020R8; em que R6 e R6' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3_8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo e arilo; R7 e R7' são seleccionados independentemente do grupo 11 consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, arilo e acilo; e R8 é seleccionado do grupo consistindo em Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3_8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, arilo e -NR9R9'; em que R9 e R9' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Quando q é 0 então R3 está ligado a X, enquanto que quando q é 1 então R3 está ligado a Z, que está ligado a X. X-(Z)q-R3 pode assim representar X-R3, X-O-R3 ou X-NR3R4.
Numa forma de realização especifica, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula I, em que R1, R2, R2', X e q são como definidos acima; e R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril-
Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; e Z é como definido acima com a condição que R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3.8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-e-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3_8-cicloalc (en) ilo; e 12 Y é como definido acima com a condição que cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, aril-
Ci-6-alc (en/in) ilo, acilo, halogéneo, halogeno-
Ci-e-alc (en/in) ilo, -CO-NR6R6', ciano, nitro, -NR7R7', -S-R8, -S02R8 e S020R8; ou seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, R' é seleccionado do grupo consistindo em acilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc(en)ilo.
Noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R' é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci_6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc(en/in)ilo.
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a compostos em que R1 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e Ci_6-alc (en/in) ilo.
Numa forma de realização específica, a invenção refere-se a compostos em que R1 é um átomo de hidrogénio.
Noutra forma de realização específica, a invenção refere-se a compostos em que R1 é Ci-6-alc (en/in) ilo.
Numa forma de realização, pelo menos um de R2 e R2’ é seleccionado do grupo consistindo em arilo, aril-Ci-6-alc (en/in) ilo, acilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e 13 hidroxi-C3-8_cicloalc (en) ilo.
Noutra forma de realização, pelo menos um de R2 e R2' é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3.8-cicloalc (en) ilo e C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in)ilo.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos, em que, pelo menos, um dos substituintes R2 e R2' é um átomo de hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos, em que R2 e R2' são ambos átomos de hidrogénio.
Numa forma de realização, R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril-C3-8- cicloalc (en) ilo, NRloR10,-Ci-6-alc (en/in) ilo, NRloR10'-C3-8- cicloalc (en) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; em que R10 e R10' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo, hidroxi-C3_8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, halogeno-Ci-6-alc (en/in) ilo, halogeno-C3_8-cicloalc (en) ilo, halogeno-C3_8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, ciano-Ci-6-alc (en/in) ilo, ciano-C3-8-cicloalc (en) ilo e ciano-C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo; ou R10 e R10' conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4-8 membros saturado ou insaturado que opcionalmente contém mais 1, 2 ou 3 heteroátomos.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a 14 compostos em que q é 1, Zé NR4, e R3 é um átomo de hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R3 é diferente de um átomo de hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização, R3 é seleccionado do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo e aril-Ci-6-alc (en/in) ilo .
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R3 é seleccionado do grupo consistindo em Ci-6-alc (en/in) ilo e aril-Ci_6-alc (en/in) ilo.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R3 é Ci_6-alc (en/in) ilo.
Ainda noutra forma de realização, R3 é C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R3 é aril-Ci-6-alc (en/in) ilo.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que X é S02.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que X é CO.
Numa forma de realização, q é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que X é CO e q é 0. 15
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que X é CO e q é 0 e R3 é diferente de arilo.
Noutra forma de realização, q é 1.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que q é 1 e Z é NR4.
Numa forma de realização, q é 1, Zé NR4, e R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4-8 membros saturado ou insaturado que opcionalmente contém mais 1, 2 ou 3 heteroátomos, o anel formado por R3 e R4 e o átomo de azoto está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de
Ci-6-alc (en/in) ilo, arilo e aril-Ci-6-alc (en/in) ilo.
Noutra forma de realização, q é 1, Zé NR4 e R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-
Ci-6_alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi- C3-8-cicloalc (en) ilo.
Ainda noutra forma de realização, q é 1, Zé NR4 e R4 é um átomo de hidrogénio.
Numa forma de realização, q é 1, Zé NR4, e pelo menos um de R3 e R4 é diferente de um átomo de hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que q é 1 e Z é um átomo de oxigénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que X é CO, q é 1 e Z é um átomo de oxigénio. 16
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R2 e R2' são átomos de hidrogénio, X é CO, q é 1 e Z é um átomo de oxigénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de oxigénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de enxofre.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de enxofre e X é CO.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de enxofre e q é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de enxofre, X é CO e q é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de enxofre, q é 1 e Z é um átomo de oxigénio.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que W é um átomo de enxofre, X é CO, q é 1 e Z é um átomo de oxigénio.
Ainda noutra forma de realização, m é 0.
Ainda noutra forma de realização, m é 1.
Ainda noutra forma de realização, m é 2. 17
Numa forma de realização, m é 3.
Ainda noutra forma de realização, n é 0.
Ainda noutra forma de realização, n é 1.
Numa forma de realização, n é 2, 3 ou 4.
Numa forma de realização, p é 0.
Noutra forma de realização, p é 1.
Numa forma de realização, pelo menos um R5 é seleccionado do grupo consistindo em acilo, -CO-NR6R6 , nitro, -S-R8 e S020R8.
Noutra forma de realização, cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, aril-Ci-6-alc (en/in) ilo, halogéneo, halogeno-Ci_6-alc (en/in) ilo,
Ci-6-alc (en/in) iloxilo, ciano, -NR7R7 e -S02R8. Ainda noutra forma de realização, cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em
Ci-6-alc (en/in) ilo, arilo, halogéneo, Ci_6-alc (en/in) iloxilo, -NR7R7' e -S02R8.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em Ci-6-alc (en/in) ilo, halogéneo e -S02R8 em que R8 é arilo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte 18 R5 é Ci-6-alc (en/in) ilo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é arilo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é Ci-6-alc (en/in) iloxi .
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -S02R8.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é um átomo de halogéneo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é um átomo de halogéneo que é seleccionado do grupo consistindo em cloro, bromo e iodo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é flúor.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é cloro.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é bromo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -NR7R7'.
Numa forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -NR7R7; e pelo menos um de R7 e R7' é arilo ou acilo. 19
Numa forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -NR7R7'; e pelo menos um de R7 e R7' é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo.
Noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -NR7R7'; e pelo menos um de R7 e R7' é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e Ci-6-alc (en/in) ilo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -NR7R7’; e pelo menos um de R7 e R7' é Ci-6-alc (en/in) ilo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -NR7R7'; e ambos R7 e R7' são Ci_6-alc (en/in) ilo.
Numa forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -S02R8; e R8 é -NR9R9'; em que R9 e R9' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo.
Numa forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -S02R8; e R8 é seleccionado do grupo consistindo em
Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3_8-cicloalc (en) il-Ci-e-alc (en/in) ilo e arilo.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um substituinte R5 é -S02R8; e R8 é arilo.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula II. 20
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula III.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Ilb ou Illb
em que W, m, n, p e R5 são como definidos acima.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Ilb.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 0 e Y tem a fórmula Ilb.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIb.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que n é 0 e Y tem a fórmula Illb.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que p é 0 e Y tem a fórmula Illb.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que néO, péOeY tem a fórmula Illb. 21
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Illb e n + p é 1, num seu aspecto especifico nélepéOe noutro seu aspecto especifico n é 0 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Illb e n + p é 2, num seu aspecto especifico n é 2 e p é 0; e noutro seu aspecto especifico n é 1 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Ilb1, Ilb2, Ilb3, Illb1, Illb2, Illb3 ou Illb4 a seguir: R5°
22
mb4 em que W é como definido acima; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, 2 ou 3; e R5' e R5" são definidos independentemente como R5 e cada R5 é independentemente como definido acima.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que: • m é 0 e Y tem a fórmula Ilb; ou • n é 0 e Y tem a fórmula Illb; ou • p é 0 e Y tem a fórmula Illb; ou • néO, péOeY tem a fórmula Illb; ou • Y tem a fórmula Illb e n + p é 1, num seu aspecto especifico nélepéOe noutro seu aspecto específico n é 0 e p é 1; ou • Y tem a fórmula Illb e n + p é 2, num seu aspecto específico n é 2 e p é 0; e noutro seu aspecto especifico n é 1 e p é 1; ou • Y tem a fórmula Ilb1; ou Ilb2; ou Ilb3; ou Illb1; ou
Illb2; ou Illb3; ou Illb4. 23
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Ilb; ou Ilb2; ou Ilb3; ou em que m é 0 e Y tem a fórmula Ilb.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula Ilb1. Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula Ilb2. Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula Ilb3. Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula Illb1; ou Illb2; ou Illb3; ou Illb4; ou n é 0 e Y tem a fórmula Illb; ou p é 0 e Y tem a fórmula Illb; ou • néO, péOeY tem a fórmula Illb ; ou • Y tem a fórmula Illb e n + P é 1, num seu aspecto especifico n é 1 e P é 0 e noutro seu aspecto especifico n é 0 e p é 1; ou • Y tem a fórmula Illb e n + P é 2, num seu aspecto especifico n é 2 e P é 0 e noutro seu aspecto especifico n é 1 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula Illb1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a 24 compostos em que Y tem a fórmula IIIb2.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIb3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIb4. refere-se a
Ainda noutra forma compostos em que Y tem a de realização, a invenção fórmula IIc ou IIIc
mc
Dc em que W, m, n, p e R5 são como definidos acima.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 0 e Y tem a fórmula IIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que n é 0 e Y tem a fórmula IIIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a 25 compostos em que p é 0 e Y tem a fórmula IIIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que néO, péOeY tem a fórmula IIIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc e n + p é 1, num seu aspecto especifico nélepéOe noutro seu aspecto especifico n é 0 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc e n + p é 2, num seu aspecto especifico né2epé0e noutro seu aspecto especifico n é 1 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIc1, IIc2, Ilc3, IIIc1, IIIc2, IIIc3 ou IIIc4 a seguir:
26
em que W é como definido acima; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, 2 ou 3; e R5' e R5" são independentemente definidos como R5 e cada R5 é independentemente como definido acima.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que: m é 0 e Y tem a fórmula IIc; ou n é 0 e Y tem a fórmula IIIc; ou p é 0 e Y tem a fórmula IIIc; ou 27 • néO, péOeY tem a fórmula IIIc ; ou • Y tem a fórmula IIIc e n + p é 1, num seu aspecto especifico n é 1 e P é 0 e noutro seu aspecto especifico n é 0 e p é 1; ou • Y tem a fórmula IIIC e n + p é 2, num seu aspecto especifico n é 2 e P é 0 e noutro seu aspecto especifico n é 1 e p é 1; ou • Y tem a fórmula IIc1; ou IIc2; ou IIc3; ou IIIc1; ou IIIc2; ou IIIc3; ou IIIc4.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIc1; ou IIc2; ou IIc3; ou m é 0 e Y tem a fórmula IIc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula IIc1. Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula IIc2. Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que Y tem a fórmula IIc3. Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se compostos em que • Y tem a fórmula IIIc1; ou IIIc2; ou IIIc3; ou IIIc4; ou • n é 0 e Y tem a fórmula IIIc; ou • p é 0 e Y tem a fórmula IIIc; ou • néO, péOeY tem a fórmula IIIc; ou • Y tem a fórmula IIIc e n + p é 1, num seu aspecto 28 específico nélepéOe noutro seu aspecto específico n é 0 e p é 1; ou • Y tema fórmula IIIc e n + p é 2, num seu aspecto específico né2epé0e noutro seu aspecto específico n é 1 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc2.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y tem a fórmula IIIc4.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que r é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que r é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que r é 2.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que s é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que s é 1, 2 ou 3. 29
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y de fórmula II representa • Ilb1; ou Ilb2; ou Ilb3; ou IIc1; ou IIc2; ou IIc3; ou • um grupo de fórmula Ilb em que m é 0; ou • um grupo de fórmula IIc em que m é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y de fórmula II representa • Ilb1; ou Ilb2; ou Ilb3; ou • um grupo de fórmula Ilb em que m é 0; ou • um grupo de fórmula IIc em que m é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y de fórmula III representa • Illb1; ou Illb2; ou Illb3; ou Illb4; ou IIIc1; ou IIIc2; ou IIIc3; ou IIIc4; ou • um grupo de fórmula Illb em que n é 0; ou • um grupo de fórmula Illb em que pé 0; ou • um grupo de fórmula Illb em que n é 0 e p é 0; ou • um grupo de fórmula Illb em que n + p é 1, num seu aspecto especifico nélepéOe noutro seu aspecto especifico n é 0 e p é 1; ou • Y tem a fórmula Illb e n + p é 2, num seu aspecto especifico né2epé0e noutro seu aspecto especifico n é 1 e p é 1; • um grupo de fórmula IIIc em que n é 0; ou • um grupo de fórmula IIIc em que pé 0; ou 30 • um grupo de fórmula IIIc em que n é 0 e p é 0; ou • um grupo de fórmula IIIc em que n + p é 1, num seu aspecto específico é 1 e p é 0 e noutro seu aspecto específico n é 0 e p é 1; ou • Y tem a fórmula IIIc e n + p é 2, num seu aspecto específico né2epé0e noutro seu aspecto específico n é 1 e p é 1.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que Y de fórmula III representa • Illb2; ou IIIc2; ou • um grupo de fórmula Illb em que n é 0 e p é 0; ou • um grupo de fórmula IIIc em que n é 0 e p é 0.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 0 e Y tem a fórmula II, em aspectos específicos seus Y tem a fórmula Ilb ou IIc.
