PT1414496E - Pharmaceutical composition containing a combinaition of ppar-alpha, pravastatin and polyglycolized glyceride - Google Patents

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PT1414496E
PT1414496E PT02766983T PT02766983T PT1414496E PT 1414496 E PT1414496 E PT 1414496E PT 02766983 T PT02766983 T PT 02766983T PT 02766983 T PT02766983 T PT 02766983T PT 1414496 E PT1414496 E PT 1414496E
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Francis Vanderbist
Philippe Baudier
Antonio Sereno
Arthur Deboeck
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Abstract

A controlled Release Pharmaceutical composition comprising an effective amount of Pravastatin and Fenofibrate, characterised in that the difference, in absolute value, between the times of maximal concentration (Tmax) of Pravastatin and Fenofibric acid is not less than 1.5 hours upon administration with food to humans.

Description

DESCRIÇÃODESCRIPTION

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO UMA COMBINAÇÃO DE PPAR—ALFA, PRAVASTATINA E GLICÉRIDEO POLIGLICOLISADOPHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF PPAR-ALPHA, PRAVASTATIN AND POLYGLYCOLIDATED GLYCERIDE

Composição farmacêutica oral contendo, na mesma forma farmacêutica, quantidades eficazes de pravastatina e de um PPARcx, especialmente o fenofibrato. Também é descrito o uso de alguns ingredientes inactivos que permitem melhorar a dissolução e/ou biodisponibilidade dos fármacos a partir da referida composição.An oral pharmaceutical composition containing, in the same pharmaceutical form, effective amounts of pravastatin and a PPARα, especially fenofibrate. Also described is the use of some inactive ingredients which allow to improve the dissolution and / or bioavailability of the drugs from said composition.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hipercolesterolemia desempenha, em geral, um papel crucial no desenvolvimento de doenças ateroscleróticas e em particular na doença cardiaca coronária. 0 risco de progressão do processo aterosclerótico para doenças cardíacas coronárias aumenta progressivamente com o aumento dos níveis do colesterol sérico total ou das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), tanto a nível individual como ao nível da população.BACKGROUND OF THE INVENTION Hypercholesterolemia generally plays a crucial role in the development of atherosclerotic diseases and in particular in coronary heart disease. The risk of progression of the atherosclerotic process to coronary heart disease progressively increases with increasing levels of total serum cholesterol or low-density lipoprotein (LDL), both individually and at the population level.

Os inibidores da HMG-CoA redutase são inibidores reversíveis da enzima microssómica HMG-CoA redutase, que converte a HMG-CoA em mevalonato. Este é um passo limitante da velocidade no início da biossíntese do colesterol. A inibição da HMG-CoA redutase pelos inibidores da HMG-CoA redutase diminui a biossíntese intracelular do colesterol, facto que conduz ao aumento da transcrição da HMG CoA redutase microssómica e dos receptores de superfície para a LDL. 1Inhibitors of HMG-CoA reductase are reversible inhibitors of the microsomal enzyme HMG-CoA reductase, which converts HMG-CoA to mevalonate. This is a rate-limiting step at the onset of cholesterol biosynthesis. Inhibition of HMG-CoA reductase by HMG-CoA reductase inhibitors decreases intracellular cholesterol biosynthesis, which leads to increased transcription of HMG CoA microsomal reductase and surface receptors for LDL. 1

Subsequentemente, colesterol adicional é fornecido à célula por síntese de novo e por captação mediada pelo receptor do colesterol ligado às LDL (Colesterol-LDL) do sangue. Assim redefine-se a homeostase intracelular de colesterol em tecidos extra-hepáticos mas com pouco efeito sobre o equilíbrio do colesterol total (Clin. Pharmacokinet. 1997, Maio, 32 (5), 403-425) .Subsequently, additional cholesterol is delivered to the cell by de novo synthesis and by cholesterol receptor mediated uptake to the LDL (cholesterol-LDL) of the blood. Thus intracellular cholesterol homeostasis is redefined in extrahepatic tissues but with little effect on total cholesterol balance (Clin Pharmacokinet, 1997, May, 32 (5), 403-425).

Os principais inibidores da HMG-CoA redutase actualmente utilizados na terapêutica são: pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina. Simvastatina, lovastatina e pravastatina são derivados de fungos (14,15). O inibidor da redutase denominado simvastatina é um 2,2-dimetil-butirato análogo da lovastatina clinicamente modificado.The main inhibitors of HMG-CoA reductase currently used in therapy are: pravastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin. Simvastatin, lovastatin and pravastatin are fungal derivatives (14,15). The reductase inhibitor called simvastatin is a clinically modified lovastatin analog 2,2-dimethyl butyrate.

Os fibratos são fármacos hipolipemiantes antigos com efeitos pleitrópicos sobre o metabolismo lipídico. Os seus mecanismos de acção molecular são um mistério desde há muito tempo. Recentemente, tem sido demonstrado que o efeito farmacológico de fibratos depende da sua ligação ao "Receptor Activado da Proliferação Peroxissómica alfa" (PPAR alfa). A ligação de fibratos ao PPAR induz a activação da inibição de múltiplos genes envolvidos no metabolismo lipídico através da ligação do PPAR alfa activado ao "Elemento de Resposta da Proliferação Peroxissómica" (PPRE), localizado nos promotores de genes. Além disso, foi demonstrado recentemente que os fibratos são potentes moléculas anti-inflamatórias através de uma modulação indirecta da atividade B-nuclear factor-kappa. O Fenofibrato ou o éster P-(4-clorobenzoil)-fenoxi isobu-tirato isopropílico é útil para o tratamento de doentes adultos com níveis de triglicéridos séricos e/ou níveis de 2 colesterol muito elevados. A dose diária usual é de 100 a 300 mg, a qual é administrada em duas ou três doses. O fenofibrato é absorvido como ácido fenofibrico que é responsável pela actividade farmacológica. O ácido fenofibrico, resultante da hidrólise de fenofibrato, é extensivamente ligado à albumina plasmática. O tempo de semi-vida plasmático é de cerca de 20 horas. O ácido fenofibrico é excretado predominantemente na urina, principalmente como o conjugado glucuronido, mas também como uma forma reduzida de ácido fenofibrico e seus glucuronideos.Fibrates are old lipid-lowering drugs with pleiropic effects on lipid metabolism. Its mechanisms of molecular action have been a mystery for a long time. Recently, it has been demonstrated that the pharmacological effect of fibrates depends on their binding to " Alpha-Peroxisomal Proliferation Activated Receptor " (PPAR alpha). Fibrate binding to PPAR induces activation of the inhibition of multiple genes involved in lipid metabolism through the binding of the activated PPAR alpha to the " Peroxisome Proliferation Response Element " (PPRE), located in the promoters of genes. In addition, it has recently been demonstrated that fibrates are potent anti-inflammatory molecules through an indirect modulation of B-nuclear factor-kappa activity. Fenofibrate or isopropyl P- (4-chlorobenzoyl) phenoxyisobutyrazide ester is useful for the treatment of adult patients with very high serum triglyceride levels and / or cholesterol levels. The usual daily dose is 100 to 300 mg, which is given in two or three doses. Fenofibrate is absorbed as fenofibric acid which is responsible for pharmacological activity. Fenofibric acid, resulting from the hydrolysis of fenofibrate, is extensively bound to plasma albumin. The plasma half-life is about 20 hours. Fenofibric acid is excreted predominantly in the urine, primarily as the glucuronide conjugate, but also as a reduced form of fenofibric acid and its glucuronides.

