PT1073432E - Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia - Google Patents
Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia Download PDFInfo
- Publication number
- PT1073432E PT1073432E PT99917453T PT99917453T PT1073432E PT 1073432 E PT1073432 E PT 1073432E PT 99917453 T PT99917453 T PT 99917453T PT 99917453 T PT99917453 T PT 99917453T PT 1073432 E PT1073432 E PT 1073432E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alanine
- serine
- salt
- pharmaceutical composition
- alkylated
- Prior art date
Links
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims description 29
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims abstract description 57
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 34
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000008541 D-alanines Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000008569 D-serines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 28
- -1 D-alanine ester Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 12
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 8
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- BTFMCMVEUCGQDX-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]propyl]-2-phenothiazinyl]ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(CCO)CC1 BTFMCMVEUCGQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine enanthate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 claims description 2
- WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N acetophenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000608 butaperazine Drugs 0.000 claims description 2
- DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N butaperazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009852 carfenazine Drugs 0.000 claims description 2
- XZSMZRXAEFNJCU-UHFFFAOYSA-N carfenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 XZSMZRXAEFNJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 claims description 2
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000787 fluphenazine enanthate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 claims description 2
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 claims description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004265 piperacetazine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003448 remoxipride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 claims description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 claims 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 claims 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 10
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 7
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000030979 Language Development disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027382 Mental deterioration Diseases 0.000 description 2
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N (E)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)/C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010005885 Blunted affect Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010301 Confusion and disorientation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940099242 dexedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001682 neurofibril Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
"UTILIZAÇÃO DA D-ALANINA OU DA D-S1RINA FAIA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA" ' v.v^N· : i. .· A esquizofrenia, a Doença de Alzheimer, o autismo, a depressão, o esquecimento benigno, dificuldades de aprendizagem na Infância, um traumatismo craniano fechado, e o distúrbio de déficit de atenção são exemplos de distúrbios neuropsiquiátricos. 0 autismo, por exemplo, é uma perturbação do desenvolvimento mental caracterizada por comportamento autistico, fracasso social, e atraso de linguagem. A Doença de Alzheimer é uma forma de demência que caracteristicamente envolve deterioração mental progressiva, manifestada por perda de memória, confusão, e desorientação. A Doença de Alzheimer trata-se de um modo característico utilizando inibidores da acetilcolina-esterase como o cloridrato de tacrina ou o donepezilo. 0 distúrbio de défice de atenção é um distúrbio que é mais prevalecente em crianças e está associado a aumento de actividade motora e amplitude ("span") atencional reduzida. 0 distúrbio de défice de atenção trata-se comummente mediante a administração de psicoestimulantes como Ritalina ou Dexedrina. A depressão é uma síndrome clínica que inclui um melancólico estada emocional ou afectivo relativamente persistente ("persistent sad mood") ou desinteresse por actívidades, a qual, na ausência de tratamento, persiste durante pelo menos duas semanas, A convencional inclui inibidores da fe serotonina (por exemplo, PROZAC™) , da monoaminaoxidase, e 0 termo esquizofrenia representa um grupo de distúrbios neuropsiquiátricos caracterizados por disfunções do processo do pensamento, como delírios, alucinações, e considerável ausência de interesse do doente em outras pessoas. Aproximadamente um por cento da população mundial sofre de esquizofrenia, distúrbio esse que se faz acompanhar de elevadas taxas de morbilidade e de mortalidade.
Para tratar os sintomas positivos da esquizofrenia, como delírio e alucinação, podem utilizar-se fármacos antipsicóticos convencionais, que actuam sobre os receptores dopaminérgicos D2. Em geral, fármacos antipsicóticos convencionais e os novos fármacos antipsicóticos atípicos, que actuam sobre os receptores dopaminérgicos D2 e 5HT2 da serotonina, são limitados na sua capacidade para tratar défices cognitivos e sintomas negativos como indiferença emocional (isto é, ausência de expressões faciais), anergia, e isolamento social. A presente invenção deriva da descoberta de que os distúrbios neuropsiquiátricos caracterizados por um défice em neurotransmissão via os receptores NMDA podem melhorar pela acção de um composto que actua como um agonista no sítio glicina sobre o receptor NMDA. De acordo com um aspecto da presente proporciona-se a utilização de um componente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanína, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, 0-alanina alquilada, "i-serina, um sal de D-serina, D-serina D-fosfoserina, e L-fosfoserina para a preparação de UíS medicamento qus abrange uma posologia a partir de 100 mg 10 g do componente ν<··Γ:»ρ·;)οί. ico. para o tratamento de um doente humano afectado por esquizofrenia, com a condição do medicamento se apresentar de um modo evidente isento de D-cicloserina quando o agente terapêutico é D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina, de modo que ao doente se administre menos de 0,02 mg/dia de D-cicloserina.
Conformemente um outro aspecto da presente invenção prepara-se uma composição farmacêutica que compreende (i) 100 mg a 10 g de um componente terapêutico principal escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serina, um sal de D-serína, D-serina alquilada, D-fosfoserina, e L-fosfoserina; e (ii) um antipsicõtico, com a condição de D-cicloserina não se encontrar presente na composição farmacêutica quando o componente terapêutico principal for a D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanína, uma D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção prepara-se uma composição farmacêutica que contem uma quantidade compreendida entre 100 mg áfcé 10 g de D-serina em um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Conformemente um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se a utilização de um componente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serina, um sal de D-serina, e D-serina alquilada, para a prspíttdítfe de um medicamento para c tratamento das sintomas positivos da esquizofrenia, com a condição dd medicamento se apresentar d«- um modo evidente xddidto de D-cicloserina quando a componente te ráplcd; loo é D-alanina, um sai de D-alanina, um éster de D-alanína, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina, de modo que ao doente se administre menos de 0,02 mg/dia de O-cicloserina. A li-serina e a D-alanina são agonistas completos do sítio glicina no receptor nmda, que é selectivo relativamente aos receptores nmda a inibição dos receptores da glicina e de outros receptores) .
Nos seguintes documentos de técnicas anteriores: Nilsson et al., (1997) J Neurai Transm 104, 1195-1205, Contreras, P. (1990) Neuropharm 29, 3, 291-293, Nishikawa (1996) Folia Pharmacol JPN 108, supl. l, 53-58 e Tanli et al (1994) J. of Pharmacol and Experim Therap, 296,3 1040-1048 descreveram a utilização da D-alanina e da D-serina para o tratamento de psicose induzida por PCP em animais não humanos, um modelo experimental utilizado para investigar a fisiopatologia da esquizofrenia.
Como definido antes, pode substituir-se a D-serina e a D-alanina por um sal, éster ou forma alquilada desse aminoãcído; a D-fosfoserina e a L-fosfoserina são precursoras da serina que se convertem (são metabolizadas) nesse aminoácido in vivo.
Caracteristicamente, para a D-alanina ou a D-serina uma ptstíde 100 pg a 100 g (per exemplo, j mg a 100 g:í 1 mg a 100 mg; 10 mg a 100 g; 10 mg a 10 g; ou 10 a 500 mg) I a adequada. Quando se trata o doente quer com D-serina quer com D-alanína, ambas se podem administrar as doente simultaneamente ou sequencialmente, por exemplo, iea)uu.nèa a D-serina e a D-alanina em uma única composição farmacêutica ou. aa? duas ou maus £áxaaoeêêí: itiuu O doente pude tratar-se igualmente com ambas D-serina e O-cicloserina ou D-serina e N-metílglícina, ou D-alanina e N-metílglícina simultaneamente ou sequencialmente. Em uma, embora não única, utilização, administra-se a composição farmacêutica ao doente pelo menos uma vez por dia durante pelo menos uma semana. Se assim se desejar, pode administrar-se a composição farmacêutica ao doente em mais do que uma dose por dia (por exemplo, 2, 3, ou 4 doses). Geralmente, trata-se o doente durante pelo menos uma semana; caracteristicamente, trata-se o doente durante pelo menos algumas semanas (por exemplo, pelo menos 4, 6, ou 8 semanas) ou meses (por exemplo, pelo menos 4, 8, ou 12 meses). Se necessário, o tratamento pode continuar indefinidamente para conservar os sintomas do doente sob controlo durante a vida desse ou dessa doente.
