PT1449511E

PT1449511E - Utilização de idebenona para a protecção de preparações

Info

Publication number: PT1449511E
Application number: PT04010332T
Authority: PT
Inventors: Birgit Neudecker; Eberhard Wieland; Falko Diedrich
Original assignee: Birgit Neudecker; Eberhard Wieland; Falko Diedrich
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2007-01-31
Also published as: ES2231220T3; NO20020071L; CA2375537C; AU5962400A; CY1105896T1; CA2375537A1; AU767909B2; HK1071507A1; WO2001003657A1; ZA200200053B; EP1449511A1; US6756045B1; EP1449511B1; US20040197282A1; CN1359285A; DE50013579D1; NO334695B1; JP2003516312A; ATE341306T1; NO20020071D0

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE IDEBENONA PARA A PROTECÇÃO DE PREPARAÇÕES" A presente invenção refere-se à utilização de idebenona e/ou seus derivados em preparações cosméticas e dermatológicas tópicas, para a protecção das próprias preparações cosméticas ou para a protecção dos componentes das preparações cosméticas de processos de oxidação danosos. Tais preparações cosméticas e dermatológicas com um teor eficaz em idebenona e/ou seus derivados, promovem a regeneração e vitalidade das células da pele através de um apoio da respiração celular ou estabilização das membranas mitocondriais. A presente invenção refere-se além disso a anti-oxidantes, e aqui de um modo preferido àqueles que são utilizados nas preparações cosméticas ou dermatológicas protectoras da pele. Em especial, a invenção também se refere a preparações cosméticas e dermatológicas contendo tais anti-oxidantes em combinação com idebenona e/ou seus derivados. Além disso, a presente invenção refere-se às preparações cosméticas e dermatológicas para a profilaxia e tratamento de modificações cosméticas e dermatológicas da pele, como por exemplo, o envelhecimento da pele e, em especial nesse caso, do envelhecimento da pele por meio de processos oxidativos ou degenerativos.

Além disso, a presente invenção também se refere a preparações cosméticas e dermatológicas tópicas, nas quais a idebenona e seus derivados são utilizados em conjunto com glicosaminoglicanos e seus sais, em especial ácido hialurónico, 1 com um peso molecular de 1 a 1.000.000 e seus sais ou inibidores de hialuronidase, como por exemplo, inibidor de inter-alfa-tripsina. Adicionalmente, a presente invenção também se refere a preparações cosméticas e dermatológicas, nas quais a idebenona e/ou seus derivados são esterifiçados usando glicosaminoglicanos e/ou seus sais, em especial ácido hialurónico, com um peso molecular de 1 a 1.000.000 e seus sais ou inibidores de hialuronidase, como por exemplo, inibidor de inter-alfa-tripsina.

Além disso, a presente invenção refere-se a princípios activos e preparações contendo tais princípios activos para a profilaxia de sintomas eritematosos, inflamatórios, alérgicos ou autoimunoreactivos, em especial dermatoses. A presente invenção refere-se além disso a combinações de princípios activos e preparações que servem para a profilaxia e tratamento da pele sensivel à luz, em especial, fotodermatoses. O efeito prejudicial da parte ultravioleta da radiação solar sobre a pele é geralmente conhecido.

Enquanto os raios com um comprimento de onda menor que 2 90 nm (a chamada gama UVC) são absorvidos pela camada de ozono na atmosfera terrestre, os raios na gama entre 290 nm e 320 nm, a chamada gama UVB, provocam um eritema, uma queimadura solar simples ou mesmo queimaduras mais ou menos severas. A gama mais estreita em torno de 308 nm é indicada como um máximo para da actividade de eritema da luz solar. Para a protecção contra a radiação UVB, são conhecidos numerosos compostos, que são derivados da 3-benzilideno cânfora, do ácido 2 4-aminobenzóico, do ácido cinâmico, do ácido salicilico, da benzofenona, bem como também do 2-fenilbenzimidazole.

Também, para a gama entre cerca de 320 e cerca de 400 nm, a chamada gama UVA, é importante a presença de substâncias filtrantes disponíveis, uma vez que a sua radiação pode provocar reacções na pele sensível à luz. Foi provado que a radiação UVA provoca danos nas fibras elásticas e colagénicas do tecido conectivo, que promove que a pele envelheça prematuramente e que deve ser considerada como causa de numerosas reacções fototóxicas e fotoalérgicas. A influência prejudicial da radiação UVB pode ser ampliada pela radiação UVA. Foi além disso provado que um consumo de antioxidantes lipofílicos, por exemplo, alfa-tocoferol, é accionado na pele pelas radiações UVA e UVB (Thiele et al., J. Invest Dermatol 110, página 756 e seguintes (1998)).

Para a protecção contra os raios da gama UVA, foram portanto utilizados determinados derivados do dibenzoílmetano, cuja fotoestabilidade (Int. J. Cosm. Science, 10, 53 (1988) não é fornecida na medida adequada. No entanto, a radiação UV pode também levar a reacções fotoquímicas, em que os produtos de reacção fotoquímica intervêm então no metabolismo da pele.

