PT101139B

PT101139B - Artigos medicamentosos para administracao conformados e porosos e processos para a sua preparacao

Info

Publication number: PT101139B
Application number: PT101139A
Authority: PT
Inventors: Julian Lo; Gary G Mackay; Michael J Puz
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1999-09-30
Also published as: JP2614409B2; WO1993012770A1; EP0617613B1; FI942937A0; ATE138563T1; FI942937A; DE69211157T2; EP0617613A1; ES2087558T3; JPH06511011A; PT101139A; CA2124686C; US5516530A; DK0617613T3; FI109450B; DE69211157D1; GR3020207T3; CA2124686A1

Description

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

presente

particular medicamentosos

administração,

comprimidos farmacêuticos,

processos

sua

comprimidos

muitas vezes

comprimido oralmente. Uma rápida desintegração

sem mastigaçãosem necessidade

água facilita a administraçãopacientesgeral,

e a animais nãopessoas muito jovens, muito idosas, humanos.

Um dos tipos de dosagem oral que pretende resolver o problema da deglutição são os conhecidos comprimidos mastigáveis”. Estes comprimidos não são, contudo, totalmente satisfatórios porque eles necessitam de mastigação.

Outro tipo de forma de dosagem oral conhecido como comprimido efervescente compreende adjuvantes sólidos do tipo ácido e base. A reacção entre a base e o ácido na presença de água dá origem à libertação de dióxido de carbono que desintegra o comprimido para facilitar a sua dissolução. Um dos tipos de comprimido efervescente que deve ser dissolvido num copo de água para administração exige que o paciente beba essa água. Para além do problema de deixar uma pequena quantidade de agente activo residual no copo, este método de dosagem não é prático para pacientes muito jovens. Outro tipo de comprimido efervescente que borbulha e em seguida se dissolve na boca é também prejudicial para algumas populações de pacientes, especialmente as mais jovens. Ambos os tipos de comprimidos efervescentes não são assim totalmente satisfatórios.

Ainda outro tipo de forma de dosagem oral conhecida como comprimido entérico é concebido para libertar o agente farmacêutico no intestino delgado superior. Uma limitação dos comprimidos entéricos é a de os que não se desintegram rapidamente no intestino poderem

passar a janela de absorção e resultam numa biodisponibilidade.

Um tipo de forma de administração não conhecida como pessários de controlo de nascimentos fraca oral leva frequentemente dez minutos para libertar o agente espumificante. Por razões óbvias, é desejável que este tipo de forma de administração se desintegre rapidamente.

Os comprimidos que se desintegram rapidamente num ambiente aquoso são muitas vezes formulados com agentes de desintegração como por exemplo amido, celulose micro cristalina, carboximetil celulose de sódio, e amido glicolato de sódio, etc. Estes comprimidos desintegram-se a uma taxa insatisfatória para algumas das aplicações acima descritas.

Pode ser obtida uma maior velocidade de desintegração aumentando a porosidade (espaços vazios) do comprimido.

Os espaços vazios na matriz do comprimido facilitam a permeação da água para dissolver rapidamente todo o comprimido.

É facilmente compreendido que uma elevada porosidade do comprimido implica uma desintegração mais rápida num meio aquoso. É assim desejável obter comprimidos com a maior porosidade tecnicamente possível.

A Patente Norte-americana No. 3 885 026 refere um processo para a preparação de comprimidos porosos. Neste processo, é incorporado um adjuvante volatilizável sólido na formulação do comprimido. 0 comprimido é obtido por compressão, e o adjuvante de volatilização é removido por

sublimação ou decomposição térmica. Exemplos de adjuvantes volatilizáveis incluem o uretano, ureia, bicarbonato de amónio, hexametilenotetramina, ácido benzóico, anidrido ftálico, naftaleno e cânfora. A porosidade máxima obtida de acordo com esta patente é de 50% e é de preferência de 10 a 30%. É difícil por este processo produzir comprimidos resistentes com uma porosidade superior a 50%.

A Patente Norte-americana No 4 134 943 refere a produção de comprimidos porosos por meio de mistura dos componentes do comprimido com um solvente líquido que é inerte em relação aos componentes do comprimido. Os solventes adequados incluem a água, ciclohexano, benzeno, etc. que congelam a uma temperatura entre cerca de -30 e +25°C. O solvente constitui cerca de 5 a 80% em peso da mistura total. A mistura é dividida ou atomizada em pequenas partículas ou gotículas que são posteriormente congeladas para formarem grânulos sólidos fluidos. Estes grânulos são prensados para comprimidos a uma temperatura inferior ao ponto de solidificação do solvente, em seguida o solvente é retirado dos comprimidos por sublimação. A porosidade dos comprimidos resultantes corresponde à quantidade de solvente que é removida do comprimido. A porosidade máxima dos comprimidos obtidos por este processo é de 80%. O processo de preparação nesta patente é relativamente complexo dado que envolve a preparação de grânulos congelados.

