PT1517682E - Formulação farmacêutica compreendendo inibidor da renina não-peptídico e tensioactivo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO INIBIDOR DA RENINA NÃO-

PEPTÍDICO E TENSIOACTIVO A presente invenção refere-se a uma composição que consiste num inibidor da renina não-peptídico e a um tensioactivo aniónico, para formas de administração oral compreendendo esta composição, e a um método para melhorar a biodisponibilidade de inibidores da renina não-peptídicos.

Os inibidores da renina não-peptídicos são compostos valiosos para tratar hipertensão, por exemplo, e outras doenças cardiovasculares. Foi recentemente divulgado uma variedade destes compostos. EP-A-0 716 077, WO 01/09083, WO 02/08172 e WO 02/02508 descrevem derivados de •-feniloctanecarboxamida que são bastante solúveis em água. II Farmaco 56 (2001), páginas 21-27, descreve derivados de piperidina. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996) Volume 6, páginas 1589-1594; Arzneimittelforschung (1993), 43(2a), páginas 260 a 262; Am. J. Hypertens. (1996), 9(6), páginas 517-522 e

Xenobiotica (1996), 26(3), páginas 33-345 propõem derivados de imidazole. Circulation (1995), 91(2), páginas 330-338;

Clin. Pharmacol. Ther. (St. Louis) (1995), 57(3), páginas 342-348 e Tetrahedron (1999), 55(15), páginas 4763-4768 descrevem derivados de tiazole como inibidores da renina.

Pese embora os inibidores da renina não-peptídicos serem conhecidos há um tempo relativamente longo e possuírem propriedades farmacológicas excelentes e um grau bastante elevado de actividade, não se demonstrou serem adequados para aplicação terapêutica de largo espectro, por exemplo para tratar hipertensão usando formas de administração orais. A razão principal reside no baixo grau de biodisponibilidade a seguir a administração oral, como divulgado por vários autores em II Farmaco 56 (2001), páginas 21-27; Chemistry &

Biology 2000, 7:493-504; Clin. Pharmacokinet. (1995), 29(1), 1 páginas 6-14 e Pharmac. Ther. (1994); volume 61, páginas 325-344. O baixo grau de biodisponibilidade oral ainda continua a limitar a aplicação terapêutica. Será então extremamente desejável identificar uma formulação galénica que exiba maior biodisponibilidade e que possa ser então usada para reduzir a elevada exigência em material (doses elevadas) com vista, deste modo, a proporcionar formas adequadas para administração oral. É assim também possível, quando apropriado, obter uma melhoria no caso de compostos activos que não são tão bem tolerados com vista, deste modo, a tornar possível alcançar uma aplicação terapêutica de maior espectro para os inibidores da renina. 0 uso de tensioactivos como agente de humedecimento em formas orais de fármacos encontra-se descrito na literatura, por exemplo em H. Sucker, P. Fuchs, P., Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2a edição, Thieme 1989, página 260. Sabe-se de outras publicações, tal como publicado em Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, páginas 163-183, que também é possível usar tensioactivos, inter alia, para melhorar a permeação e biodisponibilidade de compostos farmacêuticos activos; contudo, este efeito não ocorre em todos os compostos activos e a extensão da melhoria é frequentemente muito ligeira.

Constatou-se agora, surpreendentemente, que é possível aumentar substancialmente a biodisponibilidade de inibidores da renina não-peptídicos de fórmula I como definido na reivindicação 1 que são particularmente facilmente solúveis em água se estes inibidores forem misturados com tensioactivos aniónicos e processados em formas de administração oral. 0 efeito é particularmente surpreendente no caso de inibidores da renina solúveis em água uma vez que os compostos activos solúveis em água não são em regra formulados em combinação com tensioactivos. 0 efeito também é inesperadamente alto, porque foi alcançado um aumento substancial da biodisponibilidade. 0 aumento de 2 biodisponibilidade é tão importante que é possível a aplicação terapêutica em doses mais bem toleradas e/ou em formas de dosagem orais mais atraentes. A invenção refere-se em primeiro lugar a uma composição de acordo com a reivindicação 1 compreendendo (1) um inibidor da renina não-peptídico de massa molecular relativamente elevada (MW 500-800) e que é facilmente solúvel em água e (2) pelo menos um tensioactivo aniónico fisiologicamente tolerado, sendo a quantidade de inibidor da renina facilmente solúvel de pelo menos 10% em massa, com base na composição.