Predominantemente, tais produtos de reacção fotoquímica são compostos radicalares, por exemplo, radicais hidroxilo. Também os fotoprodutos radicalares não definidos que surgem na própria pele, podem accionar reacções colaterais não controladas devido à sua elevada reactividade. No entanto, também oxigénio singuleto, um estado excitado da molécula de oxigénio não radicalar, pode ocorrer com a irradiação UV, assim como os epóxidos de vida curta e muitos outros. O oxigénio singuleto por 3 exemplo, distingue-se em relação ao oxigénio tripleto normalmente existente (estado radicalar base), pela reactividade aumentada. No entanto, também existem estados tripleto da molécula de oxigénio reactivos (radicalares) excitados. Além disso, é originada a ocorrência de produtos de peroxidação de lipidos, como por exemplo, hidroperóxidos e aldeidos, em que os primeiros podem por sua vez accionar reacções em cadeia radicalares e aos quais devem ser atribuídos propriedades globais citotóxicas (Michiels and Remacle, Toxicology, 66, 225 e seguintes(1990)).

Além disso, a radiação UV faz parte da radiação ionizante. Existe assim o risco de que também espécies iónicas resultem aquando da exposição à radiação UV, que por sua vez são capazes de intervir de modo oxidativo nos processos bioquímicos.

De maneira a evitar essas reacções, podem ser incorporados nas formulações cosméticas ou dermatológicas antioxidantes adicionais e/ou capturadores de radicais. Já tinha sido proposta a utilização da vitamina E, uma substância com acção antioxidante conhecida, em formulações protectoras relativamente à luz, muito embora, também nesse caso, o efeito obtido ficasse muito abaixo do esperado. O aparecimento de produtos de decomposição prooxidativa do tocoferol deve, nesse caso, ser mencionado em especial, que não ocorrem com a utilização de idebenona e/ou seus derivados ou podem ser de forma segura interceptados com a combinação de tocoferol e idebenona e/ou seus derivados.

Nos próprios testes prévios, a idebenona foi utilizada no sistema de oxidação de macrófago LDL como antioxidante, em 4 comparação com o alfa-tocoferol, ácido ascórbico, coenzima Q-10 e glutationa. Esse sistema é adequado para a simulação de uma oxidação promovida por células de lípidos, induzida pela lipoxigenase, como por exemplo ocorre devido à radiação UV. Para determinar o efeito antioxidativo das substâncias individuais, a quantidade de produtos de decomposição primária da peroxidação de lipidos, os hidroperóxidos lipidicos que ocorre depois de um periodo de tempo de 8 ou 24 horas, foi determinada por meio de um método de HPLC por quimioluminescência (E. Wieland et al., Fresenius J. Anal. Chem., 343, 62-63 (1992)). Apesar da concentração consideravelmente inferior de idebenona na mistura (10 μιηο1β/Ε) , verificou relativamente ao ácido ascórbico (50 μιηο1θ/Ε) , alfa-tocoferol (100 μιποίθ/ΐι) e glutationa (50 μιηο1β/Ε) um efeito antioxidativo nitidamente mais forte. Isso verificou-se, em especial, com a combinação dos restantes antioxidantes com tocoferol. Apenas a idebenona foi nesse caso capaz de, interceptar, de forma segura, o efeito prooxidativo dos produtos de oxidação do tocoferol que ocorre após 24 horas (ver a Tabela 1) . O ácido ascórbico, em especial, que é ocasionalmente adicionado em preparações cosméticas e dermatológicas tópicas já contendo tocoferol, mostrou nesta combinação e durante o respectivo periodo de tempo, apenas um efeito antioxidativo nitidamente mais baixo. Os valores indicados nas Tabelas seguintes referem-se a nmole de hidroperóxidos de lipidos, medidos por mg de proteina de LDL. 5

Tabela 1

Sistema de oxidação (valores de referência)

Tempo (horas) Mk sem aditivo Mk + LDL (A) A + 10 0 ymo1e/L a-tocoferol (B) LDL sem aditivo 8 1,1 53,3 32,8 33, 1 24 0 184,8 198,0 35,3

Tabela 2

Sistema de oxidação (A) (+ 1 antioxidante)

Tempo (horas) A + 100 μιηοΙε/Β α-tocoferol A + 10 μιηοΙε/Β idebenona A + 5 0 μιηοΙε/Β ácido ascórbico A + 5 0 μιηοΙε/Β glutationa A + 10 μιηοΙε/Β coenzima Q-10 8 32,8 0 0 51,7 69 24 198,0 0 1,7 119, 0 115, 8

Tabela 3

Sistema de oxidação (B) (+ 1 outro antioxidante)

Tempo (horas) B + 10 μιηοΙε/Β idebenona B + 50 μιηοΙε/Β ácido ascórbico B + 5 0 μιηοΙε/Β glutationa B + 10 μιηοΙε/Β coenzima Q- 10 8 1, 9 1,7 23,3 26, 8 24 2, 6 25,3 129, 8 143,7 6

Outras pesquisas também demonstraram que a idebenona e/ou seus derivados apresenta uma protecção contra a perda de alfa-tocoferol e coenzima Q-10 no tecido, sob condições prooxidativas (Schutz et al., Clin. Biochem. 30, 619 e seguintes (1997)).

Designações adicionais para a dermatose polimórfica à luz, são PLD, PLE, acne de Maiorca e uma multiplicidade de outras designações, tal como estas são indicadas na literatura (por exemplo, A. Voelekel et al., Zentralblatt Haut-und Geschlechtskrankheiten (1989), 156, página 2).

Os sintomas eritematosos da pele também ocorrem como sintomas concomitantes em certas doenças da pele ou irregularidades da pele. Por exemplo, a tipica erupção da pele no quadro clinico da acne é regularmente avermelhada num maior ou menor grau.

Os antioxidantes são principalmente utilizados como substâncias protectoras contra a deterioração das preparações que os contêm. Contudo, é conhecido que processos de oxidação indesejáveis podem também ocorrer na pele de seres humanos e de animais. Tais processos desempenham um papel considerável no envelhecimento da pele.