Ainda noutra forma de realização m é 1, e Y tem a fórmula II, num seu aspecto específico Y tem a fórmula Ilb, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Ilb1, Ilb2 ou Ilb3.
Ainda noutra forma de realização m é 1, R5 é seleccionado do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo e halogéneo, e Y tem a fórmula II, num seu aspecto específico Y tem a fórmula Ilb, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Ilb1, Ilb2 ou Ilb3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 1, R5 é Ci_6-alc (en/in) ilo e Y tem a fórmula II, num seu aspecto específico Y tem a fórmula IIB, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Ilb1 ou Ilb3. 31
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 1, R5 é um átomo de halogéneo tal como bromo ou cloro ou flúor, e Y tem a fórmula II, num seu aspecto especifico Y tem a fórmula Ilb, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Ilb1, Ilb2 ou Ilb3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 1, R5 é bromo ou cloro, e Y tem a fórmula II, num seu aspecto específico Y tem a fórmula Ilb, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Ilb1, Ilb2 ou Ilb3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que m é 1, R3 é Ci-6-alc (en/in) ilo, e Y tem a fórmula II, num seu aspecto específico Y tem a fórmula Ilb, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Ilb1, Ilb2 ou Ilb3, e num seu aspecto ainda mais específico Y tem a fórmula Ilb3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que R1 é Ci-6-alc (en/in) ilo, m é 1, R5 é Ci-6-alc (en/in) ilo ou halogéneo e Y tem a fórmula II, num seu aspecto específico Y tem a fórmula Ilb, e num seu aspecto ainda mais específico Y tem a fórmula Ilb3.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que néO, péOeY tem a fórmula III; nos seus aspectos mais específicos Y tem a fórmula Illb ou Illc.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que n é 1 e Y tem a fórmula III, em aspectos específicos seus Y tem a fórmula Illb ou Illc, e em aspectos mais específicos seus Y tem a fórmula Illb2, Illb3 ou Illc2. 32
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que n + p é 1 e Y tem a fórmula III; num seu aspecto especifico Y tem a fórmula IIIc; e num seu aspecto ainda mais especifico Y tem a fórmula IIIc2.
Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a compostos em que n + p é 2 e Y tem a fórmula III; num seu aspecto especifico Y tem a fórmula Illb; e num seu aspecto ainda mais especifico Y tem a fórmula Illb2 ou Illb3.
Ainda noutra forma de realização, Y não tem a fórmula II quando I é um átomo de oxigénio.
Ainda noutra forma de realização, o composto de fórmula I não contém mais do que 3 grupos arilo tal como aqui definidos. São preferidos os compostos da lista seguinte e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2- ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(6-cloro-3-metoxi- benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; 33 Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(3-cloro-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido (2-amino-4-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(4-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; 34 Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-3-ilmetil)- amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-etil-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino- benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster propílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster propílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; N-{2-Amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida; e N-{{2-Amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)amino]-fenil}-3,3-dimetilbutiramida.
Num aspecto específico, são preferidos os compostos da lista seguinte e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis: 35 Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenilj-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenilj-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2- ilmetil)-metil-amino]-fenilj-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(6-cloro-3-metoxi- benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (benzo[b]tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenilj-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenilj-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenilj-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(3-cloro-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido (2-amino-4-{[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}fenilj-carbâmico; 36 Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)- amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(4-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil]-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-3-ilmetil)- amino]-fenil}-carbâmico; e Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-etil-amino]-fenil}-carbâmico. 37
Num aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula I como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade terapeuticamente eficaz conjuntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Num aspecto específico, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula I como definido acima ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável numa quantidade terapeuticamente eficaz conjuntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral ou parentérica, compreendendo a referida composição farmacêutica pelo menos um composto de fórmula I ou um seu sal numa quantidade terapeuticamente eficaz conjuntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, os compostos da invenção podem ser administrados como o único composto terapeuticamente eficaz.
Noutra forma de realização, os compostos da invenção podem ser administrados como pmatéria de uma terapêutica de associação, i. e. os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros compostos terapeuticamente eficazes com e. g. propriedades anticonvulsivas. Os efeitos desses outros compostos com propriedades anticonvulsivas podem incluir, mas não estão limitados a actividades sobre: • canais de iões tais como canais de sódio, potássio ou cálcio 38 • os sistemas de aminoácidos excitatórios e. g. bloqueamento
ou modulação de receptores de NMDA • os sistemas neurotransmissores inibidores e. g. aumento da libertação de GABA ou bloqueamento da absorção de GABA e/ou • efeitos de estabilização da membrana.
Os medicamentos anticonvulsivos correntes incluem, mas não estão limitados a tiagabina, carbamazepina, valproato de sódio, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, etossuximida, levetiracetam, fenitoina, topiramato, zonisamida bem como membros da classe das benzodiazepinas e barbituratos.
Os compostos da invenção são considerados úteis para aumento do fluxo de iões num canal de potássio dependente da voltagem.
Os compostos da invenção são considerados úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de um distúrbio ou estado que responde a um fluxo de iões aumentado num canal de potássio tal como os canais de ião potássio da família KCNQ.
Num aspecto, verificou-se que os compostos da invenção têm efeito sobre canais de potássio da família KCNQ, em especial sobre a subunidade KCNQ2.
De acordo com um aspecto, os compostos da invenção são considerados como úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central tais como distúrbios epilépticos tais como convulsões, epilepsia e status epilepticus; distúrbios da ansiedade tais como ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo-compulsiva, fobia social, ansiedade de desempenho, perturbação de stress pós-traumático, reacção aguda ao stress, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacas, 39 perturbação da ansiedade de separação, agorafobia e fobias especificas.
Em conformidade, os compostos da invenção são considerados como sendo úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central tais como: • distúrbios epilépticos tais como convulsões, epilepsia e status epilepticus; • dor neuropática tal como alodinia, dor hiperalgésica, dor fantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética e dor neuropática relacionada com enxaqueca; • distúrbios da ansiedade tais como ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo-compulsiva, fobia social, ansiedade de desempenho, perturbação de stress pós-traumático, reacção aguda ao stress, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacas, perturbação da ansiedade de separação, agorafobia, fobias específicas; • distúrbios neurodegenerativos tais como distúrbio de
Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia induzida por SIDA e outras encefalopatias relacionadas com infecções que são causadas por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrelia e por organismos patogénicos desconhecidos, distúrbio de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de Parkinson, neurodegenerações induzidas por trauma e • estados de hiperexcitação neuronal tais como na privação de medicamentos ou por intoxicação, distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso periférico tais como polineuropatias e polineurites.
Em conformidade, os compostos da invenção são considerados 40 úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de distúrbios ou estados tais como distúrbios epilépticos, distúrbios com dor neuropática e de enxaqueca, distúrbios da ansiedade e distúrbios neurodegenerativos.
De acordo com um aspecto especifico, os compostos da invenção são considerados como sendo úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de distúrbios epilépticos tais como convulsões, epilepsia e status epilepticus.
De acordo com outro aspecto especifico, os compostos da invenção são considerados úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de distúrbios com dor neuropática, dor fantasma e dor de enxaqueca tais como alodinia, dor hiperalgésica e dor neuropática relacionada com dor neuropática e neuropatia diabética relacionada com enxaqueca.
Os compostos da invenção são ainda considerados úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição distúrbios da ansiedade tais como ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo-compulsiva, fobia social, ansiedade de desempenho, perturbação de stress pós-traumático, reacção aguda ao stress, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacas, perturbação da ansiedade de separação, agorafobia, distúrbio de ansiedade devida a um estado médico geral e distúrbio de ansiedade induzida por utilização de substâncias e fobias específicas.
Os compostos da invenção são ainda considerados úteis para prevenção, tratamento e/ou inibição de distúrbios neurodegenerativos tais como distúrbio de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia induzida por SIDA e outras encefalopatias induzidas por infecções causadas por vírus da rubéola, vírus do 41 herpes, borrelia e por agentes patogénicos desconhecidos, distúrbio de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de Parkinson, neurodegenerações induzidas por trauma, e estados de hiperexcitação neuronal tais como na privação de medicamentos ou por intoxicação.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos que apresentam efeitos num ou mais dos seguintes ensaios: • "Efluxo relativo através do canal KCNQ2" que é uma medida da potência do composto no canal alvo • "Electrochoque máximo" que é uma medida das crises epilépticas induzidas por estimulação não especifica do SNC por meios eléctricos • "Crises epilépticas induzidas por pilocarpina"
As crises epilépticas induzidas por pilocarpina são frequentemente dificeis de tratar com muitos medicamentos anti-epilépticos existentes e por isso reflectem um modelo de "crises epilépticas resistentes a fármacos" • "Ensaios do limiar eléctrico das crises convulsivas" e "ensaios do limiar quimico das crises convulsivas" Estes modelos medem o limiar ao qual são iniciadas as crises epilépticas, sendo por isso modelos que detectam se os compostos podem atrasar o inicio das crises epilépticas. • "Estimulação da amígdala" que é utilizada como medida da progressão do distúrbio, uma vez que em animais normais as crises epilépticas neste modelo se tornam mais graves à medida que o animal recebe mais estimulações.
De acordo com um aspecto específico da invenção, os compostos são activos para KCNQ2 com uma EC50 inferior a 15000 nM como determinada pelo ensaio "Efluxo relativo através dos canais 42 KCNQ2" que está descrito adiante.
De acordo com um aspecto especifico da invenção, os compostos são activos para KCNQ2 com uma EC50 inferior a 1500 nM determinada pelo ensaio "Efluxo relativo através do canal KCNQ2" que está descrito adiante.
De acordo com outro aspecto especifico da invenção, os compostos são activos para KCNQ2 com uma EC5o inferior a 150 nM determinada pelo ensaio "Efluxo relativo através do canal KCNQ2" que está descrito adiante.
De acordo com outro aspecto especifico da invenção, os compostos têm uma EC5o inferior a 15 mg/kg no ensaio "Electrochoque máximo" que está descrito adiante.
De acordo com ainda outro aspecto especifico da invenção, os compostos têm uma EC50 inferior a 5 mg/kg no ensaio "Electrochoque máximo" que está descrito adiante.
De acordo com um aspecto especifico da invenção, os compostos têm uma ED50 inferior a 5 mg/kg no ensaio do "limiar eléctrico das crises convulsivas" e/ou no "ensaio do limiar químico das crises convulsivas" que está descrito adiante.
Alguns compostos têm poucos efeitos secundários ou efeitos secundários clinicamente insignificantes. Alguns dos compostos são por isso testados em modelos das actividades sedativa, hipotérmica e atáxica indesejadas dos compostos.
Alguns compostos têm uma semi-vida apropriada e uma eliminação apropriada significando que os doentes só têm de tomar os seus comprimidos e. g. uma ou duas vezes por dia. Para o doente isto é fácil de lembrar e ajuda ao cumprimento da 43 terapêutica com o fármaco.
Alguns dos compostos têm um índice terapêutico elevado entre eficácia anticonvulsivante e efeitos secundários tais como diminuição da actividade locomotora ou efeitos atáxicos medidos pelo desempenho numa haste rotativa. Isto significa que os compostos serão provavelmente bem tolerados em doentes permitindo a utilização de doses elevadas antes de serem observados efeitos secundários. Consequentemente o cumprimento da terapêutica será previsivelmente bom e pode ser permitida a administração de doses elevadas tornando o tratamento mais eficaz em doentes que de outro modo teriam efeitos secundários com outros medicamentos.
Definições 0 termo heteroátomo refere-se a um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre.
Halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. A expressão Ci_6-alc (en/in) ilo significa um grupo
Ci-6-alquilo, C2-6-alcenilo ou C2_6-alcinilo. 0 termo Ci-6-alquilo refere-se a um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com desde um a seis átomos de carbono inclusivé, incluindo mas não limitado a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-l-propilo e 2-metil-l-propilo.
Analogamente, C2-6-alcenilo e C2_6-alcinilo, respectivamente, designam grupos que têm desde dois a seis átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla e uma ligação tripla 44 respectivamente, incluindo mas não limitados a etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo e butinilo. A expressão C3_8-cicloalc (en) ilo significa um grupo C3-8-cicloalquilo ou cicloalcenilo. 0 termo C3_8-cicloalquilo designa um carbociclo monociclico ou biciclico com três a oito átomos de C, incluindo mas não limitado a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. 0 termo C3-8-cicloalcenilo designa um carbociclo monociclico ou biciclico com três a oito átomos de C e incluindo uma ligação dupla.
