PT101068B

PT101068B - Novos derivados do acido salicilico substituidos, seu processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT101068B
Application number: PT101068A
Authority: PT
Inventors: Hubert Agback; Leif Ahrgren; Martin Haraldsson; Thomas Berglindh; Lars-Inge Olsson; Goran Smedegard
Original assignee: Kabi Pharmacia Ab
Priority date: 1991-11-18
Filing date: 1992-11-17
Publication date: 1999-08-31
Also published as: DE69231252D1; NZ244998A; LV10246A; EP0613468B1; IL103665A; FI942289A; US5556855A; US5403930A; HU9401391D0; JPH07501330A; AU2958992A; FI106857B; WO1993010094A1; CA2123697C; FI942289A0; NO941799L; MX9206647A; RU2124501C1; SK54794A3; JP3259915B2

Description

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS

DSM-5 _____

Desde há muito que se sabe que os compostos que incluem uma estrutura de ácido salicílico acoplada, por uma ponte clivável redutora -N=N- (=-A-), a uma posição de anel num ácido benzeno-sulfónico que, por sua vez, é amidado no grupo amina de um anel heterocíclico amino-substítuido, que inclui ligações duplas conjugadas, pode exibir um efeito terapêutico contra a colite ulcerativa, a artrite reumatóide e outras doenças que são consideradas como sendo auto-imunes. Veja-se, por exemplo, Askelõf et al, US-A 2 396 145, Agback and Lindblom, US-A 3 915 951, T. Pullar: Br. J. Clin. Pharmacol., vol. 30, páginas 501-510 (1990), I. G. Tumanova, [a A. Sigidin: Ter-Arkh., vol. 59, páginas 80-83 (1987), S. Pacheco, K.

j Hillier, C. L. Smith, Brazilian J. Med. Biol. Res., vol. 23, páginas 1323-1334 (1990) e C. Astbury, J. Hill, J. R. Lowe, D. Campbell, H. A. Bird, British J. Rheumatology, vol. 29, páginas 465-467 (1990). As doenças auto-imunes são descritas e exemplificadas por, inter alia, I. Roitt, J. Brostoff, D. Male: Immunology, 2- ed., 1989.

composto mais bem conhecido que possui o efeito terapêutico acima mencionado, é a sulfassalazina. Embora tenham sido descritos análogos de sulfassalazina, nenhum deles resultou até agora num fármaco que fosse aceite.

A sulfassalazina é clinicamente eficaz no tratamento de doenças auto-imunes, tais como, por exemplo, a artrite reumatóide, a colite ulcerativa, a espondilite anquilosante, a artrite reactiva, a psoriase e a artrite psoriase. Veja-se, por exemplo, D. R. Porter and Η. A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., vol. 4, páginas 535-551 (1990), Μ. B. Ferraz, P. Tugwell, C. H. Goldsmith e E. Atra: J. Rheumatol., Vol. 17, páginas 1482-1486 (1990), A. K. Gupta, C. N. Ellis, Μ. T. Siegel, E. A. Duell, C. E. M. Griffiths, T. A. Hamilton, B. J. Nickoloff and J. J. Voorhees: Arch. Dermatol., vol. 126, páginas 487-493 (1990), G. Watkinson: Drugs, vol. 32: supl. 1, páginas 1-11 (1986).

Os fármacos mais prescritos no tratamento da artrite reumatóide são os fármacos anti-inflamatórios, denominados NSAIDs (Fármacos Anti-Inflamatórios Não-Esteroidais). Estes fármacos são considerados como actuando contra os sintomas da doença. Por outro lado, a sulfassalazina é considerada como um fármaco que modifica a doença. Também pertencendo ao mesmo grupo de fármacos, estão o sal de ouro, a penicilamina, a cloroquina e os fármacos imuno-supressores metotrexato, azatioprina e ciclofosfamida, tendo todos estruturas radicalmente divergentes.

Encontram-se à disposição vários sistemas farmacológicos modelo para se avaliarem os fármacos que podem ser potencialmente utilizados para o tratamento de doenças auto-imunes. Uma das mais importantes propriedades dos NSAIDs nesses sistemas modelo, é a sua capacidade para inibirem a síntese da prostaglandina e os efeitos biológicos com ela associados.

A sulfassalazina desvia-se radicalmente do padrão activo dos NSAIDs nesses sistemas modelo, quer do ponto de vista clínico, quer do ponto de vista experimental. A sulfassalazina foi caracterizada em vários modelos julgados como sendo relevantes para a descrição do coonente efectivo que modifica a doença. Por exemplo, mostrou-se que a activação das células imuno-competentes e inflamatórias são influenciadas pela sulfassalazina, uma vez que ela inibe a activação e a proliferação dos linfócitos T e também a activação de granulócitos e a libertação de mediadores.

efeito clínico da sulfassalazina quando se trata a colite ulcerativa foi atribuído ao ácido 5-aminossalicílico, que é formado pela clivagem redutora da molécula mãe no cólon. A sulfapiridina é formada ao mesmo tempo. Quando se tratam outras doenças auto-imunes, tais como a artrite reumatóide, por exemplo, o componente efectivo tem sido considerado como sendo a molécula de sulfassalazina intacta, ou sulfapiridina libertada ou, mais provavelmente, ambos os componentes. Os efeitos secundários da sulfassalazina têm sido essencialmente considerados como estando relacionados com a sulfapiridina libertada.

Descobrimos agora um novo tipo de análogos da sulfassalazina que exibem uma boa disponibilidade biológica e efeitos em modelos usados no estudo de doenças auto-imunes, tais como a artrite reumatóide e a colite ulcerativa, por exemplo. Os

análogos têm a estrutura antes descrita, mas com o grupo azo (A) substituído por uma ponte que é estável em relação à hidrólise' e/ou à redução in vivo, por exemplo, no cólon. Tais compostos são novos. Assim, no seu conceito mais amplo, a invenção inclui compostos da estrutura I

Het-NR-SO₂-Ph¹-A-Ph²(COOH)(OH)

I e as formas tautoméricas, sais e solvatos e, opcionalmente, ésteres de alquilo com 1-6 átomos de carbono no grupo carboxilo.

Na estrutura I acima, Het é um anel heterocíclico, de acordo com o que se disse anteriormente; Ph¹ é um anel de benzeno; Ph (COOH)(OH) é um anel de benzeno com o carbóxi e o hidróxi ligados um ao outro; R é hidrogénio ou um alquilo em (Ci-C₆) inferior. Het, Ph¹, Ph²(COOH)(OH) e a ponte A podem ser substituídos.

Os compostos são caracterizados pelo facto de A ser uma ponte que é estável em relação à hidrólise e/ou à redução em sistemas biológicos. A é, de preferência, uma cadeia de carbono recta tendo, no máximo, três átomos de carbono (-C-C-C-) que inclui uma ligação carbono-carbono única, dupla ou tripla, opcionalmente juntamente com um substituinte oxo (=0) num dos átomos de carbono da cadeia. Por estável em

relação à hidrólise e/ou à redução, entende-se que A não tem uma ligação azoto-azoto, tal como azo e, opcionalmente, também ligações de hidrólise com éster e amida lábeis, tais como uma estrutura de ligação entre Ph e Ph .

Em formas de realização específicas, Ph¹ = 1,4-benzeno substituído ou 1,3-benzeno substituído e Ph²(COOH)(OH) é um fenilo substítuido por orto-carbóxi-hidróxi, que pode ser ainda opcionalmente substítuido por halogéneo ou alquilo inferior em (C-j-Cg), de preferência metilo, na sua posição 3, 4 ou 6. -A- é -C=C-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, -CH₂CO-.

Em formas de realização específicas dos compostos da invenção, o anel heterocíclico em Het é um anel pentagonal ou hexagonal tendo duas e três ligações duplas conjugadas, respectivamente. 0 anel heterocíclico em Het pode ser incluído numa estrutura monocíclica ou bicíclica. De preferência, Het é (R, R₂, RgJ-Het'em que Het' é em que a valência livre em N=C- se liga ao NR;

e X é:

X .X

(i) -N=CH-NH-, -N=CH-S-, -N=CH-O-, -NH-N=CH, -O-CH=CH-,

-CH=CH-O-, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-,

-CH=N-NH-, ou (ii) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-,

-CH=CH-N=CH-, -N=CH-CH=CH-, em que átomos de hidrogénio mutuamente adjacentes mostrados em (H) negrito podem ser substituídos em pares por -CH=CH-CH=CH-, de forma a formarem uma estrutura bicíclica.

R é hidrogénio ou alquilo inferior em (ϋχ-ϋθ), de preferência, hidrogénio ou metilo.

Rp R₂, R₃ são substituintes em átomos de carbono em Het'. Os grupos podem ser hidrogénio, alquilo inferior em (Οχ-Οθ), halogéneo, hidróxi, ciano, carboxi, alcoxi inferior em (εχ-Οθ), benzilóxi, acilo inferior em (0χ-0₇), incluindo acetilo, benzoílo, fenilo, benzilo, etc., em que qualquer dos aneis benzeno que ocorre pode ser substituído.

Ao longo da parte descritiva e das Reivindicações da presente memória, por alquilo inferior e acilo inferior entendem-se grupos que contêm 1-6 e 1-7 átomos de carbono, respectivamente, opcionalmente com substituintes do tipo acima referido.

A é -C=C-, opcionalmente trans ou cis -CH=CH-, -ch₂-ch₂-, -co-ch=ch-, -ch=ch-co-, -co-, -ch₂-co-, -ch₂-, de preferência -CSC- ou trans -CH=CH-, substituído por alquilo inferior;

Ph é CgF^R^, em que R^ é hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior, de preferência hidrogénio ou metilo; e as suas formas tautoméricas e sais com metais alcalinos, de preferência sódio, com cálcio ou magnésio, ou com aminas farmacêuticamente aceitáveis, tais como solvatos de cristal que incluem dissolventes farmacêuticamente aceitáveis, tais como água, acetona e etanol, por exemplo, e também as composições farmacêuticas dos mesmos.

A invenção refere-se também ao uso do composto como fármaco, principalmente para o tratamento de doenças auto-imunes em analogia com o uso da sulfassalazina e potencialmente também de outros estados inflamatórios. Outros aspectos da invenção incluem a preparação dos compostos e a produção de composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos e que são destinadas às prescrições médicas abaixo mencionadas.

Os compostos da presente invenção têm um efeito imuno-modulante em sistemas biológicos, por exemplo, inibindo a activação das células imuno-competentes e inflamatórias, e no seu perfil farmacológico são semelhantes à sulfassalazina mas, muitas vezes, mais activos. Consequentemente, os compos10

tos da presente invenção são fármacos potenciais para o tratamento das referidas doenças auto-imunes, tais como a artrite reumatoide, a colite ulcerativa, a espondilite anquilosante, a artrite reactiva, a psoriase, a artrite psoriase, a doença de Morbus Crohn, a esclerose múltipla, a diabetes do tipo 1, o escleroderma, a miastenia grave, o sindroma de Sjogrens, o lupus sistemático eritematoso e a asma crónica. Os compostos da presente invenção podem também ser usados para o tratamento de outras doenças, em particular das doenças que têm uma componente imunológica, independentemente de os compostos serem conhecidos para esta ciência médica ou não.

Uma vez que os novos compostos são incapazes de formar sulfapiridina ou qualquer outro análogo tóxico da mesma, devido à natureza particular dos referidos compostos, é extremamente provável que os referidos compostos não possuam os efeitos secundários devido à sulfapiridina livre. As nossas experiências revelaram que a disponibilidade biológica dos animais em laboratório é muitas vezes muito superior para os compostos da presente invenção do que para a sulfassalazina e os seus análogos.

Em resumo, os novos compostos irão provar ser altamente benéficos como fármacos, para o tratamento das doenças auto-imunes. Os novos compostos da presente invenção podem ser produzidos de várias maneiras.

Um dos métodos envolve fazer-se reagir o composto II com o composto III.

(Rj,R₂,R₃)-Het’-NR-SO₂-Ph¹-X y-c₆h₂-r₄,(coor₅)(oh)

III

II em que R, R_x , R₂, Rg, R^, Ph e Het'são tal como se definiu acima, Rg é hidrogénio ou, de preferência, alquilo inferior com, no máximo, seis átomos de carbono, e os pares X e Y são C=CH e Ζ_χ-; -Ζ_χ e HC=C-; -CH=CH₂ e Ζ_χ - ; -Ζ_χ e -CH=CH₂; -CO-CH₃ e HCO-; -COH e CHg-CO-; -CH₂COZ₂ e H-; -CHO e Z₃CH₂~; -CH₂Z₃ e HCO-; em que Ζ_χ é bromo ou iodo, Z₂ é halogéneo, de preferência cloro, e Z₃ é o resíduo de um composto fosforoorgânico do tipo de Wittig, por exemplo, um grupo trifenil-fosfónio ou um grupo fosfonato de dialquilo.