Os danos oxidativos à pele e suas causas mais detalhadas são indicados no estudo "Skin Diseases Associated with Oxidative Injury", em "Oxidative Stress in Dermatology", página 323 e seguintes (Mareei Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Editores: Jurgens Fuchs, Frankfurt, e Lester Packer, Berkeley/California). 7

Os antioxidantes são substâncias que evitam processos de oxidação ou que evitam a autooxidação de gorduras contendo compostos insaturados. Os antioxidantes que encontram também utilização no âmbito dos cosméticos e no âmbito farmacêutico são, por exemplo, alfa-tocoferol, em especial, na forma do acetato de alfa-tocoferol, sesamol, derivados de ácido biliar, butil-hidroxianisol e butil-hidroxitolueno.

Os antioxidantes e/ou capturadores de radicais podem ser adicionalmente incorporados nas formulações cosméticas, também para evitarem tais reacções.

De facto, são conhecidos alguns antioxidantes e capturadores de radicais. Consequentemente, já foi proposto nas patentes U.S. 4.144.325 e 4.248.851 e em numerosos outros documentos, utilizar-se a vitamina E, uma substância com efeito antioxidativo conhecido em formulações protectoras relativamente à luz, muito embora, também nesse caso, o efeito obtido ficasse muito aquém do esperado. 0 objectivo da presente invenção foi de eliminar as desvantagens do estado da técnica. Em especial, deveriam ser disponibilizados os princípios activos ou preparações contendo tais princípios activos, que melhorassem a estabilidade relativamente à oxidação ou foto-oxidação.

Foi surpreendente e inesperado para o especialista, que a utilização de idebenona e/ou seus derivados como antioxidante e/ou capturador de radicais, com as funções adicionais de estabilizador de membranas mitocondriais, estimulador da respiração celular e agente anti-apoptótico em preparações as cosméticas ou dermatológicas tópicas, pode eliminar desvantagens do estado da técnica. A idebenona, 6 (10-hidroxidecil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzoquinona) é caracterizada pela seguinte fórmula estrutural:

O

Exemplo de um éster de idebenona hidrofilico (sintese própria):

Para a sintese do éster de idebenona (idebenona de ácido sulfónico), foi feito reagir idebenona com SCb-piridina e a reacção foi depois interrompida com ácido clorídrico 1 N. Após agitação da fase orgânica com acetato de etilo, a fase orgânica foi seca e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água e os produtos insolúveis foram centrifugados. 0 éster de idebenona hidrofilico assim obtido adequa-se de forma excelente para a aplicação de acordo com a invenção em preparações cosméticas e dermatológicas aquosas. 9

Os documentos DE 3.049.039, EP 0.788.793 (13.08.1997) US 4.436.753, US 5.059.627, US 5.916.925 e WO 9.907.355 (por exemplo) descrevem de facto preparações orais, parenterais ou percutâneas com um teor em idebenona ou seus derivados, para o tratamento de demência, distúrbios circulatórios ou para a indução de um factor de crescimento neural. O documento JP 1.279.818 descreve a utilização de idebenona e seus derivados em diversas preparações para tingimento do cabelo. A idebenona não mostrou quaisquer efeitos tóxicos na administração oral (Barkworth et ai., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 35 (II), 11, páginas 1704 e seguintes (1985)).

No entanto, não existe nenhuma indicação nesses documentos que pudesse apontar na direcção da presente invenção.

Portanto, não foi possivel para o especialista prever que a idebenona e seus derivados utilizados de acordo com a invenção ou as preparações cosméticas ou dermatológicas contendo os mesmos actuassem melhor como antioxidante; actuassem melhor como capturadores de radicais; que os princípios activos e preparações do estado da técnica. Além disso, não foi possível prever-se que a idebenona e seus derivados apresentassem estabilidade mais elevada em preparações cosméticas ou dermatológicas que os princípios activos comparáveis, por exemplo, a vitamina C ou a vitamina E.

Portanto, de acordo com a invenção, a utilização de idebenona e/ou seus derivados, como por exemplo, do ácido idebenonossulfónico, ou naturalmente também a utilização de 10 outros derivados da idebenona, como antioxidante para a estabilização de preparações cosméticas ou dermatológicas de acordo com a reivindicação 1, em especial os que contêm como aditivo vitamina A e/ou seus derivados (por exemplo, ácido all-.E-retinóico, ácido 9-Z-retinóico, ácido 13-Z-retinóico, retinal, éster retinilico) , ou vitamina B e/ou seus derivados, ou vitamina C e/ou seus derivados, ou vitamina E e/ou seus derivados (por exemplo, acetato de alfa-tocoferol e ácido hialurónico e/ou seus derivados) isoladamente ou em combinação. Neste caso, o efeito de estabilização refere-se tanto ao cheiro e cor como também, em especial, ao teor do princípio activo da preparação.

As formulações cosméticas ou dermatológicas podem ser compostas como habitualmente e servem para o tratamento, protecção e limpeza da pele e como produto de maquilhagem em cosméticos decorativos. Elas contêm, de um modo preferido, 0, 0001% em peso a 30% em peso, de um modo preferido de 0,05% em peso a 5% em peso, em especial de 0,1 - 2,0% em peso, em relação ao peso total do agente de idebenona e/ou seus derivados.

Para a aplicação, as preparações cosméticas e dermatológicas são aplicadas na pele numa quantidade suficiente da maneira habitual para cosméticos.