Finalmente, as Patentes Norte-americanas Nos. 4

305 502 e 4 371 516 referem a produção de artigos conformados por congelação, num molde, de uma composição farmacêutica de base aquosa, e sublimação da água a partir da composição congelada para formar artigos porosos. Estes processos não incluem a compressão dos artigos e portanto falta-lhes a capacidade para produzir uma forma especificamente pretendida do artigo na parte lateral do molde que é aberta. Dado que os artigos obtidos por este processo têm meniscos fracos, que se podem facilmente partir, a Patente Norte-americana No. 4 305 502 reduz o manuseamento dos artigos conformando-os localmente nas depressões de um substrato de embalagem em película. Em ambas as patentes o processo permite que seja impresso apenas um dos lados do artigo. É portanto difícil incluir o logotipo da companhia e a identificação do medicamento numa dose unitária tal como é habitualmente pretendido.

Embora existam vários processos para preparar comprimidos porosos, estes processos não resolvem adequadamente todos os problemas. Por exemplo, os processos são complexos, falta uma porosidade suficiente aos comprimidos, os comprimidos não têm a forma adequada, os comprimidos são fracos e frágeis. Deste modo, existe uma procura contínua de comprimidos altamente porosos, fortes e conformados.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida a artigos de libertação de alta resistência e de alta porosidade que

possuem uma forma moldada em essencialmente toda a sua superfície e se desintegram rapidamente num meio aquoso. Os comprimidos compreendem entre 5% a cerca de 95% de um polímero solúvel em água e um agente activo.

Outro aspecto desta invenção é dirigido a um processo simples para preparar artigos de libertação resistentes, altamente porosos e conformados. 0 processo compreende colocar-se uma formulação numa primeira matriz e congelar uma formulação para se obter um pré-artigo congelado. Faz-se contactar uma segunda matriz com a superfície do pré-artigo congelado a uma pressão e temperatura durante um tempo suficiente para liquefazer, conformar e recongelar localmente a superfície do préartigo. O pré-artigo congelado conformado é liofilizado para se obter o artigo altamente poroso. A formulação inclui, de preferência, pelo menos um polímero solúvel em água e pelo menos um agente activo.

A presente invenção constitui um avanço significativo no campo dos artigos de libertação proporcionando artigos de alto grau de resistência e com elevada porosidade que possuem uma forma moldável em toda a sua superfície e desintegram-se rapidamente num meio aquoso. Esta invenção também proporciona um processo simples e eficaz para a preparação desses artigos.

Outras características e vantagens tornar-se-ão óbvias a partir da especificação e reivindicações, e a partir dos desenhos anexos que ilustram uma realização da η;

invenção.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS que ilustra o enchimento de uma matriz com a formulação líquida.

Figura é uma vista esquemática (em secção) que ilustra a matriz cheia com a formulação congelada.

Figura é uma vista esquemática (em secção) que ilustra o contacto do punção superior com a matriz e o

A Figura 4 é uma vista esquemática (em secção) que ilustra a conformação da formulação congelada pelo punção superior.

A Figura 5 é uma vista esquemática (em secção) que ilustra a libertação do punção superior da matriz.

A Figura 6 é uma vista esquemática (em secção) que ilustra a ejecção da formulação congelada conformada (pré-artigo) da matriz pelo punção inferior.

A Figura 7 é uma vista em perspectiva esquemática (em secção) do punção superior, do punção inferior e de um pré-artigo conformado.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Pode ser utilizado qualquer polímero solúvel em água como substância de endurecimento dos artigos de acordo com a invenção. Por polímero solúvel em água pretende-se abranger polímeros de partículas finas ligeiramente reticulados, por exemplo, um carbomero que é um polímero de

ácido acrílico reticulado com poliéter de polialcenilo. O polímero solúvel em água é de preferência um polímero formador de película. Por polímero formador de película pretende-se significar, tal como descrito em The Theory and Practice of Industrial Pharmacy por Lachman, Lieberman e Kanig (1970), os polímeros que são suficientemente solúveis no solvente e que são susceptíveis de produzir uma película contínua resistente. Estes polímeros solúveis em água actuam como ligante para proporcionar uma adesão suficiente que permita ao artigo manter a sua forma sulfurosa. O polímero solúvel em água é, de preferência, goma arábica, ágar, ácido algínico, carbomero, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carragegina, citosano, dextrina, gelatina, goma guar, ácido hialurónico, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, pectina, poloxamer, polietilenoglicol, poliacrilamida, álcool polivinílico, poli(Nvinilpirrolidona), alginato de propileno glicol, alginato de sódio, tragacanto ou goma de xantano. É especialmente preferível utilizar a gelatina, pectina, hidroxipropil celulose, poli(N-vinilpirrolidona) ou carbomero.