Tem sido demonstrado que a combinação de um inibidor da HMG-CoA redutase e fenofibrato (administrado em duas formas de dosagem separadas) foi melhor tolerado e tão eficiente quanto uma dose mais elevada do derivado de inibidor da HMG-CoA redutase. A principal desvantagem desta administração dupla é que complica a posologia para os doentes e, portanto, aumenta o risco de erros e omissões na toma da medicação. O cumprimento da medicação pelo doente diminui.It has been shown that the combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and fenofibrate (administered in two separate dosage forms) was better tolerated and as effective as a higher dose of the HMG-CoA reductase inhibitor derivative. The main disadvantage of this dual administration is that it complicates dosing for patients and therefore increases the risk of errors and omissions in taking the medication. The patient's medication compliance decreases.

Por conseguinte, existe ainda uma necessidade para doentes, que sofrem de hipercolesterolemia e/ou lipidemia, disporem de uma forma de dosagem farmacêutica contendo quantidades eficazes de pelo menos um derivado de inibidor da HMG-CoA redutase e de fenofibrato, permitindo a obtenção de uma boa biodisponibilidade de ambos os fármacos.Therefore, there is still a need for patients suffering from hypercholesterolemia and / or lipidemia to have a pharmaceutical dosage form containing effective amounts of at least one HMG-CoA reductase inhibitor derivative and fenofibrate, allowing the obtainment of a good bioavailability of both drugs.

Algumas patentes que descrevem a associação de agentes hipolipemiantes são já conhecidas. Por exemplo, a patente dos EUA 6180660 descreve métodos para prevenir ou reduzir o risco de ocorrência de um primeiro evento cardiovascular utilizando um inibidor da HMG-CoA redutase sozinho ou em combinação com outro agente modificador lipidico. Os indivíduos a serem 3 tratados são aqueles que têm um nível médio de colesterol sérico total, nível sérico de colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade médio a ligeiramente elevado, e um nível sérico de colesterol ligado às lipoproteínas de alta densidade abaixo da média e, sem história de doença coronária clinicamente evidente. A patente dos EUA 6.264.938 diz respeito a métodos para o tratamento de hipercolesterolemia e aterosclerose, e redução do colesterol sérico nos mamíferos. Os métodos desta invenção compreendem a administração a mamíferos de uma primeira quantidade de um composto sequestrante de ácido biliar, o qual é um polímero polidialilamina insubstituído e uma segunda quantidade de um composto inibidor de HMG CoA redutase. A primeira e segunda quantidades juntas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz. A invenção diz também respeito a composições farmacêuticas úteis para o tratamento de hipercolesterolemia e aterosclerose, e para reduzir o colesterol.Some patents that describe the combination of lipid-lowering agents are known. For example, U.S. patent 6180660 describes methods for preventing or reducing the risk of a first cardiovascular event occurring using an HMG-CoA reductase inhibitor alone or in combination with another lipid modifying agent. Individuals to be treated are those who have a mean serum total cholesterol level, serum cholesterol level linked to low to medium density lipoprotein, and a serum level of low density lipoprotein cholesterol below the mean and, no history of clinically evident coronary disease. U.S. Patent 6,264,938 relates to methods for the treatment of hypercholesterolemia and atherosclerosis, and reduction of serum cholesterol in mammals. The methods of this invention comprise administering to mammals a first amount of a bile acid sequestrant compound, which is an unsubstituted polydiallylamine polymer and a second amount of an HMG CoA reductase inhibitor compound. The first and second amounts together comprise a therapeutically effective amount. The invention also relates to pharmaceutical compositions useful for the treatment of hypercholesterolemia and atherosclerosis, and for reducing cholesterol.