As preparações cosméticas e dermatológicas podem estar presentes em diversas formas. Consequentemente, estas podem ser, por exemplo, uma solução, uma preparação anidra, uma emulsão ou microemulsão do tipo água-em-óleo (A/0) ou do tipo óleo-em-água (O/A), uma emulsão múltipla, por exemplo, do tipo água-em-óleo-em-água (A/O/A), um gel, um bastão sólido, uma pomada ou mesmo um aerossol. É também vantajoso administrar-se a idebenona e/ou 11 seus derivados na forma encapsulada, por exemplo, em matrizes de colagénio e outros materiais de encapsulamento habituais, por exemplo, como encapsulamentos de celulose, em gelatina, matrizes de cera ou em encapsulados lipossomais. É também possivel e vantajoso dentro do âmbito da presente invenção adicionar-se idebenona e/ou seus derivados, aqui em especial o sulfato de idebenona a sistemas aquosos ou preparações de tensioactivos para limpeza da pele.

As preparações cosméticas e dermatológicas podem conter cosméticos auxiliares como são habitualmente utilizados em tais preparações, por exemplo, conservantes, bactericidas, perfumes, substâncias para evitar espumação, corantes, pigmentos que apresentam um efeito de coloração, agentes de espessamento, substâncias tensioactivas, emulsionantes, amaciadores, substâncias para humedecimento e/ou retentoras de humidade, gorduras, óleos, ceras ou outros componentes habituais de uma formulação cosmética ou dermatológica, tais como álcoois, polióis, polímeros, estabilizadores de espuma, electrólitos, solventes orgânicos ou derivados de silicone.

Em especial, a idebenona e seus derivados podem ser combinadas de acordo com a invenção com outros antioxidantes e/ou capturadores de radicais.

Todos os antioxidantes que são adequados ou usuais para as aplicações cosméticas e/ou dermatológicas podem ser utilizados, de acordo com a invenção, como antioxidantes favoráveis.

Os antioxidantes são vantajosamente seleccionados do grupo que consiste em aminoácidos (por exemplo, glicina, histidina, 12 tirosina, triptofano) e seus derivados, imidazoles (por exemplo, ácido urocânico) e seus derivados, peptideos, como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina e seus derivados (por exemplo, anserina), carotinóides, carotenos (por exemplo, alfa-caroteno, beta-caroteno, licopeno) e seus derivados, ácido clorogénico e seus derivados, ácido lipóico e seus derivados (por exemplo, ácido di-hidrolipóico), aurotioglucose, propiltiouracilo e outros tióis (por exemplo, tioredoxina, glutationa, cisteina, cistina, cistamina e seus ésteres de glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo e laurilo, palmitoilo, oleilo, gama-linoleilo, colesterilo e glicerilo) bem como seus sais, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico e seus derivados (ésteres, éteres, peptideos, lipidos, nucleotideos, nucleosideos e sais), bem como compostos de sulfoximina (por exemplo, sulfoximina de butionina, sulfoximina de homocisteina, sulfonas de butionina, sulfoximina de pentationina, sulfoximina de hexationina, sulfoximina de heptationina), em doses aceitáveis muito baixas (por exemplo, pmol até μιηοΐβ/]^) , também agentes quelantes (de metal) (por exemplo, ácidos gordos alfa-hidroxílicos, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina), ácidos alfa-hidroxicarboxílicos (por exemplo, ácido citrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico), ácido húmico, ácido biliar, extractos biliares, bilirubina, biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados, ácidos gordos insaturados e seus derivados (por exemplo, ácido gama-linolénico, ácido linoleico, ácido oleico), ácido fólico e seus derivados, ubiquinona e ubiquinol e seus derivados, vitamina C e seus derivados (por exemplo, palmitato de ascorbilo, fosfato de Mg-ascorbilo, acetato de ascorbilo), tocoferóis e derivados (por exemplo, acetato de vitamina E) , vitamina A e derivados (por exemplo, palmitato de vitamina A) bem como benzoato de coniferilo da 13 resina de benzoína, ácido rutinico e seus derivados, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol, ácido nordi-hidroguaiácico, ácido nordi-hidroguaiarético, tri-hidroxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, manose e seus derivados, sesamol, sesamolina, zinco e seus derivados (por exemplo, ZnO, ZnSCU) , selénio e seus derivados (por exemplo, seléniometionina), estilbeno e seus derivados (por exemplo, óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) e os derivados adequados de acordo com a invenção (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotideos, nucleosídeos, peptídeos e lípidos) desses princípios activos mencionados. A quantidade dos antioxidantes acima mencionados (um ou vários compostos) nas preparações é de um modo preferido de 0, 0001% em peso a 30% em peso, em especial de um modo preferido de 0,05% em peso a 20% em peso, em especial de 1 a 10% em peso, relativamente ao peso total da preparação.

Desde que a vitamina E e/ou seus derivados representem o ou os antioxidante adicionais, é vantajoso seleccionar a sua concentração respectiva na gama de 0,0001 a 20% em peso, em relação ao peso total da formulação.

Desde que a vitamina A ou derivados da vitamina A ou carotenos ou seus derivados representem o ou os antioxidantes adicionais, é vantajoso seleccionar a sua concentração respectiva na gama de 0, 0001 a 10% em peso, em relação ao peso total da formulação.