Quando dois substituintes conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4-8 membros saturado ou insaturado que, opcionalmente, contém mais 1, 2 ou 3 heteroátomos, então é formado um sistema em anel monociclico por 4 a 8 átomos seleccionados do átomo de azoto, 1-7 átomos de carbono e 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S ou 0. Exemplos desses sistemas em anel são azetidina, beta-lactama, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrole, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, tetrazole e pirazole. 0 termo arilo refere-se a sistemas aromáticos, tais como piridina, tiazole, oxazole, fenilo, naftilo, tiofeno e furano, que estão, opcionalmente, substituídos com um ou mais substituintes que são independentemente hidroxilo, halogéneo, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, halogeno-Ci-6-alc (en/in) ilo, Ci-6-alcoxilo, C3-8-alcoxilo, acilo, nitro ou ciano, -CO-NH-Ci-6-alc(en/in)ilo, -C0-N (Ci-6-alc (en/in) ilo) 2, -NH-Ci-6-alc (en/in) ilo, -N (Ci-6-alc (en/in) ilo) 2, -S-Ci-6-alc (en/in) ilo, -S02-Ci-6- alc (en/in) ilo, -S020-Ci-6-alc (en/in) ilo, -NH2, -S02N (Ci_6- 45 alc (en/in) ilo) 2 ou -S02NH-Ci-6-alc (en/in) ilo; ou dois substituintes adjacentes, conjuntamente com o grupo aromático ao qual estão ligados podem formar um anel com 4-8 membros que, opcionalmente, contém um ou dois heteroátomos.
Quando dois substituintes adjacentes, conjuntamente com o grupo aromático ao qual estão ligados, formam um anel com 4-8 membros que, opcionalmente, contém um ou dois heteroátomos, então um sistema em anel é formado por 4-8 átomos seleccionados de 3-8 átomos de carbono e 0-2 heteroátomos seleccionados de N, S ou 0. Esses dois substituintes adjacentes podem formar conjuntamente: - (CH2) n»-CH2-, -CH=CH- (CH2) m»-, -CH2-CH=CH- (CH2) p», -CH=CH-CH=CH-, - (CH2) n»-0-, -0-(CH2)m„-0-, -CH2-0- (CH2) p»-0-, -CH2-0-CH2-0-CH2-, -(CH2)n--S-, -S-(CH2)m--S-, -CH2-S- (CH2) P--S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, - (CH2) n"NH-, -NH- (CH2) m»-NH-, -CH2-NH- (CH2) P--NH-, -CH=CH-NH-, -0- (CH2) m..-NH-, -CH2-0-(CH2)p--NH- ou -0-(CH2) P»-NH-CH2-, -S- (CH2) m»-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-0- ou -N=CH-S-, em que m" é 1, 2 ou 3, n" é 2, 3 ou 4 e p" é 1 ou 2,
Tal como aqui utilizado, o termo acilo refere-se a um grupo formilo, Ci-6-alc (en/in) ilcarbonilo, C3_8-cicloalc (en) ilcarbonilo, arilcarbonilo, aril-Ci_6-alc (en/in) ilcarbonilo ou C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilcarbonilo, em que
Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e arilo são como definidos acima. 0 termo halogeno-Ci-6-alc (en/in) ilo designa Ci-6-alc (en/in) ilo que está substituído com um ou mais átomos de halogéneo, incluindo mas não limitado a trifluorometilo. Analogamente, halogeno-C3-8-cicloalc (en) ilo designa C3-8-cicloalc (en) ilo que está substituído com um ou mais átomos de halogéneo e halogeno-C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo designa C3_8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo que está substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 46 termo
No termo C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e Ci_6-alc (en/in) ilo são como definidos acima.
Além disso, termos tais como hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo, aril-Ci-6-alc (en/in) ilo,
Ci-6_alc (en/in) iloxilo, C3-8-cicloalc (en) iloxilo,
Ci-6-alc (en/in) ilcarbonilo, C3-8-cicloalc (en) ilcarbonilo, arilcarbonilo, aril-Ci-6-alc (en/in) ilcarbonilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilcarbonilo, aril-C3.8- cicloalc (en) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) il-Ci_6-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) il-C3-8-cicloalc (en) ilo, ciano-Ci_6- alc (en/in) ilo, ciano-C3-8-cicloalc (en) ilo, ciano-C3_8- cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, NR10R10,-Ci-6-alc (en/in) ilo e NR10R10'-C3-8-cicloalc (en) ilo etc. designam grupos em que
Ci-6_alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo e arilo são como definidos acima.
Os sais da invenção são de uma forma preferida sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, sais de amónio e amónio alquilado.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção são de uma forma preferida sais de adição de ácidos.
Os sais de adição de ácidos incluem sais de ácidos inorgânicos bem como de ácidos orgânicos.
Os sais de adição de ácidos da invenção são de uma forma preferida sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção formados com ácidos não tóxicos.
Exemplificativos desses sais orgânicos são os com os ácidos 47 maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossulfónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico e teofilino acético, bem como as 8-halogenoteofilinas, por exemplo 8-bromoteofilina.
Exemplificativos desses sais inorgânicos são os com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico. Esses sais de adição de ácidos podem ser formados por métodos conhecidos pelo especialista na matéria. Exemplos adicionais de sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, que aqui é incorporado por referência.
Também são considerados como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis os hidratos, que os presentes compostos são capazes de formar.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema em anel completamente ou parcialmente saturado está presente na molécula, podem formar-se isómeros geométricos. Pretende-se que quaisquer isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros ou parcialmente purificados ou as suas misturas estejam incluídos no âmbito da invenção. Analogamente, as moléculas que têm uma ligação com rotação limitada podem formar isómeros geométricos. Também se pretende que estes estejam incluídos no âmbito da presente invenção.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas tautoméricas que os compostos sejam capazes de 48 formar estejam incluídas no âmbito da presente invenção.
Além disso, os compostos desta invenção podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para efeitos desta invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção contêm centros quirais e esses compostos existem na forma de isómeros (i. e. enantiómeros) . A invenção inclui todos esses isómeros e quaisquer misturas suas incluindo misturas racémicas.
As formas racémicas podem ser resolvidas nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos com um ácido opticamente activo, e libertando o composto amina opticamente activo por tratamento com uma base. Outro método para resolução de racematos nos antípodas ópticos baseia-se na cromatografia numa matriz opticamente activa. Os compostos racémicos da presente invenção também podem ser resolvidos nos seus antípodas ópticos, e. g. por cristalização fraccionada de sais d- ou 1-tartaratos, mandelatos ou canforsulfonatos. Os compostos da presente invenção também podem ser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos.
Podem ser utilizados métodos adicionais para a resolução de isómeros ópticos, conhecidos pelos especialistas na matéria. Esses métodos incluem os discutidos por J. Jaques, A. Collet e S. Wilen em "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nova Iorque (1981) .
Os compostos opticamente activos também podem ser preparados 49 a partir de materiais de partida opticamente activos. A invenção também abrange pró-fármacos dos presentes compostos, que por administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacologicamente activas. Em geral, esses pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos de fórmula geral I, que são prontamente convertíveis in vivo no composto necessário de fórmula I. Os processos convencionais para a selecção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados estão descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985. A invenção também abrange metabolitos activos dos presentes compostos.
Sempre que mencionados em relação aos compostos das fórmulas I, os termos epilepsia e epilepsias abrangem quaisquer das epilepsias, síndromas epilépticas e ataques epilépticos a que se faz referência em International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinicai and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981 22:489-501 e em International League Against Epilepsy: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989 30(4):389-399.
Composições farmacêuticas
Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como a 50 base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos estão referidos acima.
Se desejado, a composição farmacêutica da invenção pode compreender o composto de fórmula I em combinação com mais substâncias farmacologicamente activas tais como as descritas acima.
As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , sendo preferida a via oral. Entender-se-á que a via preferida vai depender de estado geral e idade do indivíduo a ser tratado, a natureza de estado a ser tratada e o ingrediente activo escolhido.
As composições farmacêuticas desta invenção ou aquelas que são produzidas de acordo com esta invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, micropastilhas, um trocilho, drageias, pílulas ou pastilhas, soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos, ou emulsões líquidas óleo em água ou água em óleo, elixires, xaropes, etc., ou parentericamente na forma de soluções para injecção. Outras composições farmacêuticas para administração parentérica incluem dispersões, suspensões ou emulsões bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões injectáveis estéreis antes da utilização. As formulações injectáveis de depósito também estão contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção. Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, produtos para pulverização, pomadas, cremes, geles, produtos para inalação, 51 pensos dérmicos, implantes, etc.
Para preparação dessas composições, podem ser utilizados métodos bem conhecidos na matéria e podem ser utilizados quaisquer veículos, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou outros aditivos normalmente utilizados na matéria.
Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos numa quantidade de cerca de 0,01 a 100 mg. A dose diária total está normalmente na gama de cerca de 0,05-500 mg ou mesmo 0,05-1500 mg ou 0,05-3000 mg, e mais de uma forma preferida cerca de 0,1 a 50 mg do composto activo da invenção. Para vias parentéricas tais como intravenosa, intratecal, intramuscular e administração semelhante, tipicamente as doses são da ordem de cerca de metade da dose utilizada para administração oral.
Os compostos da invenção podem ser administrados sós ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses individuais ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como com quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais tais como as descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na técnica farmacêutica.
Podem ser utilizados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos habitualmente utilizados para fins tais como corantes, aromatizantes, conservantes etc. desde que sejam compatíveis com os ingrediente activos. 52
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na matéria. Os comprimidos podem e. g. ser preparados por mistura do ingrediente activo com adjuvantes e/ou diluentes correntes e subsequentemente comprimindo a mistura numa máquina para comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes incluem: amido de milho, fécula de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e outros semelhantes. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos habitualmente utilizados para fins tais como corantes, aromatizantes, conservantes etc. podem ser utilizados desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos.
Quando apropriado, uma forma de dosagem sólida pode ser preparada com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação controlada do ingrediente activo tal como libertação controlada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na matéria.
Se se utiliza um veículo líquido, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injectável estéril tal como uma suspensão ou solução líquida não aquosa.
Para administração parentérica, pode utilizar-se soluções dos novos compostos da invenção em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de sésamo ou de amendoim. As soluções para injecção podem ser preparadas por dissolução do ingrediente activo e eventuais aditivos numa pmatéria do solvente para injecção, de uma forma preferida água estéril, ajustando a solução ao volume desejado, esterilizando a solução e procedendo ao seu enchimento em ampolas ou frascos adequados. Pode adicionar-se qualquer aditivo adequado convencionalmente utilizado na matéria, tal como agentes de tonicidade, conservantes, anti-oxidantes, etc. Em conformidade, 53 essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiro tornado isotónico com suficiente soro fisiológico ou glucose. As soluções aquosas são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis utilizados estão todos prontamente disponíveis por técnicas correntes conhecidas pelos especialistas na matéria.
Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes sólidos inertes ou enchimentos, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite, fosfolípidos, ácidos gordos, aminas de ácidos gordos, polioxietileno e água. analogamente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação controlada conhecido na matéria, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, só ou em mistura com uma cera.
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como a seguir: 1) Comprimidos contendo 5,0 mg de um composto da invenção calculado como a base livre:
Composto de fórmula I 5,0 mg Lactose 60 mg Amido de milho 30 mg Hidroxipropilcelulose 2,4 mg Celulose microcristalina 19,2 mg Croscarmelose de sódio Tipo A 2,4 mg Estearato de magnésio co o mg 2) Comprimidos contendo 0,5 mg de um composto da 54 calculado como a base livre:
Composto de fórmula I 0,5 mg Lactose 46,9 mg Amido de milho 23,5 mg Povidona 1,8 mg Celulose microcristalina 14,4 mg Croscarmelose de sódio Tipo A 1,8 mg Estearato de magnésio 0,63 mg 3) Xarope contendo por mililitro:
Composto de fórmula I 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulose 15 mg Glicerol 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0,1 mg Etanol 0,005 mL Aroma 0,05 mg Sacarina sódica 0,5 mg Água ad 1 mL 4) Solução para injecção contendo por mililitro:
Composto de fórmula I 0,5 mg Sorbitol 5,1 mg Ácido acético 0,05 mg Sacarina sódica 0,5 mg Água ad 1 mL 55
Preparação dos compostos da invenção
Os compostos da invenção de fórmula geral I, em que R1, R2, R2 , R3, X, Y, Z e q são como definidos acima, são preparados pelos métodos como representados no esquema e tal como descrito adiante: 56
ΐ°2Η
via A
Y^N I R1 N.x.(Z),.rj -IX (I: R2 = R2' = H) R2 R2'\ /
Y^N I R1
N
H
57
No que se segue, quaisquer de R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R8, R9, R9', R10, R10', X, Y, Z, W, m, n, p e q são como definidos acima.
Os compostos de fórmula geral VII são preparados de acordo com métodos conhecidos por químicos experientes na matéria (v. Bebenburg et al., Chemiker Zeitung 1979, Sonderdruck 103, 3-15) e como descrito a seguir:
Os compostos de fórmula geral IV são preparados por reacção de 4-nitroanilina com reagentes electrófilos adequados, tais como, mas não limitados a cloretos de ácido, brometos de ácido, iodetos de ácido, cloretos de sulfonilo, isocianatos, anidridos do ácido carbónico, ésteres activados, halogeno-formatos de alquilo com ou sem a adição de bases, tais como trialquilaminas, carbonato de potássio ou alcóxidos de lítio, sódio ou potássio, num solvente adequados, tal como acetato de etilo, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou éter dietílico, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente ou a temperatura de refluxo, atingida por aquecimento convencional ou por irradiação com microondas, seguida pela redução do grupo nitro com um agente redutor adequado, tal como ditionito de sódio, pó de ferro ou de zinco em ácido clorídrico aquoso ou hidrogénio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação adequado tal como paládio sobre carvão activado em solventes 58 adequados tais como metanol ou etanol, a uma temperatura adequada.