As composições farmacêuticas de um derivado de ácido fíbrico associado com um HMG-CoA redutase são conhecidas e descritas, por exemplo, nos pedidos de patentes europeias EP 0455042 e EP 0475148, e nas publicações, R.L.B. Ellen, R. McPherson, American Journal of Cardiology, vol. 81, η 0 4A, 1998, páginas 60B-65B e M. Farnier, S. Dejager, American Journal of Cardiology, vol. 85, No. 1, 2000, páginas 53-57. A WO 01/37831 descreve uma combinação farmacêutica compreendendo formas de dosagem separadas num blister comum de um inibidor da HMG-CoA redutase e de um derivado de ácido fíbrico úteis no tratamento de diferentes formas de dislipidemia dos diabéticos e não-diabéticos . 4 A publicação, Pan W.-J. et al, J. Clin. Pharmacol. 2000, 40, 316-323, descreve uma composição que compreende pravastatina e fenofibrato, e o estudo farmacocinético em que foi feita a comparação da biodisponibilidade da pravastatina quando numa forma de pravastatina isolada e quando em associação com fenofibrato. O pedido de patente internacional WO 00/37078 descreve uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de fenofibrato e cerivastatina. Este pedido também mostra como adicionar à composição um derivado de glicerol como solubilizante ou um glicérideo como veiculo liquido. A patente dos EUA 5.545.628 descreve uma composição farmacêutica oral vantajosa contendo fenofibrato e glicérideos poliglicolisados enquanto a patente PCT/BE 01/00098 descreve uma composição farmacêutica oral semi-sólida vantajosa contendo um HMG-CoA redutase. Não existe descrita uma composição farmacêutica oral semi-sólida contendo, na mesma forma farmacêutica, uma combinação de uma quantidade eficaz de pravastatina, juntamente com uma quantidade eficaz de um agonista do PPARa, especialmente o fenofibrato .Pharmaceutical compositions of a fibric acid derivative associated with an HMG-CoA reductase are known and described, for example, in European patent applications EP 0455042 and EP 0475148, and in publications, R.L.B. Ellen, R. McPherson, American Journal of Cardiology, vol. 81, η 0 4A, 1998, pages 60B-65B and M. Farnier, S. Dejager, American Journal of Cardiology, vol. 85, No. 1, 2000, pages 53-57. WO 01/37831 discloses a pharmaceutical combination comprising separate dosage forms in a common blister of an HMG-CoA reductase inhibitor and a fibric acid derivative useful in treating different forms of diabetic and non-diabetic dyslipidemia. 4 The publication, Pan W.-J. et al, J. Clin. Pharmacol. 2000, 40, 316-323 discloses a composition comprising pravastatin and fenofibrate, and the pharmacokinetic study comparing the bioavailability of pravastatin when in an isolated form of pravastatin and when in combination with fenofibrate. International patent application WO 00/37078 discloses a pharmaceutical composition comprising a combination of fenofibrate and cerivastatin. This application also shows how to add to the composition a glycerol derivative as a solubilizer or a glyceride as a liquid carrier. U.S. Patent 5,545,628 describes an advantageous oral pharmaceutical composition containing fenofibrate and polyglycolyzed glycerides while PCT / BE 01/00098 discloses an advantageous semi-solid oral pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase. There is disclosed a semi-solid oral pharmaceutical composition containing, in the same pharmaceutical form, a combination of an effective amount of pravastatin, together with an effective amount of a PPARα agonist, especially fenofibrate.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica oral contendo uma combinação de quantidades eficazes de pravastatina como um derivado de inibidor da HMG-CoA redutase e um agonista PPARa, especialmente o fenofibrato, na mesma forma de dosagem, permitindo obter uma 5 elevada biodisponibilidade de todos os fármacos. A invenção também diz respeito a um processo de fabrico da composição farmacêutica.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to an oral pharmaceutical composition containing a combination of effective amounts of pravastatin as an HMG-CoA reductase inhibitor derivative and a PPARÎ ± agonist, especially fenofibrate, in the same dosage form, high bioavailability of all drugs. The invention also relates to a process for the manufacture of the pharmaceutical composition.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO E objecto da presente invenção divulgar uma forma de dosagem farmacêutica contendo um agonista PPARa, especialmente o fenofibrato, a pravastatina como um inibidor HMG-CoA redutase da família das estatinas, e pelo menos um glicérideo poliglicolisado tendo um equilíbrio EHL (equilíbrio hidrófilo-lipófilo) acima de 10. Outro dos objectos da presente invenção consiste em divulgar uma forma de dosagem farmacêutica contendo um agonista PPAR-alfa, especialmente o fenofibrato, pravastatina e pelo menos um glicérideo poliglicolisado tendo um equilíbrio EHL acima de 10 contidos numa cápsula ou num comprimido.It is an object of the present invention to disclose a pharmaceutical dosage form containing a PPARα agonist, especially fenofibrate, pravastatin as an HMG-CoA reductase inhibitor of the statins family, and at least one polyglycolyzed glyceride having an EHL hydrophilic-lipophilic) ratio of above 10. Another object of the present invention is to disclose a pharmaceutical dosage form containing a PPAR-alpha agonist, especially fenofibrate, pravastatin and at least one polyglycolised glyceride having an EHL balance greater than 10 contained in a capsule or in a tablet.

Outro objecto da presente invenção é divulgar uma forma de dosagem farmacêutica contendo um agonista PPARa, especialmente o fenofibrato, e a pravastatina e pelo menos um glicérideo poliglicolisado tendo um equilíbrio EHL acima de 10, com a biodisponibilidade aumentada tanto para o agonista PPAR-alfa, especialmente o fenofibrato, como para a pravastatina. É também objecto da presente invenção divulgar uma forma de dosagem farmacêutica contendo um agonista PPAR-alfa, especialmente o fenofibrato, e a pravastatina e pelo menos um glicérideo poliglicolisado tendo um equilíbrio EHL acima de 10, a partir da qual, pelo menos o agonista do PPAR-alfa, 6 especialmente o fenofibrato, tem uma biodisponibilidade aumentada. É também objecto da presente invenção divulgar uma forma de dosagem farmacêutica contendo um agonista PPAR-alfa, especialmente o fenofibrato, e a pravastatina e pelo menos um glicérideo poliglicolisado tendo um equilíbrio EHL acima de 10, a partir da qual, a pravastatina tem uma biodisponibilidade aumentada. A formulação contém pelo menos um glicérideo poliglicolisado (EHL > 10) . A formulação contém vantajosamente um ou mais agentes estabilizantes, por exemplo, um ou mais agentes antioxidantes ou conservantes ou uma combinação de ambos os agentes conservantes e antioxidantes.Another object of the present invention is to disclose a pharmaceutical dosage form containing a PPARα agonist, especially fenofibrate, and pravastatin and at least one polyglycolised glyceride having an EHL balance above 10, with increased bioavailability for both the PPAR-alpha agonist, especially fenofibrate, as for pravastatin. It is also an object of the present invention to disclose a pharmaceutical dosage form containing a PPAR-alpha agonist, especially fenofibrate, and pravastatin and at least one polyglycolised glyceride having an EHL balance above 10, from which at least the agonist of PPAR-alpha, especially fenofibrate, has increased bioavailability. It is also an object of the present invention to disclose a pharmaceutical dosage form containing a PPAR-alpha agonist, especially fenofibrate, and pravastatin and at least one polyglycolised glyceride having an EHL balance above 10, from which, pravastatin has a bioavailability increased. The formulation contains at least one polyglycolised glyceride (EHL > 10). The formulation advantageously contains one or more stabilizing agents, for example one or more antioxidant or preservative agents or a combination of both preservatives and antioxidants.

Segundo a invenção, uma composição farmacêutica útil para a administrar a mamíferos compreende, na mesma forma de dosagem, uma quantidade eficaz de pelo menos um agonista do Receptor Activado da Proliferação Peroxissómica (PPARa), uma quantidade eficaz de pravastatina, e pelo menos um glicérideo poliglicolisado com um equilíbrio EHL acima de 10.According to the invention, a pharmaceutical composition useful for administration to mammals comprises, in the same dosage form, an effective amount of at least one Peroxisomeric Proliferation Activated Receptor agonist (PPARα), an effective amount of pravastatin, and at least one glyceride polyglycolic acid with an EHL balance above 10.