No contexto da invenção, facilmente solúvel em água indica que pelo menos 1 g, de preferência pelo menos 30 g, e particularmente de preferência pelo menos 100 g, de inibidor da renina são dissolvidos por 100 ml de água.

No contexto da invenção, não-peptídico significa que um inibidor da renina não é apenas composto de ácidos aminocarboxílicos. A quantidade de inibidores da renina facilmente solúveis pode, por exemplo, ser de 10 a 90% em massa, de preferência de 20 a 90% em massa, particularmente de preferência de 50 a 90% em massa, e em particular de preferência de 60 a 90% em massa, com base na composição.

Os inibidores da renina não-peptídicos são conhecidos e encontram-se descritos na literatura mencionada no início.

Os derivados de •-feniloctanocarboxamida encontram-se descritos em EP-A-0 716 077, WO 01/09083, WO 02/06172 e WO 02/02508. Os derivados de •-feniloctanocarboxamida incluem os da fórmula I, 3

na qual

Rx e R2 são, independentemente um do outro, H, C^-Cg-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxilo, C^-C^-alcoxi-C^-C^-alquilo, ou C^-C^-alcoxi-C^-C^-alquiloxi, R3 é C^-C^-alquilo, R4 é C^-Cg-alquilo, e R5 é C^-C^-alquilo, C^-Cg-hidroxialquilo, C^-Cg-alcoxi-C1-C6-alquilo, C1-C6-alcanoiloxi-C1-C6-alquilo, C^-Cg-aminoalquilo, C^-Cg-alquilamino-C^-Cg-alquilo, C^-Cg- dialqui lamino-C^-Cg- alquilo, C1-C6-alcanoilamido-C1-C6- alquilo, HO (0) C-C1-C6-alquilo, C1-C6-alquil-0- (0) C-C1-C6-alquilo, H2N-C (0)-C1-C6-alquilo, C1-C6-alquil-HN-C (0) -C^-C^-alquilo ou (C^-Cg-alquil) 2N-C (0) -C1-C6-alquilo. R2 e R2 podem ser, como alquilo, lineares ou ramificados e contêm de preferência de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo, pentilo e hexilo.

Rx e R2 podem ser, como haloalquilo, lineares ou ramificados e contêm de preferência de 1 a 4, particularmente de preferência 1 ou 2, átomos de C. Exemplos são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo.

Rx e R2 podem ser, como alcoxilo, lineares ou ramificados e contêm de preferência de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi, n-, i- e t-butiloxi, pentiloxi e hexiloxi. R2 e R2 podem ser, como alcoxilalquilo, lineares ou ramificados. 0 grupo alcoxilo contém de preferência de 1 a 4, e particularmente 1 ou 2, átomos de C e o grupo alquilo 4 contém de preferência de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetilo, l-metoxiet-2-ilo, l-metoxiprop-3-ilo, 1-metoxibut-4-ilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, 1-etoxiet-2-ilo, l-etoxiprop-3-ilo, l-etoxibut-4-ilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, l-propiloxiet-2-ilo e l-butiloxiet-2-ilo. R± e R2 podem ser, como C^-C^-alcoxi-C^-C^-alquiloxi, lineares ou ramificados. 0 grupo alcoxilo contém de preferência de 1 a 4, e particularmente 1 ou 2, átomos de C e o grupo alquiloxi contém de preferência de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetiloxi, l-metoxiet-2-iloxi, l-metoxiprop-3-iloxi, 1-metoxibut4-iloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, etoximetiloxi, l-etoxiet-2-iloxi, l-etoxiprop-3-iloxi, 1-etoxibut-4-iloxi, etoxipentiloxi, etoxihexiloxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, l-propiloxiet-2-iloxi e l-butiloxiet-2-iloxi.