Geralmente, o polímero solúvel em água compreende cerca de 1% a cerca de 10% da composição do préartigo. Estas quantidades produzem um pré-artigo acabado com uma resistência suficiente e com uma velocidade de dissolução satisfatória. É preferível que cerca de 2% a

cerca de 4% da composição para o pré-artigo seja um polímero solúvel em água, e é especialmente preferido que cerca de de 2% a cerca de 3% da composição seja um polímero solúvel em água. Estas percentagens acima referidas correspondem de cerca de 5% a cerca de 95% (de preferência de cerca de 5% a cerca de 30%) do peso do artigo real (isto é, apôs liofilização).

artigo desta invenção compreende, para além do polímero solúvel em água, um ou mais agentes activos. O termo agentes activos aqui utilizado nesta especificação e nas reivindicações anexas inclui, como exemplo e não servindo de limitação, qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente activa que produz um efeito localizado ou sistémico em animais. O termo animais pretende incluir mamíferos incluindo o homem bem como outros animais. A substância fisiologicamente ou farmacologicamente activa desta invenção não tem de ser solúvel em água.

Exemplos de substâncias activas utilizadas nos artigos desta invenção incluem, sem limitação, compostos orgânicos e inorgânicos como por exemplo medicamentos que actuam nos nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervoso, músculos do esqueleto, músculos macios cardiovasculares, sistema circulatório sanguíneo, sítios sinápticos, sítios da junção neuroefectora, sistemas endócrinos e hormonas, sistema imunológico, sistema reprodutor, sistemas autocóides,

sistemas alimentares e de excreção, e inibidores de autocóides e histamina. Os medicamentos que podem ser libertados para a actuação nestes sistemas incluem anti depressivos, hipnóticos, sedativos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relaxantes dos músculos, antisecretórios, agentes anti-parkinson, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anastésicos locais, contratoras dos músculos, antibióticos, antimicrobianos, antihelminticos, anti-malarianos, agentes hormonais, contraceptivos, histaminas, agentes adrenérgicos, diuréticos, anticabioses, antipediculares, antiparasitas, agentes anti-neoplásticos, hipoglicémicos, vitaminas, agentes de diagnóstico e electrólitos, medicamentos cardiovasculares.

Os agentes farmacêuticos especialmente preferidos incluem o ácido ascórbico, acetamino-feno, ácido acetilsalicílico, difenidramina, succinato de doxilamina, meclizina, pseudoefedrina HC1, azitromicina, eritromicina, tosilato de sulfamicilina, amoxicilina trihidratada, sulbactamo de sódio, nifedipina, mesilato de doxazosina, besilato de amlodipina, glipizido, perbuterol HC1, fluconazole, piroxicam, tenidap, sertralina HC1, cetirizina e denofloxacina. A formulação inclui, de preferência, uma dose unitária dos agentes benéficos. A quantidade de agente benéfico utilizada é baseada na dose eficaz clinicamente estabelecida, que varia de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg. A proporção em peso do referido ingrediente activo em relação ao veículo encontra-se na gama de 1:1 até 1:2500.

Estão também incluídos nesses agentes benéficos os pró-medicamentos dos medicamentos acima descritos. Esses medicamentos ou pró-medicamentos podem apresentar-se em várias formas como por exemplo sob a forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e não é necessário que sejam solúveis em água. Está dentro do âmbito da invenção o facto de o artigo poder conter mais do que um agente benéfico.

Os agentes benéficos desta invenção também possuem substâncias para as quais é desejável e/ou vantajoso controlar a libertação no ambiente de utilização. Exemplos desses agentes incluem, mas não se limitam a, fertilizantes, algacidas, catalizadores de reacção, enzimas e aditivos para comidas e bebidas.

Para além dos componentes acima descritos, podem ser utilizado outro excipiente farmacêutico comum. Estes excipientes são geralmente conhecidos, por exemplo os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^aEdição (1990), particularmente nas páginas 1633 a 1638, e no Handbook of Pharmaceutical Excipient da American Pharmaceutical Association. Exemplos de excipientes incluem agentes aromatizantes tais como aroma de laranja, aroma de toranja, naturais e artificiais, aroma de banana artificial, aroma de morango, aroma de cereja, hortelãpimenta, aroma de frutos prensados e aroma para gomas de balão, agentes edulcorantes tais como sacarose, aspartame, e alitame, agentes corantes tais como FD&C vermelho #3 (Farmacopeia Norte-americana) e #40, FD&C amarelo #5 e #6,

e FD&C azul #2, agentes lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco, polietilenoglicóis, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, benzoato de sódio e acetato de sódio, agentes de desintegração tais como amido de milho, silicatos complexos, amido carboximetil de sódio, celulose microcristalina, alginato de sódio, ácido algínico, polivinilpirrolidona recticulada e carboximetilcelulose de sódio, diluentes como por exemplo lactose, sacarose, dextrose, manitol, xilitol, sorbitol, cloreto de sódio, e fosfato de cálcio básico, agentes de suspensão como por exemplo acácia, bentonite, estearato de cálcio, carbomer, gelatina, goma guar, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, álcool polivinílico, povidona, alginato de sódio, tragacanto, e goma de xantano, agentes emulsionantes como por exemplo o lauril sulfato de sódio, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de sorbitano, poloxameros, lecitina, acácia, cera emulsionante, e estearato de polietileno. Tal como é óbvio a partir do que acima foi dito, pode ser utilizado o mesmo excipiente para objectivos diferentes dentro dos mesmos artigos desta invenção. Por exemplo o manitol e xilitol podem ser utilizados quer como diluente quer como substância reforçante no artigo.