De preferência, a composição compreende pelo menos um agonista do Receptor Activado da Proliferação Peroxissómica (PPARa) sob a forma de composição semi-sólida (contendo pelo menos um glicérideo poliglicolisado com um equilíbrio EHL acima de 10) e pravastatina sob a forma de um comprimido revestido, tanto a forma semi-sólida como o comprimido introduzidos numa única cápsula farmaceuticamente aceitável.Preferably, the composition comprises at least one Peroxisomeric Proliferation Activated Receptor agonist (PPARα) as a semi-solid composition (containing at least one polyglycolised glyceride with an EHL balance above 10) and pravastatin in the form of a tablet Both the semi-solid form and the tablet are introduced into a single pharmaceutically acceptable capsule.

Preferencialmente, a composição ainda compreende, pelo menos, um agente desintegrante hidrofílico. Exemplos de agentes desintegrantes são o amido glicolato de sódio, croscarmelose 7 de sódio, crospovidona, amido, dióxido de sílica coloidal ou outro agente desintegrante farmaceuticamente aceitável e combinações dos mesmos, sendo que é preferível o amido glicolato de sódio.Preferably, the composition further comprises at least one hydrophilic disintegrating agent. Examples of disintegrating agents are sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, crospovidone, starch, colloidal silica dioxide or other pharmaceutically acceptable disintegrant and combinations thereof, whereby sodium starch glycolate is preferred.

Na composição da invenção, o agonista do PPARa é vantajosamente um composto da família dos fibratos, de preferência um composto seleccionado do grupo constituído pelo fenofibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato e combinações dos mesmos. Especialmente, o agonista do PPARa é o fenofibrato. A composição farmacêutica da invenção é, preferencialmente, uma forma apropriada para a administração oral das substâncias activas. 0 glicérideo poliglicolisado tem um equilíbrio EHL acima de 10, preferencialmente acima de 11, mais preferencialmente acima de 12.In the composition of the invention, the PPARα agonist is advantageously a compound of the fibrate family, preferably a compound selected from the group consisting of fenofibrate, ciprofibrate, clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate and combinations thereof. Especially, the PPARα agonist is fenofibrate. The pharmaceutical composition of the invention is preferably a form suitable for oral administration of the active substances. The polyglycolysed glyceride has an EHL balance of above 10, preferably above 11, more preferably above 12.

De acordo com uma forma de realização, o ponto de fusão da dita composição é abaixo de 90°C, preferencialmente abaixo de 80°C, mais preferencialmente abaixo de 70°C. A composição farmacêutica da invenção contém vantajosamente um ou mais antioxidantes e/ou agente(s) conservante (s), tal como um derivado da vitamina E e/ou um derivado metoxifenol e/ou uma combinação destes. A composição farmacêutica da invenção contém vantajosamente um agente humidificante. A composição da invenção contém ainda vantajosamente um polietilenoglicol ou uma mistura de polietilenoglicóis com massa moleculares diferentes; e / ou um estabilizante de 8 suspensão, tal como um derivado de celulose, a hidropropilcelulose. A composição da invenção é adaptada para a administração de uma quantidade especifica de substância activa por dose. Vantajosamente, a quantidade de PPARa, o fenofibrato preferencialmente, situa-se entre 30 e 400 mg por dose, enquanto a quantidade de estatina é entre 5 e lOOmg por dose, sendo a quantidade de estatina por dose preferencialmente inferior à quantidade de PPARa por dose, mais preferencialmente entre 0,01 e 0,5 vezes a quantidade de PPARa por dose. A composição da invenção é, por exemplo, introduzida em cápsulas de gelatina dura, cápsulas hipromelose, ou em outras cápsulas farmaceuticamente aceitáveis.According to one embodiment, the melting point of said composition is below 90 ° C, preferably below 80 ° C, more preferably below 70 ° C. The pharmaceutical composition of the invention advantageously contains one or more antioxidants and / or preservative agent (s), such as a vitamin E derivative and / or a methoxyphenol derivative and / or a combination thereof. The pharmaceutical composition of the invention advantageously contains a wetting agent. The composition of the invention advantageously further contains a polyethylene glycol or a mixture of different molecular weight polyethylene glycols; and / or a suspension stabilizer, such as a cellulose derivative, the hydropropylcellulose. The composition of the invention is adapted for administration of a specific amount of active ingredient per dose. Advantageously, the amount of PPARα, fenofibrate preferably is between 30 and 400 mg per dose, while the amount of statin is between 5 and 100 mg per dose, the amount of statin per dose being preferably less than the amount of PPARα per dose , more preferably between 0.01 and 0.5 times the amount of PPARα per dose. The composition of the invention is, for example, introduced into hard gelatin capsules, hypromellose capsules, or other pharmaceutically acceptable capsules.

De acordo com um detalhe primordial da composição, esta tem a condição de que o PPARa, preferencialmente o fenofibrato, não é co-micronizado, e/ou, de preferência, a condição de que a estatina não é co-micronizada. De acordo com formas de realização preferenciais, o rácio do peso do agonista PPAR + estatina/agente desintegrante hidrofílico está compreendido entre 100 e 0,1, vantajosamente entre 50 e 2, preferencialmente entre 40 e 4, mais preferencialmente entre 6 e 25, tal como 8, 10, 12, 14, etcAccording to a primary detail of the composition, it has the proviso that PPARÎ ±, preferably fenofibrate, is not co-micronised, and / or, preferably, the condition that the statin is not co-micronized. According to preferred embodiments, the weight ratio of the PPAR + statin agonist / hydrophilic disintegrating agent is between 100 and 0.1, advantageously between 50 and 2, preferably between 40 and 4, more preferably between 6 and 25, such as such as 8, 10, 12, 14, etc.

De acordo com um detalhe adicional de uma forma de realização preferencial, a proporção em peso PPAR + estatina/glicérideo (s) poliglicolisado(s) está compreendida entre 10 e 0,1, vantajosamente entre 5 e 0,2, de preferencialmente inferior a 1, mais preferencialmente entre 0,8 e 0,3, tal como cerca de 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4. 9 A composição farmacêutica da invenção compreende pravastatina. A composição pode ainda conter, pelo menos, um outro inibidor da HMG-CoA redutase derivado da família das estatinas, seleccionado do grupo constituído por simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, e cerivastatina. Simvastatina, lovastatina e suas misturas. A composição farmacêutica da invenção vantajosamente contém ainda um derivado de polietilenoglicol (PEG). A quantidade de PEG é vantajosamente compreendida entre 0,2 e 5 vezes a quantidade de corante presente na composição, de preferencialmente entre 0,5 e 2 vezes a quantidade de estatina presente na composição.According to a further detail of a preferred embodiment, the weight ratio PPAR + statin / polyglycolyzed glyceride (s) is comprised between 10 and 0.1, advantageously between 5 and 0.2, preferably less than 1, more preferably between 0.8 and 0.3, such as about 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4. The pharmaceutical composition of the invention comprises pravastatin. The composition may further contain at least one other HMG-CoA reductase inhibitor derived from the statin family selected from the group consisting of simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, and cerivastatin. Simvastatin, lovastatin and mixtures thereof. The pharmaceutical composition of the invention advantageously further comprises a polyethylene glycol (PEG) derivative. The amount of PEG is advantageously comprised between 0.2 and 5 times the amount of dye present in the composition, preferably between 0.5 and 2 times the amount of statin present in the composition.