Os compostos II e III estão acoplados conjuntamente, de maneira conhecida, depois do que, quando R₅ é um alquilo inferior, o produto de acoplamento é hidrolizado, de preferência na presença de um hidróxido de metal alcalino, depois do que o produto é acidificado e, depois isolado.

Quando X e Y são -CECH e Ζ_χ ou Ζ_χ e HCHC-, o processo de acoplamento anteriormente referido é, de preferência, efectuado por meio de uma reacção denominada de Heck, o que implica a catálise de um composto de paládio e um composto de cobre na presença de uma base e de um dissolvente. Os compos-

tos de paládio apropriados são o diclorobis(trifenilfosfino)-paládio, diclorobis[tris(2-metilfenil)]-paládio ou tetraquis-(trifenilfosfino)-paládio. Um composto de paládio apropriado pode opcionalmente ser preparado in situ, usando, e.g., cloreto de paládio ou acetato de paládio, juntamente com trifenilfosfina, tris(2-metilfenil)-fosfina ou 1,3-bis(difenilfosfino)-propano, etc. Os compostos de cobre apropriados são o iodeto de cobre (I) ou o brometo de cobre (I). As bases apropriadas são as aminas, de preferência aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina ou tributilamina ou outras bases inorgânicas ou orgânicas, tais como, por exemplo, o hidrocarbonato de sódio ou o acetato de sódio. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, a N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, etanol, acetona, tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno, etc., de preferência, Ν,Ν-dimetilacetamida.

Quando X e Y são -CH=CH₂ e ou e -0Η=0Η₂, o acoplamento anteriormente descrito é, de preferência, efectuado por meio de uma reacção denominada de Heck, o que implica a catálise de um composto de paládio na presença de uma base e um dissolvente. Os compostos de paládio apropriados são os sais de paládio inorgânicos ou orgânicos divalentes, e.g., cloreto de paládio (II) e acetato de paládio (II). Os sais podem opcionalmente ser estabilizados com ligantes usuais, tais como, por exemplo, a trifenilfosfina na forma de, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfino)-paládio. Alternativa13

mente, pode ser usado um composto de paládio de valência 0, tal como, por exemplo, bis(dibenzilideno-acetona)-paládio ou tetraquisftrifenilfosfino)-paládio. As bases apropriadas são as aminas terciárias, tais como, por exemplo, a trietilamina, ou bases inorgânicas tais como o hidrogeno-carbonato de sódio ou o acetato de sódio. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, a Ν,Ν-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, o tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, etc.

Embora o composto da fórmula (R^ ,R₂ ,¾ )~Het '-NR-SO₂-Ph -X, em que X é etenilo, possa ser produzido de várias maneiras, cada uma das quais conhecida de per se, o composto é, de preferência, produzido fazendo reagir um composto de fórmula (R^,R₂,R₂)^-Het'-NR-SO₂-Ph -X, em que X é bromo ou iodo, com etileno, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de paládio, uma base e um dissolvente, em que os catalizadores e os dissolventes são do tipo semelhante aos usados na reacção entre II e III. Um outro método envolve parcial-

mente a redução	de	um	composto	de	etinilo correspondente com
hidrogénio gasoso,	na	presença	de	um catalizador	apropriado
para este fim.
0 composto	da	fórmula II,	em	que X é bromo	ou iodo, é

produzido de maneira conhecida, por exemplo, fazendo reagir o cloreto de halogeno-benzeno-sulfonilo correspondente com amina heterocíclica correspondente, na presença de uma base, por exemplo, piridina ou amina heterocíclica em excesso.

Quando X e Y na fórmula II e III, respectivamente, são -CO-CH₃ e HCO- ou -CHO e CH^-CO-, o acoplamento anteriormente referido é efectuado de maneira conhecida, na presença de um dissolvente e de um agente de condensação básico ou ácido. As bases apropriadas são, por exemplo, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. Os ácidos apropriados são os ácidos minerais fortes, tais como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico. Os dissolventes apropriados são a água, os álcoois inferiores ou suas misturas. 0 composto da fórmula II, em que -X é -CO-CH₃ ou -CHO é preparado de maneira conhecida, por exemplo, fazendo reagir o cloreto de formil-benzeno-sulfonilo correspondente ou o cloreto de acetil-benzeno-sulfonilo com a correspondente amina heterocíclica, na presença de uma base, por exemplo, piridina ou a amina heterocíclica em excesso.

Quando -X e Y- no composto II e III, respectivamente, são -CH₂COZ₂ e H-, a reacção é efectuada de maneira conhecida nas condições de Fridel-Craft, na presença de um ácido de Lewis, de preferência, cloreto de alumínio, num dissolvente inerte, tal como um hidrocarboneto clorado, por exemplo. 0 composto II, em que -X é -C^CO^r é preparado de maneira conhecida, por exemplo, fazendo reagir o correspondente cloreto de alcoxicarbonil-benzeno-sulfonil com a correspondente amina heterocíclica, na presença de uma base, por exemplo, piridina ou a amina heterocíclica em excesso, depois do que a amina intermediária é hidrolisada no correspondente ácido carbónico e o ácido é halogenado de maneira conhecida, por exemplo, fazendo reagir halogeneto fosforoso.

com cloreto de tionilo ou um

Um outro método consiste em fazer reagir um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V (^,R₂,R₃)-Het'-NRH C1-SO₂-Ph¹-A-CgH₂-R₄(COOR_g)0R_&)

IV V em que Het', Ph¹, R, R|, R₂, R₃, R₄ e R_g são tal como se definiram acima e é um acilo inferior, de preferência acetilo ou o resíduo de um ácido sulfónico alifático ou aromático, de preferência, metil-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo; na presença de um agente de condensação básico e de um dissolvente, em que o agente de condensação básico pode ser o composto IV em excesso ou, de preferência, uma base orgânica, por exemplo, piridina, depois do que o composto intermediário resultante é submetido à hidrólise por catálise da base, de preferência pela reacção com hidróxido de metal alcalino em água.

composto anteriormente referido de fórmula V é produzido de maneira conhecido, fazendo reagir o ácido sulfónico correspondente ou o seu sulfonato de metal alcalino com um agente colorante apropriado, de preferência cloreto de tionilo, na presença de Ν,Ν-dimetilformamida. 0 ácido sulfónico é produzido de maneira conhecida, de acordo com qualquer dos métodos gerais anteriormente mencionados, de preferência convertendo o correspondente composto de etinilo ou etinil-arilo com um iodeto de arilo ou brometo de arilo. 0 terceiro método para a produção de um composto de acordo com a invenção, consiste em transformar a ponte A num composto inventivo ou o seu intermediário tendo a fórmula VI (abaixo) noutra ponte, de maneira conhecida, opcionalmente com a transformação subsequente do intermediário no composto final.

Um exemplo desses métodos envolve a adição de água a um composto de fórmula VI.

(Rp R₂ ,	^R3	)-Het'-NR-SO₂-Ph¹-A-CgH₂-R₄(COORy)(0R_g) VI
em que	R,	Rp R₂, R₃, Het', Ph¹, R₄ são tal como se definiu
acima,	R?	é hidrogénio ou Rg, em que Rg é tal como se definiu
acima,	^R8	é hidrogénio ou Rg, em que Rg é tal como se definiu
acima,	e	-A- é —C=C—. 0 composto resultante tem a fórmula VI

com A=-CH2CO-. A adição de água à ligação tripla tem lugar na presença de um ácido mineral ou de um ácido orgânico forte, de preferência ácido fórmico, opcionalmente na presença de sais de metais de, e.g., mercúrio ou paládio, com a hidrólise alcalina subsequente quando Ry e/ou Rq não são hidrogénio. Um outro método consiste em reduzir o composto de fórmula VI, em que R, Rp R£, Rg, Het', Ph·¹, R₄, Ry e Rg são tal como se definiu acima e -A- é -CI^CO para um composto correspondente

em que -A- é -CH2CH0H- e, convertendo então este composto com um ácido mineral, de forma a eliminar a água e a formar um composto em que -A- é -CH=CH- com hidrólise alcalina subsequente quando R? e/ou R_g não são hidrogénio.

Um terceiro método consiste em reduzir um composto de fórmula VI, em que R, Rj, , R₂, Rg, Het', Ph^X, R^, R? e R_g são tal como se definiu acima e -A- é -CsC- ou -CH=CH- num composto correspondente em que -A- é por meio de uma hidrogenação catalítica, de maneira conhecida, seguida pela hidrólise alcalina quando R? e/ou R_g não são hidrogénio. Quando o composto da invenção é um sal, o composto é produzido, por exemplo, produzindo primeiro um ácido correspondente e depois fazendo reagir este ácido com um formador de sal correspondente, por exemplo, na forma de um hidróxido de metal ou de uma amina orgânica, na presença de um dissolvente, de preferência água ou uma mistura de água e um ou mais dissolventes orgânicos ou, opcionalmente apenas na presença de um dissolvente orgânico. Quando o sal não é facilmente solúvel no dissolvente usado, deixa-se, de preferência, cristalizar o sal a partir do dissolvente e isola-se por meio de filtração ou de um processo semelhante. Quando o sal que não é facilmente dissolvido é um sal de metal alcalino, de preferência sal de sódio ou de potássio, pode ser levada a cabo a hidrólise final aplicada para remover quaisquer grupos protectores, para que a mistura da síntese seja neutralizada e o sal desejado seja cristalizado

1.8

directamente da mistura. Se o sal for relativamente solúvel no dissolvente usado, o sal é, de preferência,' produzido fazendo reagir quantidades equimolares, depois do que o dissolvente é removido por evaporação.

É possível, nalguns casos, para um composto, formar um solvato distinto com um dissolvente. Tais solvatos, que contêm quantidades pronunciadas de dissolvente, são também incluídos pela invenção quando os dissolventes usados são farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, acetona e etanol, por exemplo. Um tal solvato é produzido pela cristalização a partir do dissolvente em questão, opcionalmente em mistura com outros dissolventes. Opcionalmente, a cristalização pode ser efectuada acidificando um sal solúvel do composto na presença do dissolvente de formação do solvato .

A invenção abarca também composições farmacêuticas que incluem o composto de fórmula I, destinado particularmente ao uso por via oral, opcionalmente em combinação com um agente veicular inerte orgânico ou inorgânico apropriado para a ingestão por via oral e/ou outros aditivos convencionais. A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, etc., opcionalmente revestida entericamente, ou de soluções e suspensões que contêm os compostos da invenção. A composição farmacêutica pode ser produzida de maneira conhecida por uma pessoa competente

neste ramo, misturando o composto de fórmula I com o material de agente veicular desejado e/ou outros aditivos, e convertendo esta mistura numa forma galénica desejada, de acordo com o que se disse anteriormente. As soluções e as suspensões são preparadas de maneira conhecida, com o auxílio de aditivos farmaceuticamente apropriados. A dosagem é adaptada aos requisitos e desejos em situações individuais, embora se possam mencionar, como indicação geral, dosagens de 50-2000 mg/dia, no caso de pacientes adultos.

Exemplos

A identidade de todos os compostos finais foi assegurada pelos seus espectros de Ressonância Magnética Nuclear, RMN e a pureza por cromatografia em camada fina (TLC) ou cromatografia líquida. Os espectros de RMN protónica foram determinados num espectrómetro de RMN 500 MHz, com dimetilsulfóxido deuterado como dissolvente, a não ser quando se indique de outra forma. Os grupos químicos de RMN são dados em ppm.

Exemplo 1

Ácido 2-hidróxi-5[[4-[(2-piridinilamino)sulfoni]lfenil]etinill-benzóico.

Exemplo la

5-[(Trimetilsilil)etinil]-2-hidroxibenzoato de metilo

A uma solução de 2-hidróxi-5-iodobenzoato de metilo (275 g, 0,92 moles) em trietilamina seca (2000 ml) adicionou-se diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (3 g, 0,004 moles) e iodeto de cobre (I) (1,6 g, 0,008 moles). Arejou-se a mistura com azoto. Adicionou-se trimetilsililacetileno (100 g, 1,0 moles) com uma seringa e aqueceu-se a mistura reaccional para 50’ C. Depois de trinta minutos, tinha-se formado um precipitado volumoso de iodidrato de amina e, depois de duas horas, completou-se a reacção de acordo com a TLC (cromatografia em camada fina). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida a seco em sílica, usando tolueno como eluente. Rendimento 211 g (92 %).

Exemplo 1b

5-Etinil-2-hidroxibenzoato de metilo.

Agitou-se durante 4 h, à temperatura ambiente, uma mistura de 5-[(trimetilsilil)etinil]-2-hidroxibenzoato de metilo (100 g, 0,57 moles) e fluoreto de potássio desidratado (150 g, 1,59 moles) em DMF (600 ml). Extraiu-se a solução com éter (3 x 400 ml) e lavaram-se os extractos de éter combinados com HC1 1 M (2 x 200 ml) e água (2 x 100 ml). Secou-se a camada de éter com Na₂SO^ e evaporou-se até à secura. Rendimento 66,5 g (93 %).