A parte restante da formulação é constituída por água. A quantidade de água é escolhida de forma a ser conseguida a porosidade desejada após a liofilização.

Os artigos porosos de acordo com. a invenção têm uma porosidade suficiente para proporcionar artigos com a resistência e taxa de dissolução adequadas. A porosidade varia, de preferência, de cerca de 85% a cerca de 98%. O termo porosidade de um comprimido tal como aqui utilizado refere-se aos espaços vazio criados pela remoção da água do comprimido por liofilização. Dadas as dimensões do comprimido liofilizado que se mantêm inalteradas, a porosidade pode ser expressa quer como percentagem em espaços vazios em volume no comprimido liofilizado, quer como percentagem de água em peso na composição do comprimido antes da liofilização. A porosidade é, de preferência, de cerca de 90% a cerca de 95%. Os artigos têm uma rede interna aberta. Esta estrutura é expressa como uma rede de veículo solúvel em água possuindo interstícios dispersos em toda a massa. A rede aberta do material veículo é geralmente de baixa densidade. Por exemplo, a densidade pode estar na gama de 10 a 400 mg/cc, de preferência de 30 a 150 mg/cc, e mais preferivelmente de 60 a 150 mg/cc. A densidade do artigo conformado pode ser afectada pela quantidade de substância farmacêutica, ou de outra substância química, ou por quaisquer outros ingredientes incorporados no artigo, e pode estar fora dos limites acima especificados para a densidade da rede da matriz. A rede de matriz aberta, que é semelhante a uma espuma sólida na sua estrutura, permite que o líquido entre no produto através dos interstícios e circule para o

interior. A permeação por meios aquosos expõe o material veículo aquoso do interior e do exterior do artigo à acção do meio resultando numa rápida desintegração da rede da matriz.

A estrutura de matriz aberta é porosa e capilar o que aumenta a desintegração dos produtos quando comparada com as formas de dosagem farmacêuticas sólidas vulgares, como por exemplo comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios e pessários. A rápida desintegração resulta numa rápida libertação de qualquer substância farmacêutica ou de outra substância química veiculada pela matriz.

Os comprimidos porosos têm uma elevada resistência (isto é não são frágeis) em resultado da sua estrutura laminada. Por estrutura laminada pretende-se significar paredes finas do polímero solúvel em água que sãoé compactados. Entre as paredes encontram-se os espaços abertos onde a água estava antes da liofilização. Esta estrutura laminada aumenta a resistência do comprimido, e os espaços abertos (expressos como capilares) facilitam muito a permeação da água e a dissolução do artigo.

Além disso, os artigos são conformados (isto é têm uma forma moldada pré-determinada) em toda a sua superfície. Por conformado” pretende-se significar que o artigo tem uma forma que não ocorreria naturalmente através da acção simples da gravidade ou da tensão superficial (por exemplo um menisco). Esta forma moldada pode forma qualquer configuração, como por exemplo redonda côncava, de raio duplo, octagonal, oval ou em tipo sela, opcionalmente com

arestas biseladas ou padrões conformados, que de preferência incluem símbolos moldados à superfície. Os símbolos podem incluir logotipos, nomes de marcas, identificação do medicamento, doses, etc. Estes símbolos podem com vantagem estar presentes em mais do que um lado do artigo dado que os artigos são moldados essencialmente em toda a sua superfície.

Os artigos de acordo com a invenção podem ser obtidos por qualquer processo que resulte em comprimidos que possuam a combinação desejada de resistência, porosidade, taxa de desintegração e forma.

No processo de preparação dos artigos conformados desta invenção, pode ser utilizado qualquer sólido essencialmente solúvel em água como substância reforçante (isto é o veículo) no artigo. Exemplos de sólidos solúveis em água, para além dos polímeros acima referidos, são incluídos, mas não se limitam a, vitaminas como por exemplo o ácido ascórbico, aminoácidos como por exemplo a glicina, arginina e fenilalanina; monossacáridos tais como a glucose e a frutose; dissacáridos como por exemplo a maltose e lactose; álcoois polihídricos como por exemplo manitol e xilitol, ácidos carboxílicos como por exemplo o ácido fenilacético, ácido L-glutâmico, ácido adípico, ácido L-tartárico, ácido cítrico e ácido succínico; derivados de ácidos carboxílicos como por exemplo a ureia (uma amida); sais de ácidos carboxílicos tais como a tartarazina, (amarelo FD&C #5) e o citrato de

sódio; aminas como por exemplo a glutamina; álcoois como por exemplo o álcool cinamílico; e sais inorgânicos tais como o cloreto de potássio, cloreto de sódio e glutamato de monossódio.