De acordo com uma forma de realização específica, a composição contém um ou mais agentes antioxidantes e/ou conservantes, um derivado de polietileno, e um agente humidificante hidrofílico. A composição semi-sólida pode ser uma suspensão, uma emulsão ou uma microemulsão. A pravastatina e o derivado de ácido fíbrico podem ser parcialmente ou totalmente dissolvidos na matriz semi-sólida formada pelos excipientes.According to a specific embodiment, the composition contains one or more antioxidant and / or preservative agents, a polyethylene derivative, and a hydrophilic wetting agent. The semi-solid composition may be a suspension, an emulsion or a microemulsion. Pravastatin and the fibric acid derivative may be partially or fully dissolved in the semi-solid matrix formed by the excipients.

As vantagens das formulações semi-sólidas são múltiplas para a pravastatina: protecção da substância activa em relação ao ar e à humidade, possibilidade de aumentar a taxa de dissolução da molécula e, portanto, da biodisponibilidade, diminuição do risco de contaminação para o operador, diminuição do risco de contaminação cruzada, ausência de segregação devida ao efeito da mistura vibracional durante o processo de fabrico, facilidade do processo de produção. A escolha do tipo de formulação naturalmente influenciou a 10 estabilidade da forma farmacêutica e a biodisponibilidade do fármaco que contem. Geralmente, uma biodisponibilidade máxima é alcançada através da preparação e manutenção da substância activa no estado amorfo/solubilizada numa dispersão sólida ou numa formulação baseada em lípido. Para estes sistemas, a barreira que evitamos é que o composto seja lavado da solução em grande parte para uma forma cristalina insolúvel, durante a etapa de dissolução/libertação in vivo. Estes sistemas podem consistir em suspensão, emulsão, microemulsão, sistemas de distribuição de substâncias activas auto-emulsionantes (SEDDS) ou sistemas de distribuição de substâncias activas de microemulsões auto-emulsionantes (SMEDDS).The advantages of semi-solid formulations are multiple for pravastatin: protection of the active substance against air and moisture, possibility of increasing the rate of dissolution of the molecule and therefore bioavailability, reduced risk of contamination to the operator, reduced risk of cross-contamination, absence of segregation due to the effect of vibrational mixing during the manufacturing process, ease of production process. The choice of the type of formulation naturally influenced the stability of the pharmaceutical form and the bioavailability of the drug it contains. Generally, maximum bioavailability is achieved by the preparation and maintenance of the active substance in the amorphous / solubilized state in a solid dispersion or in a lipid-based formulation. For these systems, the barrier we avoid is for the compound to be washed from the solution largely to an insoluble crystalline form, during the in vivo dissolution / release step. These systems may consist of suspension, emulsion, microemulsion, self-emulsifying active substance delivery systems (SEDDS) or self-emulsifying microemulsion active substance delivery systems (SMEDDS).

As microemulsões têm vantagem sobre as suspensões, tais como emulsões e dispersões, uma vez que termodinamicamente elas são mais estáveis, podem ser fabricadas com pouca energia e têm geralmente um prazo de validade mais longo. A formação de microemulsões oleo-em-água (0/A) e água-em-óleo (A/0) normalmente envolvem uma combinação de 3-5 compostos básicos, isto é, óleo, surfactante, cosurfactante, água e electrólitos. 0 desafio é seleccionar para uma aplicação particular óleo(s) e tensioactivo (s) que são aceitáveis do ponto de vista toxicológico e que permitem obter uma elevada biodisponibilidade da substância activa. A avaliação da qualidade das formulações semi-sólidas lipidicas é bastante dificil uma vez que o teste de dissolução in vitro é de pouca ajuda. Com efeito, a correlação in vitro/in vivo entre a dissolução e a biodisponibilidade é muito pobre para este tipo de formulação. Outros instrumentos de analise estão disponíveis 11 para o formulador tentar prever a biodisponibilidade in vivo da isotretinoína a partir de várias formulações, como o modelo de células CACO-2, a avaliação da percentagem de fármaco dissolvido na formulação, calorimetria diferencial de varrimento, a microscopia,...Microemulsions have advantages over suspensions, such as emulsions and dispersions, since thermodynamically they are more stable, can be manufactured with low energy and generally have a longer shelf life. The formation of oil-in-water (0 / A) and water-in-oil (A / O) microemulsions usually involves a combination of 3-5 basic compounds, i.e., oil, surfactant, cosurfactant, water and electrolytes. The challenge is to select for a particular application oil (s) and surfactant (s) which are toxicologically acceptable and enable a high bioavailability of the active substance to be obtained. The quality evaluation of lipid semi-solid formulations is quite difficult since the in vitro dissolution test is of little help. In fact, the in vitro / in vivo correlation between dissolution and bioavailability is very poor for this type of formulation. Other analytical tools are available for the formulator to attempt to predict the in vivo bioavailability of isotretinoin from various formulations, such as the CACO-2 cell model, the evaluation of the drug percentage dissolved in the formulation, differential scanning calorimetry, microscopy , ...

No entanto, nenhum deles apresenta uma garantia de uma correlação in vitro/in vivo e em última análise, apenas estudos farmacocinéticos em seres humanos são de confiança para avaliar a biodisponibilidade do fármaco.However, none of them provides a guarantee of in vitro / in vivo correlation, and ultimately, only pharmacokinetic studies in humans are reliable to evaluate the bioavailability of the drug.

Vantajosamente, o ponto de fusão da composição final estará abaixo de 80°C, preferencialmente abaixo de 60°C.Advantageously, the melting point of the final composition will be below 80 ° C, preferably below 60 ° C.

Vantajosamente, um agente emulsionante pode ser adicionado (ex. monoglicéridos destilados, Myverol®, Gillco, EUA) à formulação a fim de aumentar a solubilização do inibidor de HMG-CoA redutase.Advantageously, an emulsifying agent may be added to the formulation (eg distilled monoglycerides, Myverol®, Gillco, USA) to enhance solubilization of the HMG-CoA reductase inhibitor.