Exemplo lc

4-Iodo-N-(2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Dissolveu-se cloreto de 4-iodo-benzeno-sulfonilo (52,3 g, 0,17 moles), em diclorometano (300 ml) e adicionou-se 2-aminopiridina (65 g, 0,69 moles). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias, lavou-se com ácido sulfúrico 2 M (2 x 200 ml) e água (100 ml), secou-se com Na-jSO^ e evaporou-se até à secura. Rendimento 46,9 g (76 %).

Exemplo ld

2-Hidróxi-5-[[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]f enil]etinil]-benzoato de metilo.

Dissolveu-se 4-iodo-N-(2-piridinil)benzeno-sulfonamida (35 g, 97 mmoles) numa mistura de trietilamina e tetra-hidrofurano (750 + 750 ml). Arejou-se a mistura com azoto e adicionou-se diclorobis(trifenilfosfino)-paládío (1,2 g, 1,7 mmoles) e iodeto de cobre (I) (0,6 g, 3,4 mmoles). Finalmente, adicionou-se 5-etinil-2-hidroxibenzoato de metilo (23 g, 130 mmoles). Aqueceu-se a mistura a 60’ C, durante 4 h, e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (1000 ml), lavou-se com água (3 x 200 ml) e secou-se com MgSO^. Evaporou-se o dissolvente em vácuo. Rendimento 31 g (77 %). 0 produto pode ser purificado por cromatografia rápida em sílica com clorofórmio como eluente.

Exemplo le

Acido 2-hidróxi-5-[[4—[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]]-benzóico.

Dissolveu-se o éster do Exemplo ld (23,7 g, 58 mmoles) em NaOH 1 M (190 ml) e levou-se a refluxo durante 6 h. Acidificou-se a solução arrefecida com HC1 6 M em excesso. Deixou-se repousar o precipitado formado durante 2 h, filtrou-se e lavou-se com água (3 x 200 ml). Secou-se o produto branco a 60’ C, em vácuo. Rendimento 21,7 g (95 %).

βΜΝ-^: Sistema Spin A: δ 7,00(d), 7,66(dd), 7,95(d):

(= anel de salicilato).

Sistema Spin Β: δ 7,66(d,2H), 7,87(d,2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,18(d), 7,73(ddd), 6,84(dd), 7,96(dd): (=anel de piridina).

Exemplo 2

Ãcido 2-hidróxi-5-[[4—[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil1etinil]-benzóico.

Exemplo 2a

4-Iodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzeno-sulfonamida.

Este composto foi preparado essencialmente conforme correspondente composto no Exemplo lc. Rendimento 76 %.

Exemplo 2b

2-Hidróxi-5[[4-(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de metilo.

Este composto foi preparado essencialmente como o com posto correspondente no Exemplo Id. Rendimento 76 %.

Exemplo 2c

Ácido 2-hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzóico.

Este composto foi preparado essencialmente como o composto correspondente no Exemplo le. Rendimento 24,7 g (85 %).

RMN-¹]!: Sistema Spin A: δ 7,04(d), 7,70(dd), 8,00(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,70(d,2H), 7,96(d,2H):

(=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,66(d, largo), 6,83(s, largo), 7,84(s, largo): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 2,15(s): (=grupo metilo).

alargamento dos sinais no anel de piridina é típico dos derivados de 3-metilo substituídos.

Exemplo 3

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil] etenil]-benzóico.

Exemplo 3a

5-Etenil-2-hidroxibenzoato de metilo.

Dissolveu-se 5-etinil-2-hidroxibenzoato de metilo (8 g,

45,4 mmoles), preparado de acordo com o Exemplo lb, numa mistura de éter dietílico e petróleo leve (200 + 200 ml) num

recipiente de hidrogenação. Adicionou-se quinolina (1,7 ml) e paládio em CaCo^, envenenado com Pb (catalisador de Lindlar; 200 mg), e ligou-se o recipiente a um aparelho de hidrogenação à pressão atmosférica. Agitou-se a mistura durante 2 h, à temperatura ambiente, altura em que a quantidade calculada de hidrogénio tinha sido consumida. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se a solução até à secura. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna, rápida, em sílica, usando tolueno como eluente. Obteve-se um rendimento quase quantitativo.

Exemplo 3b

2-Hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de metilo.

Dissolveram-se 4-iodo-N-2-piridinil-benzeno-sulfonamida (25 g, 69 mmoles), preparada de acordo com o Exemplo 1c, e 5-etenil-2-hidroxibenzoato de metilo (13,5 g, 76 mmoles), numa mistura de trietilamina e tetra-hidrofurano (150 + 800 ml). Aqueceu-se a mistura a 80°, durante 18 h. Adicionou-se acetato de paládio (II) (num total de 0,5 g), em pequenas porções, durante todo o tempo reaccional. Filtrou-se o iodidrato de amina formado e evaporou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (500 ml) e purificou-se por cromatografia rápida em sílica com clorofórmio como eluente. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo na quantidade mais pequena possível de tetra-hidrofurano

quente. Precipitou-se o produto através da adição de éter dietílico. Rendimento 13,5 g (47 %).

Exemplo 3c

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Dissolveu-se 2-hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de metilo (12 g, 29 mmoles) em KOH 1 M (120 ml) e levou-se a solução a refluxo durante 7 h. Acidificou-se a solução fria com ácido clorídrico 1M em excesso. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com água (3 x 200 ml). Redissolveu-se o produto numa pequena porção de NaOH 1 M. Adicionou-se água e dioxano (500 + 500 ml) e aqueceu-se a solução a 100' C. Acidificou-se a solução com um excesso de HC1 1 M e o produto precipitou com arrefecimento. Rendimento 9 g (75 %).

RMN-^XH Sistema Spin A: 6 7,02(d), 7,84(dd), 8,04(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: ô 7,73(d,2H), 7,88(d,2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: d 7,22(d), 7,74(m), 6,89(ddd), 8,04(m): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,19(d), 7,38(d): (=ponte de etenodiílo).

Exemplo 4

Ácido 2-hidróxi-5-[2—[4—[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil1-benzóico.

Exemplo 4a

2-Hidróxi-5-[2-(4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etenilJbenzoato de metilo.

Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 3, a partir de 4-iodo-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida, preparada de acordo com o Exemplo 2a, e 5-etenil-2-hidroxibenzoato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 3a. Rendimento 52 %.

Exemplo 4b

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo

3. Rendimento 82 %.

RMN-lfí Sistema Spin A: δ 7,02(d), 7,85(dd), 8,04(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: 6 7,74(d,2H), 7,92(d,2H):

(=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,63(d, largo), 6,81(largo), 7,85(largo): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,21(d), 7,39(d): (=ponte de etenodiilo).

Sistema Spin E: δ 2,15(s): (=grupo metilo) alargamento dos sinais no anel de piridina é típico dos derivados de 3-metilo substituídos.

Exemplo 5

2-Hidróxi-5[ 2 - [ 4 [ (2piridinilamino)sulfonil1fenil]etenil]-benzoato de isobutilo.

Exemplo 5a

2-Hidróxi-5-iodobenzoato de isobutilo.

Levou-se a refluxo, durante 6 h, usando um separador de água, ácido 2-hidróxi-5-iodobenzóico (477 g, 1,8 moles), isobutanol (225 g), ácido sulfúrico concentrado (20 ml) em tolueno (2 1). Arrefeceu-se a solução e lavou-se com água. Tratou-se a solução com carbono descolorante e evaporou-se o tolueno. Recristalizou-se o resíduo a partir de metanol. Rendimento 376 g.

Exemplo 5b

5-etenil-2-hidroxibenzoato de isobutilo.

Dissolveram-se 2-hidróxi-5-iodobenzoato de isobutilo (16 g, 0,05 moles), tributilamina (13,9 g, 0,075 moles) e acetato de paládio (II) (0,11 g, 0,5 mmoles) em dimetilacetamida (100 ml) e carregou-se a solução para dentro de um reactor com uma pressão de 250 ml.

Expeliu-se ar por meio de uma entrada de argon a 10 bares, seguido pela ventilação à pressão ambiente. Repetiu-se este processo duas vezes. Aumentou-se a temperatura para 90* C. Deixou-se entrar eteno a 13 bares. Depois de se agitar durante 5 minutos, ventilou-se gás e subiu-se novamente a pressão de eteno para 13 bares. Aumentou-se a temperatura para 110’ C, durante 30 minutos, com agitação vigorosa e deixou-se entrar eteno de forma continua, para manter a pressão constante a 13 bares. Depois de 1,5 h, diminuiu-se a temperatura para 20’ Ce removeu-se o eteno por meio de uma entrada de argon.

Evaporou-se o dissolvente a 70 C. Adicionou-se água (150 ml). Ajust-se o pH a cerca de 5 com ácido clorídrico e extraiu-se a solução com tolueno (2 x 50 ml). Depois da reextracção com hidrogeno-carbonato de sódio (50 ml) evaporaram-se os extractos de tolueno combinados para deixar o produto sob a forma de um óleo. A destilação a 0,5 mm Hg e

100-105' C proporcionou 15,4 g (70 %) de material cromatograficamente puro. Durante a destilação o material foi protegido da polimerização através da adição de 10 mg de hidroquinona.

Exemplo 5c

2-Hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de isobutilo.

Adicionou-se acetato de paládio (II) (0,15 g, 0,67 mmoles) a uma solução agitada de 5-etenil-2-hidroxibenzoato de isobutilo (6,6 g, 30 mmoles) e 4-iodo-N-2-piridinil-benzeno-sulfonamida (10,8 g, 30 mmoles) em dimetilacetamida (40 ml) e tributilamina (10 ml, 42 mmoles) a 95 C. Depois de 100 minutos, filtrou-se a solução e evaporou-se a 50-60' C (temperatura de banho) até aparecer um material sólido. Diluiu-se a mistura com isopropanol (0,5 1) e arrefeceu-se num congelador. Filtrou-se o produto para originar 7,1 g (52 %).

RMN-¹!!

Sistema Spin A: 6 7,0(d), 7,84(dd), 7,93(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: fi 7,70(d,2H), 7,84(d,2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: S 7,18(d), 7,69(ddd), 6,85(ddd), 8,0(dd): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,12(d), 7,36(d): (=ponte de etenodiílo).

Sistema Spin Ε: δ l,0(d,6H), 2,l(m,lH), 4,l(d,2H): (=grupo isobutilo).

Exemplo 6

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil1fenil1etenil1-benzóico.

Exemplo 6a

2-Hidróxi-5-iodobenzoato de isopropilo.

Levou-se a refluxo, usando um separador de água, ácido 2-hidróxi-5-iodobenzóico (184 g, 0,7 moles), isopropanol (50 ml), ácido sulfúrico concentrado (5 ml) e ácido p-tolueno-sulfónico (10 g) em tolueno (1 1). Adicionaram-se intermitentemente, porções de isopropanol, para compensar a perda do 2-propanol por desidratação. Depois de 24 h, arrefeceu-se a solução e lavou-se com água. Evaporou-se parcialmente o tolueno. Adicionou-se iso-octano e filtrou-se o ácido 2-hidróxi-5-iodobenzóico precipitado (106 g). Retirou-se a

solução até à secura e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol. Rendimento 64 g (71 %, corrigido em relação ao material de partida recuperado).

Exemplo 6b

5-Etenil-2-hidroxibenzoato de isopropilo

Dissolveu-se 2-hidróxi-5-iodobenzoato de isopropilo (30,6 g, 0,1 moles) numa mistura de tributilamina (27,8 g, 0,15 moles) e dimetilacetamida. Depois da adição de acetato de paládio (II) e da ventilação de ar, aumentou-se a temperatura para 110’ C, sob argon. A entrada de eteno foi levada a cabo seguindo o processo do Exemplo 5b.

A reacção foi interrompida depois de 1,5 h através do arrefecimento para a temperatura ambiente e da ventilação simultânea de eteno.

Depois da evaporação dos dissolventes em vácuo, a 70’ C, adicionou-se água (100 ml) e ajustou-se o pH a cerca de 5, com ácido clorídrico. A extracção com 2 x 50 ml de tolueno e a evaporação subsequente proporcionou um material oleoso, bruto.

Destilou-se o produto a 0,7 mm Hg e a 95-98’ C. Rendimento 15,5 g (75 %) de material cromatograficamente puro.

Exemplo 6c

Ácido 2-hidróxi-5-[2-(4-((2-piridinilamino)sulfonil]f enil]etenil]-benzóico.

Fez-se reagir 5-etenil-2-hidroxibenzoato de isopropilo com 4-iodo-N-(2-piridinil)benzeno-sulfonamida de forma semelhante ao processo do Exemplo 5c. Depois da reacção, evaporou-se o dissolvente, adicionou-se tolueno e filtrou-se a suspensão e lavou-se com tolueno. Depois de se secar no filtro e de se lavar com água, hidrolisou-se o material e precipitou-se de forma semelhante ao processo do Exemplo 3c. Rendimento 40 %.