Se assim se desejar, pode administrar-se uma composição farmacêutica que contem D-alanina (livre de um modo evidente de D-cicloserina) e/ou D-serina (ou uma sua versão modificada, como descrita na presente memória descritiva) a um doente que apresenta esquizofrenia juntamente com, ou em seguida a, um fármaco conhecido na arte para o tratamento da esquizofrenia (por exemplo, olanzapina, clozapina, haloperidol, e similares). De um modo similar, a D-alanina (caracteristicamente livre de um modo evidente de D-cicloserina) e/ou a D-serina (ou uma sua versão modificada, como descrita na presente memória descritiva) podem utilizar-se em associação com, ou em seguida a, outros antipsicóticos conhecidos na arte (por exemplo, anca psicóticos; "típicos", "atípicos", e depósito ("depot") para o tratamento da e de outras situações psicóticas) , antidepressivos o tratamento da depressão), pe ? w-; cc.; vau·.· s; o tratamento Sc õicóúrbi.o de défice de de ou terapêutica da doença de Alzheimer (para o tratamento da doença de Alzheimer!. Na generalidade, um antppr..: olx .u:c·, antídepressivo, psicoestimulante, ou uma terapêutica da doença de Alzheimer administra-se de um modo característico em uma posologia de 0,25-5000 mg/d (por exemplo, 5-1000 m/a) . Antipsicóticos "típicos" são antipsicóticos convencionais como fenotiazina, butirofenonas, tioxantenos, dibenzoxazepinas, di-hidroindulonas, e difenilbutilpiperidinas. Antipsicóticos "atípicos" ràó uma nova geração de antipsicóticos que geralmente actuam sobre receptores dopaminérgicos D2 e 5HT2 da serotonina e exibem elevados níveis de eficácia e um perfil benigno do sintoma extrapiramidal como efeito secundário. Exemplos de antipsicóticos típicos (e exemplos de posologias diárias (d) apropriadas) incluem Cloropromazina (5-2000 mg/d, por exemplo, 30-800 mg/d), Tioridazina (5-2000 mg/d, por exemplo, 20-800 Mesoridazina (1-1000 mg/d, por exemplo, 30-400 mg/d), Flufenazina (0,5-200 mg/d, por exemplo, 1-40 mg/d), Perfenazina (0,5-300 mg/d, por exemplo, 10-65 mg/d), Trifluoperazina (0,5-200 mg/d, por exemplo, 2-40 mg/d), Tiotixeno (1-200 mg/d, por exemplo, 6-60 mg/d), Haloperidol (0,25-500 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d), Loxapina (1-1000 mg/d, por exemplo, 20-250 mg/d), Molindona (1-1000 mg/d, por exemplo, 15-225 mg/d), Acetofenazina (10-2000 mg/d, por exemplo, 30-500 mg/d), Cloroprotixeno (5-2000 mg/d, por exemplo, 30-500 mg/d), Droperidol (0,25-500 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d), Pimozida (0,25-500 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d). Exemplos de antipsicóticos atípicos (e exemplos de posologias diárias ápròpriáóasi incluem clozapina (5-2000 mg/d, por exemplo, 12-900 mg/d) , Risperidona pi, i;::- -1:)0 mg/d, por exemplo, 2-16 mg/d), Olanzapina Π. ·1όΡ mg/d, por exemplo, 5-10 mg/ d) e Quetiapina íl-iXCPiO ég/d, por exemplo, 50-750 mg/d) Podem txrxbéis rtiliarr·· rs «PP. ipPioêtic#® deposito ("depot"), por exemplo, Decanoato de Haloperidol (10-1000 mg/mês, por exemplo, 100-450 , Decanoato de
Flufenazina (5-1000 mq/gilfe,, por exemplo, 25-150 mg/mês) , «·
Enantato de Flufenazina (5-1000 por exemplo, 25-200 mg/mês) . Antipsicóticos adicionais incluem Butaperazina ("OyS·-500 mg/d, por exemplo, 1-200 mg/d) , Carfenazína (0,5-3000 mg/d, por exemplo, 1-1000 mg/d), Remoxiprida (0,5-5000 mg/d, por exemplo, 1.2000 mg/d), Piperacetazina (0,5-500 mg/d, por exemplo, 1-2000 mg/d), Sulpirida (0,5-5000 mg/d, por exemplo, 1-2000 mg/d), e Ziprasidona (0,5-500 mg/d, por exemplo, 1-200 mg/d). Exemplos de antidepressivos que se podem utilizar incluem Amitriptilina (5-1000 mg/d, por exemplo, 50-300 mg/d), Amoxapina (5-1000 mg/d, por exemplo, 50-600 mg/d),
Bupropion (5-1000 mg/d, por exemplo, 200-450 mg/d), Bupropion SR (5-1000 mg/d, por exemplo, 150-400 mg/d), Clomipramina (5-1000 mg/d, por exemplo, 25-250 mg/d), Desipramina (5-1000 mg/d, por exemplo, 100-300 mg/d), Doxepina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-300 mg/d), Fluoxetina (1-200 mg/d, por exemplo, 20-80 mg/d), Fluvoxamina (5-1000 mg/d, por exemplo, 50-300 mg/d), Imipramina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-300 mg/d),
Maprotilina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-225 mg/d), Mírtazapina (1-200 mg/d, por exemplo, 15-45 mg/d), Nefazodona (5-1000 mg/d, por exemplo, 200-600 mg/d), Nortriptilina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-150 mg/d), Paroxetina (1-200 mg/d, por exemplo, 10-60 mg/d), Fenelzina (1-500 mg/d, por exemplo, 5-90 mg/d)3 Protríptilina (1-200 mg/d, por exemplo, 15-60 ?sg/di:, Sertralina (5-1000 mg/d, por exemplo, 5-200 mg/d),
Tramilcípromína (1-200 mg/d, por exemplo, 30-60 sqM;, Trazudona (5-1000 mg/d, por exemplo, 150-600 mg/d),
Trimípramína (5-1000 por exemplo, 5-3CC mg/1,
Venlafaxina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-375 , e XR (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-225 mg/d) . Os que são especialmente úteis para o tratamento do distúrbio do défice de atenção =¾
Dextroanfetamina (0,5-200 mg/d, por exemplo, 5-40 mg/d), Metanfetamina (0.5-200 mg/d, por exemplo, 5-25 mg/d),
Metilfenidato (0.5-200 mg/d, por exemplo, 10-40 mg/d), e Pemolina (5-500 mg/d, por exemplo, 37,5-112,5 mg/d). Exemplos da terapêutica da doença de Alzheimer que se podem utilizar Incluem Donepezilo (0,5-200 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d) e Tacrina (0,5-1000 mg/d, por exemplo, 10-500 mg/d). Assim, a presente invenção apresenta também composições farmacêuticas que contem 100 mg a 10 g de D-alanina Isenta de D-cicloserina ou de D-serina (ou uma sua versão modificada, como descrito na presente memória descritiva) juntamente com um antipsicótico.