Num modo de execução preferido, R4 é metoxi- ou etoxi-C^-C^-alquiloxi, e R2 é de preferência metoxi ou etoxi. É dada preferência muito particular a compostos de fórmula I na qual R2 é l-metoxiprop-3-iloxi e R2 é metoxi. R3 e R4 podem ser, como alquilo, lineares ou ramificados e contêm de preferência de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo, pentilo e hexilo. Num modo de execução preferida, R3 e R4 são em cada caso isopropilo nos compostos da fórmula I. R5 pode ser, como alquilo, linear ou ramificado e contém de preferência de 1 a 4 átomos de C. Foram previamente mencionados exemplos de alquilo. É dada preferência a metilo, etilo, n- e i-propilo, e n-, i- e t-butilo. R5 pode ser, como C1-C6-hidroxialquilo, linear ou ramificado e contém de preferência de 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxiet-l-ilo, 2-hidroxiprop-l-ilo, 3-hidroxiprop-l- 5 ilo, 2-, 3- ou 4-hidroxibut-l-ilo, hidroxipentilo e hidroxihexilo. R5 pode ser, como C1-C6-alcoxil-C1-C6- alquilo, linear ou ramificado. 0 grupo alcoxilo contém de preferência de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo contém de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxiet-l-ilo, 2-metoxiprop-l-ilo, 3-metoxiprop-l-il, 2-, 3- ou 4-metoxibut-l-ilo, 2-etoxiet-l-ilo, 2-etoxiprop-l-ilo, 3-etoxiprop-l-ilo, e 2-, 3- ou 4-etoxibut-l-ilo. R5 pode ser, como C^-C.-alcanoiloxi-C^-C^-alquilo, linear ou ramificado. 0 grupo alcanoilo contém de preferência de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo contém de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo e butiroiloxietilo. R5 pode ser, como C^-C^-aminoalquilo, linear ou ramificado e contém de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetilo, 2- ou 3-aminopropl-ilo e 2-, 3- ou 4-aminobut-1-ilo. R5 pode ser, como C^-C^-alquilamino-C^-Cg-alquilo e C^-C,.-dialquilamino-C^-Cj-alquilo, linear ou ramificado. 0 grupo alquilamino contém de preferência grupos C^-C.-alquilo e o grupo alquilo contém de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoet-l-ilo, 2-dimetilaminoet-l-ilo, 2-etilaminoet-l-ilo, 2-dietilaminoet-l-ilo, 3-metilaminoprop-l-ilo, 3-dimetilaminoprop-l-ilo, 4-metilaminobut-l-ilo e 4-dimetilaminobut-l-ilo. R5 pode ser, como C^-C^-alcanoilamido-C^-C^-alquilo, linear ou ramificado. 0 grupo alcanoilo contém de preferência de 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo contém de preferência de 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-formamidoet-l-ilo, 2- 6 acetamidoet-l-ilo, 3-propionilamidoet-l-ilo e 4-butiroilamidoet-l-ilo. R5 pode ser, como HO (0) C-C1-C6-alquilo, linear ou ramificado e o grupo alquilo contém de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo e carboxibutilo. R5 pode ser, como C1-C6-alquil-0- (0) C-C1-C6-alquilo, linear ou ramificado, e os grupos alquilo contêm de preferência, independentemente uns dos outros, de 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarbonilet- 1- ilo, 3-metoxicarbonilprop-l-ilo, 4-metoxicarbonilbut-l-ilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonilet-l-ilo, 3-etoxi-carbonilprop-l-ilo e 4-etoxicarbonilbut-l-ilo. R5 pode ser, como H2N-C (0) -C^-C^-alquilo, linear ou ramificado, e o grupo alquilo contém de preferência de 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são carbamidometilo, 2-carbamidoet-l-ilo, 2-carbamido-2,2-dimetilet-l-ilo, 2- ou 3-carbamidoprop-l-ilo, 2- , 3- ou 4-carbamidobut-l-ilo, 3-carbamido-2-metilprop-l-ilo, 3-carbamido-1,2-dimetilprop-l-ilo, 3-carbamido-3-metilprop-l-ilo, 3-carbamido-2,2-dimetilprop-l-ilo, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopent-l-ilo, ou 4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbut-1-ilo. R5 pode ser, como C^-C^-alquil-HN-C (0) -C1-C6-alquilo ou (C^-C.-alquil) 2N-C (0)-C1-C5-alquilo, linear ou ramificado, e o grupo NH-alquilo contém de preferência de 1 a 4 átomos de C, e o grupo alquilo contém de preferência de 2 a 6 átomos de C. Exemplos são os grupos carbamidoalquilo previamente mencionados cujo átomo de N é substituído por um ou dois metilos, etilos, propilos ou butilos. A composição de acordo com a invenção compreende um subgrupo de compostos de fórmula I formado por aqueles nos quais Rx é C^-C.-alcoxilo ou C^-C^-alcoxil-C^-C.-alquiloxi, R2 é C^-C,- 7 alcoxilo, R3 é C^-C^-alquilo, R4 é C1-C4-alquilo e R5 é H2NC(0)-C^Cg-alquilo facultativamente substituído com N-mono- ou N-di-C1-C4-alquilo.