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 3.

Exemplo 7

Ácido 2-hidróxi-5-[2-(4-((2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Fez-se reagir 2-hidróxi-5-iodo-benzoato de isobutilo (16 g, 0,05 moles) com eteno, tal como se descreveu no Exemplo 5b.

Arrefeceu-se a mistura reaccional para 85° C e adicionaram-se, com agitação, 4-iodo-N-(2-piridinil)benzeno-sulfonamida (14,8 g, 0,0425 moles) e acetato de paládio (II) (0,11 g, 0,5 mmoles).

Depois de 4 horas a 85* C, toda a sulfonamida tinha sido consumida mas a mistura reaccional ainda continha algum 5-etenil-2-hidroxibenzoato de isobutilo. Adicionou-se mais uma quantidade de sulfonamida (2,6 g, 0,0075 moles) e continuou-se a reacção durante 18 h.

Depois da adição de ácido acético, vazou-se a mistura quente para dentro de isopropanol a ferver (450 ml). Depois de se arrefecer lentamente para 4C, a solução originou 11,3 g do produto. Obteve-se ainda mais uma quantidade de 1,5 g, concentrando-se a água mãe para cerca de 100 ml e arrefecendo-se para 4'C. Rendimento total 12,7 g (56%).

Hidrolisou-se o material durante a noite em hidróxido de potássio 1M (150 ml) sob refluxo e precipitou-se o produto por meio da adição de HC1 1M em excesso . A recristalização a partir de ácido fórmico/água (70/30) originou, depois da filtração e secagem, 8,5 g (43%) de produto.

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 3.

Exemplo 8

2-Hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino))sulfonil]fenil]-etenil]-benzoato de isobutilo.

Adicionou-se paládio em carvão a 10% (0,5 g) a uma solução de 5-etenil-2-hidroxibenzoato de isobutilo (6,6 g, 30

mmoles) e 4-iodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzeno-sulfonamida (11,2 g, 30 mmoles) em dimetilacetamida (10 ml) e tributilamina (10 ml, 42 mmoles) a 110' C. Depois de 90 minutos, filtrou-se a solução e diluiu-se com isopropanol (0,3 1) e arrefeceu-se num congelador. Filtrou-se o produto, secou-se e dissolveu-se em ácido fórmico fervente (100 ml). Filtrou-se a solução e adicionou-se água (65 ml). Depois de se arrefecer para uma temperatura de refrigeração, filtrou-se o produto e secou-se para originar 7,2 g

RMN-^H Sistema Spin A: δ (s, largo): (=anel Sistema Spin B: δ benzeno central).

Sistema c Spin: δ (largo): (=anel de Sistema Spin D: δ etenodiílo).

Sistema Spin E: δ

Sistema Spin F: δ metilo do sistema isobutilo).

(51%) de produto.

7,0(d), 7,84(d, largo), 7,94 de salicilato).

,69(d,2H), 7,9(d,2H): (=anel de ,58(largo), 6,74(largo), 7,8-8,0 piridina).

,12(d), 7,35(d): (=ponte de ,l(s, largo): (=grupo metilo).

.,0(d,6H), 2,l(m, obscurecido por pin E), 4,l(d,2H): (=grupo alargamento dos sinais no anel de piridina é típico para os derivados de 3-metilo substituídos.

Exemplo 9

2-Hidróxi-5-[I4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenilletiníl]-benzoato de etilo.

Exemplo 9a

5-Etinil-2-hidroxibenzoato de etilo.

Este composto foi sintetizado a partir de 2-hidróxi-5-iodo-benzoato de etilo de forma análoga ao método la e lb para o correspondente éster de etilo.

Exemplo 9b 2-Hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinilj-benzoato de etilo.

Adicionaram-se tetraquisftrifenilfosfino)paládio (0,29 g, 0,25 mmoles) e iodeto de cobre (I) (0,095 g, 0,5 mmoles) a uma solução de 5-etinil-2-hidroxibenzoato de etilo (10,5 g, 55 mmoles) e 4-iodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzeno-sulfonamida (18,7 g, 50 mmoles) em tetra-hidrofurano (75 ml) e trietilamina (75 ml), a 55' C. Depois de 2 h, recolheu-se o produto sólido com filtração e lavou-se com ácido clorídrico (1M). Ferveu-se o material em ácido fórmico (300 ml) durante 15 minutos e filtrou-se. Adicionou-se água (200 ml) e o produto cristalizou com arrefecimento. Rendimento 17,3 g (79%).

RMN- H (Piridina-dg como dissolvente)

Sistema Spin A: δ 7,ll(d), 7,70(dd), 8,14(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,71(d,2H), 8,33(d,2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,37(d), 6,64(dd), 7,94(d): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 2,ll(s, largo): (=grupo metilo).

Sistema Spin E: δ l,22(t,3H), 4,33(q,2H): (=grupo etilo).

Exemplo 10

Ácido

2-hidróxi-5-[[43-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzóico.

Exemplo 10a

4-(3-Hidróxi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Adicionou-se 4-iodo-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (37,4 g, 0,1 moles), em porções, a uma mistura de trietilamina (31 ml, 0,22 moles) e dimetilacetamida (25 ml) a 60’ C. Adicionaram-se sob uma atmosfera de azoto diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (0,14 g, 0,002 moles) e Cul (0,08 g, 0,004 moles). Finalmente, adicionou-se 2-metil-3-butin-2-ol (10,4 g, 0,125 moles) em porções, durante 20 minutos, a fim de manter a temperatura da reacção exotérmica

a 65-70' C.

Agitou-se a mistura a 65' C, durante 1 hora. Adicionou-se água (250 ml) e, depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, filtrou-se um precipitado turvo. Adicionou-se hidróxido de potássio a 85% (13,2 g, 0,2 moles) dissolvido em água (100 ml). Destilou-se cerca de 100 ml de água/trietilamina, em vácuo, a 50’ C. Extraiu-se a solução restante com isobutil-metil-cetona (3 x 30 ml) e, da fase de água evaporou-se a 50' C, cerca de 50 ml de isobutil-metil-cetona/água.

Ajustou-se o volume para 300 ml com água e adicionou-se etanol (100 ml). Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, a 60’ C, ácido clorídrico, até o pH atingir 4. O produto precipitou com arrefecimento a 8’ C.

Filtrou-se o produto, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 29,6 g (90%).

Exemplo 10b

4-Etinil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Aqueceu-se para cerca de 90’ C, sob uma atmosfera de azoto, 4-(3-hidróxi“3-metil-l-butin-l-il)“N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (49,6 g, 0,15 moles) e água (900 ml). Adicionou-se hidróxido de potássio a 85% (64,9 g, 1,05 moles) a uma taxa que mantinha uma ebulição vigorosa. Man39

teve-se a ebulição vigorosa durante 2 horas sem refluxo, a fim de remover de forma eficaz a acetona formada na reacção. Adicionou-se água para manter o volume aproximadamente cons tante .

Adicionou-se a solução quente a etanol (200 ml) contendo uma pequena quantidade de SO₂. Adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico a 90' C. Quando se observou uma opalescência, adicionou-se carbono activado (1,5 g) e filtrou-se a solução. Manteve-se uma adição contínua de ácido clorídrico a um pH de 4, o que causou a precipitação do produto.

Depois de se arrefecer para 8 C, filtrou-se o material sólido e lavou-se com água. Secou-se o produto a 80\^jC-ein vácuo, durante 18 h. Rendimento 38,2 g (94%).

Exemplo 10c

2-Hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridínilamino)sulfonil]fenil]etinilj-benzoato de etilo.

Adicionou-se diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (0,07 g, 0,1 mmoles) e iodeto de cobre (I) (0,04 g, 0,2 mmoles) a uma solução de 2-hidróxi-5-iodobenzoato de etilo (14,9 g, 50 mmoles) e 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (14,3 g, 50 mmoles) em trietilamina (10 g, 0,1 moles) e dimetilacetamida (60 ml) a 65’ C. 1 hora depois, adicionou-se etanol quente, e depois água quente (100 ml) com agitação. Filtrou-se o sólido depois de se arrefecer no congelador e recristalizou-se a partir de ácido fórmico e água para originar 17,0 g (77%) de produto.

Exemplo lOd

Levou-se a refluxo 2-hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etilo (15,5 g, 35 mmoles) em hidróxido de potássio (10 g, 0,15 moles) em água (100 ml), durante 1 h. Depois de ser arrefecer para cerca de 70' C, adicionou-se acetato de etilo (50 ml) e adicionou-se ácido clorídrico para atingir um pH de 7-8. 0 arrefecimento durante a agitação e depois a filtração deu um sólido que foi dissolvido em acetona (100 ml) e água (100 ml). Acidificou-se a solução a cerca de 50' C e arrefeceu-se, filtrou-se e lavou-se com água. Rendimento 8,0 g (56%).

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 2.

Exemplo 11

2-Hidróxi-5-[f 4-[(3-metil-2-piridinilamino)sul£onil]£enil]etinill-benzoato de potássio.

Exemplo 11a

4-(3-Hidróxi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil~2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Levou-se a cabo a síntese, tal como no Exemplo 10a, numa escala de 0,2 moles com acetona (100 ml) em vez de dimetilacetamida como dissolvente. 0 tempo reaccional a refluxo (60-62’ C) foi de 2 h. Rendimento 60,0 g, 91%.

Exemplo 11b

4-Etinil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Esta síntese foi realizada exactamente como no Exemplo 10b.

Exemplo 11c

2-Hidróxi-5-[[4—[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]~ etinil]-benzoato de etilo.

A síntese foi levada a cabo tal como no Exemplo 10c, com excepção de se ter adicionado ácido clorídrico depois da adição de etanol e água. Rendimento 72%.

Exemplo lld

2-Hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]-fenil]etinilj-benzoato de potássio.

Levou-se a refluxo 2-hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etilo (15,5 g, 35 mmoles) em hidróxido de potássio (10 g, 0,15 moles) em água (100 ml), durante 1 h. Depois de se arrefecer para cerca de 70’ C, adicionou-se acetato de etilo (50 ml) e adicionou-se ácido clorídrico para atingir um pH de 7-8. O arrefecimento com agitação e depois filtração deu directamente 8,5 g do produto (51%).

correspondente ácido do produto provou ser idêntico ao produto do Exemplo 2.

Exemplo 12

Acido 2-hidróxi-5-[2 — Γ4—[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Exemplo 12a

4-(2-Bromoetil)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Dissolveu-se 3-metil-2-piridinamina (431 g, 4,0 moles) em diclorometano (700 ml) e adicionou-se cloreto de 4-(2-bromo-etil)-benzeno-sulfonilo (340 g, 1,33 moles), à temperatura ambiente. Depois de 1 h a 20’ C, aqueceu-se a solução para 35' C, durante 2 h. Adicionou-se ácido clorídrico diluído em excesso e separam-se as fases. Depois de se lavar uma vez com água, secou-se a fase orgânica com MgSO_A e tratou-se com carbono descolorante. Evaporou-se o dissolvente e adicionou-se metanol quente ao resíduo, que cristalizou. Recolheu-se o material e recristalizou-se a partir de tolueno. Rendimento 178 g. Obteve-se uma outra colheita de 36 g, trabalhando-se a água mãe. Rendimento total 45%.

Exemplo 12b

4-Etenil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Levou-se a refluxo, durante 1 h, 4-(2-bromoetil)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (183 g, 0,5 moles) e hidróxido de potássio (120 g, 1,83 moles) e hidroquinona (1 g) em etanol (2 1). Adicionaram-se 5 1 de água e acidificou-se a solução com ácido acético. Recolheu-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 137 g (quantitativo).

Exemplo 12c

2-Hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenilj-benzoato de isobutilo.

Suspendeu-se 2-hidróxi-5-iodobenzoato de isobutilo (70,2 g, 0,22 moles) e 4-etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzeno-sulfonamida (54,8 g, 0,20 moles) numa solução de tributil amina (55,5 g, 0,3 moles) e acetato de paládio (II) (0,44 g, 0,0022 moles) em dimetilacetamida (200 ml).

Aqueceu-se a mistura para 100’ C, durante 3 h. Adicionou-se carbono activado (2 g) e filtrou-se a suspensão e vazou-se o filtrado para dentro de isopropanol fervente.

Arrefeceu-se lentamente a solução para 10’ Ce filtraram-se os cristais. Lavou-se o bolo de filtração com isopropanol frio (20 ml) e secou-se o produto. Rendimento 78 g (83%).