As emulsões são vantajosas e contêm, por exemplo, as ditas gorduras, óleos, ceras e outros adipóides, bem como água e um 14 emulsionante, como este é utilizado habitualmente para tal tipo de formulação. A fase lipidica pode vantajosamente ser seleccionada do seguinte grupo de substâncias: óleos minerais, ceras minerais; óleos, tais como triglicerídeos de ácido cáprico ou caprilico, além de óleos naturais, tal como por exemplo, óleo de ricino; gorduras, ceras e outros adipóides naturais e sintéticos, de um modo preferido ésteres de ácidos gordos com álcoois de baixo número de átomos de carbono, por exemplo, com isopropanol, propilenoglicol ou glicerina ou ésteres de álcoois gordos com alcanoácidos de baixo número de átomos de carbono ou com ácidos gordos; benzoatos de alquilo; óleos de silicone, tais como dimetilpolissiloxanos, dietilpolissiloxanos, difenilpolissiloxanos bem como misturas dos mesmos. A fase oleosa das emulsões, oleogéis ou hidrodispersões ou lipidodispersões, dentro do âmbito da presente invenção, é vantajosamente seleccionada do grupo dos ésteres de ácidos alcanocarboxilicos, saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados de extensão de cadeia de 3 a 30 átomos de carbono, e álcoois saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados, de extensão de cadeia de 3 a 30 átomos de carbono, do grupo dos ésteres de ácidos carboxilicos aromáticos e álcoois saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados, de extensão de cadeia de 3 a 30 átomos de carbono. 15

Tais óleos de ésteres podem ser vantajosamente seleccionados do grupo de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-etil-hexilo, laurato de 2-etil-hexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2-octildodecilo, oleato de oleilo, erucato de oleílo, oleato de erucilo, erucato de erucilo, bem como misturas sintéticas, semi-sintéticas e naturais de tais ésteres, por exemplo, óleo de jojoba.

Além disso, a fase oleosa pode vantajosamente ser seleccionada do grupo dos hidrocarbonetos ramificados e não ramificados e ceras, dos óleos de silicone, dos éteres de dialquilo, do grupo dos álcoois saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, bem como dos triglicerideos de ácidos gordos, designadamente dos ésteres de triglicerina de ácidos alcanocarboxilicos saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados, de extensão de cadeia de 8 a 24, em especial de 12 a 18 átomos de carbono. Os triglicerideos de ácidos gordos podem vantajosamente ser seleccionados, por exemplo, do grupo dos óleos sintéticos, semi-sintéticos e naturais, por exemplo, azeite, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de semente de colza, óleo de amêndoa, óleo de palma, óleo de coco, óleo de semente de palma e similares.

Também, quaisquer misturas de tais componentes de óleo e cera podem ser vantajosamente usados dentro do âmbito da presente invenção. Pode também ser eventualmente vantajosa a utilização de ceras, por exemplo, palmitato de cetilo, como único componente lipidico da fase oleosa. 16 A fase oleosa é vantajosamente seleccionada do grupo de isoestearato de 2-etil-hexilo, octildodecanol, isononanoato de isotridecilo, isoeicosano, cocoato de 2-etil-hexilo, benzoato de alquilo em C12-15, triglicerideo de ácido capril-cáprico, éter dicaprilico.

As misturas de benzoato de alquilo em C12-15, e isoestearato de 2-etil-hexilo, as misturas de benzoato de alquilo em C12-15, e de isononanoato de isotridecilo, bem como as misturas de benzoato de alquilo em C12-15, isoestearato de 2-etil-hexilo e isononanoato de isotridecilo, são especialmente vantajosas.

Dentro dos hidrocarbonetos, óleo de parafina, esqualano e esqualeno podem ser vantajosamente utilizados dentro do âmbito da presente invenção. A fase oleosa pode vantajosamente apresentar além disso, um teor em óleos de silicone cíclicos ou lineares ou pode consistir completamente em tais óleos, sendo no entanto preferido, além do óleo de silicone ou dos óleos de silicone, utilizar-se um teor adicional em outros componentes da fase oleosa. A ciclometicona (octametilciclotetrassiloxano) é vantajosamente utilizada como óleo de silicone a ser utilizado de acordo com a invenção. No entanto, outros óleos de silicone podem também ser utilizados vantajosamente dentro do âmbito da presente invenção, por exemplo, hexametilciclotrissiloxano, polidimetilsiloxano, poli-(metilfenilsiloxano). 17

Misturas de ciclometicona e isononanoato de isotridecilo, de ciclometicona e de isoestearato de 2-etil-hexilo, são também especialmente vantajosas. A fase aquosa das preparações contém, eventualmente, vantajosamente álcoois, dióis ou polióis de baixo número de átomos de carbono, bem como os seus éteres, de um modo preferido etanol, isopropanol, propilenoglicol, glicerina, etilenoglicol, éter de etilenoglicol monoetilico ou monobutilico, éter de propilenoglicol monometilico, monoetilico ou monobutilico, éter de dietilenoglicol monometilico ou monoetilico e produtos análogos, além de álcoois de baixo número de átomos de carbono, por exemplo, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina bem como em especial, um ou vários agentes espessantes, que vantajosamente podem ser seleccionados do grupo de dióxido de silicio, silicatos de alumínio, polissacarídeos ou seus derivados, por exemplo, ácido hialurónico, goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulose, de um modo especialmente vantajoso do grupo dos poliacrilatos, em cada caso individualmente ou em combinação. São utilizadas em especial as misturas dos solventes acima mencionados. Para os solventes alcoólicos, a água pode ser um componente adicional.

As emulsões são vantajosas e contêm, por exemplo, as ditas gorduras, óleos, ceras e outros adipóides, bem como água e um emulsionante, como este é habitualmente utilizado para tal tipo de formulação.

Os geles contêm habitualmente álcoois com um baixo número de átomos de carbono, por exemplo, etanol, isopropanol, 18 1,2-propanodiol, glicerina e água ou um óleo acima mencionado na presença de um agente espessante, que para os geles oleosos alcoólicos é de um modo preferido dióxido de silício ou um silicato de alumínio e para os geles alcoólicos aquosos ou alcoólicos é de um modo preferido um poliacrilato.