Se assim se desejar, podem-se apreciar os sintomas negativos e/ou positivos e/ou cognitivos da esquizofrenia antes e após o tratamento do doente. Uma redução nesses sintomas indica que a situação do doente melhorou, Melhorias nos sintomas da esquizofrenia podem avaliar-se utilizando a Escala de Avaliação dos Sintomas Negativos [Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS)] ou a Escala das Sindromes Positiva e Negativa [Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS)] (ver, por exemplo, Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). Iowa City, Iowa and Kay et al., 1987, Schizopbrenia Bulletin 13:261-276). Pode-se igualmente avaliar a melhoria de outros distúrbios neuropsiquiãtricos em doentes.
Quando utilizada na presente invenção, a "distúrbio neuropsiquiátrico" aplica-se a uma doença que possui um componente patofisiológico de neurotransmissão atenuada mediada pelo receptor í». Exemplos desses incluem esquizofrenia. Doença de Alzheimer, autismo, depressão, esquecimento benigno, dificuldades de aprendizagem na Infância, traumatismo craniano fechado, e distúrbio de défice de atenção.
Quando utilizado na presente invenção, o termo "esquizofrenia" refere-se a um distúrbio psiquiátrico que inclui pelo menos dois dos seguintes sintomas: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento muito desorganizado ou catatónico, ou sintomas negativos. Utilizando critérios de diagnóstico do DSM-IV [APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Quarta Edição), Washington, DC], podem-se diagnosticar doentes esquizofrénicos. A expressão "Doença de Alzheimer" aplica-se a uma deterioração mental progressiva manifestada por perda de memória, confusão e desorientação que tem início no final da meia-idade e que resulta caracteristicamente na morte em cinco a dez anos. Sob o ponto de vista patológico, a Doença de Alzheimer pode caracterizar-se por espessamento, conglutinação, e distorção das neurofibrilas intracelulares, entrelaçamentos neurofibrilares e placas senis compostas de massas argentofílícas granulares ou filamentosas com um núcleo amilóide. Na arte conhecem-se métodos de diagnóstico da Doença de Alzheimer. Por exemplo, para diagnosticar a Doença de Alzheimer (McKhann et ai., 1984, Neurology 34:939-944) podem utilizar-se critérios do National Instítute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Doença de Alzheimer - e da Alzheimer's Disease and Related Disorders Assocíatíon , A fúngão cognitiva dos doentes pode avaliar-se utilizando a Alzheimer's Disease Assessment Scale - cognitive subscale (AOHI-CDg; Rosen et al., 1984, Am. J. Psychiatry y . -11 li)
Quando utilizado na presente invenção, o termo "autismo" aplica-se a um estado de introversão mental caracterizado por auto-absorção mórbida, fracasso social, atraso da linguagem, e comportamento estereotipado. Os doentes podem diagnosticar-se como sofrendo de autismo mediante a de critérios do DSM-IV.
Quando utilizado na presente invenção, o termo "depressão" aplica-se a uma sindrome clinica que inclui um estado emocional ou afectivo persistente ou perda de interesse em actividades, que permanece durante pelo menos duas semanas na ausência de tratamento. Os critérios do DSM-IV podem utilizar-se para diagnosticar doentes que sofram de depressão. A expressão "esquecimento benigno" quando utilizada na presente invenção, aplica-se a uma tendência ligeira de incapacidade de recuperar ou relembrar informação anteriormente registada, memorizada, e armazenada na memória (por exemplo, incapacidade para alguém recordar onde colocou as suas chaves ou estacionou o carro). 0 esquecimento benigno afecta caracteristicamente indivíduos após os 40 anos de idade podendo identificar-se utilizando instrumentos de avaliação padrão como a Wechsler Memory Scale (Russell, 1975, J. Consult Clin. Psychol. 43:800-809).
Quando utilizada na presente invenção, a expressão "dificuldades de aprendizagem na infância" aplica-se à capacidade comprometida para memorizar, Qcmo a que afecta algumas crianças. Essas dificuldades de aprendizagem podem diagnosticar-se utilizando critérios do DSM-IV. A expressão "traumatismo craniano fechado", quando utilizada na presente invenção, aplica-se a uma situação clínica após lesão ou traumatismo craniana(s) cuja situação pode caracterizar-se por deterioração cognitiva e da memória. Ura ts.l situação pode diagnosticar-se como "distúrbio amnésico devido a uma situação clínica geral" de acordo com o DSM-IV. A expressão "distúrbio de défice de atenção", quando utilizada na presente invenção, aplica-se a um distúrbio que <1 mais comummente exibido por crianças e que se pode caracterizar por actividade motora aumentada e amplitude atencional reduzida. Para diagnosticar o distúrbio de défice de atenção podem utilizar-se os critérios do DSM-IV.
Os termos "D-serina" e "D-alanina" aplicam-se aos isómeros D dos aminoácidos serina e alanina, respectivamente. Como isómeros D, ao invés dos isómeros L, esses aminoácidos não ocorrem espontaneamente em proteínas.
Os sintomas negativos da esquizofrenia incluem embotamento afectivo, anergia, alogia e isolamento social, que se podem avaliar utilizando as SANS [as Scales for the Asseçsment of Negative Symptoms; ver Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS)s iowa City, Iowa]. 3s sintomas positivos da esquizofrenia incluem delírio e alusiaacâto que se podem avaliar utilizando a PANSS (a Positiv® and Negative Syndrome Scale; ver Kay et si, , 1987, Schizcphrenia Bulletin .
Os sintomas , .tátuíss" da esquizofrenia incluem deterioração da obtenção, organização, e utilização do conhecimento intelectual que se pode avaliar utilizando a Positive and Negative Syndrome Scale - cognitive subscale cognitiva) (Lindenmayer et al., 1994, j. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638) ou por meio de tarefas cognitivas como o Wisconsin Card Sorting Test.
Um agonista "completo" do receptor NMDA á um composto que produz uma resposta máxima na situação de ocupação completa do receptor.
Um agonista "parcial" do receptor NMDA é um composto que produz uma resposta o mais possível mínima na situação de ocupação completa do receptor ao invés do desempenho dos agonistas completos.
Um "inibídor da recaptação da glicina do receptor NMDA" é um composto que inibe a recaptação da glicina e aumenta a disponibilidade da glicina no receptor NMDA (por exemplo, N--metilglicina). A presente invenção apresenta algumas vantagens superiores a outros processos conhecidos na arte para o tratamento da esquizofrenia. For exemplo, contrariamente a outra terapêutica antipsicótica convencional, a D-serina e a C-alanina podem produzir uma redução vantajusa nos sintomas positivos, negativos, e cognitivos da esquizofrenia. Como mostram os exemplos apresentados seguidamente, podem obter-se melhorias significativas sob o ponto de clínico mesmo em doentes que respondem deficientemente ao tratamento que utiliza antipsicóticos convencionais. Além disso, não se detectaram efeitos ibáç ivos após e tratamento de doentes esquizofrénicos com D-serina e D-alanina. De modo totalmente diverso, os antipsicóticos convencionais provocam de um modo caracteristico disquinésia tardia (irreversível perturbação involuntária do movimento), sintomas extrapiramidais, e sintomas de acatesia.
Outros aspectos importantes e vantagens da presente invenção evidenciar-se-ão a partir da imediata descrição detalhada, e a partir das reivindicações.