Exemplo 12d

Ácido 2-hidróxi-5-[2-(4-((3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Adicionou-se o produto do Exemplo 12c (78 g) a uma solução de hidróxido de potássio (50 g, 0,78 moles) em água (600 ml) e levou-se a refluxo a mistura durante a noite. Depois da adição de carbono activado (2 g) e de sulfito de sódio (0,5 g) deixou-se arrefecer a mistura, com agitação, para a temperatura ambiente e depois filtrou-se.

Depois da filtração, adicionou-se etanol (600 ml) e aqueceu-se a solução para cerca de 90' C. Adicionou-se ácido clorídrico (80 ml) numa porção e depois de cerca de 3 minutos, o produto começou a precipitar.

Arrefeceu-se lentamente a suspensão para a temperatura ambiente e filtrou-se o produto. Lavou-se completamente o bolo de filtração com água e secou-se. Rendimento 64 g (78% no total).

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 4.

Exemplo 13

Exemplo 13a

4-(2-Bromoetil)-N-(2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 12a. Rendimento 67%.

Exemplo 13b 4-Etenil-N-(2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 12b. Rendimento 66%.

Exemplo 13c

2-Hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridiailamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de isobutilo.

Suspendeu-se numa mistura de tributilamina (13,8 g, 0,075 moles) e dimetilacetamida (50 ml), 2-hidróxi-5-iodobenzoato de isobutilo (19,2 g, 0,06 moles), 4-etenil-N-{2-piridinil)-benzeno-sul£onamida (13 g, 0,05 moles) e acetato de paládio (II) (0,11 g, 0,0005 moles).

Depois de se aquecer e se agitar durante 160 minutos, a 85” C, adicionou-se ácido acético (5 ml) e vazou-se a mistura quente para dentro de isopropanol fervente (400 ml). Com arrefecimento no congelador, formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração. Lavou-se o bolo de filtração com água e isopropanol. Rendimento 4,8 g (21,2%).

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 5.

Exemplo 14

Solvato de acetona do ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2piridinilamino)sulfonil1fenil1etenil]-benzóico.

Dissolveu-se 2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de potássio (28 g) em água (160 ml) e acetona (240 ml), com aquecimento a 50 C. Adicionou-se rapidamente ácido clorídrico (6 ml). 0 produto

cristalizou como um solvato contendo cerca de 0,14 moles de acetona/mol de ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino]sulfonil]fenil]etenil]-benzóico. Rendimento 23,7 g.

RMN—’ή : Sistema Spin A: δ 7,04(d), 7,70(dd), 8,00(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: d 7,70(d, 2H), 7,95(d, 2H):

(=anel de benzeno central).

Sistema Spin D: δ 2,15(s, largo): (=grupo metilo). Sistema Spin E: δ 2,10(s): (=acetona).

alargamento dos sinais no anel de piridina é típico para os derivados de 3-metilo substituídos. A quantidade de acetona corresponde a cerca de 0,15 equivalentes.

Exemplo 15

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(5-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Exemplo 15a

4-Etenil-benzenossulfonato de tributilamónio.

Levaram-se a refluxo em água (1 1) e etanol (500 ml), durante 3 h, cloreto de 4-(2-bromoetil)-benzeno-sulfonilo (89,1 g, 0,36 moles) e hidróxido de potássio (86,2 g, 1,44 moles) e hidroquinona (0,5 g).

Concentrou-se a solução para cerca de 1 1 por evaporação em vácuo e acidificou-se com ácido sulfúrico 2M (cerca de 400 ml). Adicionou-se tributilamina (71,5 g, 0,39 moles) e extraiu-se a solução 4 vezes com diclorometano (150 ml cada vez). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com ácido sulfúrico 0,5M (150 ml), secaram-se com sulfato de magnésio e levaram-se até à secura. Rendimento 134,1 g, quantitativo.

Exemplo 15b

Sal de potássio de 2-hidróxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de metilo.

Dissolveram-se em dimetilacetamida (370 ml), 4-etenil-benzeno-sulfonato de tributilamónio (134 g, 0,36 moles), 2-hidróxi-5-iodo-benzoato de metilo (101 g, 0,36 moles), tributilamina (101 g, 0,54 moles). Adicionou-se acetato de paládio (II) (0,8 g, 0,0036 moles) e aqueceu-se a solução, com agitação, para 85 C, durante 3 h. Filtrou-se a solução para remover os sais de paládio insolúveis e evaporou-se a solução até à secura. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (500 ml). Adicionou-se rapidamente, com agitação vigorosa, uma solução de hidróxido de potássio (94 g, 1,45 moles) em água (300 ml). Filtrou-se o sal de dipotássio precipitado e lavou-se com diclorometano e éter dietílico. Depois de secar, levou-se a refluxo o material sólido em ácido acético (200 ml), durante 30 minutos. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, filtraram-se os sólidos e lavaram-se com

éter dietílico. Rendimento 57,6 g (43%).

Exemplo 15c

Sal de potássio de 2-acetilóxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de metilo.

Levou-se a refluxo sal de potássio de 2-hidróxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de metilo (57,5 g, 0,15 moles), ácido acético (35 ml) e anidrido acético (142 ml), até a maior parte dos sólidos se ter dissolvido e, depois, adicionou-se mais anidrido acético (142 ml) e ácido sulfúrico (1 ml).

Depois de se ferver durante 1,5 h, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou-se éter dietílico para completar a precipitação. Depois da filtração e secagem, o rendimento foi de 43,4 g (69%).

Exemplo 15d

2-Acetilóxi-5~[2-(4-( cloro-sulfonil)fenil)etenil]-benzoato de metilo.

Suspendeu-se em diclorometano, sal de potássio de 2-acetilóxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de metilo

42,4 g, 0,104 moles). Adicionou-se dimetilformamida (5 ml) e cloreto de tionilo, e levou-se a mistura a refluxo, com agitação, durante 3 h. Depois de se arrefecer para a tempera50

tura ambiente, adicionou-se água (15 ml). Por meio da adição cuidadosa de hidróxido de sódio 5M, ajustou-se o pH da fase aquosa para cerca de 7. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. Secou-se a solução (MgSO^), tratou-se com carbono activado e filtrou-se. Depois da evaporação do dissolvente, recristalizou-se o resíduo sólido de uma mistura de tolueno e éter de petróleo. Rendimento 29,3 g (71%).

Exemplo 15e

Adicionaram-se 2-acetilóxi-5-[2-(4-(cloro-sulfonil)fenil ) etenil ] -benzoato de metilo (1,2 g, 0,003 moles) e 2-amino-5-metil-piridina (0,39 g, 0,0036 moles), a piridina seca (10 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se o dissolvente e agitou-se o resíduo sólido com ácido sulfúrico 2M. Depois da filtração, obteve-se 1,33 g do éster intermediário. Este levou-se a refluxo com hidróxido de sódio (0,6 g) em água (20 ml) e etanol (10 ml), durante 5 h. Depois do arrefecimento e acidificação com ácido clorídrico, filtrou-se o precipitado cristalino e lavou-se com água. Depois de se agitar com água quente durante 1 h, recolheu-se o material e secou-se. Recristalizou-se o material por dissolução em etanol quente a 70% com 3 equivalentes de hidróxido de sódio, seguido pela acidificação com ácido clorídrico. Depois da filtração, da

lavagem com água e da secagem, o rendimento foi de 0,7 g (58%).

RMN-¹!!: Sistema Spin A: δ 7,01(d), 7,83(dd), 8,01(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,72(d, 2H), 7,82(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: S 7,ll(d), 7,56(dd), 7,68{d):

(=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,17(d), 7,37(d): (=ponte de etenodiílo.

Sistema Spin E: δ 2,15(s): (agrupo metilo).

Exemplo 16

Ácido 2-hidróxi-5-I2-[4-[[3-(fenilmetóxi)-2-piridinilamino]sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 15e. Rendimento 53%.

RMN-

Sistema Spin A: δ 6,99(d), 7,82(dd), 8,0{d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,71(d, 2H), 7,93(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 6,9(largo), 7,3(largo), 7,66(d): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,17(d), 7,38(d): (=ponte de etenodiilo.

Sistema Spin E: δ 7,48(s), 7,3-7,4(m): (=grupo fenilo).

Sistema Spin F: δ 5,15(s): (=grupo metileno).

Exemplo 17

Ácido 5-[2-[4-[(5-cloro-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil1-2-hidróxi-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 15e. Rendimento 82%.

ΕΜΝ-^Ή: Sistema Spin A: δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,04(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,77(d, 2H), 7,91(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,14(d), 7,81(dd), 8,24(d): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,20(d), 7,41(d): (=ponte de etenodiilo.

Exempla 18

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(5-metil-3-isoxazolil)amino-sulfonil]fenil]etenil·]-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 15e. Rendimento 78%.

βΜΝ-^-Η: Sistema Spin A: δ 7,03(d), 7,85(dd), 8,05{d):

f (=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,80(d, 2H), 7,85(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 6,18(s): (=anel de isoxazol).

Sistema Spin D: δ 7,21(d), 7,43(d): (=ponte de etenodiílo.

Sistema Spin E: δ 2,33(s): (=grupo metilo).

Exemplo 19

Solvato de etanol do ácido 2hidróxi-5-[2-[4-[(4-metil-2 pirimidil)amino-sulfonil]fenil]etenil]-benzóico (2:1).

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 15e. Rendimento 38%.

RMN-Sistema Spin A: δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,03(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,76(d, 2H), 7,97(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,20(d), 7,40(dd),: (=anel de pirimidina).

Sistema Spin D: δ 7,20(d), 7,40(d): (=ponte de etenodiílo.

Sistema Spin E: δ 2,30(s): (=grupo metilo).

Sistema Spin F: δ l,05(t, 0,5x3H), 3,42(d, 0,5x2H): (etanol).

Exemplo 20

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridazinil)amino-sulfonil1 fenil]etenil]-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 15e. Rendimento 67%.

RMN-¹!!: Sistema Spin A: δ 7,02(d), 7,84(dd), 8,03(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,78(d, 2H), 7,93(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 8,24(s, 2H), 8,40(s), (=anel de piridazina).

Sistema Spin D: δ 7,20(d), 7,41(d): (=ponte de etenodiílo.

Exemplo 21

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[[6-flúor-(2-benzo[d]tiazolil)lamino-sulfonil]£enil]etenil]-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exem plo 15e. Rendimento 27%.

ΡΜΝ-^Ή: Sistema Spin A: 6 7,0(d), 7,85(dd), 8,02(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,76(d, 2H), 7,83(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,77{dd), 7,25(ddd), 7,30(dd): (=anel de benzotiazol).

Sistema Spin D: δ 7,20(d), 7,38(d): (=ponte de etenodiílo.

Exemplo 22

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[N-metil-(2-piridinil)amino-sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 15e. Rendimento 81%.

βΜΝ-¹!!: Sistema Spin A: δ 7,02(d), 7,87(dd), 8,04(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,56(d, 2H), 7,73(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,59(d), 7,85(ddd), 7,25(dd), 8,32(dd): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,20(d), 7,42(d): (=ponte de etenodiílo.

Sistema Spin E: δ 3,2(s): (=grupo metilo).

Exemplo 23

Ácido

2-hidróxi-5-Γ 2— Γ 4— E(2-piridinilamino)sulfonil1fenil etenil]-benzóico.

Exemplo 23a

Sal de dipotássio de 2-hidróxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]~ -benzoato de isobutilo.

Dissolveu-se em dimetilacetamida (150 ml), 4-etenil-benzeno-sulfonato de tributilamónio (55,2 g, 0,15 moles), 2-hidróxi-5-iodo-benzoato de isobutilo (47,8 g, 0,36 moles), tributilamina (41,4 g, 0,15 moles). Adicionou-se acetato de paládio (II) (0,33 g, 0,0015 moles) e aqueceu-se a solução, com agitação, para 85' C, durante 7 h. Depois de aproximadamente 3 h, adicionou-se uma outra porção de 2-hidróxi-5-iodo-benzoato de isobutilo (23,9 g, 0,18 moles). Evaporou-se a mistura reaccional até à secura. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (750 ml). Adicionou-se rapidamente, com agitação vigorosa, uma solução de hidróxido de potássio 0,5M (600 ml). Filtrou-se o sal de dipotássio precipitado e lavou-se com diclorometano. Rendimento 42 g (68%).

Exemplo 23b

Sal de potássio de 2-acetilóxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de isobutilo.

Adicionou-se sal de dipotássio de 2-hidróxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de isobutilo (37,2 g, 0,009 moles) a uma solução em ebulição de ácido acético (20 ml) e anidrido acético (80 ml). Adicionou-se ácido sulfúrico (8 ml), cuidadosamente, e levou-se a mistura a refluxo até a maior parte dos sólidos se ter dissolvido e, depois, adicionou-se mais anidrido acético (80 ml). Depois de se ferver durante 1 h, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente. Adicionou-se éter dietilico (350 ml) e filtrou-se a suspensão e lavou-se com éter dietilico. Rendimento 36,1 g (88%).