Os propelentes liquefeitos altamente voláteis habitualmente conhecidos, por exemplo, os hidrocarbonetos (propano, butano, isobutano), que podem ser utilizados individualmente ou misturados uns com os outros, são adequados como propelentes para preparações que podem ser pulverizadas de recipientes de aerossol. 0 ar comprimido pode também ser utilizado vantaj osamente.

As preparações podem além disso conter vantajosamente substâncias que absorvem a radiação UV na gama UVB, em que a quantidade total de substâncias filtrantes é, por exemplo, de 0,1% em peso a 30% em peso, de um modo preferido de 0,5% a 10% em peso, em especial de 1,0 a 6,0% em peso, em relação ao peso total das preparações, de modo a disponibilizar preparações cosméticas que protegem a pele da inteira gama da radiação ultravioleta. Estas podem também servir como agentes protectores da pele relativamente ao sol.

Se as preparações contiverem substâncias filtrantes de UVB, estas podem ser solúveis em óleo ou solúveis em água. Filtros de UVB solúveis em óleo vantajosos são, por exemplo: derivados de 3-benzilideno cânfora, de um modo preferido 3-(4-metilbenzilideno)cânfora, 3-benzilideno cânfora/ 19 derivados do ácido 4-aminobenzóico, de um modo preferido 4-(dimetilamino)benzoato de (2-etil-hexilo), 4-(dimetilamino)benzoato de amilo; ésteres do ácido cinâmico, de um modo preferido 4-metóxicinamato de (2-etil-hexilo), 4-metoxicinamato de isopentilo; ésteres do ácido salicilico, de um modo preferido salicilato de (2-etil-hexilo), salicilato de (4-isopropil-benzilo), salicilato de homomentilo; derivados da benzofenona, de um modo preferido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2-hidróxi-4-metoxi-4'-metilbenzofenona, 2,2'-di-hidroxi-4-metóxibenzofenona; ésteres do ácido benzalmalónico, de um modo preferido 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etil-hexilo), 2,4,6-trianilino(p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi)-1,3,5-triazina.

Filtros de UVB solúveis em água vantajosos são, por exemplo: sais do ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfónico, tais como seus o seu sal de sódio, potássio ou trietanolamónio, bem como o próprio ácido sulfónico; derivados do ácido sulfónico de benzofenonas, de um modo preferido, do ácido 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfónico e seus sais; derivados do ácido sulfónico de 3-benzilidenocânfora, tal como por exemplo, ácido 4- (2-oxo-3-borniliden-metil)benzenossulfónico, ácido 2-metil-5-(2-oxo-3-borniliden-metil)-sulfónico e seus sais, bem como 1,4-di(2-oxo-10-sulfo-3-borniliden-metil)benzeno e seus sais (os correspondentes compostos 10-sulfato, por 20 exemplo, o correspondente sal de sódio, potássio ou trietanolamónio), também designado como ácido benzeno-1,4-di(2-oxo-l-borniliden-metil)-10-sulfónico. A lista dos ditos filtros de UVB que podem ser utilizados em combinação com as combinações do principio activo não deve evidentemente ser limitada. 0 objectivo da invenção é também a utilização de uma combinação da idebenona e/ou seus derivados com pelo menos um filtro de UVB como antioxidante ou a utilização de uma combinação da idebenona e/ou seus derivados com pelo menos um filtro de UVB como antioxidante numa preparação cosmética ou dermatológica.

Pode também ser vantajoso combinar a idebenona e/ou seus derivados com filtros de UVA, que até à data estão habitualmente contidos nas preparações cosméticas. Essas substâncias são de um modo preferido derivados do dibenzoilmetano, em especial 1— (4' — terc-butilfenil)-3-(4'-metoxifenil)propan-1,3-diona e l-fenil-3-(4'-isopropil-fenil)propan-1,3-diona. Essas combinações ou preparações que contêm essas combinações são também objectivo da invenção. Podem ser utilizadas as quantidades utilizadas para a combinação de UVB. 0 objectivo da invenção é também a utilização de uma combinação de idebenona e/ou seus derivados, com pelo menos um filtro de UVA como antioxidante ou a utilização de uma combinação das combinações do principio activo de acordo com a invenção com pelo menos um filtro de UVA como antioxidante, numa preparação cosmética ou dermatológica. 21 0 objectivo da invenção é também a utilização de uma combinação de idebenona e/ou seus derivados com pelo menos um filtro de UVA e pelo menos um filtro de UVB como antioxidante ou a utilização de uma combinação de idebenona e/ou seus derivados com pelo menos um filtro de UVA e pelo menos um filtro de UVB como antioxidante numa preparação cosmética ou dermatológica.

As preparações cosméticas e dermatológicas com um teor eficaz em idebenona e/ou seus derivados podem também conter pigmentos inorgânicos, que são utilizados habitualmente em cosméticos, para proteger a pele de raios UV. Neste caso, trata-se de óxidos de titânio, zinco, zircónio, silício, manganésio, cério e de misturas dos mesmos, bem como de modificações, em que os óxidos são os agentes activos. De um modo especialmente preferido trata-se de pigmentos com base em dióxido de titânio.

Essas combinações de filtros de UVA e pigmentos ou preparações contendo essa combinação, são também objectivo da invenção. Podem ser utilizadas as quantidades mencionadas para as combinações acima.