Descrevem-se na presente invenção abordagens terapêuticas para o tratamento de um doente diagnosticado como sofrendo de um distúrbio neuropsiquiátrico com um défice em neurotransmissão via receptores NMDA (por exemplo, esquizofrenia, Doença de Alzheimer, autismo, depressão, esquecimento benigno, dificuldades de aprendizagem na infância, traumatismo craniano fechado, e distúrbio de déficit de atenção. Como descrito antes, os peritos na especialidade de psiquiatria clinica conhecem diversos processos de diagnóstico, podendo utilizar-se um qualquer processo de diagnóstico convencional em associação com a abordagem terapêutica descrita na presente invenção. A abordagem terapêutica descrita na presente invenção impõe a administração a um doente diagnosticado como afectado por um distúrbio neuropsiquiátrico de uma composição farmacêutica que contem uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de (i) um agonista da sítio da glicina da £::κνίΐ ::t NMDA, agonista esse que i relativamente selectivo para (a) o siti© da do receptor NMDA, em comparação com (b) um receptor inibidor da glicina ou qualquer vutro receptor, ou (ii) um inibidor da recaptação da glicina. Por exemplo, composições farmacêuticas apropriadas podem incluir (i) D-alanina de um modo evidente isenta de D-cicloserina e/ou íl:U D-serina. A L)-serina e a D-alanina podem adquirir-se no comércio (por exemplo, fornecidas por Spectrum Quality Products, Lnc., Gardena, . Em situações em que se utiliza D-alanina, a composição farmacêutica é "de um modo evidente isenta" de D-cicloserina, o que significa que a composição não contem D-cicloserina, ou a D-cicloserina não está incluída em um nível adequado para apresentar um efeito significativo sob o ponto de vista estatístico no que respeita i eficácia da composição farmacêutica, como verificado por qualquer processo (por exemplo, mediante comparação de resultados PANSS e/ou SANS antes e após o tratamento do doente). Em geral, isso significa que a D-cicloserina não está presente na composição farmacêutica ou está presente em uma quantidade tal que se administra ao doente menos de 0,02 mg/dia. Durante o tratamento administra--se a um doente que dela necessite uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de uma composição que contem D-alanína um modo evidente isenta de D-cicloserina) e/ou D-serina a um doente necessitado de uma tal terapêutica, tratando assim o distúrbio neuropsiquiãtrico.Essas composições contem de um modo característico entre cerca de 0,1 a 90% em peso (como 1 a 20% ou 1 a 10%) de D-alanina ou de D-serina em um veiculo aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico. Independentemente da concentração da D-serina ou du. D-alanína na composição farmacêutica, a D-serina ou a D-alanina destina-se a administrar as doente em urra posologia do 10 mg a 100 g. De um modo mais característico, a D-serina ou a D-alanína destina-se a administrar em uma posologia de 100 mg o. 10 g. Geralmente, o tratamento continua durante ptòo menos algumas semanas até alguns anos ou viv.àl.urLamerr:.ç; se necessário.
Em todas as utilizações descritas na presente invenção, a D-alanina, a D-serina, e/ou a D-cicloserina e/ou a N-metilglicina podem substituir-se por uma versão modificada do aminoácido, como um sal, um éster, uma forma alquilada, ou um precursor do aminoácido. Por exemplo, o aminoácido pode apresentar-se sob a forma de um sai de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de zinco, ou um sal de amónio. Essas formas salinas da D-serina, D-alanina, N-metilglicina, e D-cicloserina podem preparar-se de acordo com métodos convencionais (ver, por exemplo, Organic Chemistry, pág. 822-823, Morrison and Boyd, ed. Fifth Edition, Allyn and Bacon, Inc., Newton, MA). Nas utilizações terapêuticas descritas na presente invenção podem administrar-se igualmente outras formas modificadas da D-serina, N-metilglicina e D-cicloserina. Por exemplo, pode converter-se o grupo carboxilo do aminoácido em um grupo éster mediante reacção com um álcool de acordo com processos de esterificação convencionais (na mesma obra de 841 a 843) . Por exemplo, podem utilizar-se álcoois com 1 a 20 átomos de carbono para produzir um éster de D-serina, D-alanina, N-metilglicina ou D-cicloserina para utilizar na presente invenção (por exemplo, podem utilizar-se álcoois metálicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, isobutílicos, butílicos sec., butílicos terc., pentílicos, iso-pentílicos, pentílicos terc., hexílicos, heptílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, tetradecílicos, hexadecílicos, octadecílicos, e fenílícos). Em uma outra alteração, pode alquílar-se o grupo amíno do aminoácido, utilizando métodos convencionais, para produzir um grupo amino secundário ou terciário de amonclise de halogenetos ou amínação redutora (na mesma obra de 939 a 948). Por exemplo, pode adicionar-se ao amínoácido um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono para produzir um aminoãcido alquilado (por exemplo, podem adicionar-se ao aminoãcido grupos metílicos, etílicos, propllicos, isopropílicos, butilicos, isobutílicos, butilicos sec., butilicos terc., pentilicos, isopentíliccs, pentílicos terc., hexílicos, heptilicos, octílicos, decílicos, dodecilicos, tetradecílicos, hexadecílicos, octadecílicos, e fenxlicos). A D-fosfoserina e a L-fosfoserina são exemplos de precursores da D-serina, podendo adquirir-se no comércio (por exemplo, a Sigma Chemical, St. Louis, MO). A Ν,Ν,Ν-trimetilglicina (betaína ) e a N,N-dimetilglicina são exemplos de precursores da N-metílglicina.
Em todos os processos de utilizações terapêuticas descritos na presente invenção, os peritos experientes na arte médica podem determinar facilmente as posologias apropriadas da D-alanina, D-serina, D-cicloserina, ou N-metilglicina (ou suas versões modificadas) mediante monitorização dos doentes tendo em vista os sinais de melhoria ou de inibição da doença, e aumentando ou diminuindo a posologia e/ou a frequência do tratamento conforme desejado.
As composições farmacêuticas podem administrar-se a um doente através de uma qualquer, ou uma associação, de algumas vias, como oral, endovenosa, transmucosal (por exemplo, nasal, vaginal, etc.), pulmonar, transdérmica, ocular, bucal, sublingual, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, ou uma preparação depósito (depot) de longa duração. As composições sólidas para administração oral podem conter veículos ou excípientes como amido, gelatina, la.ctose, goma arábica, sacarose, celulose caulino, manitol, Eosfato dicálcico, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lípidos, ácido algínico, ou componentes para libertação lenta controlada. Desayregantes que se podem utilizar incluem, sem carácter limitativo, celulose microeristalina, amido de milho, glícolato de amido sódico e ácido algínico. Aglutinantes que se podem utilizar em comprimidos incluem, sem carácter limitativo, goma-arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, amido e etilcelulose.
Composições líquidas para administração oral preparadas em água ou outros veículos aquosos podem incluir soluções, emulsões, xaropes, e elixires que contêm, em associação com o(s) composto(s) activo(s) , agentes molhantes, edulcorantes, agentes corantes, e agentes aromatizantes. Diversas composições líquidas e em pó podem preparar-se por métodos convencionais para inalação em direcção aos pulmões do doente a tratar,
As composições injectáveis podem conter diversos veículos como Óleos vegetais, dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de etilo, carbonato de etilo, miristato de isopropilo, etanol, polióis (glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol liquido, e similares). Para injecções endovenosãs, os compostos podem administrar-se pelo processo gota a gota, por meio do qual perfunde-se uma composição farmacêutica que contem o(s) composto(s) activo(s) e um excipiente aceitável sob c ponto de vista fisiológico. Excipíentes aceitáveis sob o ponto de vlstm fisiológico podem ilAiiuir, por exemplo, dextrose a 5%, soro :: i.;·: icliçuoç a Curti gsMgio de Ringer ou outros excipíentes apropriados. Para preparações intramusculares, pode dissolver-se uma estéril de uma forma salina do composto solúvel e apropriada e administrar-se em um excipiente farmacêutico como Água para Injectãveis, soro fisiológico a 0,9%, ou uma solução de glucose a f%, ou podem dissolver-se formas depósito dos compostos (por exemplo, decanoato, palmitato, undecilênico, enantato) em óleo de sésamo. Alternativamente, a composição farmacêutica pode formular-se sob a forma de gomas mastigáveis, chupa-chupa ou rebuçado ("lollipop"), ou similares.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes demonstram que a D-alanina, a D-serina, e a N-metilglicina (a última como um exemplo comparativo) podem utilizar-se para tratar um distúrbio neuropsiquiátrico em doentes.