Geralmente, os artigos desta invenção são obtidos por congelação da formulação pretendida numa matriz e fazendo contactar outra matriz com a superfície exposta

do artigo	a uma pressão e temperatura durante tempo
suficiente	para se liquefazer localmente, e conformar a
superfície	e em seguida re-controlar imediatamente e

localmente a superfície conformada.

artigo congelado é em seguida liofilizado. Por liquefacção local” pretende-se significar que quantidades suficientes da composição permanecem sólidas de forma a que essencialmente não haja fugas de formulação da matriz. Os ingredientes são, de preferência, combinados para formarem uma suspensão, solução, ou utilizando técnicas convencionais de formulação, e a formulação resultante é colocada numa matriz que possui a forma desejada. As matrizes utilizadas neste processo podem com vantagem ter insígnias particulares de modo a conferir um logotipo, marca comercial, dose, e identificação do medicamento, etc, aos artigos acabados. A composição é em seguida exposta a um ambiente suficiente para diminuir a temperatura da formulação a um valor inferior ao seu ponto eutéctico particular. Tipicamente, para as formulações aqui descritas, a temperatura é inferior a cerca de 0°C. A

temperatura é de preferência inferior a cerca de -30°C.

Logo que seja efectuada a congelação, é colocada uma segunda matriz conformada em contacto com o máximo da superfície restante (isto é, a superfície exposta) como se pretenda. Tipicamente, praticamente toda a superfície exposta é formada por liquefacção local, conformação, e resolidificação da superfície. 0 fenómeno da liquefacção é devido a um comportamento não habitual da água; isto é, o ponto de fusão do gelo é diminuído por aumento da pressão. A liquefacção localizada diferencia este processo dos processos em que a conformação é efectuada por compressão de substâncias granuladas; após a compressão das substâncias granuladas, as partículas são fracturadas e forçadas a se juntarem e são ligadas por forças de interacção iónicas ou de Van der Waals. Geralmente, na presente invenção, a matriz é feita contactar com a superfície exposta do pré-artigo a uma pressão de cerca de 4,9 x 10⁴ Pa a cerca de 8,8 x 10⁸ Pa e a uma temperatura de cerca de 200“C a cerca de -78°C durante um período de cerca de 1 segundo a cerca de 1 minuto. A matriz contacta, de preferência, a superfície exposta de um artigo a uma pressão de cerca de 4,4 x 10? Pa a cerca de 2,45 x 10⁸ Pa e a uma temperatura de cerca de -30 °C a cerca de 60 °C durante um período de cerca de 1 segundo a cerca de 10 segundos. Obviamente, existe uma dependência de tempo-temperaturapressão, e os especialistas podem facilmente escolher a combinação adequada para conseguir o efeito pretendido (isto é, a produção dos artigos aqui descritos). É utilizado de preferência um sistema de libertação do molde. Este sistema pode compreender uma matriz formada por um material de libertação de tipo convencional como por exemplo politetrafluoroetileno ou alumínio anodizado, ou a matriz pode ser revestida com películas de libertação convencionais tais como por exemplo etanol, estearato de cálcio, estearato de magnésio, gordura de silicone ou politetrafluoroetileno.

Logo que se efectua a moldação, o artigo congelado é tipicamente libertado do molde e liofilizado (embora não seja necessário liberta-lo para liofilização) de forma a que o solvente (isto é a água) sublime, resultando num artigo poroso a seguir descrito. A liofilização pode ser efectuada submetendo o artigo moldado a uma pressão reduzida e, se desejado, a uma aplicação de calor para auxiliar a sublimação. A pressão pode ser inferior a cerca de 532 Pa e é de preferência inferior a 40 Pa, por exemplo de 13 Pa a 26 Pa. A temperatura pode ser de cerca de -40°C a cerca de 20°C.

Referindo aos desenhos, é ilustrada na Figura 1 uma matriz cilídrica 1, através da qual passa por deslizamento um punção inferior 3. Um dispositivo de enchimento 4 deposita a composição líquida 6 na cavidade formada pela matriz 1 e pelo punção 3. É colocada uma unidade de refrigeração 12 em contacto com a matriz 1. De acordo com a Figura 2, foi colocada a quantidade desejada

de composição líquida 6 na cavidade formada pela matriz 1 e pelo punção 3, e o conjunto é exposto a uma temperatura de congelação por meio da unidade de refrigeração 12. De acordo com a Figura 3, a composição congelada 7 é colocada entre o punção inferior 3, a matriz 1 e o punção superior 15. De acordo com a Figura 4, a composição congelada moldada 8 foi comprimida entre o punção inferior 3, a matriz e o punção superior 15. De acordo com a Figura 5, o punção superior 15 é removido, e em seguida a composição conformada congelada (pré-artigo 8) é ejectada da matriz 1 por acção do punção inferior 3, tal como se mostra na Figura 6. O pré-artigo conformado pode em seguida ser convenientemente liofilizado. A Figura 7 mostra as impressões conformadas na parte de cima 24 e na parte de baixo 27 do pré-artigo congelado 8 que foram feitas pelas formas moldadas correspondentes 18, 21 do punção superior 15 e do punção inferior 3.