Vantajosamente, a composição farmacêutica oral pode conter um agente solubilizante. Este agente solubilizante tem a vantagem de ser solúvel em água e HCI . Um exemplo deste tipo de agente solubilizante é o éter de dietileno glicol monoetilico (Transcutol, Gattefossé).Advantageously, the oral pharmaceutical composition may contain a solubilizing agent. This solubilizing agent has the advantage of being soluble in water and HCl. An example of this type of solubilizing agent is diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol, Gattefossé).

Vantajoso para a estabilidade e biodisponibilidade da composição é, também, a adição de um agente antioxidante tal como um derivado de Tocoferol como Tocoferol (vitamina E) , acetato de Tocoferol, Vitamina E TPGS ou um derivado de metilfenol como butil-hidroxianisol (BHA) ou butil- hidroxitolueno (BHT). A adição de um polímero capaz de controlar a recristalização 12 da substância activa pode também ser útil quando a substância activa não está completamente dissolvida na matriz semi-sólida. 0 papel do polímero é (i) estabilizar a formulação semi-sólida, aumentando a viscosidade da composição e (ii) evitar o crescimento de partículas de substância activa que não são solubilizadas (ou formadas durante o arrefecimento da composição) formando uma matriz na composição semi-sólida.Advantageous to the stability and bioavailability of the composition is also the addition of an antioxidant agent such as a Tocopherol derivative such as Tocopherol (vitamin E), Tocopherol acetate, Vitamin E TPGS or a methylphenol derivative such as butyl hydroxyanisole (BHA) or butylhydroxytoluene (BHT). Addition of a polymer capable of controlling recrystallization 12 of the active substance may also be useful when the active substance is not completely dissolved in the semi-solid matrix. The role of the polymer is to (i) stabilize the semi-solid formulation by increasing the viscosity of the composition and (ii) prevent the growth of active substance particles which are not solubilized (or formed during cooling of the composition) forming a matrix in the composition semi-solid.

Exemplos de tais agentes são derivados da celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hipromelose e metil-celulose.Examples of such agents are cellulose derivatives, such as hydroxypropylcellulose, hypromellose and methylcellulose.

Um agente humidificante pode também ser adicionado vantajosamente à referida composição, quando é necessário uma libertação muito rápida. Exemplos de tais agentes são a croscarmelose sódica, a carboximetilcelulose sódica ou povidona reticulada. 0 efeito do agente humidificante depende fortemente da natureza da substância activa e da natureza da matriz semi-sólida.A wetting agent may also be advantageously added to said composition when very rapid release is required. Examples of such agents are croscarmellose sodium, sodium carboxymethylcellulose or crosslinked povidone. The effect of the wetting agent depends heavily on the nature of the active substance and the nature of the semi-solid matrix.

Processo de fabrico da referida composição farmacêutica.A process for the manufacture of said pharmaceutical composition.

Uma das vantagens da invenção refere-se à facilidade do processo de fabrico do medicamento e à rapidez e facilidade da composição farmacêutica.One of the advantages of the invention relates to the ease of the manufacturing process of the medicament and to the speed and ease of the pharmaceutical composition.

Resumidamente, os ingredientes inactivos são fundidos em conjunto. Num tanque adequado a substância activa é adicionada à massa fundida e assim que a massa da solução esteja homogénea, o fundido é vertido para cápsulas farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de hipromelose. As cápsulas são 13 então arrefecidas e, subsequentemente, acondicionadas adequadamente.Briefly, the inactive ingredients are fused together. In a suitable tank the active substance is added to the melt and once the mass of the solution is homogeneous, the melt is poured into pharmaceutically acceptable capsules, for example hard gelatin capsules or hypromellose capsules. The capsules are then cooled and subsequently suitably packaged.

Exemplos de formulaçõesExamples of formulations

Exemplo 1Example 1

Ingrediente mg/cápsula Formulação semi-sólida Fenofibrato 160 Hidropropilcellullose 95 Gelucire 44/14 ® 350 PEG 6000 60 Comprimido não revestido Pravastatin 12,5 Manitol 70 Lactose 15 Celulose microcristalina 11,5 Amido glicolato de sódio 9 Butilhidroxianisol 0,01 Estearato de Magnésio 2 Revestimento do comprimido Etanol absoluto 36,46 Povidona 7,29 Talco 3,64 Triacetina 0,607 por cápsula 0 exemplo 1 descreve uma composição correspondente à presente invenção em que o fenofibrato é formulado como uma formulação semi-sólida e a pravastatina como uma formulação de 14 comprimido revestido, as formulações fenofibrato e pravastatina são introduzidas como uma única composição numa só cápsula de gelatina.Ingredient mg / capsule Semi-solid formulation Fenofibrate 160 Hydropropylcellullose 95 Gelucire 44/14 ® 350 PEG 6000 60 Uncoated tablet Pravastatin 12.5 Mannitol 70 Lactose 15 Microcrystalline cellulose 11.5 Sodium starch glycolate 9 Butylhydroxyanisole 0.01 Magnesium stearate 2 Tablet coating Absolute ethanol 36.46 Povidone 7.29 Talc 3.64 Triacetin 0.607 per capsule Example 1 describes a composition corresponding to the present invention in which fenofibrate is formulated as a semi-solid formulation and pravastatin as a formulation of 14 coated tablet, the formulations fenofibrate and pravastatin are introduced as a single composition into a single gelatin capsule.

Exemplo 2Example 2

Ingrediente mg /cápsula F 7 F8 F9 Pravastatina 30 40 25 Fenofibrato 160 200 160 Gelucire 44/14 ® 350 300 300 PEG 6000 20 20 30 Vit E TPGS 30 20 30 Amido glicolato de sódio 20 10 20 Lactose 10 Butilhidroxianisol 0, 08 0, 08 0,08 Hidroxipropilcelulose 100Ingredient mg / capsule F 7 F8 F9 Pravastatin 30 40 25 Fenofibrate 160 200 160 Gelucire 44/14 ® 350 300 300 PEG 6000 20 20 30 Vit E TPGS 30 20 30 Sodium starch glycolate 20 10 20 Lactose 10 Butylhydroxyanisole 0.080, 08 0.08 Hydroxypropylcellulose 100