Doentes
Esse estudo utilizou 37 doentes que se diagnosticaram como afectados por esquizofrenia. Todos os doentes satisfaziam os critérios de diagnóstico da esquizofrenia do DSM-IV (APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edítion, Washington, DC) . Todos os doentes satisfaziam igualmente os critérios da sindrome de défice primário, com resultados de acordo com a SANS (Escala de Avaliação dos Sintomas Negativos) superiores a 40 (Kirkpatrick et al, , 1989, Psychiatry Reasearch 30:119-123 ; Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Neqative Symptoms (SANS),. lowa City, lowa) . Todos os doentes, que se submeteram a uma posologia estável de um fãrmaco antipsicótico durante pelo menos 3 meses antes da nesse estudo, responderam de um modo deficiente ao tratamento utilizando outros fármacos antipsicóticos.
Avaliações
Para avaliar a gravidade do distúrbio em cada doente utilizaram-se algumas escalas. No início do estudo (isto é, no estado basal), utilizaram-se a PANSS, a SANS, e Escalas de Avaliação Global [(CGI) Clinicai Global Impression]. Durante o estudo completou-se igualmente cada uma das escalas no final de cada período de 2 semanas. Essas avaliações foram realizadas por um psiquiatra que desconhecia o tipo de tratamento. Para organizar uma classificação cognitiva dos doentes utilizou-se o Wisconsin Card Sort Test; na generalidade os doentes esguizofrénicos têm um desempenho deficiente nesse teste. 0 Wisconsin Card Sort Test aplicou-se apenas no início do estudo e no final do estudo de 6 semanas. Para apreciar os efeitos secundários, utilizou-se a Simpson-Angus Scale para analisar os sintomas extrapiramidais (EPS; Simpson et al., 1970, Acta Psychiatrica Scandinavia
Supl.212:11-19). Para avaliar a disquinésia utilizou-se a Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (Simpson et al., 1979, Acta Psychiatrica Scandinavia Supl. 212: 11-19). Para avaliar a acatesia utilizou-se a Barnes Scale (Barnes, 1989, Brit. J. Psychiatry 154:672-676). Os efeitos secundários dos tratamentos com D-serina, D-alanina, e N-metilglicina avaliaram-se duas vezes por semana de acordo com a escala UKU de classificação dos efeitos secundários ((Scandinavian Society of Psychopharmacology Committee of Clinicai
Investigation: The UKU side effect rating scale: escala para o registo de efeitos indçnsâjávvii de rclccú :· Úplcoc Acta. Psyehiatr. Scand. 1987; Supl, ú34us:I---44),
Tratamento e Resultados
Utilizando condições duplamente cegas, atribuiram-se de forma aleatória a doentes o placebo (sumo de fruta), a 0-serina (30 mg/Kg/dia) f a D-alanina (60-100 w%/%$f4í®}"f ou a N-metílglicina (30 mg/Kg/dia) uma vez por dia por via oral durante um período de 6 semanas. Como indicado pelos resultados apresentados no Quadro 1, o tratamento com 3-serina, D-alanina, ou N-metilglicina melhorou os sintomas esquizofrénicos e o déficit cognitivo dos doentes. Mais especificamente, o tratamento com D-serina resultou em uma redução de 21% dos sintomas negativos (na escala SANS), e resultou em uma redução de 17% dos sintomas positivos (a partir da subescala positiva de PANSS). o tratamento com D-alanina resultou em uma redução de 11% dos sintomas negativos e uma redução de 12% dos sintomas positivos. O tratamento com N-metilglicina resultou em uma redução de 20% dos sintomas negativos e uma redução de 15% dos sintomas positivos. Essas reduções nos sintomas negativos e positivos representaram um melhoramento significativo sob o ponto de vista clínico. O tratamento com cada um dos aminoácidos D-serina, D-alanina, e N-metilglicina melhorou igualmente a cognição, quando avaliada utilizando a subescala cognitiva PANSS e o Wisconsin Card Sort Test. Esses resultados indicam que a D-serina, a D-alanina, e a N-metilglicina são eficazes no tratamento da esquizofrenia mesmo em doentes que respondem de um modo deficiente ao tratamento utilizando fãrmacos antipsicóticos convencionais.
Utilizando a escala URU para classificar as efeitos secundários, não se mencionaram efeitos secundários após tratamento com D-serina, D-alanina, ou N-metilglicina. uá^Usc/cuíU/uut'!'®:· rio se indicou disquínésia tardia rslíésv··· emergente ou agravamento de sintomas extrapiramidais ou de acatesia. Assim, a D-serina, a D-alanina, e a N-metilglicina oferecem mais uma vantagem do que muitos fãrmacos convencionais para o tratamento da esquizofrenia visto que não originam efeitos secundários significsti., QUADRO 1: Efeitos do Tratamento de Doentes Esquizofrénicos com D-serina, D-alanina, e N-metilglicina
Sintomas Clínicos
Sintomas negativos Sintomas positivos CGI
Cognição
Sintomas cognitivos WCSI -12%* -1-0,9 {categoria -m* + 0,5*
Efeitos Secundários
EPS C,3-0, 3 0,4-0,8 0,5-0,1 0,4-0,6
AIMS
Barnes * Melhoria significativa sob o ponto de vista clínico
Outras Formas de Realização
Está implícito que, embora a presente invenção tenha sido representada em associação com a sua descrição detalhada, essa descrição anterior destina-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da mesma invenção, que é definido pelas reivindicações anexas.
Lisboa, 10 de Outubro de 2007
Claims (22)
1. Utilização de um agente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanína, um sal de D-alanína, um éster de D-alanina, D-alanína alquilada, D-serina, um sal de D-serína, D-serina alquilada, D-fosfoserina e L-fosfoserlna para a preparação de um medicamento que abrange uma posologia a partir de 100 mg até 10 g do componente terapêutico, tendo em vista o tratamento de um doente humano atingido por esquizofrenia, com a condição do medicamento se apresentar de um modo evidente isento de D-cicloserina quando o agente terapêutico i D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina, de modo que ao doente se administre menos de 0,02 mg/dia de D-cicloserina.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o agente terapêutico é D-alanina ou D-serina, ou um sal de D-alanina ou um sal de D-serina escolhido no grupo constituído por sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, e amónio.
3. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações l. a 2., em que o mencionado agente terapêutico é a D-serina ou um seu sal e a posologia ê equivalente a 3 0 mg/Kg de D-se-rina por dia.
4. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações L. a 2., em que o mencionado agente terapêutico é a C-alanina ou um seu sal e a posologia é equivalente a 60-100 mg/Kg de D-alanina por dia.
5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações I. a 4., em que o citado medicamento se destina a administração por via oral, endovenosa, transmucosal, pulmonar, intraperitoneal, ou .intramuscular, ou utilizando uma preparação depósito ("depot preparation") de Longo prazo.
6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5,, em que o citado medicamento se destina a administração por via oral.
7. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., em que o citado medicamento se destina ao tratamento dos sintomas positivos, negativos, e/ou eognitivos da esquizofrenia.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o medicamento é uma composição farmacêutica que contem a partir de aproximadamente 0,1% até 90% em peso do componente terapêutico em um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8., em que a farmacêutica contem 1 a 20% em peso do mencionado componente terapêutico.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 8., em que a composição farmacêutica contem 1 a 10% em peso do mencionado componente terapêutico,
11. Otilisçfc de acordo com una qualquer das reivindicações a. a 10 .vf em que a composição farmacêutica contem D-alanina em uma quantidade sufi:Siáit.B para dispensar C "de li ver") uma única dose acr&l de 60-100 mg/Kg, ou D-serina em uma quantidade suficiente para dispensar uma única dose oral de 30 mg/Kg,
12. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 11., em que o medicamento se destina à administração ao doente pelo menos uma vez por dia durante pelo menos uma semana.