Os artigos liofilizados estão assim prontos para utilização da forma pretendida. Estes artigos podem ser utilizados para administração oral dos agentes farmacêuticos a animais, incluindo mamíferos, em particular o homem. Estes artigos de administração oral podem ser administrados tal e qual ou dissolvidos em água antes da administração. Além disso, os artigos podem ser utilizados para dosagem alternativa como supositórios, inserções oculares, implantes, etc. Finalmente estes artigos de libertação podem ser utilizados para libertar vários

ingredientes activos a ambientes diversos. Exemplos de ingredientes incluem fertilizantes para ambientes agrícolas, aromas alimentares para cozinha e pastelaria, e edulcorantes e cremes para café e outras bebidas.

Os artigos e processos desta invenção constituem um avanço significativo no campo dos artigos de libertação. Os artigos são altamente porosos, o que facilita a rápida dissolução ou desintegração. A rápida dissolução ou desintegração facilita a deglutição sem água ou sem mastigação ou sem ambos. A velocidade elevada de dissolução facilita a utilização do artigo nos casos em que esses artigos sejam desejáveis (por exemplo, administração veterinária, pacientes pediátricos, pacientes geriátricos). A elevada resistência mantém o dispositivo integral durante a embalagem convencional, o seu transporte e manuseamento, assegurando assim a integridade física da forma de dosagem, e assegurando que o paciente recebe a dosagem adequada. A forma moldada auxilia a manutenção do artigo como unidade integral em comparação com comprimidos que podem ser meniscos fracos que se partem facilmente. Finalmente, a superfície moldada também proporciona uma identificação em todas as superfícies como por exemplo logotipos. Além das vantagens comerciais, esta identificação pode também ser utilizada para ajudar a assegurar a autenticidade do comprimido.

Nos Exemplos seguintes, (ver a seguir), a potência de libertação do artigo e as taxas de ~ 20 -

desintegração foram

ensaio de friabilidade e um ensaio de desintegração.

A friabilidade é uma medida da resistência do comprimido.

A medida é baseada na perda de peso de um comprimido, expressa em percentagem, após algumas revoluções num Vanderkamp Friabilator. Um valor baixo da friabilidade significa uma maior resistência do comprimido.

O tempo de desintegração é medido pelo método de Stoll-Gershberg utilizando o equipamento de ensaio de Erweka. O comprimido é colocado num cesto perfurado que é mergulhado num banho de água a 37“c. Durante o ensaio, o cesto move-se para cima e para baixo. 0 tempo necessário para a completa desintegração do comprimido é registado como tempo de desintegração.

Os materiais utilizados nos Exemplos seguintes foram os a seguir indicados:

Água:

Gelatina:

Pectina:

Carbopol 934P:

Klucel EF:

Povidon C30:

destilada tipo 150; General Foods

Corporation pectina de baixo metoxilo;

Sunkist Growers carbomero; The B.F. Goodrich

Company hidroxipropilcelulose; Aqualon

Company poli(N-vinilpirrolidona);

GAF Corporation

Cloreto de cálcio:	Cloreto de cálcio dihidratado; Fisher Scientific
Manitol:	Ruger Chemical Company
Xilitol:	American Xyrofin Inc.
Aspartame:	Nutrasweet; Nutrasweet Company
Aroma de laranja:	aroma de laranja natural e artificial; Firmenich Inc.
Aroma de toranja:	aroma de toranja natural e artificial seco por atomização; Food Materiais Corporation
Fluconazole:	agente fungicida; Pfizer Inc

Fluconazole

microencapsulado:	fluconazole revestido com Surelease/Opadry.; medicamento com 70% de potência; Pfizer Inc
Piroxicam:	agente anti-inflamatório; Pfizer Inc.
Feudoefedrina HC1:	descongestionante; Knoll Fine Chemical.

EXEMPLO 1

Foi dissovida gelatina em água quente (55°C) seguida de adição de manitol, aspartame, e aroma de laranja encapsulada. Cada 1000 mg de solução continham os ingredientes seguintes:

Ingredientes do comprimido A \|	Mg/comprimido
Água j	(930) depois removida
Gelatina \|	25
Manitol ]	35
Aspartame ]	5
Aroma de laranja ]	5
TOTAL J	(1000) 70

\---------------------------------------_----------------/

Foi lubrificado o conjunto de matriz e punção com pasta de silicone e pré-arrefeceu-se num recipiente com neve carbónica (-78°C). A solução anterior foi carregada na matriz de compressão com o punção inferior colocado em posição. Após a solução na matriz ter congelado e arrefecido para cerca de 26 °C, foi colocado um punção superior pré-arrefecido na matriz. Utilizando uma prensa de Carver, foi aplicada uma força de 22 kN ao punção para liquefazer momentaneamente a superfície superior da massa congelada. Após a pressão ter sido aliviada, o punção superior foi removido. O comprimido congelado e conformado foi em seguida retirado da matriz. A água no comprimido foi removida por liofilização. O comprimido final tinha forma e a impressão a três dimensões da matriz de compressão dos punções (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura). A porosidade do comprimido era de 93% com base na quantidade de água removida por liofilização.

Friabilidade após 100 revoluções 0,0%

Tempo de desintegração: 4 segundos.