As preparações cosméticas que representem um agente de limpeza de pele ou um agente de "shampoo", contêm de um modo preferido pelo menos, uma substância tensioactiva aniónica, não-iónica ou anfótera ou também misturas de tais substâncias, idebenona e/ou seus derivados em meio aquoso e agentes auxiliares, como são habitualmente utilizados para esse fim. A substância tensioactiva ou as misturas dessas substâncias podem estar presentes no agente de "shampoo" numa concentração entre 1% em peso e 50% em peso. 22

Essas preparações cosméticas ou dermatológicas podem também ser aerossóis com os agentes auxiliares habitualmente utilizados para esse fim.

Os agentes cosméticos de limpeza aquosos ou concentrados de agente de limpeza anidros ou de baixo teor de água destinados à limpeza aquosa podem conter tensioactivos aniónicos, não-iónicos e/ou anfóteros, por exemplo: sabões tradicionais, por exemplo, sais de sódio de ácido gordo; sulfatos de alquilo, sulfatos de éteres alquilicos, sulfonatos de alcano e de alquilbenzeno; sulfoacetatos; sulfobetainas; sarcosinatos; amidossulfobetainas; sulfossuccinatos; hemi-ésteres do ácido sulfossuccínico; carboxilatos de éteres alquilicos; condensados de proteína-ácido gordo; alquilbetaínas e amidobetainas; alcanolamidas de ácido gordo; derivados de éter de poliglicol.

As preparações cosméticas que representam preparações de limpeza cosméticas para a pele, podem estar presentes na forma liquida ou sólida. A par da idebenona e/ou seus derivados, estas contêm de um modo preferido pelo menos uma substância tensioactiva aniónica, não-iónica ou anfótera ou misturas desta, caso necessário um ou mais electrólitos e agentes auxiliares, como são utilizados habitualmente para esse fim. A substância 23 tensioactiva pode estar presente nas preparações de limpeza numa concentração entre 0,001 e 99,999% em peso, em relação ao peso total das preparações.

As preparações cosméticas que representam um agente de "shampoo", além de um teor eficaz em idebenona e/ou seus derivados, contêm de um modo preferido uma substância tensioactiva aniónica, não-aniónica ou anfótera ou misturas desta, eventualmente um electrólito de acordo com a invenção e agentes auxiliares, como são habitualmente utilizados para esse fim. A substância tensioactiva pode estar presente no agente de "shampoo" numa concentração entre 0,001% em peso e 99,999% em peso.

As composições contêm além dos tensioactivos anteriormente mencionados, água e eventualmente os aditivos habituais em cosméticos, por exemplo, perfume, espessantes, corantes, desodorantes, substâncias antimicrobianas, agentes de suporte gordo, agentes complexantes e capturadores, agentes perolescentes, extractos de plantas, vitaminas e/ou seus derivados, princípios activos e similares. A presente invenção também abrange um processo para protecção de preparações cosméticas ou dermatológicas contra oxidação ou foto-oxidação, em que estas preparações representam, por exemplo, preparações para o tratamento e protecção do cabelo, em especial, lacas de cabelo, agentes de "shampoo", além disso produtos de maquilhagem, como por exemplo, esmalte de unhas, batons, bases, preparações de lavagem e banho, cremes para tratamento ou protecção da pele ou todas as outras preparações cosméticas, cujos componentes podem ter como consequência, problemas de estabilidade devido à oxidação ou 24 foto-oxidaçao no armazenamento, caracterizado por as preparações cosméticas apresentarem um teor eficaz em idebenona e/ou seus derivados. A quantidade de idebenona e/ou seus derivados nessas preparações é de um modo preferido de 0, 0001 - 30% em peso, de um modo preferido de 0,05 - 5% em peso, em especial de 0,1 -2,0% em peso, em relação ao peso total das preparações.

Os exemplos a seguir devem ilustrar a presente invenção sem a limitarem. Todas as indicações de quantidades, proporções e teores porcentuais são, desde que nada se indique em contrário, relativas ao peso e quantidade total, ou seja ao peso total das preparações.

Exemplo 1

Loção O/A % em peso 8,00 4.00 5, 00 3, 00 3, 00 2.00 1,00 0,50 0,50 0,50 0,50 Óleo de parafina (DAB 9) Petrolato

Cinamato de octilmetoxilo

Palmitato de isopropilo Glicerina Álcool cetilestearilico Butilmetoxidibenzoilmetano Óleo de ricino PEG-40

Sulfato cetilestearilico de sódio

Idebenona

Hialuronato 25

Carbomero de sódio

Alfa-tocoferol

Conservantes, corantes, perfume Água % em peso 0,40 0,20 q. s .

Completar até 100,00

Exemplo 2

Creme O/A % em peso 7, 00 4.00 3, 00 3, 00 2.00 1,00 0,50 0,50 q. s . Completar até 100,00 Óleo de parafina (DAB 9) Óleo de abacate Lactato de sódio Glicerina

Monoestearato de glicerilo Dióxido de titânio Idebenona Hialuronato

Conservantes, corantes, perfume Água

Exemplo 3

Creme A/O % em peso Óleo de parafina (DAB 9) 10,00

Triglicerideo de ácido caprilico/ácido 5,00 cáprico 26 % em peso Buxus Chinensis 5, 00 Óleo de abacate 4, 00 Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 4, 00 1,2-Propilenoglicol 3, 00 Vaselina 3, 00 Sulfonato de idebenona 1, 00 Acetato de alfa-tocoferol 1, 00 Retinol 10 CM 1, 00 Parabeno 0, 50 Idebenona 0, 50 Hialuronato o, 50 Alfa-tocoferol 0, 50 Conservantes, corantes, perfume q· s. Água Completar até 100,00