Um subgrupo de compostos da fórmula I mais preferido é formado por aqueles nos quais R2 é metoxi-C2-C4-alquiloxi, R2 é metoxi ou etoxi, R3 é C2-C4-alquilo, R4 é C2-C4-alquilo e R5 é H2NC(0) -C1-C6alquilo. 0 derivado de ·-feniloctanocarboxamido que é particularmente bastante preferido é o composto da fórmula Ia,

0 hemifumarato da fórmula Ia é designado por SPP100B em baixo.

Os inibidores da renina são moléculas relativamente grandes. Os derivados de •-feniloctanocarboxamida, particularmente da fórmula Ia, são facilmente solúveis em água. Todas estas propriedades sugerem baixa biodisponibilidade oral.

Os tensioactivos aniónicos e neutros fisiologicamente tolerados são conhecidos como substâncias auxiliares em formulações orais de compostos activos farmacêuticos e encontram-se listados, por exemplo, em American Code of Federal Regulations Title 21 (Food and Drugs), revisto a 1 de Abril de 2001.

Os tensioactivos aniónicos são amplamente conhecidos. São principalmente ácidos orgânicos e os seus sais 8 tais fisiologicamente tolerados, tais como sais de metais alcalinos (Na ou K) ou sais de metais alcalinoterrosos (Mg ou Ca) que contêm um substituinte hidrofóbico. Exemplos de ácidos adequados são ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, monoésteres de ácido sulfúrico, monoésteres de ácido sulfuroso, monoésteres ou diésteres de ácido fosfórico e monoésteres ou diésteres de ácido fosforoso, bem como ésteres de ácidos carboxílicos insaturados sulfatados. Os ácidos preferidos são ésteres de ácidos carboxílicos insaturados sulfatados, ácidos sulfónicos, ácidos fosfónicos, monoésteres de ácido sulfúrico e monoésteres ou diésteres de ácido fosfórico. É dada particular preferência a monoésteres de ácido sulfúrico, dialquil sulfossuccinatos e monoésteres ou diésteres de ácido fosfórico.