EXEMPLO 2

Foi carregada a mesma composição do Exemplo 1 num conjunto de matriz e punção pré-arrefecido. O punção superior foi mantido a 60 °C antes de ser levado ao contacto com a massa congelada dentro da matriz. Utilizando uma prensa de Carver, os punções foram aplicados com uma força de 4 445 N que era suficiente para que o punção aquecido liquefizesse momentaneamente a superfície da massa congelada. 0 punção superior foi em seguida removido e o comprimido foi retirado da matriz. O comprimido foi liofilizado como no Exemplo 1 para se obter o comprimido com uma porosidade de 93% (Comprimido B) que tinha a forma e as impressões a três dimensões da matriz de compressão dos punções (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura).

Friabilidade após 1000 revoluções 0,0%

Tempo de desintegração: 4 segundos.

EXEMPLO 3

Solução A: pectina de baixo metoxilo (5 g) foi misturada com água quente (150 g) num misturador durante um minuto e foi deixada em repouso durante 5 minutos.

Solução B: manitol (25 g), cloreto de cálcio dihidratado (0,25 g), e aroma de laranja encapsulado (2 g) adicionados a água (275 g). O valor do pH desta solução foi

- 24 ajustado a 3,2 com ácido cítrico. A solução foi aquecida a 80”C.

A solução A e a solução B foram misturadas com agitação e deixadas arrefecer. Seguindo o procedimento do Exemplo 1, foram obtidos comprimidos congelados utilizando a matriz e punções pré-arrefecidos. Cada 1000 mg de comprimido continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido C	[ Mg/comprimido
Água	\| (929) depois removida
Pectina	[ 11
Manitol	\| 55
Cloreto de cálcio	í 0,6
Aroma de laranja	í 4,4
TOTAL	\| (1000) 71

Utilizando uma prensa de Carver, cada comprimido foi em seguida moldado a três dimensões e impresso (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura) com uma força de 22 kN aplicada aos punções. O comprimido final liofilizado tinha uma porosidade de 92,9%.

Friabilidade após 100 revoluções 0,0%

Tempo de desintegração: 22 segundos.

EXEMPLO 4

Foi dissolvida Povidona C30 em água seguida da adição de manitol, aspartame, e aroma de laranja encapsulado. Cada 1000 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

/------------------------------- Ingredientes do comprimido D \|	Mg/comprimido	—\
Água	]	(930) depois removida
Povidon C30	1	25
Manitol	1	35
Aspartame	1	5
Aroma de laranja	1	5
TOTAL \--------------------	1	(1000) 70

Foram obtidos comprimidos moldados tridimensionalmente e impressos (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura) com uma porosidade de 93% seguindo o procedimento do Exemplo 1.

Friabilidade após 30 revoluções 1,6%

Tempo de desintegração: 2 segundos.

EXEMPLO 5

Foi dissolvido Klucel-EF (hidroxipropil)celulose em água seguida de adição de manitol, aspartame, e aroma de laranja encapsulado. Cada 1000 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido E ] Mg/comprimido
Água	\| (930) depois removida
Klucel EF	J 25
Manitol	\| 35
Aspartame	i 5
Aroma de laranja	1 5
TOTAL	1 (1000) 70

Foram obtidos comprimidos tridimensionalmente moldados e impressos (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura) com uma porosidade de 93% seguindo o procedimento do Exemplo 1.

Friabilidade após 30 revoluções 1,4%

Tempo de desintegração: 12 segundos.

EXEMPLO 6

Foi dissolvido Carbopol 934P em água seguido da adição de manitol, aspartame, e aroma de laranja encapsulado. Cada 1000 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido F j	Mg/comprimido
Água \|	(930) depois removida
Carbopol 934P \|	10
Manitol \|	50
Aspartame \|	5
Aroma de laranja j	5
TOTAL \|	(1000) 70

-------------------------—„—-——------------/

Friabilidade após 30 revoluções 5,6%

Tempo de desintegração: 4 segundos.

EXEMPLO 7

Foi dissolvido Carbopol 934P em água seguido da adição de manitol, aspartame, e aroma de laranja encapsulado. Cada 1052,5 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido G	Mg/comprimido
Água	(930) depois removida
Carbopol 934P	10
Manitol	50
Aspartame	7,5
Fluconazole	50
Aroma de laranja	5
TOTAL	(1052,5) 122,5

\-----------------------------------------------—

EXEMPLO, 8

Foram dissolvidos em água xilitol, manitol e aroma de laranja encapsulado. Cada 1000 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido H \|	Mg/comprimido
Água \|	(650) depois removida
Xilitol \|	130
Manitol \|	195
Aroma de laranja \|	25
TOTAL \|	(1000) 350

Foram obtidos comprimidos tridimensionalmente moldados e impressos (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura) com uma porosidade de 65% seguindo o procedimento do Exemplo 1.

Friabilidade após 30 revoluções 3,3%

Tempo de desintegração: 2 segundos.