13. Composição farmacêutica que compreende (i) 100 mg a 10 g de um componente terapêutico principal escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serina, um sal de D-serina, D-serina alquilada, D-fosfoserina e L-fosfoserina; e (íi) um antipsicótico, com a condição de D-cicloserina não se encontrar presente na composição farmacêutica quando o componente terapêutico principal for a D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, uma D-alanina alquilada, ou um precursor de D-ala-nína.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13. , em que se escolhe o antipsicótico no grupo constituído por antipsicóticos típicos, antipsicóticos atípicos, e antipsicóticos depósito ("depot").
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13., em que se escolhe o antipsicótico no grupo constituído por Cloropromazina, Tioridazina, Mesoridazina, Flufenazina, Perfenazina, Trifluoperazina, Tiotixeno, Kaloperidol, Loxapina, Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Decanoato de Haioperídol, Decanoato de Flufenazina, Enantato de Flufenazina, Acetofenazina, Clorprotixeno, Droperidol, Pimozida, Butaperazina, Carfenazina, Remoxiprida, Piperacetazina, Sulpirida, e Ziprasidone.
16. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 13. a 15., para utilizar em medicina.
17. Composição farmacêutica que contem uma quantidade compreendida entre 100 mg e 10 q de D-serina em um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17., que contem entre cerca de 0,1 até 90% em peso de D-serina.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17.ou 18., em que a D-serina está presente em uma quantidade correspondente a uma Única administração oral de 30 mg/Kg.
20. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 17. a 19., que compreende também um antipsicótico.
21. Utilização de um agente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serína, um sal de D-serina, e D-serina alquilada, para a preparação de um medicamento para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia em um doente humano com a condição do medicamento se apresentar de um modo evidente isento de D-cicloserina quando o componente terapêutico é D-alanina, um sal. áê D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina de tal modo que se administre ao doente menos de
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21., em que o componente terapêutico é D-alanma, um sal de D-alanina, D-serina ou um sal de D-serina. Lisboa, 19 de Outubro de 2007
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8164598P | 1998-04-14 | 1998-04-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1073432E true PT1073432E (pt) | 2007-10-22 |
Family
ID=22165468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT99917453T PT1073432E (pt) | 1998-04-14 | 1999-04-14 | Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6228875B1 (pt) |
| EP (3) | EP1844769A3 (pt) |
| JP (1) | JP2002511409A (pt) |
| AT (1) | ATE369848T1 (pt) |
| AU (1) | AU765603C (pt) |
| CA (2) | CA2328197C (pt) |
| CY (1) | CY1106898T1 (pt) |
| DE (2) | DE69936848T2 (pt) |
| DK (1) | DK1073432T3 (pt) |
| ES (1) | ES2164040T3 (pt) |
| HK (1) | HK1036583A1 (pt) |
| HU (1) | HUP0101627A3 (pt) |
| IL (1) | IL139008A0 (pt) |
| NZ (1) | NZ508160A (pt) |
| PT (1) | PT1073432E (pt) |
| RU (1) | RU2219924C2 (pt) |
| WO (1) | WO1999052519A2 (pt) |
Families Citing this family (147)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6355681B2 (en) * | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
| US6512010B1 (en) * | 1996-07-15 | 2003-01-28 | Alza Corporation | Formulations for the administration of fluoxetine |
| US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
| HUP0103781A3 (en) * | 1998-10-16 | 2003-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical compositions comprising atypical antiphsychotic agent in combination with acetylcholinesterase inhibitor for improving cognition |
| US6337328B1 (en) * | 1999-03-01 | 2002-01-08 | Sepracor, Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
| DE19918105C1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-09-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum |
| US7146209B2 (en) * | 2000-05-08 | 2006-12-05 | Brainsgate, Ltd. | Stimulation for treating eye pathologies |
| DE60142806D1 (de) * | 2000-08-25 | 2010-09-23 | Res Corp Technologies Inc | Aminosäure enthaltende Antikonvulsiva zur Behandlung von Zwangsstörungen |
| US20070117869A1 (en) * | 2000-11-01 | 2007-05-24 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating coginitive impairment and improving cognition |
| US20030119884A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-06-26 | Epstein Mel H. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| AU2002239464B2 (en) * | 2000-11-01 | 2007-01-04 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| US20050059743A1 (en) * | 2000-11-01 | 2005-03-17 | Sention, Inc. | Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
| US20030232890A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-12-18 | Sention, Inc. | Methods for treating an impairment in memory consolidation |
| US7619005B2 (en) * | 2000-11-01 | 2009-11-17 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis |
| US20020155170A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-10-24 | Walsh William John | Nutrient supplements and methods for treating autism and for preventing the onset of autism |
| US20030185754A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| US20030166554A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| WO2005016319A2 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Emory University | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
| AU2002311784B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-11-22 | Michael Davis | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
| EP1935414A3 (en) * | 2001-05-02 | 2010-08-18 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory |
| WO2002087423A2 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancing learning and memory |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| CA2446904A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7498019B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-03-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route |
| US7005138B2 (en) * | 2001-12-21 | 2006-02-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Method of systematically delivering SSRIs |
| US7396542B2 (en) * | 2001-12-28 | 2008-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof |
| BE1015608A6 (fr) * | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
| JPWO2003068215A1 (ja) * | 2002-02-14 | 2005-06-02 | 味の素株式会社 | ミトコンドリア病用薬剤 |
| CA2478808A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | H. Lundbeck A/S | Use of asc-1 inhibitors to treat neurological and psychiatric disorders |
| US7684859B2 (en) * | 2002-04-25 | 2010-03-23 | Brainsgate Ltd. | Stimulation of the OTIC ganglion for treating medical conditions |
| EP1512013A2 (en) * | 2002-06-10 | 2005-03-09 | EVOTEC Neurosciences GmbH | Diagnostic and therapeutic use of steroidogenic acute regulatory protein for neurodegenerative diseases |
| KR100446503B1 (ko) * | 2002-06-19 | 2004-09-04 | 삼성전자주식회사 | 복합 억세스 포인트 장치 및 복합 억세스 포인트 장치를이용한 음성/데이터 패킷 처리 방법 |
| WO2004005935A1 (ja) * | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | 統合失調症の検査、診断方法 |
| US7973043B2 (en) | 2002-07-30 | 2011-07-05 | Peter Migaly | Combination therapy for depression, prevention of suicide, and various medical and psychiatric conditions |
| FR2843590B1 (fr) | 2002-08-14 | 2007-10-05 | Prestwick Scient Capital Inc | Derives de l'acide r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoique a action glycinergique |
| EP2295061A1 (en) * | 2002-08-22 | 2011-03-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Agent for treatment of schizophrenia |
| US7160913B2 (en) * | 2002-09-13 | 2007-01-09 | Thomas Jefferson University | Methods and kit for treating Parkinson's disease |
| US20040067986A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Nathan Sassover | Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer |
| TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| JP2006514923A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 注射可能な新規なデポ製剤 |
| JP2006515999A (ja) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | ブレインズゲート リミティド | 刺激のための外科用ツール及び技法 |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| NZ540054A (en) | 2002-12-27 | 2007-09-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders |
| AR042806A1 (es) * | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| US20070249537A1 (en) * | 2003-01-23 | 2007-10-25 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Absorption enhancing agents |