Os ácidos contêm de preferência radicais de hidrocarboneto saturados ou insaturados que têm pelo menos 6, de preferência pelo menos 8, átomos de C e até 30, de preferência até 20, átomos de C. Os radicais de hidrocarboneto podem ser interrompidos por 0, S, CO, -C(0)-0- e/ou -C(0)-NH-, e/ou serem não substituídos ou substituídos por -OH, -O-C1-C20-alquilo, -NH-C(O) -C1-C20-alquilo e/ou -0-C (0) -C^-C^-alquilo. Os radicais de hidrocarboneto podem ser seleccionados do grupo alquilo linear e ramificado, C5-C12-cicloalquilo e de preferência C5-C8-cicloalquilo substituído com C^-C^-alquilo, C6-C10-arilo substituído com C^-C^-alquilo e C^-C^-alquilo substituído com C5-C12-cicloalquilo ou C8-C30-policicloalquilo. Policicloalquilo significa de preferência sistemas de anéis condensados como pode ser encontrado nos esteróides e ácidos biliares naturais. 0 tensioactivo aniónico pode corresponder às fórmulas II e lia, R-X (II), 9 R-C(O)-NH-R6-S03H (lia) , nas quais R é um radical de hidrocarboneto saturado ou não saturado que tem de 6 a 30 átomos de C que é facultativamente interrompido por -O-, -S-, -C0-, -C(0)-0 - e/ou -C(0)-NH-, e/ou é substituído ou não substituído por -OH, -O-C1-C20-alquilo, -NH-C(O) -C1-C20-alquilo e/ou -0-C (0) -C^-C^-alquilo, R6 é C2-C4-alquileno e X é -S03H, -C00H ou -0S03H, bem como os seus sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Exemplos de tensioactivos da fórmula II são sulfatos de C5-C20-monoalquilo tais como sulfato de octilo, sulfato de decilo, sulfato de dodecilo, sulfato de tetradecilo, sulfato de hexadecilo e sulfato de octadecilo, bem como sais de ácidos gordos (oleato de Na ou caprato de Na). Exemplos de tensioactivos da fórmula lia são ácidos l-acilaminoetano-2-sulfónico, tais como ácido 1- octanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-decanoilaminoetano- 2- sulfónico, ácido l-dodecanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido l-tetradecanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-hexadecanoilaminoetano-2-sulfónico, e ácido 1-octadecanoilaminoetano-2-sulfónico, e ácido taurocólico e ácido taurodeoxicólico. Ácidos biliares e os sais seus, tais como ácido eólico, ácido desoxicólico e glicocolatos de sódio, também são adequados.

Outros tensioactivos aniónicos adequados são semiésteres compostos de ácidos policarboxílicos, tais como ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico e ácido fumárico, e C-C -alcanóis ou C-C-alcenóis, e os sais seus, por exemplo estearilsuccinato de sódio.

Tensioactivos aniónicos particularmente preferidos são sais de metal alcalino (alcalinoterroso) de ácidos gordos saturados tais como caprato de sódio ou laurato de sódio e ácidos gordos não saturados, tais como oleato de sódio bem como sulfatos de alquilo, tais como lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio. Outros exemplos de compostos 10 particularmente preferidas são óleo de rícino sulfatado e dioctilsulfosuccinato de sódio.

Os tensioactivos anfotéricos também são adequados; entre estes, é dada preferência a lecitinas naturais ou modificadas e fosfolípidos. As lecitinas podem ser naturais, parcialmente hidrogenadas ou lecitinas hidrogenadas ou esfingolípidos. As lecitinas naturais são misturas de diferentes fosfolípidos. Exemplos de fosfolípidos são fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina, lisofosfatidil colina, fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico e fosfatidil serina e os seus derivados parcialmente hidrogenados ou completamente hidrogenados. Exemplos de fosfolípidos contendo ácidos gordos definidos são 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina, 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1- palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero- 3-fosfo-rac-glicerol e 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol. É dada preferência ao uso de lecitina e fosfatidil colina.