Os compostos de fórmula geral V são preparados pela reacção de compostos de fórmula geral IV com um reagente que forma um grupo protector no grupo anilina, por exemplo anidrido ftálico, num solvente adequado, tal como ácido acético glacial, a uma temperatura adequada.
Os compostos de fórmula geral VI são preparados a partir de compostos de fórmula geral V por reacções de nitração conhecidas pelo químico especialista na matéria, tal como a reacção com ácido nítrico fumante, num solvente adequado, tal como ácido acético glacial, a uma temperatura adequada.
Os compostos de fórmula geral VII são preparados a partir de compostos de fórmula geral VI por desprotecção da função anilina com hidrato de hidrazina num solvente adequado, tal como 1,2-dioxano, a uma temperatura adequada.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral VII podem ser preparados a partir de 2-nitro-l,4-diaminobenzeno em 3 passos tal como ilustrado no esquema e como descrito a seguir. No primeiro passo, o azoto da anilina menos obstruído e mais reactivo é protegido com um grupo protector apropriado PG [Protective Groups ín Organic Synthesis, 3a Edição T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999] tal como o grupo terc-butiloxicarbonilo (um grupo Boc) pela reacção com o reagente apropriado formador do grupo protector tal como dicarbonato de di-terc-butilo num solvente apropriado tal como acetonitrilo e à temperatura apropriada para dar compostos de fórmula geral XI. 59
Os compostos de fórmula geral XII são obtidos a partir de compostos de fórmula geral XI por reacçâo com reagentes electrófilos adequados que formam o grupo R3-(Z)q-X tais como cloroformatos de alquilo, arilo ou heteroarilo ou cloreto de carbamoilo, cloretos de ácido, brometos de ácido, iodetos de ácido, cloretos de sulfonilo, isocianatos, anidridos do ácido carbónico, ácidos carbónicos activados com reagentes activantes tais como carbodiimidas ou outros conhecidos pelos químicos com experiência na matéria, em solventes adequados, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente ou de refluxo, conseguida por aquecimento convencional ou irradiação com microondas, com ou sem adição de bases, tais como óxido de magnésio, carbonato de potássio, trialquilaminas, piridina ou hidrogenocarbonato de sódio como descrito acima para compostos de fórmula geral IV. 0 grupo protector é removido pelos métodos conhecidos pelos químicos especialistas na matéria. Em especial, o grupo Boc pode ser clivado por tratamento com um ácido apropriado, por exemplo ácido trifluoroacético, na ausência ou presença de solvente tal como cloreto de metileno ou tolueno à temperatura apropriada para dar compostos de fórmula geral VII.
Preparação de compostos de fórmula geral VIII:
Os compostos de fórmula geral VII são submetidos a reacções de alquilação redutiva, conhecidas pelo químico especialista na matéria, com aldeídos de fórmulas gerais lia ou Illa, em que R5, W, m, n e p são como descritos acima, utilizando agentes redutores, tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, água, dioxano ou as suas misturas, com ou sem adição de quantidades catalíticas de 60 ácido, tal como ácido acético, a uma temperatura adequada, para formar compostos de fórmula geral VIII, em que R1 é hidrogénio.
Alternativamente, os compostos de estrutura geral VII podem reagir com aldeídos com as estruturas gerais lia ou Illa num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, xileno ou as suas misturas, com ou sem adição de quantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, ou de resina de permuta iónica ácida, a uma temperatura adequada, para formar iminas, que podem ser isoladas por cristalização ou por evaporação do solvente. As iminas podem então ser reduzidas utilizando agentes redutores, tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, água, dioxano ou as suas misturas, a compostos de fórmula geral VIII, em que R1 é hidrogénio.
Opcionalmente, para variação de R1, os compostos de fórmula geral VIII obtidos podem ser submetidos a um processo adicional de alquilação redutiva utilizando aldeídos e agentes redutores adequados, tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, água, dioxano ou as suas misturas, com ou sem adição de quantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a uma temperatura adequada como descrito acima. Este processo também pode ser realizado in sítu depois da primeira alquilação redutiva com aldeídos de estruturas gerais Ila ou Illa.
Alternativamente, para variação de R1, os compostos de fórmula geral VIII obtidos podem ser submetidos a uma reacção de acilação utilizando reagentes electrófilos adequados, tais como 61 cloretos de ácido, brometos de ácido, iodetos de ácido, cloretos de sulfonilo e halogenoformatos de alquilo com a adição de bases, tais como trialquilaminas, carbonato de potássio ou alcóxidos de litio, sódio ou potássio, num solvente adequado, tal como acetato de etilo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietilico, a uma temperatura adequada, tal como descrito acima.
Os compostos de fórmula geral IX são formados por redução de compostos de fórmula geral VIII com um agente redutor adequado tal como ditionito de sódio, pó de ferro ou de zinco em ácido clorídrico aquoso ou ácido acético na ausência ou na presença de solventes orgânicos tais como tetra-hidrofurano ou etanol, ou hidrogénio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação adequado tal como paládio sobre carvão activado em solventes adequados tais como metanol ou etanol ou mistura de água/tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada. Os compostos resultantes são idênticos a compostos da invenção de fórmula geral I em que R2 e R2' são hidrogénio, e em que R1, R3, X, Y, Z, e q são como definidos acima.
Os compostos de fórmula geral I, em que R1 não é hidrogénio, e em que R2 e opcionalmente R2' não são hidrogénio, são obtidos por reacção de compostos de fórmula geral IX, em que R1 não é hidrogénio, por utilização dos seguintes métodos:
Introdução de R2 por um processo de alquilação redutiva utilizando aldeídos e agentes redutores adequados, tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, água, dioxano ou as suas misturas, com ou sem adição de quantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a uma temperatura adequada, como descrito acima. 62
Introdução opcional de R2' por um processo de alquilação redutiva adicional utilizando aldeídos e agentes redutores adequados, tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, água, dioxano ou as suas misturas, com ou sem adição de quantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a uma temperatura adequada, como descrito acima.
Alternativamente, R2 ou R2' é introduzido por uma reacção de acilação utilizando reagentes electrófilos adequados, tais como cloretos de ácido, brometos de ácido, iodetos de ácido, cloretos de sulfonilo e halogenoformatos de alquilo com a adição de bases, tais como trialquilaminas, carbonato de potássio ou alcoolatos de lítio, sódio ou potássio, num solvente adequado, tal como acetato de etilo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietilico, a uma temperatura adequada, tal como descrito acima.
Para obtenção de compostos de fórmula geral I em que R1 é hidrogénio e em que R2 e opcionalmente R2' não é hidrogénio, é introduzido um grupo protector, tal como terc-butiloxicarbonilo, como R1 antes da redução do grupo nitro, por métodos conhecidos pelo químico especialista na matéria. Este grupo protector é clivado após a introdução de R2 e opcionalmente R2' por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral e lia e Illa são preparados por métodos correntes conhecidos pelos químicos especialistas na matéria como descrito a seguir:
Redução de um éster de ácido carboxílico com um agente redutor apropriado, tal como hidreto de diisobutil alumínio, seguida por oxidação do álcool benzílico resultante com um 63 oxidante adequado, tal como perrutenato de tetrapropilamónio/N-óxido de N-metilmorfolina, clorocromato de piridínio, sulfóxido de dimetilo/cloreto de oxalilo. Alternativamente, os compostos de fórmulas gerais lia e Illa podem ser preparados por reacções de formilação com éter diclorometil metílico e tetracloreto de titânio (Gross et al., Org. Synth. Coll., 1973, Vol. V, 365; Fanghaenel et al., J. Prakt. Chem. 1997, 339, 277). Alternativamente, os compostos de fórmulas gerais lia e Illa podem ser preparados por métodos conhecidos pelos químicos especialistas na matéria, tais como desprotonação de um composto heteroaromático com uma base forte, tal como alquil-lítio, e reacção subsequente com N,N-dimetilformamida. Alternativamente, os compostos de fórmulas gerais lia e Illa podem ser preparados por métodos conhecidos pelos químicos especialistas na matéria, tais como a reacção de permuta de halogéneo por metal de compostos heteroaromáticos substituídos com halogéneo, tais como brometos e iodetos pela reacção com um agente metalante, tal como alquil-lítio ou halogeneto de alquilmagnésio ou dialquilmagnésio. Alternativamente, os compostos de fórmulas gerais lia e Illa podem ser preparados por métodos conhecidos pelos químicos especialistas na matéria, tais como reacção de tiofenos e benzotiofenos com cloreto de fosforilo na presença de N-metil-N-fenil formamida (King et al., J. Org. Chem. 1949, 14, 638) ou N,N-dimetilformamida (formilação de Vilsmeier, Raimundo et al., J. Org. Org. Chem. 2002, 67, 205). 64
Exemplos
Os dados analíticos de LC-MS foram obtidos num instrumento PE Sciex API 150EX equipado com fonte de pulverização iónica e sistema de Lc Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Coluna: coluna C18 de 30 x 4,6 mm de Waters Symmetry com 3,5 ym de tamanho de partículas; Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (100:0,05) e B água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Eluição de gradiente linear com 90% de A até 100% de B em 4 minutos e com um caudal de 2 mL/min. A pureza foi determinada por integração do UV (254 nm) e vestígios ELSD. Os tempos de retenção (RT ou tR) são expressos em minutos. A purificação por LC-MS preparativa foi realizada no mesmo instrumento. Coluna: YMC ODS-A 50 X 20 mm com 5 ym de tamanho de partículas; Método: Eluição de gradiente linear com 80% de A até 100% de B em 7 minutos e com um caudal de 22,7 mL/min. A recolha das fracções foi realizada por detecção por MS com divisão de fluxo.
Os espectros de RMN de 1R foram registados a 500,13 MHz num instrumento Bruker Avance DRX500 ou a 250,13 MHz num instrumento Bruker AC 250. Clorofórmio deuterado (99,8% de D) ou sulfóxido de dimetilo deuterado (99,8% de D) foram utilizados como solventes. TMS foi utilizado como padrão de referência interno. Os valores dos desvios químicos são expressos em valores de ppm. As seguintes abreviaturas são utilizadas para a multiplicidade dos sinais de RMN: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = qumatériato, qui = quinteto, h = hepteto, dd = dupleto duplo, ddd = duplo dupleto duplo, dt = tripleto duplo, dq = qumatériato duplo, tt = tripleto de tripletos, m = multipleto e b = singuleto largo. Em certos casos são apresentadas as constantes de acoplamento, J. Os pontos de fusão (P.f.) foram registados num aparelho Buchi B-540 e não estão 65 corrigidos .
Preparação de intermediários Éster etílico do ácido (4-amino-fenil)-carbâmico. 4-Nitro-anilina (100 g, 0,72 mol) é dissolvida em acetato de etilo (800 mL) e adiciona-se diisopropiletilamina (89,6 mL, 0,936 mol). Adiciona-se cloroformato de etilo (252 mL, 1,45 mol) dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e a solução é agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura é lavada com HC1 2 M (300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) , seca (MgS04) e concentrada in vacuo até metade do volume original. À solução resultante adiciona-se paládio sobre carvão activado (10 g, 5% de Pd, 50% de H20) e a mistura é hidrogenada num aparelho Parr (pH2 = 3 bar) à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é filtrada através de Celite e o solvente evaporado in vacuo para dar 118 g (90%) do composto em epígrafe como um produto cristalino. LC/MS {m/z) 180,9 (MH+); tR = 0,60 min. RMN de (CDC13) : 1,27 (t, 3H) ; 3,42 (b, 2H, NH2) ; 4,19 (q, 2H) ; 6,52 (b, 1H, NH) ; 6,64 (m, 2H) ; 7,14 (m, 2H) . O composto seguinte foi preparado de forma análoga: Éster propílico do ácido (4-amino-fenil)-carbâmico.
Rendimento: 98%. RMN de XH (CDC13) : 0,96 (t, 3H) ; 1,68 (m, 2H) ; 3,51 (b, 2H) ; 4,09 (t, 2H) ; 6,46 (b, 1H) ; 6,63 (d, 2H) ; 7,14 (m, 2H). Éster etílico do ácido (4-ftalimido-fenil)-carbâmico. 66 Éster etílico do ácido (4-amino-fenil)-carbâmico (118 g, 0,65 mol) é dissolvido em ácido acético glacial (2,0 L) sob azoto e a mistura é aquecida a 90 °C. Adiciona-se anidrido ftálico (102,0 g, 0,69 mol) em porções ao longo de 30 minutos e a reacção é mantida a 90 °C durante 2 horas. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido precipitado é separado por filtração. O sólido é lavado no filtro com água (2 L) seguida por éter dietílico (3 L) e depois seco in vácuo. Rendimento de 127 g (62%) do composto em epígrafe como um composto cristalino branco. LC/MS (m/z) 311,3 (MH+) ; tR = 2,57 min. RMN de (DMSO-d6) : 1,26 (t, 3H) ; 4,15 (q, 2H) ; 7,34 (dd, 2H); 7,58 (dd, 2H) ; 7,90 (ddd, 2H) ; 7,95 (ddd, 2H) ; 9,80 (s, 1H, NH) . O composto seguinte foi preparado de modo análogo: Éster propílico do ácido (4-ftalimido-fenil)-carbâmico.