| IL154318A (en) | 2003-02-06 | 2010-05-31 | Sarah Herzog Memorial Hospital | Pharmaceutical compositions for the treatment of movement disorders |
| ES2278314T3 (es) * | 2003-04-17 | 2007-08-01 | Jallal Messadek | Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. |
| MXPA05012391A (es) * | 2003-05-16 | 2006-02-02 | Pfizer Prod Inc | Tratamiento de trastornos psicoticos y depresivos. |
| WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| WO2004112700A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-29 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for modulating amyloid precursor protein translation |
| CA2531980C (en) | 2003-06-23 | 2013-09-17 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imide derivatives as therapeutic agents for senile dementia |
| NZ527142A (en) * | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| US20060128657A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-06-15 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| US20050096311A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
| WO2005053703A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Leslie James Sheldon | Combination therapy for dementia, depression and apathy |
| JP2007516292A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ダーファーマ，インコーポレイテッド | ドーパミン受容体結合化合物の共投与 |
| RU2006127475A (ru) | 2003-12-29 | 2008-02-10 | Джейсон МАКДЭВИТТ (US) | Композиции и способы лечения рецидивирующих медицинских состояний |
| US20120225916A1 (en) * | 2003-12-29 | 2012-09-06 | Mcdevitt Jason P | Compositions and Methods to Improve Treatment of Medical Conditions Using D-Cycloserine |
| US20050171088A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Astrazeneca Ab | Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic |
| EP1726952A4 (en) | 2004-02-20 | 2008-06-18 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | METHOD FOR IN VIVO SCREENING OF A THERAPEUTIC FOR A MEMORY / LEARNING FUNCTION THROUGH SCHIZOPHRENIA |
| US9233245B2 (en) | 2004-02-20 | 2016-01-12 | Brainsgate Ltd. | SPG stimulation |
| US8010189B2 (en) * | 2004-02-20 | 2011-08-30 | Brainsgate Ltd. | SPG stimulation for treating complications of subarachnoid hemorrhage |
| US8055347B2 (en) | 2005-08-19 | 2011-11-08 | Brainsgate Ltd. | Stimulation for treating brain events and other conditions |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| CA2609972C (en) * | 2004-03-22 | 2013-05-14 | Apkarian Technologies Llc | Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain |
| TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
| US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| WO2005115471A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Neurocure Ltd. | Methods and compositions for treatment of nicotine dependence and dementias |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| EP1768653A4 (en) * | 2004-06-25 | 2012-08-01 | Univ Texas | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ATTENTION DEFICIT DISORDER WITH HYPERACTIVITY AND HYPERPHENYL ALANINEMIA |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| WO2006023702A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating sleep related breathing disorders with setiptiline |
| US20090299418A1 (en) * | 2004-08-23 | 2009-12-03 | Brainsgate Ltd. | Concurrent bilateral spg modulation |
| WO2006034196A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Lifelike Biomatic Inc. | Compositions for enhancing memory and methods therefor |
| WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| US20060122127A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-06-08 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment |
| WO2006060186A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders |
| PT1830833E (pt) * | 2004-12-16 | 2010-03-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinação de um inibidor do transportador da glicina (glyt1) e um antipsicótico para o tratamento de sintomas de esquizofrenia, bem como a sua preparação e sua utilização |
| AU2005317846B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-12-08 | Merck Sharp & Dohme Limited | Piperidine and azetidine derivatives as GlyT1 inhibitors |
| CA2611376C (en) * | 2005-06-13 | 2013-09-10 | Merck Sharp & Dohme Limited | Therapeutic agents |
| WO2007006157A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | The University Of British Columbia | Neuroprotective modulation of nmda receptor subtype activities |
| ES2389666T3 (es) | 2005-09-09 | 2012-10-30 | Angelini Labopharm, Llc | Composición de trazodona para una administración de una vez al día |
| US7834031B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-11-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Radiolabeled glycine transporter inhibitors |
| WO2007111982A2 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | Methods for treating cognitive and other disorders |
| US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| TW200820963A (en) * | 2006-07-28 | 2008-05-16 | Xenoport Inc | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use |
| US20090210026A1 (en) * | 2006-08-17 | 2009-08-20 | Brainsgate Ltd. | Spg stimulation for enhancing neurogenesis and brain metabolism |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| US20100129805A1 (en) * | 2006-11-09 | 2010-05-27 | Wai Lun Alan Fung | Slc1a1 antipsychotic drug response markers |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| WO2008118785A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Tikvah Therapeutics | Methods for treating depression using immediate-impact treatments and d-cycloserine |
| US20100113453A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-05-06 | Mcdevitt Jason P | Sublingual Formulations of D-Cycloserine and Methods of Using Same |
| WO2008128166A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds |
| EP2167096A4 (en) * | 2007-06-13 | 2010-07-14 | Cypress Bioscience Inc | IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM |
| US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
| WO2009018368A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Combination treatment of nmda (n-methyl-d-aspartate)-enhancer, glycine transporter inhibitor, d-amino acid oxidase inhibitor (daaoi) for neuropsychiatric disorders |
| US7860569B2 (en) | 2007-10-18 | 2010-12-28 | Brainsgate, Ltd. | Long-term SPG stimulation therapy for prevention of vascular dementia |
| WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
| IL188681A0 (en) * | 2008-01-09 | 2008-12-29 | Amino Acid Solutions Inc | Pharmaceutical compositions and methods utilizing a d-amino acid |
| EP2111858A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-28 | EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Novel treatment for alzheimer's disease |
| GB0817379D0 (en) * | 2008-09-23 | 2008-10-29 | Merck Sharp & Dohme | New use |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US20120041066A1 (en) * | 2010-08-16 | 2012-02-16 | Lombard Jay L | Medical foods for the treatment of developmentally-based neuropsychiatric disorders via modulation of brain glycine and glutathione pathways |
| US20110237537A1 (en) * | 2009-05-29 | 2011-09-29 | Lombard Jay L | Methods for assessment and treatment of mood disorders via single nucleotide polymorphisms analysis |
| US8355927B2 (en) | 2010-11-05 | 2013-01-15 | Genomind, Llc | Neuropsychiatric test reports |
| KR20120041740A (ko) * | 2009-09-14 | 2012-05-02 | 가부시키가이샤 시세이도 | 자외선 장해 경감 조성물 |
| TWI544923B (zh) * | 2009-12-29 | 2016-08-11 | 何應瑞 | 用於治療神經退化性疾病之醫藥組合物 |
| EP2538939A1 (en) * | 2010-02-24 | 2013-01-02 | Universität Zürich | Prevention and treatment of diseases caused by elevated levels of deoxy-sphingolipids |
| US8258139B2 (en) | 2010-11-08 | 2012-09-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Method of treatment for mental disorders |
| JP2014502958A (ja) * | 2010-11-12 | 2014-02-06 | プロメンテイス・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Ｓ−ｔ−ブチル保護システインジペプチド類似体および関連化合物 |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| US10583138B2 (en) | 2012-07-12 | 2020-03-10 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| WO2012104852A1 (en) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Serotech, Llc | Dosage regimen, medication dispensing package and uses thereof for the treatment of major depressive disorder |
| CA2855854C (en) | 2011-11-21 | 2020-03-31 | The Institute For Ethnomedicine | L-serine compositions, methods and uses for treating neurodegenerative diseases and disorders |
| US20130296430A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Antonio Hardan | Compositions and methods for treating autism and autism spectrum disorder |
| KR101499299B1 (ko) * | 2012-08-03 | 2015-03-09 | 연세대학교 산학협력단 | Ｓｈａｎｋ2 유전자가 결실된 자폐증 모델 형질전환마우스 및 그 용도 |