Exemplos de outros tensioactivos anfotéricos conhecidos são ácidos aminocarboxílicos N-mono- ou -dialquilados (betaínas), sendo possível o grupo alquilo conter de 6 a 30, de preferência de 8 a 20, átomos de C. Exemplos são cocamidopropilbetaína e laurilbetaína (Amphoteen* 24). São conhecidos outros tensioactivos anfotéricos da classe dos ácidos aminocarboxílicos e seus sais, bem como derivados de imidazolinas. A lecitina natural é um tensioactivo anfotérico preferido. São também conhecidos tensioactivos neutros. Estes podem ser, por exemplo, álcoois gordos e colesteróis, que são frequentemente usados em combinação com sulfatos de alquilo ou ésteres monoalquilo de polietilenoglicol. 11

Outros tensioactivos conhecidos são monoésteres ou diésteres compostos de glicerol e ácidos carboxílicos-C8-C30, em particular ácidos gordos, por exemplo mono- ou -diestearato de glicerol, mono- ou -dioleato de glicerol e mono- ou -dipalmitato de glicerol. Outro grupo consiste em ésteres de ácidos gordos parciais etoxilados compostos de polióis, tais como etilenoglicol, propilenoglicol, glicerol ou pentaeritritol, e óleos de rícino polióxi facultativamente hidrogenados que podem ser comercialmente obtidos como Chremophors*. 0 Chremophor* EL e o Chremophor* RH40 são tipos preferidos de tensioactivos.

Os tensioactivos neutros adequados são também ésteres parciais de ácidos gordos de sorbitano que podem ser comercialmente obtidos como SPAIsf ou ARLACEl/, bem como ésteres parciais de ácidos gordos de sacarose.

Outros tensioactivos adequados são ésteres de ácidos gordos de polióis, tais como etilenoglicol ou pentaeritrol ou polietilenoglicóis, tal como estearato de polioxietileno, cujos ésteres podem ser comercialmente obtidos em vários tipos, por exemplo como Myrj®.

Tensioactivos neutros conhecidos são também éteres de álcoois gordos de polioxietileno, por exemplo éteres de lauril, miristil, cetil e oleilpolioxietileno. Estes podem ser comercialmente obtidos em vários tipos, por exemplo como Brij®.

Os ésteres parciais de ácidos gordos etoxilados à base de sorbitano também são conhecidos como tensioactivos, sendo estes tensioactivos designados polisorbatos e sendo comercialmente vendidos em vários tipos, por exemplo como TWEEN®. 12

Finalmente, também devem ser mencionados os polietileno polipropileno glicóis. Estes tensioactivos são copolímeros em bloco que contêm blocos compostos de polioxietileno e polioxipropileno, sendo estes copolímeros em bloco designados por poloxameros e estando comercialmente disponíveis como Pluronics®. Os blocos podem ter comprimento de cadeia variado e as substâncias podem ser líquidas a sólidas. Os blocos de polioxietileno podem conter, por exemplo, de 5 a 120, de preferência de 10 a 100, unidades de oxietileno e os blocos de polioxipropileno podem conter de 10 a 80, e de preferência de 10 a 50, unidades de oxipropileno. Os comprimentos das cadeias dos blocos e a massa molecular da substância podem ser usados para alcançar as propriedades desejadas de um modo selectivo. Os poloxameros 124, 188 e 407 são exemplos preferidos.

Os tensioactivos neutros preferidos são copolímeros em bloco compostos de polioxietileno e polioxipropileno, ésteres parciais de ácidos gordos de sorbitano, ésteres parciais de ácidos gordos etoxilados de sorbitano, éteres de álcoois gordos e ésteres de ácidos gordos de polioxietilenos e óleos de rícino polietoxilados e hidrogenados.

Tensioactivos adequados encontram-se descritos, por exemplo, em farmacopeias tal como USP25/NF20 ou podem ser identificados da literatura, neste caso presente por exemplo, de Martindale, trigésima segunda edição 1999, páginas 1324-1329 e 1468-1469. A composição de acordo com a invenção pode ser produzida de um modo simples por mistura dos componentes. A composição pode ser líquida a oleosa, semisólida ou sólida. A consistência da composição depende essencialmente da escolha do tensioactivo ou combinação de tensioactivos e da composição quantitativa. Métodos conhecidos para misturar os componentes são mistura a seco de componentes pulverulentos, 13 métodos de fusão, e métodos em solução, envolvendo dissolução dos componentes e remoção subsequente dos solventes.