PLO 9

Foi dissolvida gelatina em água seguida da adição de manitol, aspartame, fluconazole microencapsulado, goma de xantano e aroma de laranja encapsulado. Cada 1521,6 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido I	Mg/comprimido
Água	(1317) depois removida
Gelatina	40
Manitol	10
Aspartame	5
Fluconazole Microcapsulado	143
Goma de xantana	1,6
Aroma de laranja	5
TOTAL	(1521,6) 204,6

Foram obtidos comprimidos tridimensionalmente moldados e impressos (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura) com uma porosidade de 86,5% seguindo o procedimento do Exemplo 1.

Friabilidade após 100 revoluções 0,0%

Tempo de desintegração: 14 segundos.

EXEMPLO 10

Foi dissolvida gelatina em água seguida da

adição de manitol, aspartame, aroma de toranja encapsulado e cloridrato de feudoefedrina. Cada 1000 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do comprimido J \|	Mg/comprimido
Água \|	(900) depois removida
Gelatina \|	25
Manitol \|	40
Aspartame \|	3
Feudoefedrina HC1 \|	30
Aroma de uva j	: 2
TOTAL \|	1 (1000) 100

\--------------------------------------------------------/

Foram obtidos comprimidos tridimensionalmente moldados e impressos (9,5 mm por 22,2 mm oval, 6,35 mm de espessura) com uma porosidade de 90% seguindo o procedimento do Exemplo 1.

Friabilidade após 100 revoluções 0,0%

Tempo de desintegração: 1 segundo.

EXEMPLO 11

Foi dissolvida gelatina em água seguida da adição de manitol, aspartame, aroma de toranja encapsulado e piroxicam. Cada 1000 mg de solução continha os seguintes ingredientes:

Ingredientes do	comprimido K \|	Mg/comprimido
Água	1	(900) depois removida
Gelatina	1	25
Manitol	1	50
Aspartame	1	3
Piroxicam	1	20
Aroma de uva	1	2
TOTAL	1	(1000) 100

\------------------------------------------------------—/

Foram obtidos comprimidos tridimensionalmente moldados (15,8 mm côncavos arredondados e profundos, 4,4 mm de espessura) com uma porosidade de 90% seguindo o procedimento do Exemplo 1.

Friabilidade após 100 revoluções 0,0%

Tempo de desintegração: 1 segundo.

Deve entender-se que a invenção não é limitada às realizações particulares aqui descritas, mas podem ser feitas várias alterações e modificações sem desvio do espírito e do âmbito deste novo conceito tal como definido nas reivindicações seguintes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a 32

Artigo medicamentoso para administração, poroso e conformado compreendendo:

a) entre cerca de 5% a cerca de 95% de um polímero solúvel em água, e

b) um agente activo, caracterizado por o referido artigo ter uma porosidade de

pelo menos cerca de 85% e ter uma forma moldada em praticamente toda a sua superfície. - 2^a - Artigo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o polímero solúvel em água ser gelatina,

pectina, hidroxipropil celulose, poli(N-vinilpirrolidona) ou carbomero.

- 3^a -

Artigo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por o agente activo ser um agente farmacêutico. - 4^a - Artigo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o agente farmacêutico ser o fluconazole,

piroxicam ou feudoefedrina HC1, azitromicina, sertralina, ou cetirizina.

- 5^S Artigo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o referido artigo compreender entre cerca de 5% a cerca de 30% de polímero solúvel em água.

Processo para a preparação de um artigo medicamentoso para administração, poroso e conformado caracterizado por compreender as fases seguintes:

a) colocar-se uma composição numa primeira matriz,

b) congelar-se a referida composição para se obter um pré-artigo congelado,

c) fazer-se contactar uma segunda matriz com a superfície exposta do pré-artigo congelado a uma pressão e a uma temperatura adequadas durante um período de tempo suficiente para localmente liquefazer, conformar e recongelar a referida superfície,

d) liofilizar-se o pré-artigo congelado para se obter o artigo de libertação poroso conformado.

Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por a referida composição incluir um polímero solúvel em água.

Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por a referida composição ser um agente farmacêutico.

Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por a referida composição incluir pelo menos cerca de 85% de água.

- 10 ^a -

Processo de acordo com a reivindicação 9

- 34 caracterizado por a referida pressão e temperatura variar entre 4,9xl0⁴ Pa a 200°C e 8,8xl0⁸ Pa a -78 °C durante um período de 1 segundo a 1 minuto.

_ _lla _

Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por o referido polímero solúvel em água ser gelatina, pectina, hidroxipropil celulose, poli(Nvinilpirrolidona) ou carbomer.

- 12^a Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado por o referido agente farmacêutico ser o fluconazole, piroxicam ou feudoefedrina HC1, azitromicina, sertralina, ou cetirizina.

- 13^a -

Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por a referida pressão e temperatura variarem de 2,45xl0⁸ Pa a -30°C a 4,4xl0⁷ Pa a 60°C durante um período de 1 a 10 segundos.

- 14^â -

Processo de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por o agente farmacêutico ser o fluconazole e os referidos polímeros solúveis em água serem a gelatina e o carbomero.

- 15^a -

Processo de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por o referido artigo contactar um material de libertação de molde integral com ou aplicado à referida matriz.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 20 de Dezembro de 1991 sob o número de série 811,411.