Exemplo 23c

2-Acetilóxi-5-[2-(4-( cloro-sulfonil)fenil)etenil]-benzoato de isobutilo.

Suspendeu-se em diclorometano sal de potássio de 2-acetilóxi-5-[2-(4-sulfofenil)etenil]-benzoato de isobutilo

(36,1 g, 0,08 moles). Adicionaram-se dimetilformamida (20 ml) e cloreto de tionilo (20 ml) e levou-se a mistura a refluxo, com agitação, durante 3 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se água (15 ml). Por meio da adição cuidadosa de hidróxido de sódio 5M, ajustou-se o pH da fase aquosa para cerca de 7. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. Secou-se a solução (MgSO₄), tratou-se com carbono activado e filtrou-se. Depois da evaporação do dissolvente, recristalizou-se o resíduo sólido a partir de uma mistura de tolueno e éter de petróleo. Rendimento 19,5 g (57%).

Exemplo 23d

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico.

Agitou-se em diclorometano (10 ml), a 45’ C, durante 1 h, 2-acetilóxi-5-[2-(4-(cloro-sulfonil)fenil)etenil]-benzoato de isobutilo (1,99 g, 0,0046 moles) e 2-piridinamina (1,3 g, 0,0138 moles). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se diclorometano (20 ml) e ácido sulfúrico 2M (20 ml). Recolheu-se o sólido precipitado (1,3 g) e lavou-se com água. Retirou-se a fase orgânica até à secura e tratou-se o resíduo com metanol fervente contendo amónia (2 ml), durante 20 minutos. Depois do arrefecimento, recuperou-se 0,6 g, que foi combinado com a primeira colheita. Levou-se a refluxo o material combinado (1,9 g) com hidróxido de potássio (1 g) em água (50 ml). Depois da acidificação e filtração, dissolveu-se o resíduo sólido em 70% de etanol com cerca de 3 equivalentes de hidróxido de potássio ao ponto de ebulição e acidificou-se enquanto fervia com ácido clorídrico. Depois da filtração e secagem, o rendimento foi de 1,25 g (70%).

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 3.

Exemplo 24

Ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[{6-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil1-etenil1-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 23d. Rendimento 69%.

RMN-^XH: Sistema Spin A: δ 7,0(d), 7,82(dd), 8,02(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: d 7,71(d, 2H), 7,83(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,04(d), 7,61(dd), 6,66(d):

(=anel de piridina).

Sistema Spin D: d 7,17(d), 7,36(d): (=ponte de etenodiílo).

Sistema Spin E: d 2,30(s): (=grupo metilo).

Exemplo 25

Solvato de etanol do ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[(4-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]-etenil]-benzóico (2:1).

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 23d. Rendimento 69%.

ΡΜΝ-^Η: Sistema Spin A: S 7,0(d), 7,83(dd), 8,02(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: d 7,72(d, 2H), 7,84(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: 6 7,04(d), 6,69(dd), 7,83(d):

(=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,18(d), 7,37(d): (=ponte de etenodiílo).

Sistema Spin E: δ 2,25(s): (=grupo metilo).

Exemplo 26

Acido 2-hidróxi-5-[2-I4-[(2-piridinilamino)sulfonil]-fenil]etil]-benzóico.

Hidrogenou-se sobre paládio em carvão (10%, 0,3 g) e hidrogénio, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, durante 27 h, uma solução de ácido 2-hidróxi-5-[2-[4-[ ( 2-piridinilamino)sulfonil]-fenil]-etenil]-benzóico (3 g, 7,5 mmoles) em tetra-hidrofurano (100 ml) e ácido acético (100 ml). Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o dissolvente.

61.

Dissolveu-se o resíduo numa solução de hidróxido de sódio (0,3 g) em acetona (30 ml) e água (30 ml). Acidificou-se a solução com ácido clorídrico a cerca de 50’ C. Depois do arrefecimento, o produto cristalizou originando 1,6 g (52%).

RMN-^H: Sistema Spin A: 6 6,81(d), 7,29(dd), 7,61(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,35(d, 2H), 7,76(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,13(d), 7,67(ddd), 6,84(ddd), 7,98(d): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 2,7-2,9(m, 4H): (=ponte de etanodiílo).

Exemplo 27

Ácido 2-hidróxi-5-[[4-I(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]acetil]-benzóico.

Levou-se a refluxo, durante 30 h, uma solução de ácido 2-hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2--piridinilamino) sulf onil ]-fenil]etinil]-benzóico (4,1 g, 0,01 moles) em ácido fórmico (100 ml). Adicionou-se água (200 ml) e cristalizou-se o produto para originar 3,0 g (71%) do produto.

RMN- ^XH:

Sistema Spin A: 6 7,08(d), 8,20(dd), 8,48(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,42(d, 2H), 7,90{d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,62(d), 6,78(largo), 7,82(largo): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 4,45(s): (=ponte de metileno).

Sistema Spin E: δ 2,15(s): (=grupo metilo).

Exemplo 28

Ácido 2-hidróxi-5-[[4~[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]acetil]-benzóico.

composto foi preparado a partir de ácido 2-hidróxi-5[[4—[{2-piridinilamino)sulfonil]-fenilJetinil]-benzóico seguindo o método do Exemplo 27.

RMN-^H: Sistema Spin A: δ 7,05(d), 8,14(dd), 8,44(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,38(d, 2H), 7,81(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,16(dd), 7,69(ddd), 6,84(ddd),

7,98(dd): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 4,4(s): (=ponte de metileno).

Exemplo 29

Ácido 2-hidróxi-5-[l-oxo-3-[4—[(2-pi fenil1-2-propenil1-benzóico.

Agitou-se durante 3 dias, à temperatura ambiente, 4-formil-N-(2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (5,7 g, 0,022 moles), ácido 5-acetil-2-hidroxi-benzóico (6,64 g, 0,044 moles) em hidróxido de sódio 5M (20 ml). Diluiu-se a solução com água (100 ml) e adicionou-se, gota a gota, ácido acético em excesso. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. Depois da secagem, o material foi recristalizado a partir de ácido acético e seco a 120 C, em vácuo. Rendimento 6,4 g, 66%.

RMN-^XH: Sistema Spin A: δ 7,12(d), 8,35(dd), 8,58(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,93(d, 2H), 8,05(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,23(d), 7,76(ddd), 6,88(ddd), 8,02(m); (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,77(d), 8,02(d):(=ponte de oxopropenodiílo).

Exemplo 30

Ácido 2-h.idróxi-5-[ [4-[ (3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]-etinil]-benzóico.

Exemplo 30a 4-Iodo-benzeno-sulfonato de 4-metil-fenilo.

Adicionou-se com agitação, cloreto de 4-iodo-benzenosulfonilo (604 g, 2 moles) a uma solução de 4-metilfenol (227 g, 2,1 moles) e trietilamina (222 g, 2,2 moles) em tolueno (1,5 1). Agitou-se a suspensão a 60 C, durante 2 h. Adicionou-se a mistura reaccional a ácido clorídrico diluído em excesso. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com etanol. Obteve-se uma segunda colheita concentrando a água mãe de tolueno e recolhendo o material sólido da mesma forma. Recristalizaram-se as colheitas combinadas a partir de 2-propanol (2,5 1). Rendimento 680 g, 91%.

Exemplo 30b

4-(2-Trimetilsililetiníl)benzeno-sulfonato de 4-metil-fenilo.

Dissolveu-se 4-íodo-benzeno-sulfonato de 4-metil-fenilo (374 g, 1 mole) em tetra-hidrofurano (1 1). Adicionou-se trietilamina (200 g, 2 moles), diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (1,1 g, 1,6 mmoles) e iodeto de cobre (I) (1,9 g, 10 mmoles). Aqueceu-se a solução a 40’ Ce adicionou-se trimetilsililetinaM (108 g, 1,1 moles), durante 15 minutos, com

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agitação e arrefecimento para manter a temperatura reaccional abaixo de 55’ C. Quase ao fim da adição, a cor da mistura reaccional mudou de amarelo para verde acastanhado. Manteve-se a mistura reaccional a cerca de 40, durante 30 minutos, filtrou-se do material em partículas e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e lavou-se com ácido clorídrico diluído. Depois de se secar e tratar com carbono activado, evaporou-se a solução. Obtiveram-se 392 g do produto oleoso, contendo algum tolueno. 0 material foi usado directamente na fase seguinte, sem outra purificação.

Exemplo 30c

4-Etinil-benzeno-sulfonato de 4-metil-fenilo.

Dissolveu-se, em dimetilformamida (800 ml), o 4-(2-trimetilsililetinil)-benzeno-sulfonato de 4-metil-fenilo oleoso bruto, da fase antecedente (392 g). Adicionou-se água (20 ml) e fluoreto de potássio (50 g, 0,86 moles). A solução escureceu. Depois de 20 minutos, diluiu-se com água e o produto oleoso precipitado solidificou rapidamente. Recolheuse o material e dissolveu-se em heptano fervente (4 1). Tratou-se a solução com carbono activado e secou-se com sulfato de magnésio. Depois de se filtrar a solução através de uma camada ( 1 cm) de alumina, obteve-se um produto cristalino, sob a forma de três gotas, por cristalização e evaporação. 0 rendimento total foi de 242 g, 89%, nas duas fases, a partir de 4-iodo-benzeno-sulfonato de 4-metil-feni lo.

Exemplo 30d

2-Hidróxi-5-[ [ 4- (4-metilfenoxi-sulfonil)fenil]etinil]-benzoato de etilo.

Dissolveu-se em tetra-hidrofurano (100 g), 2-hidróxi-5-iodo-benzoato de etilo (58,5 g, 0,2 moles), 4-etinil-benzeno-sulfonato de 4-metil-fenilo (54,4 g, 0,2 moles) e trietilamina (40 g, 0,4 moles). Aqueceu-se a solução a 50’ C e adicionou-se simultaneamente, com agitação, diclorobisftrifenilfosfino)-paládio (0,5 g, 0,72 mmoles) e iodeto de cobre (I) (1 g, 5,2 mmoles). A mistura reaccional escureceu e, cerca de 10 minutos depois, começou a precipitar iodidrato de trietilamina. Depois de se manter a 45’ C durante 45 minutos, vazou-se a suspensão para dentro de ácido clorídrico diluído e extraiu-se a mistura com tolueno. Evaporou-se a solução de tolueno até à secura. Triturou-se o resíduo com acetonitrilo, filtrou-se e secou-se. Rendimento 73 g (84%). O material em piscina das várias operações (270 g) foi recristalizado a partir de acetonitrilo (1,2 1). Rendimento 250 g.

Exemplo 30e

Sal de potássio de 2-hidróxi-5-[(4-sulfofenil)etinil]-benzoató de etilo.

Misturou-se etanol (500 ml) e tolueno (100 ml) e destilaram-se 200 ml. Adicionou-se, em porções, metal de sódio (11,5 g, 0,5 moles). Aqueceu-se a solução de etóxido de sódio até à ebulição e adicionou-se 2-hidróxi-5-[[4-(4-metil-fenóxi-sulfonil)fenil]etinil]-benzoato de etilo (43,6 g, 0,1 moles) e levou-se a refluxo a solução durante 30 minutos. Neutralizou-se a solução com ácido acético e arrefeceu-se. Formou-se uma pasta espessa. Filtrou-se o sólido e lavou-se com etanol. Dissolveu-se em água a ferver e adicionou-se acetato de potássio (90 g). Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e filtrou-se o produto cristalino, lavou-se com acetona e secou-se a 100' C. Rendimento praticamente quantitativo. O produto contem alguns sais inorgânicos.

Exemplo 30f

2-Hidróxi-5-[(4-cloro-sulfonil-fenil)etinil]-benzoato de etilo.

Suspendeu-se em tolueno (100 ml), sal de potássio de 2-hidróxi-5-[(4-sulfofenil)etinil]-benzoato de etilo (19 g, 50 mmoles). Adicionou-se dimetilformamida (1 ml) e cloreto de tionilo (12 g) e levou-se a suspensão a refluxo durante 1 h. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução de cloreto de sódio quase saturada e extraiu-se o óleo precipitado com tolueno. Secou-se a solução e retirou-se até à secura. 0 produto era suficientemente puro para a fase seguinte. Rendimento 16 g, 88%.

Exemplo 30g

2-Acetilóxi-5-[(4-cloro-sulfonil-fenil)etinil]benzoato de etilo

Dissolveu-se 2-hidróxi-5-[(4-cloro-sulfonil-fenil)etinil]-benzoato de etilo (16 g, 44 mmoles) em anidrido acético (40 ml), a 120 C. Adicionou-se, gota a gota, ácido sulfúrico (cerca de 0,4 ml). Depois de 5 minutos, diluiu-se a solução com tolueno (cerca de 100 ml) e adicionou-se a uma solução saturada de cloreto de sódio, com agitação vigorosa. Separaram-se as fases, secou-se a solução de tolueno e evaporou-se. Adicionou-se mais tolueno e repetiu-se a evaporação. 0 produto oleoso cristalizou. O produto era suficientemente puro para a fase seguinte. Rendimento 17,0 g (95%).