Rendimento: 81%. Éster etílico do ácido (2-nitro-4-ftalimido-fenil)-carbâmico. Éster etílico do ácido (4-ftalimido-fenil)-carbâmico (99,0 g, 0,32 mol) é suspenso em ácido acético glacial (1,5 L) e aquecido a 90 °C. Adiciona-se ácido nítrico fumante (17,2 mL, 0,41 mol), gota a gota, ao longo de 30 minutos a 90-95 °C. A mistura reaccional é, então, agitada a 100 °C durante 1 hora e arrefecida até à temperatura ambiente. Os sólidos cristalizados são separados por filtração e lavados no filtro com ácido acético glacial (500 mL) , água (1 L) e éter dietílico (1 L) , depois secos in vacuo para dar 101 g (90%) do composto em 67 epígrafe como um sólido amarelo. LC/MS {m/z) 355, 0 (MH+) ; tR = 3,34 min. RMN de XH (DMSO-d6) : 1,25 (t, 3H) ; 4,16 (q, 2H) ; 7,81 (m, 2H); 7,93 (ddd, 2H); 7,99 (ddd, 2H); 6,15 (dd, 1H); 9,99 (s, 1H, NH). O composto seguinte foi preparado de modo análogo: Éster propílico do ácido (2-nitro-4-ftalimido-fenil)-carbâmico.
Rendimento: 70%. Éster etílico do ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbâmico. 1,2-Dimetoxietano (1,0 L) é adicionado a éster etílico do ácido (2-nitro-4-ftalimido-fenil)-carbâmico (101 g, 0,28 mol) e a mistura é aquecida a refluxo. Adiciona-se mono-hidrato de hidrazina (19,6 g, 0,39 mol) gota a gota ao longo de 10 minutos e a mistura é agitada a refluxo durante 1,5 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura é filtrada e os sólidos são lavados no filtro com dimetoxietano (250 mL) . O filtrado é concentrado por meio de evaporação e o produto cristalino vermelho é recristalizado de tolueno (350 mL), o produto precipitado é separado por filtração e seco in vacuo. As águas mães são concentradas até metade do volume original e deixadas em repouso durante 16 horas. O material precipitado é separado por filtração e recristalizado como anteriormente. Os sólidos recristalizados são combinados para dar um total de 57,6 g (90%) de composto em epígrafe vermelho escuro. LC/MS (m/z) 225,1 (MH+); tR = 2,08 min. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,33 (t, 3H) ; 3,77 (s, 2H, NH2) ; 4,23 (q, 2H) ; 6,98 (dd, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 8,28 (d, 1H); 9,39 (s, 1H, NH). 68 0 composto seguinte foi preparado de modo análogo: Éster propílico do ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbâmico.
Rendimento: 91%. RMN de XH (CDC13) : 0,98 (t, 3H) ; 1,71 (m, 2H) ; 3,78 (b, 2H) ; 4,13 (t, 2H) ; 6,98 (dd, 1H) ; 7,44 (d, 1H) ; 8,27 (d, 1H); 9,39 (s, 1H). Éster terc-butílico do ácido (a-Amino-3-nitro-fenil)-carbâmico. A uma solução a refluxo de 2-nitro-l,4-diaminobenzeno (10,135 g, 66,18 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) adicionou-se Boc20 (dicarbonato de terc-butilo, 32,6 g, 149 mmol) em porções durante 2 horas. A solução obtida foi vertida em heptano (2 L) , sonicada durante 15 minutos, filtrada e seca in vacuo para dar 13,40 g do composto em epígrafe como um sólido vermelho. Rendimento 80%. LC/MS (m/z) 295,4 ([M+H+MeCN]+) ; tR = 'vT1 LO CM (UV, ELSD) 96% , 100%. RMN de XH (DMSO- -d6) : 1,47 (s, 9H); 6,96 (d, 1H); 7,24 (S, 2H, NH2) , 7,41 (dd, 1H) ; 8,20 (s, 1H); 9,28 (s, 1H, NH).
[4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofen-2-il]-metanol.
Uma solução de éster metílico do ácido 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (992 mg, 3,00 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL) e CH2C12 seco (10 mL) foi arrefecida a 0 °C sob N2 e adicionou-se DIBAL-H (9,0 mL, 9,0 mmol, solução 1 M em tolueno) . Após 3 horas, adicionou-se outra porção de DIBAL-H (4,5 mL, 4,5 mmol) e a agitação foi continuada 69 durante mais 2 horas. A reacção foi parada pela adição de solução saturada de sal de Rochelle (30 mL), e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica gel num sistema FlashMaster utilizando como eluente heptano/acetato de etilo (gradiente de eluição linear desde 1:0 até 6:4). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o composto desejado (788 mg, 87%). LC-MS: (m/z) = 285,2 (M-H20+H+) , calculado para Ci2Hi0C1O2S2 : 284,9805, tR = 2,45 min. RMN de 1H (CDC13) : 1,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 7,49 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 8,18 (s, 1H) .
Os seguintes compostos foram preparados analogamente: (3-Cloro-tiofen-2-il)-metanol.
Rendimento: 73%. RMN de XH (CDC13) : 1,92 (b, 1H) , 4,81 (s, 2H), 6,91 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 5,2 Hz, 1H). (5-Dimetilamino-benzo[b]tiofen-3-il)-metanol.
Rendimento: 63%. RMN de 1H (CDCI3) : 1,62 (b, 1H) , 3,01 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 6,96 (dd, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,68, (d, J = 9,0 Hz, 1H) . 70 (5-Dimetilamino-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol.
Rendimento: 56%. RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,69 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 3,00 (s, 6H) , 4,88 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 6,93 (dd, 1H), 7,63, (d, 1H) . (4-Bromo-3-metoxl-tlofen-2-il)-metanol.
Uma suspensão de éster metílico do ácido 4-bromo-3-hidroxi-tiofeno-2-carboxílico (948 mg, 4,00 mmol), sulfato de dimetilo (0,57 mL, 6,0 mmol) e K2C03 (1,11 g, 8,0 mmol) em acetona (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água (25 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) e os extractos foram combinados, secos sobre Na2S04 e evaporados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (20 mL) , a solução foi arrefecida a 0 °C sob N2, e adicionou-se DIBAL-H (12 mL, 12 mmol, solução 1 M em tolueno) . Após 2 horas, adicionou-se outra porção de DIBAL-H (6 mL, 6 mmol) e continuou-se a agitação durante mais 2 horas. A reacção foi parada pela adição de solução saturada de sal de Rochelle (30 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel num sistema FlashMaster utilizando como eluente heptano/acetato de etilo (gradiente de eluição linear desde 1:0 a 2:1) . As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o composto desejado (482 mg, 54%). RMN de XH (CDC13) : 1,86 (b, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,15 (s, 1H). 71 0 seguinte composto foi preparado analogamente: (6-Cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol.
Rendimento: 75%. RMN de XH (CDC13) : 1,92 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,99 (s, 3H), 4,90 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 7,33 (dd, J= 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 1,9 Hz, 1H).
Preparação de heteroaril aldeídos de fórmula geral lia e
Illa 4-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carbâldeído. A uma suspensão de [4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofen-2-il]-metanol (786 mg, 2,60 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (0,46 g, 3,9 mmol) e crivos moleculares 4 Â pulverizados (1,3 g, activados por breve aquecimento in vacuo) em CH2C12 (7 mL) adicionou-se perrutenato de tetrapropilamónio (46 mg, 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, após o que foi filtrada através de uma camada de silica (ca. 25 g) eluindo com EtOAc. O eluato foi evaporado in vacuo e o produto foi purificado por cromatografia em silica gel num sistema FlashMaster utilizando como eluente heptano/acetato de etilo (gradiente de eluição linear desde 1:0 até 1:1). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o composto em epígrafe (644 mg, 82%) . RMN de ΧΗ (CDC13) : 2,60 (s, 3H) , 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H). 72
Os seguintes aldeídos foram preparados analogamente: 3-Cloro-tiofeno-2-carbaldeído.
Rendimento: 94%. RMN de XH (CDCI3) : 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 0,5, 4,7 Hz, 1H), 10,07 (d, J= 0,9 Hz, 1H). 4-Bromo-3-metoxi-tiofeno-2-carbaldeído.
Rendimento: 45%. RMN de *H (CDC13) : 4,18 (s, 3H) , 7,60 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 10,08 (d, J= 1,4 Hz, 1H). 6-Cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carbaldeído.
Rendimento: 86%. RMN de XH (CDC13) : 4,34 (s, 3H) , 7,36 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H). 5-Dimetilamino-benzo[b]tiofeno-3-carbaldeído.
Rendimento: 72%. RMN de XH (CDC13) : 3,05 (s, 6H) , 7,00 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,99 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,11 (s, 1H). 5-Dimetilamino-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-carbaldeído.
Rendimento: 73%. RMN de XH (CDC13) : 2,74 (s, 3H) , 3,03 (s, 6H) , 7,00 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H). 73 5-Fluoro-benzofurano-3-carbaldeído. A uma temperatura constante de -60 °C adicionou-se sulfóxido de dimetilo (3,27 g, 41,8 mmol) em diclorometano (10 mL) a uma solução de cloreto de oxalilo (2,65 g, 20,9 mmol) em diclorometano (30 mL) e a solução foi agitada durante 15 minutos. 1-(5-Fluorobenzofuran-3-il)metanol (3,16 g, 19,0 mmol) dissolvido em diclorometano (60 mL) foi adicionado gota a gota a -60 °C. A mistura foi agitada durante 20 minutos seguida pela adição de trietilamina (9,61 g, 0,095 mmol). Após agitação durante 10 minutos, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, e agitada durante 20 minutos adicionais. A fracção orgânica foi lavada, sucessivamente, com porções de 50 mL de água, HC1 aquoso 1 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca (MgS04) e concentrada in vácuo para dar composto em epígrafe em bruto com rendimento quantitativo como um sólido cristalino bege. RMN de ΧΗ (CDC13) : 7,13 (dt, 1H); 7,50 (dd, 1H) ; 7,86 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 10,15 (s, 1H). 5-Fluoro-tiofeno-2-carbaldeído. A uma solução de tiofeno (4,8 mL, 60 mmol) em Et20 seco (200 mL) a 0 °C adicionou-se n-BuLi (70 mL, 66 mmol, 0,95 M em hexano) gota a gota, e a solução foi agitada durante 1 hora a -5-0 °C. Em seguida a temperatura foi ajustada para -70 °C e adicionou-se uma solução de (PhS02)2NF (28,4 g, 90 mmol) em tetra-hidrofurano seco (200 mL) , enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -50 °C. A mistura resultante foi então
deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se NaOH 2 N (300 mL), a mistura foi filtrada e a camada orgânica foi lavada com NaOH 2 N 74 (2 χ 300 mL) e NH4C1 saturado (300 mL) e foi depois seca sobre Na2S04. A destilação utilizando uma coluna de Vigreux com 40 cm removeu a maior pmatéria do Et20, e uma co-destilação final com heptano (50 mL) deu uma solução de 20,7 mmol de 2-fluorotiofeno e 4,6 mmol de tiofeno (determinados por RMN de 1R utilizando 200 pL de DME como padrão interno) em ca. de 100 mL de tetra-hidrofurano e heptano (p.e. 60-100 °C). Esta solução foi arrefecida a 0 °C e adicionou-se gota a gota n-BuLi (44 mL, 41 mmol, 0,95 M em hexano) . Após 1 hora, adicionou-se gota a gota uma solução de DMF (4,8 mL, 62 mmol) em Et20 (15 mL) e continuou-se a agitação durante mais 1 hora a 0 °C. A reacção foi então parada com NH4C1 saturado (200 mL) e extraída com Et20 (2 x 200 mL) e o extracto foi seco sobre Na2S04. A maior matéria do solvente foi removida por destilação à pressão atmosférica (coluna de Vigreux com 40 cm) e o resíduo escuro foi então destilado in vácuo para dar uma mistura ca. de 10:1 de 5-fluoro-tiofeno-2-carbaldeído e tiofeno-2-carbaldeído (p.e. 78-79 °C, 25 mmHg) como um óleo dourado (1,32 g, 44%). Esta mistura foi utilizada sem purificação adicional. RMN de 1H (CDCI3) : 6,65 (d, J = 4,2, 1H) , 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 9,76 (d, J = 4,2 Hz, 1H) .
Preparação de intermediários de fórmula geral VII
Os intermediários de fórmula geral VII foram preparados por um método geral tal como descrito a seguir para a preparação de éster etílico do ácido {4-[(-5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico, ou por um método geral como descrito adiante para a preparação de N-(4-amino-2-nitrofenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida. 75 Éster etílico do ácido {4-[(-5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)~ amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico.