Os solventes são convenientemente seleccionados tal que podem ser virtualmente completamente removidos. Solventes adequados são água e solventes orgânicos, em particular solventes orgânicos polares, que também podem ser usados como misturas de pelo menos dois solventes. Exemplos de solventes farmaceuticamente comuns são halo-hidrocarbono (cloreto de metileno); cetonas (acetona); álcoois (metanol, etanol, n- ou i-propanol, ou n- ou i-propanodiol); nitrilos (acetonitrilo); e aminas terciárias (N-metilpirrolidina).

Devido ao seu aumento em biodisponibilidade, a composição de acordo com a invenção é invulgarmente adequada para produzir formas para administração oral. Devido à maior biodisponibilidade, é possível proporcionar doses que são fisiologicamente inofensivas no que diz respeito ao composto activo e tensioactivo. A invenção refere-se também a uma forma de dosagem oral que compreende uma composição de acordo com a invenção.

Exemplos de formas de dosagem oral são comprimidos ou comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas compostas de gelatina dura ou macia ou amido, e preparações potáveis.

Dependendo da terapia pretendida, i.e. administração única ou repetida consecutiva e cronologicamente retardada, a forma de administração oral pode compreender um inibidor da renina em quantidades de 10 a 600 mg, de preferência de 30 a 300 mg, e em particular de 50 a 200 mg. 0 perito na técnica está familiarizado com a produção de comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas e preparações potáveis e com as substâncias auxiliares que são necessárias para esta finalidade. 14

As preparações potáveis compreendem principalmente água. Além disso, podem compreender solventes fisiologicamente tolerados, por exemplo alcanóis tal como etanol. Podem ser usados espessantes comuns para estabilizar suspensões.

As cápsulas podem ser directamente carregadas com a composição de acordo com a invenção. Contudo, a composição do material que é usado para encher as cápsulas também pode compreender substâncias auxiliares farmacêuticas comuns tais como enchedores, aglutinantes, desintegradores, lubrificantes e aromatizantes. É possível usar substâncias auxiliares comuns, tais como aglutinantes, enchedores, lubrificantes e aromatizantes, para formular comprimidos e comprimidos revestidos com açúcar. Estas substâncias auxiliares são conhecidas e consequentemente não são descritas em detalhes.

Todas as formas de administração sólidas podem ser proporcionadas com um custo de qualquer funcionalidade. As substâncias auxiliares farmaceuticamente habituais, tais como agentes filmogénicos semi-sintéticos ou completamente sintéticos, e aditivos adequados, tais como plastificantes e pigmentos corados, também têm de ser facultados para esta finalidade. A invenção refere-se também a um método para aumentar a biodisponibilidade de inibidores da renina não-peptídicos que é caracterizado por o dito inibidor da renina ser misturado com pelo menos um tensioactivo aniónico fisiologicamente tolerado ou pelo menos um tensioactivo neutro ou anfotérico fisiologicamente tolerado ou com uma mistura que consiste em pelo menos dois destes tensioactivos. A composição de acordo com a invenção torna possível produzir formas orais para administrar inibidores da renina que, 15 devido a uma maior biodisponibilidade, podem ser usadas para dosagens mais elevadas e são práticas para o paciente.

Os exemplos seguintes explicam a invenção em mais detalhe. A) Produção de composições EXEMPLO AI: Produção de uma mistura de pó

Amassam-se 75 g de SPP100B com 7,5 g de monooleato de sorbitano e 15 g de Polisorbato 80, dissolve-se em 15 ml de etanol a 99%. A massa resultante é seca a 50°C em vácuo até ser alcançada uma massa constante. São empacotadas porções dependendo da dose em receptáculos adequados ou processadas para produzir formas de administração oral. B) Produção de formas de administração oral EXEMPLO BI: Produção de cápsulas de gelatina dura uma cápsula contém: 83 mg 95 mg 26 mg 2 mg 30 mg 4 mg