| CA2881189A1 (en) * | 2012-08-07 | 2014-02-13 | Buck Institute For Research On Aging | Multi-component formulation for improving neurological function |
| US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
| US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
| AT514349B1 (de) * | 2013-06-12 | 2018-05-15 | Red Bull Gmbh | Alpha-alkylierte Aminosäuren (AAAAs) |
| WO2015031493A1 (en) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | The Johns Hopkins University | Amino acid treatment of seizures |
| US9675796B2 (en) | 2013-11-10 | 2017-06-13 | Brainsgate Ltd. | Implant and delivery system for neural stimulator |
| US9877951B2 (en) | 2015-02-12 | 2018-01-30 | College Of William And Mary | Method for treating dementia |
| US10357469B2 (en) | 2015-02-18 | 2019-07-23 | Aston University | Diagnostic assay and treatment for preeclampsia |
| JP7026347B2 (ja) | 2015-05-04 | 2022-02-28 | コンフルーエンス ファーマシューティカルズ，エルエルシー | アカンプロサートのスプリンクル製剤 |
| EP3093043B1 (en) | 2015-05-13 | 2018-11-14 | Brainsgate Ltd. | Implant and delivery system for neural stimulator |
| US20180221315A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-08-09 | Confluence Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy using acamprosate and d-cycloserine |
| US20170143681A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-25 | Apkarian Technologies Llc | Methods and compositions for treating pain |
| CN105476976B (zh) * | 2015-12-22 | 2018-09-25 | 广州瑞尔医药科技有限公司 | 药物组合物及其制备方法和应用 |
| WO2017205666A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | National Health Research Institutes | Method and composition for decreasing the psychotomimetic side effect and addictive disorder of ketamine |
| US9877942B1 (en) * | 2017-02-13 | 2018-01-30 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of substituted glycine and uses thereof |
| US12042566B2 (en) | 2017-05-17 | 2024-07-23 | Confluence Pharmaceuticals, Llc | Formulations of homotaurines and salts thereof |
| WO2018216018A1 (en) * | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Glytech Llc. | Formulations for treatment of post-traumatic stress disorder |
| US10226442B2 (en) * | 2017-07-10 | 2019-03-12 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof |
| WO2019104179A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogs of d-serine and uses thereof |
| KR101952443B1 (ko) * | 2018-08-23 | 2019-02-26 | 주식회사 아스트로젠 | 신규한 마그네슘세리네이트 화합물 및 이의 용도 |
| JP2023549174A (ja) * | 2020-11-04 | 2023-11-22 | グリアセルテック・インコーポレイテッド | クロルプロマジンを含む神経炎症性疾患の予防または治療用組成物 |
| WO2023171106A1 (ja) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | ソシウム株式会社 | Ｔｄｐ－４３の凝集の抑制剤、ｔｄｐ－４３が過剰発現している細胞の細胞死の抑制剤、及びｔｄｐ－４３の凝集を伴う疾患の治療又は予防剤 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3873722A (en) | 1974-05-31 | 1975-03-25 | Nelson Res & Dev | Method for treating schizophrenia |
| JPS5520747A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | Antidepressant |
| US5051448A (en) | 1984-07-24 | 1991-09-24 | The Mclean Hospital Corporation | GABA esters and GABA analog esters |
| US5468763A (en) | 1987-12-01 | 1995-11-21 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine B partial agonist for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive disorder |
| US4904681A (en) * | 1987-12-01 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
| US5015740A (en) | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| US5187171A (en) | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| US5061721A (en) | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US6294520B1 (en) | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| JPH03236315A (ja) * | 1989-12-05 | 1991-10-22 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗精神病薬 |
| US5260324A (en) | 1990-02-06 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Company | Composition containing D-cycloserine and D-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
| DE4117629A1 (de) * | 1991-05-29 | 1992-12-03 | Max Planck Gesellschaft | Phospatidylserine |
| NO179904C (no) | 1992-09-04 | 1997-01-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
| GB9300051D0 (en) | 1993-01-04 | 1993-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2160459A1 (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Ichio Noda | Serine derivative |
| JPH0826986A (ja) * | 1994-07-21 | 1996-01-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗フェンサイクリジン薬 |
| RU2096044C1 (ru) | 1995-07-19 | 1997-11-20 | Малое предприятие "Ветта" | Ветеринарный имплантируемый препарат для регулирования биологического ритма животных |
| US6361957B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-26 | Glytech, Inc. | Assay for D-serine transport antagonist and use for treating psychosis |
| US6355681B2 (en) | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
| WO1997020553A1 (en) | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Javitt Daniel C | Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists |
| SK285854B6 (sk) * | 1996-05-31 | 2007-09-06 | Allelix Neuroscience Inc. | Substituovaný amín, spôsoby jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok a jeho použitie |
| RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
| EP1086094A1 (en) | 1998-05-23 | 2001-03-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity |
| US6551993B1 (en) * | 1999-08-16 | 2003-04-22 | Thomas Jefferson University | Partial agonists at the glycine modulatory site of the NMDA receptor for treating cognitive dysfunction |
-
1999
- 1999-04-14 RU RU2000128654/14A patent/RU2219924C2/ru active
- 1999-04-14 EP EP07075595A patent/EP1844769A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-14 CA CA002328197A patent/CA2328197C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 DE DE69936848T patent/DE69936848T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 AT AT99917453T patent/ATE369848T1/de active
- 1999-04-14 DK DK99917453T patent/DK1073432T3/da active
- 1999-04-14 WO PCT/US1999/008056 patent/WO1999052519A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-14 IL IL13900899A patent/IL139008A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 PT PT99917453T patent/PT1073432E/pt unknown
- 1999-04-14 CA CA2601132A patent/CA2601132C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 EP EP10075625A patent/EP2338482A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-14 JP JP2000543129A patent/JP2002511409A/ja active Pending
- 1999-04-14 AU AU35571/99A patent/AU765603C/en not_active Expired
- 1999-04-14 DE DE1073432T patent/DE1073432T1/de active Pending
- 1999-04-14 HU HU0101627A patent/HUP0101627A3/hu unknown
- 1999-04-14 US US09/291,296 patent/US6228875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 EP EP99917453A patent/EP1073432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 ES ES99917453T patent/ES2164040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 NZ NZ508160A patent/NZ508160A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-13 US US09/834,351 patent/US6420351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-07 HK HK01105482A patent/HK1036583A1/xx unknown
-
2002
- 2002-07-15 US US10/196,686 patent/US6667297B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-23 US US10/668,583 patent/US6974821B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-05 US US11/175,832 patent/US7704978B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-02 CY CY20071101253T patent/CY1106898T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1073432E (pt) | Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia | |
| US9029410B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of movement disorders | |
| US20190240169A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods utilizing a d-amino acid | |
| CA3144504A1 (en) | Method of inducing dendritic and synaptic genesis in neurodegenerative chronic diseases | |
| WO2009018368A1 (en) | Combination treatment of nmda (n-methyl-d-aspartate)-enhancer, glycine transporter inhibitor, d-amino acid oxidase inhibitor (daaoi) for neuropsychiatric disorders | |
| PT96074A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo antagonistas dos receptores de n-metil-d-asparato | |
| JPH10505087A (ja) | 非麻薬性鎮痛剤および無痛エンハンサーを含有する疼痛緩和組成物 | |
| JPH1045582A (ja) | アルツハイマー病の早期発病患者を治療するためのカルニチン誘導体を含む医薬 | |
| CA3077036A1 (en) | Compositions and methods for treating septic cardiomyopathy | |
| MXPA00010009A (es) | Metodos para tratar desordenes neuro-psiquiatricos | |
| US20060094709A1 (en) | Methods for the treatment of bipolar disorder using carbamazepine | |
| WO2015012780A1 (ru) | Лекарственное средство церебропротекторного действия | |
| US20050124601A1 (en) | Methods for the treatment of bipolar disorder using carbamazepine | |
| UA117899C2 (uk) | Фармацевтична композиція церебропротекторної дії | |
| UA97500U (xx) | Лікарський засіб церебропротекторної дії |