Num balão de fundo redondo com 3 tubuladuras equipado com um aparelho de Dean-Stark misturou-se 5-fluoro-benzofurano-3-carbaldeído (3,59 g, 21,9 mmol) e éster etilico do ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbâmico (4,48 g, 19,9 mmol) em o-xileno (80 mL) e adicionou-se uma quantidade catalítica de resina de permuta iónica ácida (Amberlite IRC-84, 100 mg) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 5 horas, filtrada a quente e concentrada in vácuo. Este produto em bruto foi dissolvido numa mistura de dioxano:metanol (4:1) (90 mL) e adicionou-se boro- hidreto de sódio (1,50 g, 39,8 mmol) em porções ao longo de um periodo de 30 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois vertida em água (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 75 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgS04) e evaporadas para dar um sólido em bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo:heptano 1:2). Isto deu 4,50 g (61%) do composto em epígrafe como um material cristalino vermelho. RMN de XH (CDC13) : 1,33 (t, 3H); 4,07 (t, 1H); 4,23 (q, 2H) ; 4,42 (d, 2H) ; 6,99 (dd, 1H) ; 7,05 (dt, 1H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7,42 (t, 1H); 7,44 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 8,31 (d, 1H) ; 9,39 (s,lH) .
Os seguintes intermediários foram preparados analogamente: Éster etílico do ácido {4-[ (5-metil-tiofen-2-ilmetil)- amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico
Rendimento: 73%. LC/MS (m/z) 336 (MH+) ; tR= 3,41 min. 76 Éster etílico do ácido {4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico Rendimento: 89%. LC/MS {τα/z) Éster etílico do ácido {4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico
Rendimento: 71%. LC/MS {m/z) 321 (MH+); tR = 3,24 min. Éster etílico do ácido {4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico
Rendimento: 69%. LC/MS (m/z) 320 (MH+); tR = 3,08 min. Éster etílico do ácido {4- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico
Rendimento: 87%. P.f. 151-152 °C. LC-MS (m/z) 371,0 (MH+), tR = 3,59 min. N- (4-Amino~2-nitrofenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida. A uma suspensão com agitação de éster terc-butílico do ácido {4-[2-(4-fluorofenil)-acetilamino]-3-nitro-fenil}-carbâmico (2,40 g, 6,16 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) . Após 15 minutos o cloreto de metileno foi removido por destilação e a solução residual foi transferida para solução aquosa saturada de NaHC03 (200 mL) com sonicação. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo para dar 1,70 g do composto em epígrafe como um sólido vermelho acastanhado. Rendimento 96,3%. LC/MS; tR = 2,25 (UV, ELSD) 89%, 100%. RMN de XH (DMSO-d6) : 3,59 (S, 2H) ; 5,65 (b, 2H, NH2) ; 6,83 (dd, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 7,15 (t, 2H) , 7,21 (d, 1H) ; 7,32 (dd, 2H) ; 9,91 (s,lH, NH) . 77 0 seguinte composto foi preparado analogamente: N-(4-Amino-2-nitrofenil)-3,3-dimetilbutiramida.
Rendimento 680 mg, 93%. LC/MS (m/z) 293, 43 ([M+H+MeCN]+); tR = 2,29 (UV, ELSD) 99,5%, 99,1%. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 1,00 (s, 9H) ; 2,12 (s, 2H) ; 3,45 (b, H20+NH2) ; 6,84 (dd, 1H) ; 7,06 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 9,64 (s, 1H, NH).
Preparação de intermediários de fórmula geral VIII N-{4-[ (5-Clorotiofen-2-ilmetil)amino]-2-nitrofenil}-2-(4- fluorofenil)acetamida.
Uma solução de N-(4-amino-2-nitrofenil)-2-(4- fluorofenil)acetamida (306 mg, 1,06 mmol) e 5-cloro-2-tiofenocarboxaldeído (186 mg, 1,2 eq. ) em etanol anidro (40 mL) foi aquecida a 70 °C durante 30 minutos. A solução obtida foi concentrada até um pequeno volume (ca. 3 mL) e parada com heptano (15 mL) . 0 produto cristalino castanho foi separado por filtração para dar 350 mg de imina intermediária N—{4 —[(5— clorotiofen-2-iletileno)amino]-2-nitrofenil}-2-(4-fluorofe-nil) acetamida. Rendimento 79,2%. RMN de 1H (DMSO-d6) : 3,71 (s, 2H) ; 7,17 (t, 2H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,36 (dd, 2H) ; 7,62 (d, 1H) ;
7,63 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H) ; 8,83 (s, 1H) ; 10,44 (s, 1H) . O sólido foi suspenso em metanol (5 mL), adicionou-se NaBH3CN (200 mg) seguido por ácido acético (2 mL) . A solução obtida transformou-se numa suspensão. Após 15 minutos foi tratada com água (50 mL) e o produto foi separado por filtração para dar 330 mg de sólido vermelho após secagem in vacuo. Rendimento 93,8%. LC/MS (m/z) 420 ([M+H]+); tR = 3,34 (UV, ELSD) 97%, 100%. RMN de ΧΗ (DMSO-dg) : 3,60 (s, 2H); 4,45 (d, 2H) ; 6,87 (t, 1H, NH) ; 6,93 78 (dd, 1H) ; 6,94 (d, 1H) ; 6,97 (d, 1H) ; 7,11 (d, 1H) ; 7,14 (t, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,32 (dd, 2H); 9,98 (s, 1H). 0 composto seguinte foi preparado analogamente a partir da correspondente anilina: N-{4-[ (5-Clorotiofen-2-ilmetil)amino]-2-nitrofenil}-3,3-dimetilbutiramida. A imina intermediária em bruto foi separada por evaporação e reduzida tal como descrito acima. Em seguida, a mistura reaccional foi evaporada até um pequeno volume, tratada com NaHC03 aquoso saturado e acetato de etilo e a camada orgânica foi filtrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter diisopropílico quente, precipitado com heptano e filtrado. Rendimento 880 mg, 87,6%. LC/MS (m/z) 382,48 ( [M+H]+) ; tR = 3,46 (UV, ELSD) 88%, 91%. RMN de XH (DMSO-ds) : 0,99 (s, 9H) ; 2,12 (s, 2H) ; 4,45 (d, 2H); 6,84 (t, 1H, NH); 6,92 (dd, 1H) ; 6,94 (d, 1H) ; 6,97 (d, 1H) ; 7,07 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 9,69 (s,lH).
Preparação de intermediários de fórmula geral XII Éster terc-butílico do ácido (4-[2-(4- fluorofenil)acetilaminoj-3-nitrofenil)carbâmico. A uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (4-amino-3-nitrofenil)-carbâmico (1,992 g, 7,87 mmol) e NaHC03 (5,4 g) em acetonitrilo (20 mL) adicionou-se cloreto de (4-fluorofenil)acetilo (1,8 mL, 1,3 eq.). A suspensão obtida foi sonicada durante 5 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Foi vertida em água (200 mL), sonicada durante 5 minutos, filtrada e lavada com água e heptano. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo quente (30 mL) , adicionou-se 79
NaHC03 aquoso saturado (50 mL) e a mistura obtida foi parada com heptano (200 mL) . A suspensão obtida foi sonicada durante 5 minutos e filtrada. O resíduo foi lavado com água e heptano e seco in vacuo para dar 2,48 g de um sólido castanho amarelado. Rendimento 80,9%. LC/MS (m/z) 412,54 ([M+Na]+), 453,58 ( [M+MeCN+Na]+) ; tR= 3,33 (UV, ELSD) 97%, 100%. RMN de ^ (DMSO-d6) : 1,48 (s, 9H); 3,66 (s, 2H) ; 7,16 (t, 2H) , 7,34 (dd, 2H) ; 7,54 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H) ; 8,16 (d, 1H) ; 9,79 (s, 1H, NH) , 10,29 (s, 1H, NH). O composto seguinte foi preparado analogamente utilizando o correspondente cloreto de ácido: Éster terc-butílico do ácido [4-(3,3-dimetilbutirilamino)-3-nitrofenil]carbâmico. A mistura reaccional foi agitada a 45 °C durante 30 minutos com um excesso de cloreto de terc-butilacetilo (3 eq.). O produto em bruto foi separado após processamento com acetato de etilo-NaHC03 aquoso saturado e purificado por cromatografia flash em Si02 (50 g) com 10-15% de acetato de etilo-heptano como eluente. Rendimento 2,20 g (78,6%), sólido amarelo. LC/MS (m/z) 415,58 ( [M+MeCN+Na]+) ; tR= 3,31 (UV, ELSD) 99,5%, 99,9%. RMN de :H (DMSO-de) : 1,01 (s, 9H) ; 1,49 (s, 9H) ; 2,17 (s, 2H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,63 (dd, 1H) ; 8,11 (d, 1H) ; 9,77 (s, 1H, NH) ; 10,01 (s, 1H, NH).
Compostos da invenção
Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser facilmente formados por métodos conhecidos pelo especialista na matéria. 80
Exemplo 1 la Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Dissolveu-se éster etílico do ácido {4-[ (5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}-carbâmico (4,50 g, 12,1 mmol) em etanol absoluto (140 mL) a que se adicionou HC1 aquoso 6 N (38 mL) e pó de ferro (5,70 g, 0,10 mol) . A mistura vermelha foi aquecida a 60 °C até a cor intensa desaparecer (20 minutos). Os sólidos foram separados por filtração e o etanol foi removido do filtrado por evaporação in vacuo. Adicionou-se amónia aquosa (saturada) ao remanescente, que foi então extraído com acetato de etilo (3 x 100 mL). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgSCh) e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilorheptano 1:1) para dar 2,70 g (66%) do composto em epígrafe como um sólido. P.f. 150-151 °C. Calculada para Ci8Hi8FN303: C 62, 96; H 5,28; N 12,24. Encontrada: C 63, 00; H 5,38; N 12,13. LC/MS (m/z) 344 (MH+) ; tR = 2,00 min. RMN de (DMSO-d6) : 1,19 (t, 3H) ; 4,03 (q, 2H) ; 4,26 (d, 2H) ; 4,55 (s, 2H, NH2) ; 5,79 (t, 1H); 5,91 (dd, 1H) ; 6,02 (d, 1H, NH) ; 6,72 (d, 1H) ; 7,13 (dt, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,16 (b, 1H, NH).
Os compostos seguintes foram preparados analogamente e isolados como os seus sais de adição de ácido clorídrico: lb Dicloridrato do éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (5-metil-tiofen-2-ílmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. A precipitação do produto em bruto de acetato de etilo por 81 adição de ácido clorídrico em éter deu o composto em epígrafe.
P.f. 190 °C (dec.). Calculada para C15H19N3O2S. 2HC1: C 47,00; H 5, 67 ; N 10,97. Encontrada : C OO ; H 5,86; N 11 O i—1 LC/MS (m/z) 306 (MH+) ; tR = 1,77 min. RMN de 1H. (DMSO-d6) : 1, 22 (t, 3H); 2,37 (s, 3H); 4,08 (q, 2H) ; 4,37 (s, 2H); 6,64 (m, 1H) ; 6, 67 (dd, 1H) ; 6,72 (d, 1H) ; 6,86 (d, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 8,93 (b, 1H, NH) . lc Dicloridrato do éster etílico do ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbamico. A precipitação do produto em bruto de acetato de etilo por adição de ácido clorídrico em éter deu o composto em epígrafe. LC/MS (m/z) 306 (MH+) ; tR = 1,68 min. RMN de ΧΗ (CDCI3) (base livre) : 1,25 (t, 3H); 2,23 (s, 3H) ; 3,78 (b, 3H) ; 4,13 (q, 2H); 4,32 ( s, 2H) ; 6, 05-6,10 (m, 2H+NH); 6,82 (d, 1H); 6, 93 (d, 1H); 7,11 (d, 1H). ld Dicloridrato do éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. A precipitação do produto em bruto de etanol por adição de ácido clorídrico em éter deu o composto em epígrafe. P.f. 195 °C. Calculada para C14H17N3O2S. 2HC1: C 46,16; H 5,26; N 11,54. Encontrada: C 46,34; H 5,43; N 11,28. LC/MS (m/z) 292 (MH+) ; tR = 1,58 min. RMN de ^ (DMSO-d6) : 1,22 (t, 3H) ; 4,08 (q, 2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 6,71 (dd, 1H) ; 6,79 (d, 1H) ; 6,97 (dd, 1H) ; 7,10 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,97 (b, 1H, NH). 82 le Dicloridrato do éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. A precipitação do produto em bruto de acetato de etilo por adição de ácido clorídrico em éter deu o composto em epígrafe. P.f. 196-197 °C. Calculada para C14H17N302S.2HC1: C 46,16/ H 5,26; N 11,54. Encontrada: C 46,23; H 5,47; N 11,30. LC/MS (m/z) 292 (MH+) ; tR = 1,54 min. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 1,21 (t, 3H) ; 4,08 (q, 2H); 4,29 (s, 2H) ; 6,66 (dd, 1H) ; 6,73 (d, 1H) ; 7,14 (dd, 1H) ; 7,16 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,86 (b, 1H, NH). lf Dicloridrato do éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico A precipitação do produto em bruto de acetato de etilo por adição de ácido clorídrico em éter deu o composto em epígrafe. p.f. 213-214 °C. Calculada para C18H21N3CI2O2S: C 51,68; H 4,95; N 10,05. Encontrada: C 51,88; H 5,35; N 9,95. LC/MS (m/z) 342,2 (M+H+) ; tR = 2,08 min. RMN de (DMSO-d6) : 1,22 (t, 3H) ; 4,08 (q, 2H) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1H) ; 6,93 (d, 1H) ; 7,19 (d, 1H) ; 7,41 (m, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 8,97 (b, 1H, NH). 83
Exemplo 2 2a Éster etílico do ácido (2-amino-4-{[4- (4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)- carbâmico.