SPP100B

Celulose microcristalina Crospovidona (uma polivinilpirrolidona) Dióxido de silício coloidal Lauril sulfato de sódio Estearato de magnésio 0 composto activo, o enchedor, o desintegrador, o agente regulador de fluidez e o tensioactivo são misturados num passo operacional. A mistura é peneirada e novamente misturada a seco. Finalmente, adiciona-se estearato de magnésio como lubrificante e mistura-se durante 3 minutos. Em conclusão, a massa, correspondendo a 240 mg, é separada em alíquotas em cápsulas de tamanho 0. EXEMPLO B2: Produção de cápsulas de gelatina macias 16

Uma cápsula contém: SPP100B 75 mg Óleo vegetal hidrogenado 50 mg Triglicéridos de cadeia média (MCT) 250 mg Lecitina 150 mg Estearato de glicerol 50 mg Cera amarela 30 mg Ácido oleico 30 mg Ascorbil palmitato 30 mg

Todas as substâncias auxiliares são pesadas num recipiente de vidro. A massa é aquecida e agitada até ser obtida uma solução límpida. A massa fundida é então homogeneizada durante 10 minutos. Adiciona-se SPP100B e a massa é conduzida a uma temperatura adequada para separar em alíquotas, sendo submetida a agitação e homogeneização adicional, e encapsulada em gelatina macia. C) Exemplos de Aplicação: EXEMPLO Cl: Determinação da biodisponibilidade A biodisponibilidade de uma mistura em pó composta de tensioactivo e composto activo é comparada com a de SPP100B num estudo de absorção levado a cabo em ratos. O modelo de rato é escolhido uma vez que, neste modelo, a absorção do composto activo é baixa e podem ser investigadas baixas quantidades de composto activo. 0 composto activo, ou uma mistura de 2 partes de SPP100B e 1 parte de lauril sulfato de sódio, é em cada caso administrado a 10 ratos. Os níveis de plasma são medidos ao longo de um período de 24 horas após administração da dose. Neste modelo, constatou-se que adicionando este tensioactivo ao inibidor da renina aumenta significativamente a biodisponibilidade oral. 17 24-01-2007 18

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo (1) um inibidor da renina não-peptídico de fórmula I

   na qual Rx é C^C^alcoxilo ou C^C^alcoxi-C^C^alquiloxi, R2 é C^C^alcoxilo, R3 é C^C^alquilo, R4 é C1-C4-alquilo e R5 é H2NC (0)-C1-C6-alquilo facultativamente substituído com N-mono- ou N-di-C4-C4-alquilo e (2) pelo menos um tensioactivo aniónico fisiologicamente tolerado, sendo a quantidade de inibidor da renina pelo menos 10% em massa, com base na composição.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da renina ser um composto da fórmula Ia ou os seus sais fisiologicamente tolerados

   1
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a quantidade do inibidor da renina ser de 10 a 90% em massa, com base na composição.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a quantidade de inibidor da renina ser de 50 a 90% em massa, com base na composição.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os tensioactivos aniónicos serem ácidos orgânicos, e os seus sais fisiologicamente tolerados de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, que contêm um substituinte hidrofóbico.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por ser lauril sulfato de sódio, cetil sulfato de sódio, óleo de rícino sulfatado ou dioctil sulfossuccinato de sódio.
7. 7. Forma de administração oral compreendendo uma composição de acordo com a reivindicação 1.
8. 8. Forma de administração oral de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas ou uma preparação potável.
9. 9. Forma de administração oral de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o inibidor da renina estar presente numa quantidade de 10 a 600 mg, com base na forma de administração.
10. 10. Método para aumentar a biodisponibilidade de um inibidor da renina não-peptídico de fórmula I 2

    na qual Rx é C^-C^-alcoxilo ou C^-C^-alcoxi-C^-C^-alquiloxi, R2 é C^-C^-alcoxilo, R3 é C^-C.-alquilo, R4 é C^-C^-alquilo e R5 é H2NC (0)-C^-C^-alquilo facultativamente substituído com N-mono- ou N-di-C^-C^-alquilo caracterizado por o dito inibidor da renina ser misturado com pelo menos um tensioactivo aniónico fisiologicamente tolerado. 24-01-2007 . 3