Exemplo 3Oh

Dissolveu-se 3-metil-2-piridinamina (1,3 g, 12 mmoles) em piridina seca (20 ml) e adicionou-se 2-acetilóxi-5-[(4-cloro-sulfonil-fenil)etinil]-benzoato de etilo (4,1 g, 10 mmoles). Manteve-se a solução à temperatura ambiente durante 18 h. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução a uma solução em refluxo de hidróxido de potássio (6 g) em água (100 ml) e etanol (50 ml). 15 minutos depois

acidificou-se a solução com ácido fórmico para produzir um precipitado. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 1,2 g, 29%.

A RMN provou a identidade com o produto do Exemplo 2.

Exemplo 31

Ácido sulfon.il 1 f enil· ] etinil1-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 30h. 0 produto foi recristalizado de ácido acético e depois, de nitrometano. Rendimento 58%.

RMN-^H: Sistema Spin A: δ 7,06(d), 7,7(dd, sobreposto com outros sinais), 8,0(d): (=anel de salicilato). Sistema Spin B: δ 7,7(d, 2H, sobreposto com outros sinais), 8,02(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,40(d, largo), 6,97(t, largo), 7,7(sobreposto com outros sinais): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,53(d, 2H), 7,43(t, 2H), 7,36(t): (=grupo fenilo).

Sistema Spin F: δ 5,10(s): (=grupo metileno).

Exemplo 32

Ácido 5— [ [4— [ (5-cloro-2-piridinilamin.o)sulfonil 1 fenil leti nil1-2 hidroxi-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 30h. 0 produto foi recristalizado duas vezes de uma mistura de dimetóxietano/metilciclohexano. Rendimento 58%.

RMN-¹!!: Sistema Spin A: 5 7,04(d), 7,70(dd), 7,99(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,73(d, 2H), 7,94(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,12(d), 7,82(dd), 8,23(d):

(=anel de piridina).

Exemplo 33

Ácido 2-hidróxi-5-[[4—[(4-metil-2-piridinil)amino-sulfonil]fenil1etinil1-benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 30h. 0 produto foi dissolvido em hidróxido de potássio a um pH de cerca de 9. Adicionou-se acetato de potássio e recolheu-se o sal de potássio precipitado, por filtração. Dissolveu-se o sal em água (100 ml) e etanol (50 ml) e o produto precipitou por acidificação com ácido fórmico. Adicionou-se então ácido clorídrico para diminuir o pH para menos de 2. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 2,5 g, 61%.

RMN-¹H: Sistema Spin A: 5 7,04(d), 7,7(dd), 7,98(d): (=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,68(d, 2H), 7,89(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 6,70(dd), 7,07(d), 7,82(d):

(=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 2,24(s): (=grupo metilo).

Exemplo 34

Ácido 2-hidróxi-5-[[4—[[6-flúor-(2-benzo[d]tiazolil)lamino-sulfon.il ] f enil 1 etinil ] -benzóico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 30h. 0 produto foi dissolvido em hidróxido de sódio diluído e cuidadosamente neutralizado para um pH de cerca de

7. Filtrou-se algum material sólido e reprecipitou-se a solução por meio da adição de ácido fórmico e ácido clorídrico, tal como anteriormente. Rendimento 2,2 g, 47%.

RMN-¹H: Sistema Spin A: δ 7,03(d), 7,70(dd), 7,99(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,74(d, 2H), 7,90(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,79(dd), 7,27(ddd), 7,33(dd): (=anel de benzotiazol).

Exemplo 35

Ácido 2-hidróxi-5-[[4-[N-metil-(2-piridinil)amino-sulfonil] fenil]etinil]-benzôico.

Este composto foi sintetizado de forma análoga ao Exem plo 30h. Rendimento 2,6 g, 64%.

EMN-¹!!: Sistema Spin A: δ 7,05(d), 7,7(dd, sobreposto com outros sinais), 8,01(d): (=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,63(d, 2H), 7,71(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,58(ddd), 7,89(ddd), 7,25(ddd), 8,32(ddd): (=anel de piridina).

Sistema Spin E: δ 3,2(s): (=grupo metilo).

Exemplo 36

Ácido 2-hidróxi-5-[[4—[(5-metil-3-isoxazolil)amino-sulfonil]fenil]etinil1-benzóico.

Exemplo 36a

2-Hidróxi-5-[[4—[(5-metil-3-isoxazolil)amino-sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etilo.

Dissolveu-se 5-metil-2-isoxazolamina (1,2 g, 12 mmoles) em piridina seca (20 ml) e adicionou-se 2-acetilóxi-5-[(4-cloro-sulfonilfenil)etinil]-benzoato de etilo (4,1 g, 10 mmoles). Manteve-se a solução à temperatura ambiente durante

h. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução a uma solução em refluxo de hidróxido de potássio (2,5 g, 38 mmoles) em água (100 ml). 5 minutos depois, adicionou-se etanol (50 ml) e acidificou-se a solução com ácido fórmico para produzir um precipitado. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se. Recristalizou-se três vezes de etanol. Rendimento 1,5 g, 35%.

Exemplo 36b

Ácido 2-hidróxi-5-[[4-[(5-metil-3-isoxazolil)amino-sulfonilJfenil]etinil]-benzóico.

Adicionou-se 2-hidróxi-5-[[4—[(5-metil-3-isoxazolil)amino-sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etílo (1,5 g) a uma solução em ebulição de hidróxido de potássio (6 g, 92 mmoles) em água (100 ml). 5 minutos depois, adicionou-se etanol (25 ml) e acidificou-se a solução com ácido fórmico. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 1,4 g, quantitativo.

βΜΝ-¹!!: Sistema Spin A: d 7,02(d), 7,68(dd), 7,97(d):

(=anel de salicilato).

Sistema Spin B: 5 7,74(d, 2H), 7,87(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: 6 6,14(s): (=anel de isoxazol). Sistema Spin E: 6 2,25(s): (=grupo metilo).

Exemplo 37

Ácido 4-flúor-2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico,

Exemplo 37a

4-Flúor-2-hidroxi-benzoato de etílo

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 48 h, ácido 4-flúor-2-hidróxi-benzóico (10,8 g, 0,07 moles), acetato de sódio (6,9 g, 0,084 moles), iodeto de etílo (55 g, 0,35 moles) e dimetilformamida. Vazou-se a mistura para dentro de água e extraiu-se com n~hexano. Filtrou-se a solução através de um tampão de gel de sílica e evaporou-se. O resíduo era um produto quase puro e foi usado directamente na fase seguinte. Rendimento 10,2 g, 80%.

Exemplo 37b

4-Flúor-2-hidróxi-5-iodo-benzoato de etílo

Dissolveu-se 4-flúor-2-hidroxi-benzoato de etílo (10,2 g, 55 mmoles) em n-heptano. Adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, com agitação, monocloreto de iodo (12 g, 74 mmoles). Depois de 1 h, adicionou-se água e, depois sulfito de sódio sólido, em pequenas porções, até a suspensão ficar sem cor. Adicionou-se mais n-heptano para aclarar a solução e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. O produto cristalizou com arrefecimento.

Recolheu-se por filtração e lavou-se com n-heptano frio. 0 rendimento bruto foi de 10 g. 0 produto era uma mistura de 4-flúor-2-hidróxi-5-iodo-benzoato de etílo (cerca de 80%) e o análogo de 5-cloro (cerca de 20%).

Exemplo 37c 4-Flúor-2-hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etílo.

Suspendeu-se em tetra-hidrofurano (20 ml) e aqueceu-se a mistura a 50' C, 4-flúor-2-hidróxi-5-iodo-benzoato de etílo (3,6 g, 80%, 10 mmoles), 4-etiníl-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (2,7 g, 10 mmoles) e trietilamina (5 g, 50 mmoles). Adicionou-se, com agitação, diclorobis(trifenil-fosfino)-paládio (45 mg, 0,06 mmoles) e iodeto de cobre (I) (76 mg, 0,4 mmoles). Cerca de 15 minutos depois, tinha-se formado uma solução praticamente clara. Depois de 3 h a 50' C, retirou-se a solução até à secura e triturou-se com isobultil-metil-cetona e ácido clorídrico diluído. Separou-se a fase orgânica e evaporou-se o dissolvente. Triturou-se o resíduo oleoso com uma pequena quantidade de acetonitrilo para formar cristais. Estes foram recristalizados a partir de ácido acético. Dissolveu-se o produto numa pequena quantidade de clorofórmio e aplicou-se a solução na parte superior de uma pequena coluna de gel de sílica e eluiu-se com 25% de isobutil-metil-cetona em tolueno. 0 produto puro resultou depois da evaporação do dissolvente. Rendimento 2,0 g, 44%.

Exemplo 37d

Ácido 4-flúor-2~hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzóico

Adicionou-se 4-flúor-2-hidróxi-5-[[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etilo (2,0 g,

4,4 mmoles) a uma solução em ebulição de hidróxido de potássio (2,0 g) em água (50 ml). Depois de 15 minutos, adicionou-se água (50 ml) e etanol (50 ml) e acidificou-se a solução com ácido fórmico e ácido clorídrico. Depois de arrefecer, filtrou-se o precipitado e secou-se. Rendimento quantitativo.

RMN-ÍHi (Dissolvente: ácido trifluoracético)

Sistema Spin A: δ 6,80(d), 8,21(d): (=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,72(d, 2H), 7,91(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,64(dd), 8,31(d), 8,45(d):

(=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 2,35(s): (=grupo metilo).

Exemplo 38

Ácido 4-flúor-2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil1fenil]etenil]-benzóico.

Exemplo 38a 4-Flúor-2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de etilo

Misturou-se e aqueceu-se para 50 C, 4-etenil-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida (2,7 g, 10 mmoles), 4-flúor-2- -hidróxi-5-iodo-benzoato de etilo (3,6 g, 80%, 10 mmoles), trietilamina (5 ml) e N,N-dimetilacetamida (5 ml). Adicionou-se acetato de paládio (40 mg) e manteve-se a solução a 50 C durante 18 h. Vazou-se a solução para dentro de água e dissolveu-se o precipitado em clorofórmio. Secou-se a solução, aplicou-se sobre o topo de uma pequena coluna de gel de sílica e eluiu-se com 30% de isobutil-metil-cetona em tolueno. Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se até à secura. Depois da trituração com acetonitrilo, o produto cristalizou. Rendimento 1,1 g.

Exemplo 38b

Ácido 4-flúor-2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etenil]-benzóico

Adicionou-se 4-flúor-2-hidróxi-5-[2-[4-[(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil]fenil]etenil]-benzoato de etilo (1,1 g, 2,4 mmoles) a uma solução em ebulição de hidróxido de potássio (2,0 g) em água (50 ml). Adicionou-se etanol (10 ml) para produzir uma solução clara. Depois de 15 minutos, adicionou-se etanol (25 ml) e neutralizou-se a solução para um pH de cerca de 7 com ácido fórmico. Tratou-se a solução ligeiramente opalescente com carbono descolorante e acidificou-se com ácido fórmico. Depois do arrefecimento, filtrou-se o precipitado e secou-se. Rendimento 0,8 g.

ΒΜΝ-¹!!: (Dissolvente: ácido trifluoracético)

Sistema Spin A: d 6,79(d), 8,29(d): (=anel de salicilato).

Sistema Spin B: δ 7,72(d, 2H), 7,90(d, 2H): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,62(dd), 8,29(d), 8,44(d):

(=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 7,21(d), 7,35(d): (=ponte de etenodiilo).

Sistema Spin E: δ 2,36(s): (=grupo metilo).

Exemplo 39

Ácido 2-hidróxi-5-[[3-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonill fenil1etinil1-benzóico.

Exemplo 39a

3-Iodo-N-(3-metil-2-piridinil)-benzeno-sulfonamida.

Dissolveu-se 32,4 g de 3-metil-2-piridinamida (32,4 g, 0,3 moles) em isobutil-metil-cetona (200 ml) e adicionou-se cloreto de 3-iodo-benzeno-sulfonilo (30,2 g, 0,1 mole), com agitação. Manteve-se a solução a 40’ C durante 8 h e, depois, adicionou-se a acido clorídrico diluído. Filtrou-se o precipitado, separou-se a fase orgânica e evaporou-se. Combinou-se o resíduo com o primeiro material sólido e recristalizou-se de etanol. Dissolveram-se os cristais em hidróxido de sódio 1M (cerca de 200? ml) e extraíram-se com isobultil-metil-cetona (3 x 100 ml). Evaporou-se parcialmente a fase aquosa para remover os resíduos de isobutil-metil-cetona. Adicionou-se etanol (100? ml) e acidificou-se a solução com ácido acético. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Rendimento 23 g, 61%.