Uma suspensão de 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carbaldeído (301 mg, 1,00 mmol) e éster etílico do ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbâmico (293 mg, 1,30 mmol) em etanol absoluto (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 20 h sob N2. Após arrefecimento, a imina sólida laranja a vermelho formada foi recolhida por filtração e seca in vácuo para dar um produto em bruto (312 mg, 61%), que foi suspenso em metanol:ácido acético 10:1 (10 mL). Adicionou-se NaBH3CN (0,19 g, 3,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se outra porção de NaBH3CN (0,19 g, 3,0 mmol) e após mais 1 hora, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) . A amina sólida vermelha formada foi recolhida por filtração e seca in vácuo para dar um produto em bruto (293 mg, 94%) que foi suspenso em etanol absoluto (10 mL) . A este adicionou-se HC1 6 N (1,1 mL, 6,6 mmol) e pó de ferro (193 mg, 3,46 mmol) e a mistura vermelha foi aquecida a 60 °C até a cor vermelha ter passado a amarela, ca. 10-20 minutos. A mistura foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e EtOAc (50 mL) , a mistura resultante foi filtrada, as fases foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e os solventes evaporados in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel num sistema FlashMaster utilizando como eluente heptano/acetato de etilo (eluição com gradiente linear, tipicamente desde 8:2 até 1:1). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (213 mg, 84 78%). LC-MS: (m/z) = 480, 1 (M+H+) , calculada para C21H23CIN3O4S2: 480,0813, tR = 2,35 min, pureza por UV = 72,4%, pureza por ELS = 86,5%. RMN de (DMSO-d6) : 1,19 (b, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 5,81 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 5,91-5,95 (m, 2H), 6,72 (d largo, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,90 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,15 (b, 1H) , 8,31 (s, 1H) .
Os compostos seguintes foram preparados analogamente: 2b Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (3-cloro~tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico
Rendimento: 76%. LC-MS: {m/z) = 326, 0 (M+H+) , calculada para C14H17CIN3O2S: 326, 0725, tR = 1,95 min, pureza por UV = 85,8%, pureza por ELS = 98,1%. RMN de ^(DMSO-de) : 1,19 (b, 3H) , 4,03 (q, J= 1, 1Hz, 2H) , 4,30 (d, J= 6,1Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,83 (dd, J = 2,4, 8,5Hz, 1H) , 5, 93-5. 97 (m, 2H) , 6,73 (d largo, J = 7,1 Hz,1H), 6,99 (d, J = 5,2 Ηζ,ΙΗ), 7,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (b, 1H). 2c Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (4-bromo~3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Rendimento: 66%. LC-MS: {m/z) = 402,0 (M+H+) , calculado para Ci5H19BrN303S : 400,0325 (100%), 402,0310 (97,3%), tR= 1,97 min, pureza por UV = 87,9%, pureza por ELS = 98,2%. RMN de :Η (DMSO-d6) : 1,20 (b, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,32 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 4,58 (s, 2H), 5, 84-5, 89 (m, 2H), 5,97 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,74 (b, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,17 (b, 1H). 85 2d Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (6-cloro-3-metoxi-benzo [b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Rendimento: 60%. LC-MS: (m/z) = 405, 3 (M+H+) , calculado para C19H21CIN3O3S: 406, 0987, tR = 2,39 min, pureza por UV = 95,0%, pureza por ELS = 99,6%. RMN de (DMSO-dg) : 1,19 (b, 3H) , 3,95 (s, 3H), 4,02 (q, J= 7,1Hz, 2H) , 4,43 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 5,90 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H) , 5,96 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 6,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,73 (d largo, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J= 1,9, 8,5 Hz, 1H) , 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (b, 1H). 2e Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (5-dimetil-amino-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Rendimento: 13%. LC-MS: {m/z) = 385, 0 (M+H+), calculada para C20H25N4O2S: 385,1693, tR = 1,29 min, pureza por UV = 87,8%, pureza por ELS = 93,. 5%. RMN de *H (DMSO -d6) : 1,19 (b, 3H), 2, 94 (s, 6H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz , 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H) r 4,53 (s, 2H) , 5,81 (t, J = 5, 9 Hz, 1H) , 5,93 (dd, J = 2,4, 8, ,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,72 (b, 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7, 71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (b, 1H) . 2f {2-Amino-4-[ (5-dimetil-amino-3-metil-benzo[b]tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Rendimento: 36%. LC-MS: (m/z) = 399,2 (M+H+), calculada para C2iH27N402S: 399,1849, tR = 1,31 min, pureza por UV = 98,4% , pureza por ELS = 99,4%. RMN de XH (DMSO-d6) : 1,19 (b, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 86 2Η) , 4,54 (s, 2Η) , 5,86 (dd, J= 2,4, 8,5 Hz, 1H) , 5,89 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,96 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,71 (b, 1H) , 6,84-6,89 (m, 2H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 8,16 (b, 1H) .
Exemplo 3 3a Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (5-metil-tiofen-2-ilmetil)-(metil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Uma mistura de 5-metil-2-tiofenocarboxaldeído (108 L, 1,00 mmol), éster etílico do ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbâmico (225 mg, 1,00 mmol) e Amberlite IRC-84 (10 mg) em o-xileno (4 mL) foi aquecida a refluxo sob Ar durante 5 horas. Os voláteis foram removidos por evaporação in vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (5 mL) . À solução resultante foi adicionado NaBH3CN (0,25 g, 4,0 mmol) seguido por HOAc (5 gotas). Após agitação durante 5 minutos, a solução fica vermelha escura. Adicionou-se formaldeído (solução a 37% em água, 0,89 mL, 12 mmol) e continuou-se a agitação durante 30 minutos com adição ocasional de HOAc. A mistura reaccional foi evaporada até à secura in vácuo e o resíduo foi partilhado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e EtOAc (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e os solventes evaporados in vacuo. O resíduo foi então dissolvido em etanol (10 mL) . Adicionou-se HC1 aquoso 6 N (2,0 mL, 12 mmol) e pó de ferro (0,34 g, 6,0 mmol) e a mistura vermelha foi aquecida a 60 °C até a cor vermelha ter passado a amarela, ca. de 15 minutos. A mistura foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e EtOAc (50 mL) , a mistura resultante foi filtrada, as fases foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e os 87 solventes evaporados in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica gel num sistema FlashMaster utilizando como eluente heptano/acetato de etilo (eluição de gradiente linear, tipicamente desde 8:2 até 1:1). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (145 mg, 45% global). LC-MS: (m/z) = 319,9 (M+H+) , calculada para Cief^NaCbS: 320,1427, tR = 1,80 min, pureza por UV = 98,4%, pureza por ELS = 97,2%. RMN de ^ (CDC13) : 1,29 (t, J = 7,1, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H), 3,76 (b, 2H) , 4,19 (q, J= 7,1 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 6,02 (b, 1H) , 6,17 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 6,25 (dd, J= 2,8, 8.5 Hz, 1H) , 6, 53-6, 58 (m, 1H) , 6,66 (d, J= 3,3 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H) . O composto seguinte foi preparado analogamente: 3b Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-(metil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Rendimento: 34%. LC-MS: (m/z) = 340,0 (M+H+), calculada para C15H19CIN3O2S: 340,0881, tR = 2,14 min, pureza por UV = 82,3%, pureza por ELS = 90,2%. RMN de XH (CDC13) : 1,29 (t, J= 6,8, 3H), 2.91 (s, 3H), 3,78 (b, 2H) , 4,20 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H) , 6,05 (b, 1H), 6,16 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,24 (dd, J= 2,4, 8.5 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H). 88 0 composto seguinte foi preparado analogamente, excepto que o formaldeido foi substituído por acetaldeído: 3c Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)- (etil)-amino]-fenil}-carbâmíco.
Rendimento: 12%. LC-MS: (m/z) = 353, 9 (M+H+) , calculado para C16H21CIN3O2S: 354,1038, tR = 2,02 min, pureza por UV = 97,5%, pureza por ELS = 99,0%. RMN de (CDC13) : 1,16 (t, J= 7,1, 3H) , 1.29 (t, J= 6,8, 3H), 3,36 (q, J= 7,1 Hz, 2H) , 3,76 (b, 2H) , 4,19 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1H) , 6,73 (d, J= 3,8 Hz, 1H) , 6, 96 (d, J = 8,0 Hz, 1H) . O composto seguinte foi preparado analogamente, excepto que foi omitida a adição de formaldeido: 3d Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico
Rendimento: 65% (25% após purificação por LC-MS preparativa para remover subproduto não fluorado). LC-MS: (m/z) = 310,2 (M+H+), calculada para C14H17FN3O2S: 310, 1020, tR = 1,76 min, pureza por UV = 96,6%, pureza por ELS = 83,4%. RMN de XH (CDCI3) : 1.29 (b, 3H), 3,82 (b, 2H), 4,19 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,09 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,29 (dd, J= 1,5, 3,8 Hz, 1H), 6,58 (t, J= 3,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H) . 89
Exemplo 4 4a Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Uma solução de 5-clorotiofeno-2-carbaldeído (240 pL, 111 pmol, 463 mM em 1,2-dicloroetano) foi adicionada a uma solução de éster etílico do ácido 4-amino-2-nitrofenilcarbâmico (240 pL, 111 pmol, 463 mM em 1,2-dicloroetano) . Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (118 mg, 555 pmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas a 40 °C. A mistura foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e adicionou-se água (100 pL) . A mistura foi filtrada através de sílica gel (500 mg) e a coluna foi lavada com 1,2-dicloroetano (3 mL) . As fases orgânicas combinadas foram evaporadas até à secura in vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em etanol (3 mL) . Adicionou-se ferro (19 mg) a um terço da solução resultante (1 mL), seguido por uma solução aquosa de ácido clorídrico (96 pL, 6 M) . A mistura resultante foi colocada num banho ultrassónico durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (3 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura in vácuo. O produto resultante foi dissolvido em 190 pL de sulfóxido de dimetilo e submetido a purificação por LC-MS preparativa. A solução resultante foi evaporada até à secura in vacuo. Rendimento (6,8 mg, 56%). LC-MS (m/z) (M+H)+ 326,1 RT = 1,90 (UV, ELSD) 92%, 99%. 90
Os compostos seguintes foram preparados de modo análogo: 4b Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (5-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. LC-MS (m/z) (M+H)+ 371,9 RT =1,94 (UV, ELSD) 89%, 98%. 4c Éster etílico do ácido {2-amino-4-[ (4-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. LC-MS (m/z) (M+H)+ 372,0 RT = 1,96 (UV, ELSD) 76%, 100%. 4d Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. LC-MS (m/z) (M+H)+ 320. 1 RT=1,90 (UV, ELSD) 72%, 96%. 4e Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. LC-MS (m/z) (M+H)+ 342,1 RT = 2,06 (UV, ELSD) 75%, 100%. 4f Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2- ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico. LC-MS (m/z) (M+H)+ 368,2 RT = 2,21 (UV, ELSD) 90%, 99%. 91
Exemplo 5 5a Éster propílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico
Adicionou-se benzo[b]tiofeno-2-carbaldeido (1,36 g, 8,38 mmol) a uma solução de éster propílico do ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbâmico (2,00 g, 8,36 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 minutos num frasco de processo para microondas de 20 mL selado. Depois de arrefecimento adicionou-se NaBH3CN (1,06 g, 16,7 mmol) e AcOH (48 pL, 0,84 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. Adicionou-se água/soluçâo aquosa saturada de cloreto de sódio (1:1, 100 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O intermediário em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: acetato de etilo:heptano 1:9) e evaporado até à secura. O intermediário foi então dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e adicionou-se Na2S204 (3, 67 g, 21 mmol) dissolvido em água (50 mL) . A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 5 horas sob árgon. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL), as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia flash (eluente: acetato de etilo :heptano 1:1) deu 0,3 g (10%) do composto em epígrafe como um sólido. LC/MS (m/z) 356 ([M+H]+); RT = 2,45 min. RMN de XH (CDC13) : 0,95 (t, 3H); 1,67 (m, 2H) ; 4,08 (t, 2H); 4,55 (s, 2H) ; 6,08 (d, 1H) ; 6,13 (dd, 1H) ; 6,93 (d, 1H); 7,20 (s, 1H) ; 7,27 (dt, 1H) ; 7,32 (dt, 1H) ; 7,68 (d, 1H); 7,77 (d, 1H). O composto seguinte foi preparado de modo análogo: 92 5b Éster propílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico.
Rendimento: 16%. LC/MS (m/z) 356 ([M+H]+); RT = 2,24 min. RMN de (CDC13) : 0,96 (t, 3H) ; 1,68 (m, 2H) ; 4,10 (t, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 6,12 (d, 1H) ; 6,14 (dd, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 7,36 (s, 1H); 7,39 (dt, 1H); 7,40 (dt, 1H); 7,79 (dd, 1H); 7,87 (dd, 1H).