Na presente especificação, o termo "biodisponibilidade melhorada" refere-se à biodisponibilidade humana do fármaco (s) em seres humanos. A biodisponibilidade de um fármaco é definida como a taxa e a extensão sob a qual a substância activa ou fracção activa é absorvida a partir de uma forma farmacêutica e se torna activa no local de acção. A biodisponibilidade é essencialmente quantificada pela área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e a concentração plasmática máxima (Cmax). Consequentemente, uma forma melhorada da invenção apresenta uma maior biodisponibilidade (AUC e/ou Cmax), preferencialmente uma biodisponibilidade significativamente mais elevada do que a forma de referência, 15 nomeadamente, a forma de fenofibrato actualmente comercializada e/ou a forma de pravastatina actualmente comercializada, sendo o medicamento tomado por via oral, na mesma dose. A forma preferencial da invenção apresenta uma maior biodisponibilidade (AUC e/ou Cmax), preferencialmente uma biodisponibilidade significativamente mais elevada do que as formas de referência nomeadamente, as formas actualmente comercializadas de fenofibrato e as formas actualmente comercializadas de pravastatina, quando os produtos são tomados por via oral, na mesma dose. A biodisponibilidade melhorada é, por exemplo, conseguida em pelo menos 10%, vantajosamente em pelo menos 15%, preferencialmente em pelo menos 20% em relação à biodisponibilidade do medicamento de referência.In the present specification, the term " improved bioavailability " refers to the human bioavailability of the drug (s) in humans. The bioavailability of a drug is defined as the rate and extent under which the active substance or active moiety is absorbed from a pharmaceutical form and becomes active at the site of action. The bioavailability is essentially quantified by the area under the plasma concentration curve (AUC) and the maximum plasma concentration (Cmax). Accordingly, an improved form of the invention has a higher bioavailability (AUC and / or Cmax), preferably a significantly higher bioavailability than the reference form, in particular the currently available form of fenofibrate and / or the currently available form of pravastatin , and the medicine is taken orally at the same dose. The preferred form of the invention has a higher bioavailability (AUC and / or Cmax), preferably a significantly higher bioavailability than the reference forms namely, the currently marketed forms of fenofibrate and the currently marketed forms of pravastatin, when the products are taken orally, at the same dose. The improved bioavailability is, for example, achieved by at least 10%, advantageously by at least 15%, preferably by at least 20% relative to the bioavailability of the reference medicament.

As composições das várias formulações F7 a F9 do exemplo 2 foram repetidas, exceptuando-se a substituição do fenofibrato por ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, uma combinação de bezafibrato (50%) e fenofibrato (50%). 17-02-2012 16The compositions of the various formulations F7 to F9 of Example 2 were repeated, except for replacement of fenofibrate by ciprofibrate, clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, a combination of bezafibrate (50%) and fenofibrate (50%). 12-17-2012 16