Exemplo 39b

2-Hidróxi-5-[[3 —[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etilo.

Agitou-se a 60’ C, 3-iodo-N-(3-metil-2-piridinil) benze no-sulfonamida (18,7 g, 50 mmoles), 5-etinil-2-hidroxi-benzoato de etilo (9,5 g, 50 mmoles), trietilamina (65 ml) e tetra-hidrofurano (65 ml). Adicionou-se, com agitação, diclorobis(trifenilfosfino)-paládio (250 mg, 0,36 mmoles) e iodeto de cobre (I) (140 mg, 0,7 mmoles). Depois de uma hora, vazou-se a solução para dentro de ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se, tratou-se com carbono activado e evaporou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo de metanol, depois de tulueno e, finalmente, de ácido acético. Rendimento 12,7 g, 58%.

Exemplo 39c

Ácido 2-hidróxi-5-[[3-[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzóico.

Adicionou-se 2-hidróxi-5-[[3—[(3-metil-2-piridinilamino)sulfonil]fenil]etinil]-benzoato de etilo (4 g, 9,2 mmoles) a uma solução em ebulição de hidróxido de potássio (6 g, 90 mmoles) em água (100 ml). Depois de 15 minutos, adicionou-se etanol (50 ml) e acidificou-se a solução com ácido clorídrico. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se a 110' C. Rendimento 3,5 g, 93%.

RMN—^ΧΗ: Sistema Spin A: δ 7,0(d), 7,68(dd), 7,97(d): (=anel de salicilato).

Sistema Spin B: 6 7,55(t), 7,69(d), 7,90(d), 8,06(s): (=anel de benzeno central).

Sistema Spin C: δ 7,62(d, largo), 6,78(t, largo), 7,81(s,largo): (=anel de piridina).

Sistema Spin D: δ 2,10(s): (=grupo metilo).

alargamento dos sinais no anel de piridina é típico dos derivados de 3-metilo substituído.

Exemplo 40

Efeito dos compostos na proliferação dos linfócitos humanos.

Isolaram-se células mononucleares do sangue periféricas a partir de sangue heparinizado de voluntários saudáveis por centrifugação de densidade gradiente, tal como descrito por Bain and Pshyk, Transplantation Proc, 4: 163-164 (1972). A proliferação das células provocada pela Concanavalina A foi medida num ensaio padrão, tal como descrito em Soderstrom et al., Scand J Immunol, 32: 503-516 (1990), usando 5% de soro de feto de boi no meio de cultura. A mistura reaccional (concentrações finais) consistia em 200 000 células estimuladas com 2,5 yg/ml de Concanavalina A e os compostos de teste num volume total de 0,2 ml. Os compostos do teste foram adicionados no início do ensaio, que foi levado a cabo durante um total de três dias, com a adição de [3H]-timidina radioactiva durante as últimas 18 h. A radioactividade ligada

às células foi medida num contador de cintilações de líquidos.

Tabela

Efeitos de inibição de 250 ι/M dos compostos do teste na proliferação de linfócitos humanos provocada pela Concanavalina A. Os dados são provenientes de 2 experiências dadas como percentagem de inibição da proliferação na ausência de compostos do teste.

Exemplo 41

Efeitos dos compostos do teste na produção de superóxido de granulócitos humanos

Isolaram-se granulócitos do sangue heparinizado de voluntários saudáveis. 0 ensaio com superóxido foi essencialmente o de JM McCord and I Fridovich (J.Biol.Chem., 244: 6049-6055 (1969)), conforme modificado por G Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol 65: 121-127 (1989)). A mistura reaccional continha (concentrações finais) 125 uM de citocroma C em tampão de fosfato Dulbeccos com Mg e Ca, 10 uM do composto do teste e 400 000 granulócitos tratados com 5 yg/ml de citocalasina B imediatamente antes da experiência. Esta mistura reaccional foi pré-incubada a 37’ C durante 10 minutos, depois do que foi adicionado 10 nM de N-formil-L-metionil-L-leucil-L-fenilalanina para iniciar a reacção, ficando o volume final em 1 ml. Depois de 10 minutos, os tubos foram centrifugados e medida a absorvência do sobre-nadante a 540 e 550 nm. A produção de superóxido foi expressa como a diferença na absorvência nestes comprimentos de onda.

Tabela

Efeitos de inibição de 10 hM do composto do teste na produção de superóxido provocada pelo FMLP. Os dados são dados como percentagem de inibição da produção de superóxido na ausência dos compostos do teste.

de exp.

Composto do teste do Exemplo	% de inibição	Número
Média	S.D.
Sulfassalazina	63,5	11,8	19
1	71,0	13,6	4
2	86,0	7,3	4
3	55,7	17,0	4
4	76,9	10,6	4
5	25,8	10,1	3
16	94,6	1,1	3
17	71,9	5,9	3
18	44,2	6,4	3
19	65,9	2,9	3
20	35,1	7,9	3
21	93,0	4,2	3
22	85,5	8,2	4
25	45,5	4,1	3
26	26,8	16,2	4
27	32,7	17,1	4
28	17,9	8,7	4
29	33,4	11,9	5

Exemplo 42

Efeitos dos compostos do teste na produção de superóxido de granulócitos humanos numa concentração de 100 ym.

Isolaram-se granulócitos do sangue heparinizado de voluntários saudáveis. 0 ensaio com superóxido foi essencialmente o de JM McCord and I Fridovich (J.Biol.Chem., 244: 6049-6055 (1969)) conforme modificado por G Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol, 65: 121-127 (1989)). A mistura reaccional continha (concentrações finais) 125 yM de citocroma C em tampão de fosfato Dulbeccos com Mg e Ca, 100 yM do composto do teste e 600 000 granulócitos tratados com 5 yg/ml de citocalasina B imediatamente antes da experiência. Esta mistura reaccional foi pré-incubada a 37 C durante 10 minutos, depois do que foi adicionado 100 nM de N-formil-L-metionil-L-leucil-L-fenilalanina para iniciar a reacção, ficando o volume final em 1 ml. Depois de 10 minutos, os tubos foram centrifugados e medida a absorvência do sobre-nadante a 540 e 550 nm. A produção de superóxido foi expressa como a diferença na absorvência nestes comprimentos de onda.

Tabela

Efeitos de inibição de 100 yM do composto do teste na produção de superóxido (100 nM) provocada pelo FMLP. Os dados são dados como percentagem de inibição da produção de superóxido na ausência dos compostos do teste.

Composto do teste do Exemplo	% de inibição	Número
Media	S.D.
Sulfassalazina	65,4	9,0	3
2	94,1	4,2	3
33	92,1	3,7	3
37	97,5	3,2	3
38	98,7	1,7	3
39	93,5	1,8	3

de exp.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

la. Novos derivados do ácido salicílico substituídos, nomeadamente, um composto de fórmula geral

Het-NR-SO₂-Ph¹-A-Ph²(COOH)(OH) e as suas formas tautoméricas respectivos sais, solvatos e ésteres de alquilo em C^^-Cg, na qual Ph e Ph são anéis de benzeno opcionalmente substituídos, com a condição de que os grupos carboxi e hidroxi estejam na posição orto um em relação ao outro, A é um agrupamento que forma uma ponte e Het- inclui un anel heterocíclico opcionalmente substituído que inclui ligações duplas e está ligado a NR, caracterizados pelo facto de A ser uma ponte que é estável

em relação à redução porque não é hidrogénio ou alquilo inferior. um grupo azo e R ser 2a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A e S0₂ estarem ligados a Ph¹

nas posições para ou meta um em relação ao outro e o grupo hidroxi e A estarem ligados a Ph na posição para um em relação ao outro.
3a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de -A- ser uma cadeia linear de átomos de carbono que tem, no máximo, três átomos de carbono incluindo uma ligação -C-C-, -C=C- ou C=C-, opcionalmente em conjunto com um grupo carbonilo (C=0).
4a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de -A- ser escolhido de entre -C=C-, CH=CH-, -CH₂-CH₂~, -CO-CH=CH-, -CH=CH-COe -CH₂-CO-, preferivelmente, sob a forma estereisomérica trans, quando isso for aplicável.
5a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 4, caracterizado pelo facto de A ser escolhido de entre -C=C~ e CH=CH~.
6a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 5, caracterizado pelo facto de R ser hidrogénio.
7a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 6, caracterizado pelo facto de R ser alquilo inferior, preferivelmente, metilo.
8a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o anel heterocíclico ser um anel pentagonal ou hexagonal com duas ou três duplas ligações conjugadas, respectivamente.
9a. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de Het ser um radical de fórmula geral (R₁,R₂,R₃)-Het' em que Het' é o anel heterocíclico e possui a fórmula em que a valência livre está ligada a NR e X é em que os átomos de hidrogénio mutuamente adjacentes representados com um tipo cheio (H) podem ser substituídos aos pares por -CH=CH-CH=CH- de maneira a formarem uma estrutura bicíclica (anéis condensados) e

R^, R₂ e R^ são substituintes dos átomos de carbono de Het' e são escolhidos de entre átomos de hidrogénio e de halogéneo e grupos alquilo inferior hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi inferior, benziloxi, acilo inferior (incluindo acetilo e benzoílo), fenilo e benzilo, em que quaisquer aneis de benzeno presentes podem ser substituídos.
10a. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de X ser

-O-CH=CH-, -N-CH=CH-, -CH=CH-NH- e -CH=CH-S-.
11a. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de X ser

-CH=CH-CH=CH-,'-CH=N-CH-CH-, -CH=CH-N=CH- e -N=CH~CH=CH-.
12a. Composto . de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de Het' ser uma estrutura monocíclica.
13a. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de Het^s ser uma estrutura bicíclica.
14a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo facto de e R₂serem escolhidos de entre os restantes substituintes.
15a. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de Rj ser hidrogénio.
16a. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 12, 14 e 15, caracterizado pelo facto de Het ser piridina.
17a. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de A ser -C»C- ou -CH=CH- e R₃não ser hidrogénio mas preferivelmente metilo.

18a. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de R ser hidrogénio. 19a. Composto de acordo com a reivindicação 17,

caracterizado pelo facto de estar na posição orto em relação ao substituinte -NRSO₂~ no anel de piridina.
20a. Preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo facto de I - se fazer reagir um composto de fórmula geral

Het-NR-SO₂-Ph¹~X com um composto de fórmula geral

Y-Ph²(COOR₅)(OH) para efectuar o acoplamento entre X e Y de maneira a obter-se um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, em qué Het, R, Ph , Ph e A têm as mesmas significações que na reivindicação 1, é hidrogénio ou alquilo inferior e X- Y- são, aos pares, C=CH e Ζ_χ-, -Ζ_Σ e HC=C-, -CH=CH₂ e Zj-, -Z_± e CH₂=CH-, CO-CHj e HCO-, -CHO e CHj-CO-, -CH₂COZ₂ e H-, -CHO e Z₃CH₂-, e -CH^s e HCO-, em que Z^ é bromo ou iodo, Z₂ é halogéneo (preferivelmente cloro), e Zj é o resíduo de um composto orgânico de fósforo do tipo de Wittig, por exemplo, o grupo trifenilfosfónio ou o grupo dialquilfosfato, depois do que, quando R^ não for hidrogénio, o composto resultante, caso assim se pretenda, é submetido a um processo de hidrólise catalisado com uma base para substituir o referido grupo por um átomo de hidrogénio ou um ião metálico apropriado; ou

II - se fazer reagir um composto de fórmula geral

Het-NRH na presença de um agente de condensação básico, no seio de um solvente, com um éster de alquilo inferior de um composto de fórmula

ClSO₂-Ph¹-A-Ph²(COOH)(OR_g)

1 2 em que Het, R, Ph e Ph tem as mesmas significações que na reivindicação 1 e R_g é acilo inferior (preferivelmente, acetilo) de tal maneira que o acoplamento se efectua entre os grupos NRH e CISC^- para formar um composto que, por subsequente hidrólise dos grupos éster presentes, origina um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16; ou

III - a ponte A^s num composto de fórmula geral

Het-NR-SO₂-Ph¹-A'-Ph²(COOR₇)(0R_g)

1 2 na qual Het, R, Ph e Ph têm as mesmas significações que na reivindicação 1, R é hidrogénio ou R^, R_g é hidrogénio ou R_g, e A' pode ser transformado em A de acordo com a reivindicação 1 por meio de uma reacção de adição ou de eliminação ou então por meio de uma reacção de oxidação ou de redução, ser transformada em A por meio de uma destas reacções e, em seguida, quando R₇ e R_g forem diferentes de hidrogénio, o composto resultante, se assim se pretender, ser submetido a hidrólise catalisada por base com o fim de substituir o referido grupo R₇ ou R_g por um átomo de hidrogénio ou um ião metálico apropriado.
21a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de uma doença do sistema de autoimunidade de seres humanos ou animais, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19 com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.
22a. Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças autoimunes contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19.