Exemplo 6 6a N-{2-Amino-4-[(5-clorotiofen-2-ilmetil)-amino]fenil}-2-(4-fluorofenil)acetamida. A uma solução vermelha com agitação de N-{4-[5-clorotiofen-2-ilmetil)amino]-2-nitrofenil}-2-(4-fluorofenil)acetamida (320 mg, 0,762 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) e ácido acético (8 mL) adicionou-se periodicamente pó de zinco (tamanho de partículas < 10 micrometros, 10 g) em porções ao longo de 30 minutos. A solução ficou incolor após 5 minutos. A suspensão incolor obtida foi filtrada através de uma camada de Si02 (10 g) com acetato de etilo como eluente e a solução obtida foi evaporada in vácuo. O sólido obtido foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo/acetona/trifluoroacético (3 mL/3 mL/0,2 mL), tratada com NaHC03 aquoso saturado (50 mL) e heptano (30 mL) e o produto foi separado por filtração para dar 280 mg de um sólido cinzento pálido. Rendimento 94,2%. LC/MS (m/z) 390,4 ([M+H]+); RT = 2,26 (UV, ELSD) 99%, 100%. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 3,56 (s, 2H) ; 4,28 (d, 2H) ; 4,57 (s, 2H, NH2) ; 5,87 (dd, 1H) ; 5,98 (m, 2H, NH e H arom.); 6,74 (d, 1H) ; 6,86 (d, 1H) ; 6,93 (d, 1H) ; 7,13 (t, 2H); 7,35 (dd, 2H); 9,10 (s, 1H). 93 0 composto seguinte foi preparado analogamente a partir do correspondente composto nitro: 6b N-{2-Amino-4-[ (5-clorotiofen-2-ilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutiramida.
Após filtração através de Si02 e evaporação o produto foi precipitado de uma solução bifásica de acetato de etilo-NaHC03 aquoso saturado (5 mL/20 mL) com heptano (50 mL) . Rendimento 580 mg, 71,5%. LC/MS (m/z) 352,48 ([M+H]+); RT = 2,16 (UV, ELSD) 96%, 99%. RMN de 8H (DMSO-dg) : 1,01 (s, 9H) , 2,11 (s, 2H) ; 4,29 (d, 2H) ; 4,54 (s, 2H, NH2) ; 5,88 (dd, 1H) ; 5,97 (t, 1H, NH) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,72 (d, 1H) ; 6,87 (d, 1H) ; 6,93 (d, 1H) ; 8,82 (s, 1H) .
Ensaios in vitro e in vivo
Os compostos da invenção foram testados e têm efeito em um ou mais dos modelos adiante:
Efluxo relativo através do canal KCNQ2. Células que exprimem estavelmente canais KCNQ2 de abertura dependente da voltagem foram cultivadas no dia antes da experiência e carregadas com [86Rb] . No dia da experiência as células foram lavadas com um tampão contendo HBSS. As células foram pré-incubadas com fármaco e a [86Rb+] foi estimulada por uma concentração submáxima de 15 mM de KC1 na presença continuada de fármaco. Após um periodo de incubação adequado, o sobrenadante foi removido e contado num contador de cintilações liquidas (Tricarb). As células foram lisadas com NaOH 2 mM e a quantidade de 86Rb+ foi contada. Foi calculado o efluxo relativo 94 ( (CPMsuoer/CPMsuper 100. + CPMcélula) Composto / (CPMsuoer/CPMSUper “t“ CPMcélula ) 15iiMKCl ) *100
Os compostos da invenção têm uma EC50 inferior a 20000 nM, na maioria dos casos inferior a 2000 nM e em muitos casos inferior a 200 nM. Em conformidade, os compostos da invenção são considerados como sendo úteis no tratamento de distúrbios associadas aos canais de potássio da família KCNQ.
Electrochoque máximo O ensaio foi realizado em grupos de murganhos machos utilizando eléctrodos corneanos e administrando uma corrente de onda quadrada de 26 mA durante 0,4 segundos de forma a induzir uma convulsão caracterizada por uma extensão tónica da pata traseira (Wlaz et al., Epilepsy Research 1998, 30, 219-229).
Ataques epilépticos induzidos por pilocarpina
Os ataques epilépticos induzidos por pilocarpina são induzidos por injecção intraperitoneal de pilocarpina a 250 mg/kg a grupos de murganhos machos e observação da actividade epiléptica resultando em perda de postura dentro de um período de 30 minutos (Starr et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325) .
Ensaio do limiar eléctrico de crise convulsiva
Utilizou-se uma modificação do método acima-e-abaixo (Kimball et al., Radiation Research 1957, 1-12) para determinar 95 o limiar médio para induzir extensão tónica da pata anterior em resposta a electrochoque corneano em grupos de murganhos machos. 0 primeiro murganho de cada grupo recebeu um electrochoque de 14 mA, (0,4 s, 50 Hz) e foi observado quanto à actividade epiléptica. Se se observou uma crise convulsiva a corrente foi reduzida de 1 mA para o murganho seguinte, contudo, se não se observou uma crise convulsiva então a corrente foi aumentada de 1 mA. Este processo foi repetido para todos os 15 murganhos do grupo de tratamento.
Ensaio do limiar químico de crise convulsiva
Determinou-se a dose limiar de pentilenotetrazole necessária para induzir uma convulsão clónica por perfusão temporizada de pentilenotetrazole (5 mg/mL a 0,5 mL/min) numa veia lateral da cauda de grupos de murganhos machos (Nutt et al., J. Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698) .
Estimulação da amígdala
Os ratos foram submetidos a cirurgia para implantação de eléctrodos tripolares na amígdala dorsolateral. Após a cirurgia deixou-se gue os animais recuperassem antes de os grupos de ratos receberem doses variáveis de composto de teste ou o veículo do fármaco. Os animais foram estimulados com o seu limiar inicial após descarga + 25 μΑ diariamente durante 3-5 semanas e em cada ocasião anotou-se a gravidade do ataque epiléptico, a duração do ataque epiléptico e a duração após descarga eléctrica (Racine. Electroencephalography and Clinicai Neurophysiology 1972, 32, 281-294) 96
Efeitos secundários
Os efeitos secundários sobre o sistema nervoso central foram determinados por medição do tempo que os murganhos permaneciam num aparelho "rotarod" (Capacio et ai., Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); ou por determinação da actividade locomotora por contagem do número de feixes de raios infravermelhos atravessados numa gaiola de teste (Watson et ai., Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) . Os efeitos hipotérmicos do composto na temperatura corporal interna dos animais foram determinados por sonda rectal ou transmissores de radiotelemetria implantados capazes de medir a temperatura (Keeney et ai., Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184.
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas dos compostos foram determinadas via administração i.v. e p.o. a ratos Spraque Dawley e posteriormente colhendo amostras de sangue ao longo de 20 horas. As concentrações plasmáticas foram determinadas por LC/MS/MS.
Lisboa, 22 de Maio de 2007 97

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de 1,2,4-triaminobenzeno de fórmula I
    em que R1 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-e-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8_cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, acilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo; R2 e R2' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-g-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3_8-cicloalc (en) il- Ci-6-alc (en/in) ilo, aril-Ci_6-alc (en/in) ilo, acilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo e hidroxi- C3-8-cicloalc (en) ilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6_alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril- Ci-e-alc (en/in) ilo, hidroxi-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril-C3-8-cicloalc (en) ilo, NR^R^-Ci-e-alc (en/in) ilo, NR10R10-C3-8-cicloalc (en) ilo e hidroxi- C3-8-cicloalc (en) ilo; em que R10 e R10' são seleccionados 1 independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi- Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) ilo, hidroxi-C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, halogeno-Ci-e-alc (en/in) ilo, halogeno-C3-8-cicloalc (en) ilo, halogeno-C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, ciano-Ci_6-alc (en/in) ilo, ciano-C3-8-cicloalc (en) ilo e ciano-C3-8-cicloalc (en) il-Ci-e-alc (en/in) ilo, ou R10 e R10' conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4 a 8 membros saturado ou insaturado que opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais; X e CO ou SO2; Z é 0 ou NR4, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3_8-cicloalc (en) ilo, C3_8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, hidroxi- Ci_6-alc (en/in) ilo e hidroxi-C3_8-cicloalc (en) ilo; ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 4 a 8 membros saturado ou insaturado que opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais, o anel formado por R3 e R4 e o átomo de azoto está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de Ci-6-alc (en/in) ilo, arilo e aril-Ci-6-alc (en/in) ilo; q é 0 ou 1; e 2 Y representa um heteroarilo de fórmula II ou III <H%
    W (n
    Π m em que W é 0 ou S; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0 ou 1; e cada R5 é independentemente seleccionado do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, arilo, C3-8-cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, aril-Ci-6-alc (en/in) ilo, acilo, halogéneo, halogeno-Ci-6-alc (en/in) ilo, Ci_6-alc (en/in) iloxilo, -CO-NR6R6', ciano, nitro, -NR7R7', -S-R8, -S02R8, S020R8; em que R6 e R6 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) il- C3-8-cicloalc (en) ilo, Ci-6-alc (en/in) ilo e arilo; 3 R1 2 e R2 são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci_6-alc (en/in) ilo, C3-8_cicloalc (en) ilo, C3-8-cicloalc (en) il- Ci-6-alc (en/in) ilo, arilo e acilo; e R8 é seleccionado do grupo consistindo em Ci-6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo, C3-8- cicloalc (en) il-Ci-6-alc (en/in) ilo, arilo e -NR9R9'; em que R9 e R9' são seleccionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, Ci_6-alc (en/in) ilo, C3-8-cicloalc (en) ilo e C3_8-cicloalc (en) il- Ci-6-alc (en/in) ilo; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e Ci-6-alc (en/in) ilo.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2 em que pelo menos um dos substituintes R2 e R2 é um átomo de hidrogénio.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que ambos R2 e R2' são átomos de hidrogénio.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que X é CO. 4 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 2 em que q é 0.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que q é 1 e Z é um átomo de oxiqénio.
  7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que R3 é seleccionado do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo e aril-Ci_6-alc (en/in) ilo.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8 em que R3 é Ci-6-alc (en/in) ilo.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 8 em que R3 é aril-Ci-6-alc (en/in)ilo.
  10. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 em que W é um átomo de oxigénio.
  11. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em que W é um átomo de enxofre.
  12. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em que Y tem a fórmula II.
  13. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em que Y tem a fórmula III.
  14. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 em que Y tem a fórmula Ilb ou Illb 5
    em que W, m, n, p e R5 são como definidos acima.
  15. 16. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 em que Y tem a fórmula IIc ou IIIc
    W / »5 V// li w: V mc em que W, m, n, p e R5 são como definidos acima.
  16. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em que cada R5 é seleccionado independentemente do grupo consistindo em Ci_6-alc (en/in) ilo, arilo, halogéneo, Ci-6-alc (en/in) iloxilo, -NR7R7', -S02R8.
  17. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, sendo o referido composto seleccionado do grupo consistindo em: Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; 6 Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(6-cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido (2-amino-4-[4-(4-cloro- benzenossulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5—fluoro- benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)- 7 amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-etil-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-benzo [b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}carbâmico; Éster etílico do ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster etílico do ácido 2-amino-4-[(5-fluoro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster propílico do ácido {2-amino-4-[ (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; Éster propílico do ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbâmico; N-{2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)amino]fenil}-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida; e N-{2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutiramida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 19. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18 numa quantidade terapeuticamente eficaz conjuntamente com um ou mais veiculos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  19. 20. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 para o fabrico de uma preparação farmacêutica para prevenção, tratamento e/ou inibição de um distúrbio do sistema nervoso central.
  20. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20 caracterizada por o distúrbio do sistema nervoso central ser seleccionada do grupo consistindo em distúrbios epilépticos tais como convulsões, epilepsia e status epilepticus.
  21. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21 caracterizada por o distúrbio do sistema nervoso central ser seleccionada do grupo consistindo em distúrbios com dor neuropática e enxaqueca tais como alodinia, dor hiperalgésica, dor fantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética e dor neuropática relacionada com enxaqueca.
  22. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 21 caracterizada por o distúrbio do sistema nervoso central ser seleccionada do grupo consistindo em distúrbios da ansiedade tais como ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, fobia social, ansiedade de desempenho, distúrbio de stress pós-traumático, 9 reacçao aguda ao stress, distúrbios de ajustamento, distúrbios hipocondríacos, distúrbio da ansiedade de separação, agorafobia, fobias específicas, distúrbio da ansiedade devida a um estado médico geral e distúrbio da ansiedade induzida por utilização de substâncias.
  23. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 21 caracterizada por o distúrbio do sistema nervoso central ser seleccionada do grupo consistindo em distúrbios neurodegenerativos tais como distúrbio de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia induzida por SIDA e outras encefalopatias relacionadas com infecções que são causadas por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrelia e por agentes patogénicos desconhecidos, distúrbio de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de Parkinson, neurodegenerações induzidas por trauma.
  24. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 21 caracterizada por o distúrbio do sistema nervoso central ser seleccionada do grupo consistindo em estados de hiperexcitação neuronal tais como na privação de medicamentos ou por intoxicação. Lisboa, 22 de Maio de 2007 10
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