Exemplo 4

Baton de tratamento % em peso 40.00 8.00 4.00 4.00 2.00 0,50 0,10 q. s . Completar até 100,00

Petrolato

Ceresina Óleo de rícino hidrogenado

Cera de abelha

Cera de carnaúba

Idebenona β-caroteno

Conservantes, corantes, perfume Óleo de parafina 27

Exemplo 5

Baton de tratamento % em peso

Petrolato 40,00 Lanolato de isopropilo 10,00 Cera de abelha alvejada 9, 00 Lanolina acetilada 4,00 Cera de carnaúba 4,00 Glicerina 3, 00 Idebenona 0,50 Acetato de alfa-tocoferol 0,10 Conservantes, corantes, perfume q. s . Óleo de parafina Completar até 100,00

Exemplo 6 Tónico para cabelo o O em peso Etanol 40,00 Idebenona 0,50 Acetato de alfa-tocoferol 0,50 Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 0,20 Adipato de diisopropilo 0,10 Conservantes, corantes, perfume q. s . Água Completar até 100,00 28

Exemplo 7

Gel contendo lipossomas % em peso Lecitina 6, 00 Sorbitol 3, 00 Colagénio hidrolisado 2,00 Goma de xantano 1,40 Citrato de sódio 0,50 PCA de sódio 0,50 Idebenona 0,50 Glicina 0,20 Ureia 0,20 Alfa-tocoferol 0,20 Biotina 0,08 Conservantes, corantes, perfume q. s . Água Completar até 100,00

Exemplo 8

Emulsão protectora solar % em peso

Cinamato de octilmetoxilo 5,00 Óleo de rícino 4,00 Glicerina 3,00 Estearato de octilo 3,00 Copoliol de laurilmeticona 2,00 Ciclometicona 2,00 Álcool cetilestearílico 1,80 Na3HEDTA 1,50 29 % em peso 1,00 1,00 0,50 0,30 0,30 0,30 0,20 0,10 q. s . Completar até 100,00

Lanolato de glicerol Butilmetoxidibenzoílmetano Idebenona Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 Sulfato cetilestearílico de sódio Copolímero de acrilamida/acrilato de sódio Alfa-tocoferol

Triglicerídeo de ácido caprílico/ácido cáprico

Conservantes, corantes, perfume Água

Exemplo 9

Emulsão protectora solar % em peso Triglicerídeo de ácido caprílico/ácido 6, 00 cáprico Cinamato de octilmetoxilo 5, 00 Butilmetoxidibenzoílmetano 4, 00 Copolimero de PEG 22-dodecilo 3, 00 Óleo de parafina (DAB 9) 2, 00 Ciclometicona 2, 00 Idebenona o, 50 Acetato de alfa-tocoferol 0, 50 Na3HEDTA 0, 50 Copoliol de cetildimeticona 0, 20 Conservantes, corantes, perfume q· s. Água Completar até 100,00 30

Exemplo 10

Emulsão protectora solar % em pes Cinamato de octilmetoxilo 4, 00 Óleo de rícino 4, 00 Estearato de octilo 3, 00 Glicerina 3, 00 Ciclometicona 2, 00 Copoliol de laurilmeticona 2, 00 Álcool cetilestearílico 1, 70 Na3HEDTA 1, 50 Lanolato de glicerol 1, 00 Butilmetoxidibenzoílmetano 1, 00 Acetato de alfa-tocoferol 1, 00 Idebenona 0, 50 Óleo de rícino hidrogenado PEG 40 0, 40 Sulfato cetilestearílico de sódio 0, 30 Copolímero de acrilamida/acrilato de sódio 0, 30 Hidroxipropilmetilcelulose 0, 30 Triglicerídeo de ácido caprílico/ácido 0, 10 cáprico Conservantes, corantes, perfume q· s. Água Completar até 31

Exemplo 11

Ge 1

Trietanolamina % em peso 3, 00 Carbopol 934 P 2,00 Colagénio hidrolisado 2,00 Glicerina 2,00 PCA de sódio 0,50 Idebenona 0,50 Acetato de alfa-tocoferol 0,20 Conservantes, corantes, perfume q. s . Água Completar até 100,00

Exemplo 12 Formulação em "spray" Etanol % em peso 30,00 Idebenona 0,50 Acetato de alfa-tocoferol 0,10 Conservantes, corantes, perfume q. s . Propano/butano 25/75 Completar até 100,00

Lisboa, 3 de Janeiro de 2007 32

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de idebenona e/ou seus derivados para a protecção de preparações cosméticas e dermatológicas e seus componentes da oxidação e foto-oxidação.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado da idebenona está presente como éster hidrofilico.
3. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que o derivado da idebenona está presente como éster de ácido sulfónico.
4. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que o derivado da idebenona está presente como éster de idebenona e/ou seus derivados com glicosaminoglicanos e/ou seus derivados ou com inibidores de hialuronidase.
5. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que a ibedenona e/ou seus derivados está contida em combinação com outros antioxidantes.
6. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que a idebenona e/ou seus derivados está presente em concentrações de 0,0001% em peso a 30% em peso, de um modo preferido de 0,05% em peso a 5% em peso, em especial de 0,1% em peso a 2,0% em peso, em relação ao peso total da preparação. 1
7. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que os componentes a proteger são vitamina A e/ou seus derivados, vitamina B e/ou seus derivados, vitamina C e/ou seus derivados, vitamina E e/ou seus derivados, isoladamente e ácido hialurónico ou em combinação. e/ou seus derivados, Lisboa 3 Janeiro de 2007 2