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica útil para a administração a mamíferos, em que a referida composição compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agonista do Receptor Activado da Proliferação Peroxissómica (PPARa), e de pravastatina e pelo menos um glicérideo poliglicolisado com um equilíbrio EHL acima de 10.A pharmaceutical composition useful for administration to mammals, wherein said composition comprises an effective amount of at least one Peroxisome Proliferation Activated Receptor (PPARα) agonist, and pravastatin and at least one polyglycolised glyceride with an EHL balance above 10. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista do PPARa está contido num veículo semi-sólido contendo pelo menos um glicérideo poliglicolisado com um equilíbrio EHL acima de 10 e a pravastatina formulada como um comprimido, ambas as formulações moleculares são introduzidas numa única cápsula farmaceuticamente aceitável.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the PPARÎ ± agonist is contained in a semi-solid carrier containing at least one polyglycolised glyceride with an EHL balance above 10 and pravastatin formulated as a tablet, both molecular formulations are introduced into a single pharmaceutically acceptable capsule. 3. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista do PPARa está contido num veículo semi-sólido contendo pelo menos um glicérideo poliglicolisado com um equilíbrio EHL acima de 10 e a pravastatina formulada como um comprimido revestido, ambas as formulações moleculares são introduzidas numa única cápsula farmaceuticamente aceitável.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the PPARα agonist is contained in a semi-solid carrier containing at least one polyglycolised glyceride with an EHL balance above 10 and pravastatin formulated as a coated tablet, both formulations are introduced into a single pharmaceutically acceptable capsule. 4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que compreende pelo menos um agente desintegrante hidrofílico.The pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises at least one hydrophilic disintegrating agent. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o PPARa é um composto da família dos fibratos, de preferência um composto seleccionado do grupo constituído por fenobibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato e combinações dos mesmos. 1The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the PPARα is a compound of the fibrate family, preferably a compound selected from the group consisting of phenobibrate, cyprofibrate, clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate and combinations thereof. 1 6. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista do PPARcx é o fenofibrato.The composition of claim 1, wherein the PPARÎ ± agonist is fenofibrate. 7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica é para ser administrada por via oral.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said pharmaceutical composition is to be administered orally. 8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que glicérideo poliglicolisado tem um equilíbrio EHL acima de 11, mais preferencialmente acima de 12.The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein polyglycolysed glyceride has an EHL balance above 11, more preferably above 12. 9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o ponto de fusão da referida composição é abaixo de 90°C, preferencialmente abaixo de 80°C, mais preferencialmente abaixo de 70°C.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the melting point of said composition is below 90øC, preferably below 80øC, more preferably below 70øC. 10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que contém um ou mais antioxidantes e/ou agentes conservantes.The pharmaceutical composition according to claim 1, which contains one or more antioxidants and / or preservatives. 11. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o antioxidante e/ou agente conservante é um derivado da vitamina E.The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the antioxidant and / or preservative is a vitamin E derivative. 12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o antioxidante e/ou agente conservante é um derivado de metoxifenol.The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the antioxidant and / or preservative is a methoxyphenol derivative. 13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, onde uma combinação de um derivado da vitamina E e um derivado de metoxifenol é utilizada como antioxidante e/ou do agente conservante. 2The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein a combination of a vitamin E derivative and a methoxyphenol derivative is used as an antioxidant and / or preservative. 2 14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contém um agente humidificante.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition contains a wetting agent. 15. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que o agente desintegrante é amido glicolato de sódio.The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the disintegrating agent is sodium starch glycolate. 16. A composição de acordo com a reivindicação 4, em que o agente desintegrante é a croscarmelose de sódio, crospovidona, amido, dióxido de sílica coloidal ou outro agente desintegrante farmaceuticamente aceitável.The composition according to claim 4, wherein the disintegrating agent is croscarmellose sodium, crospovidone, starch, colloidal silica dioxide or other pharmaceutically acceptable disintegrant. 17. A composição de acordo com a reivindicação 1 contendo ainda um polietilenoglicol ou uma mistura de polietilenoglicóis com massas moleculares diferentes.The composition according to claim 1 further comprising a polyethylene glycol or a mixture of polyethylene glycols having different molecular weights. 18. A composição de acordo a reivindicação 1, em que um estabilizante da suspensão é adicionado na composição.The composition of claim 1, wherein a stabilizer of the suspension is added in the composition. 19. A composição de acordo com a reivindicação 18, em que o estabilizante da suspensão é um derivado de celulose.The composition of claim 18, wherein the suspension stabilizer is a cellulose derivative. 20. A composição de acordo com a reivindicação 18, em que o estabilizante da suspensão é a hidropropil celulose.The composition of claim 18, wherein the stabilizer of the suspension is hydropropylcellulose. 21. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de PPARa, de preferência o fenofibrato situa-se entre 30 e 400 mg por dose, enquanto que a quantidade de pravastatina situa-se entre 5 e lOOmg por dose, a quantidade de pravastatina por dose deverá ser preferencialmente inferior à quantidade de PPARa, mais preferencialmente compreendida entre 0,01 e 0,5 vezes a quantidade de PPARa por dose. 3The composition according to claim 1, wherein the amount of PPARα, preferably fenofibrate is between 30 and 400 mg per dose, while the amount of pravastatin is between 5 and 100 mg per dose, The amount of pravastatin per dose should preferably be less than the amount of PPARα, more preferably between 0.01 and 0.5 times the amount of PPARα per dose. 3 22. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é introduzida em cápsulas de gelatina dura, cápsulas de hipromelose, ou noutras cápsulas farmaceuticamente aceitáveis.The composition of claim 1, wherein the composition is filled into hard gelatin capsules, hypromellose capsules, or other pharmaceutically acceptable capsules. 23. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o PPARa, de preferência o fenofibrato e/ou a pravastatina não são co-micronizadas.The composition of claim 1, wherein PPARα, preferably fenofibrate and / or pravastatin are not co-micronized. 24. A composição de acordo com a reivindicação 1, na qual a proporção em peso (PPARa + pravastatina)/agente desintegrante hidrófilo está compreendida entre 100 e 0,1, vantajosamente entre 50 e 2, preferencialmente entre 40 e 4, mais preferencialmente entre 6 e 25.The composition according to claim 1, wherein the weight ratio (PPARα + pravastatin) / hydrophilic disintegrant is from 100 to 0.1, advantageously from 50 to 2, preferably from 40 to 4, more preferably from 6 and 25. 25. A composição de acordo com a reivindicação 2, em que a proporção em peso (PPARa+pravastatina)/glicérideo poliglico-lisado está compreendida entre 10 e 0,1, vantajosamente entre 5 e 0,2, de preferencialmente inferior a 1, mais preferencialmente entre 0,8 e 0,3.The composition according to claim 2, wherein the weight ratio (PPARα + pravastatin) / polyglycol-lysed glyceride is comprised between 10 and 0.1, advantageously between 5 and 0.2, preferably less than 1, more preferably between 0.8 and 0.3. 26. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contém ainda um derivado de polietilenoglicol.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition further comprises a polyethylene glycol derivative. 27. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição contém um ou mais antioxidantes e/ou agente(s) conservante (s), um derivado de polietileno, e um agente humidificante hidrofílico. 17-02-2012 4The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition contains one or more antioxidants and / or preservative agent (s), a polyethylene derivative, and a hydrophilic wetting agent. 17-02-2012 4 Europâisches Patentamt European PaténtOffice Office européen des brevets European Patent Office 80298 MUNICH GERMANY Tel. +49 (0)89 2399 - 0 Fax +49 (0)89 2399 - 4465 Vandeberg, Marie-Paule L.G. Office Kirkpatrick 32, avenue Wolfers 1310 La Hulpe BELGIQUE For any questions about this communication: Tel.:+31 (0)70 340 45 00 Date 23.09.10 Referencè Application No ./Patent No. RP/GALEPH/04-4 02766983.7 - 2406 / 1414496 Applicant/Proprietor Galephar M/F Décision to grant a European patent pursuant to Article 97(1) EPC Following examination of Eurppêâh patent application No. 02766983.7 a European patent with the title and the supporting documente indicated in the communication pursuant to Rule 71 (3) EPC dated 12.07.10 ÍS héreby granted in respect 0f the designated Õontfacting States. Patent Np, Date of filing Priprity claimed : 1414496 ; 07.08.02 : 07.08.01/BÊW 0100133 07.09.01/BEW 0100147 : AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES Fl FR GB GR ΙΕ IT LI LU MC NL PT SESKTFt Galephar M/F 39, rue du Pare Industriei 6900 Wãrche-en-Famenne/BE on the date on which the European Patent Bulletin mentions the grant Designated Gontractíng States and Proprietor(s) This decision wi fl take effect (Art. 97(3) EPC). The mentíon of the grant wiII be published in European Patent Bulletin 10/42 of 20.10.10. Examiníhg Division Perez F Heliiot B Wagner REuropean Patent Office European Patent Office 80298 MUNICH GERMANY Tel. +49 (0) 89 2399 - 0 Fax +49 (0) 89 2399 - 4465 Vandeberg, Marie-Paule L.G. Office Kirkpatrick 32, avenue Wolfers 1310 La Hulpe BELGIQUE Tel: +31 (0) 70 340 45 00 Date 23.09.10 Referencè Application No ./Patent No. RP / GALEPH / 04-4 02766983.7 - 2406/1414496 Applicant / Proprietor Galephar M / F Décision to grant a European patent pursuant to Article 97 (1) EPC Following examination of Eurppêâh patent application No. 02766983.7 a European patent with the title and the supporting document indicated in the communication pursuant to Rule 71 (3) EPC dated 12.07.10 IS granted in respect of the designated Õontfacting States. Patent Np, Date of filing Priprity claimed: 1414496; 07.08.02: 07.08.01 / BÊW 0100133 07.09.01 / BEW 0100147: AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FR FR GB GR ΙΕ IT LI LU MC NL EN SESKTFt Galephar M / F 39, rue du Pare Industriei 6900 Wärche-en-Famenne / BE on the date on which the European Patent Bulletin mentions the grant Designated Gonfering States and Proprietor (s) This decision wi fl take effect (Art. 97 (3) EPC). The ment of the grant wiII be published in European Patent Bulletin 10/42 of 20.10.10. Examiníhg Division Perez F Heliiot B Wagner R Registered letter to EPO postal Service: 17.09.10 EPO Form 2006A 12.07 (17/09/10)Registered letter to EPO Postal Service: 17.09.10 EPO Form 2006A 12.07 (17/09/10)
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