PL98033B1 - Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL98033B1 PL98033B1 PL1976191771A PL19177176A PL98033B1 PL 98033 B1 PL98033 B1 PL 98033B1 PL 1976191771 A PL1976191771 A PL 1976191771A PL 19177176 A PL19177176 A PL 19177176A PL 98033 B1 PL98033 B1 PL 98033B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- isomer
- behenic acid
- alpha
- isomers
- Prior art date
Links
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 title claims description 7
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 halide or anhydride Chemical class 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNYCCYAYWSYDL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-9h-thioxanthene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC3=CC(F)=CC=C3CC2=C1 AZNYCCYAYWSYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N ethene;sodium Chemical group [Na].C=C BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu behenowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu lub grupe CH oraz ich nietoksycznych soli addycyjnych. No¬ we zwiazki sa pochodnymi tiaksantenu. Zwiazki te sa stosowane do wytwarzania srodków tera¬ peutycznych o przedluzonym dzialaniu.W ubieglych latach sugerowano dzialanie neuro- leptyczne estrów tiaksantenu i stwierdzono ich u- zytecznosc do wytwarzania preparatów o przedlu¬ zonym dzialaniu odpowiednich do podawania po¬ zajelitowego. Estry te, które sa najbardziej uzy¬ teczne, stanowia estry kwasu kaprynowego i pal¬ mitynowego alfa-flupentiksolu, najczesciej poda¬ wane w postaci sterylnylch roztworów w olejach roslinnych, wstrzykiwanych domiesniowo. Efekt neuroleptyczmy tych roztworów moze wynosic naj¬ wyzej 18 dni. Ponadto znane sa estry alifatycz¬ nych kwasów karboiksylowych tiaksantenu o bar¬ dzo silnym dzialaniu neuroleptycznym zawierajace atom fluoru w polozeniu 6,, które obejmuja estry alifatycznych kwasów karboiksylowych zawieraja¬ cych do i obejmujacych 17 atomów wegla, zwlasz¬ cza estry kwasu kaprynowego i palmitynowego.Podczas prac nad estrami i badan farmakolo¬ gicznych stwierdzono, ze estry kwasu kaprynowe¬ go i palmitynowego bardzo silnych neuroleptycznie alfanizomerów 2-ftTÓjfliuorometylo-6-fluoro-9-{3-[4- -(2-hydrok;syetylo)-lnpiperydylo]iprO!pylideno}-tiak- santenu oraz 2-trójfluorometylo-i6jfluoro-9-{3-[4-(2- -hydroksyetylo)-lHpiperazynylo]propylide,no}-tiak¬ santenu w zwyklych dawkach w postaci oleistych roztworów do wstrzykiwania miaja tendencje do dawania wysokich stezen na poczatku powodujac uspokojenie w pierwszym tygodniu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze estry kwasu be¬ henowego o wzorze 1 nie tylko maja bardziej przedluzony skutek lecz takze nie powoduja uspo¬ kojenia u badanych zwierzat przy podawaniu w postaci oleistych roztworów najbardziej czynnego alfa-izomeru.Wiadomo, ze tiaksanteny zawierajace podwójne wiazanie miedzy atomem wegla w polozeniu 9, a lancuchem bocznym i niesymetrycznie podsta¬ wione w pierscieniach fenylowych wystepuja w postaci izomerów geometrycznych typu cis-trans.Indywidualne izomery wykazuja zadany farmako¬ logicznie skutek dzialania w róznym stopniu. Dla tych wlasciwosci, izomery majace bardziej prze¬ dluzone dzialanie neuroleptyozne i sa okreslane jako alfa-izomery. Zgodnie z wynalazkiem alfa- -izomery estrów kwasu behenowego o wzorze 1 sa preferowane pod wzgledem aktywnosci i zakre¬ su bezpieczenstwa.Sposób wytwarzania nowych estrów o wzorze 1, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej poda¬ ne znaczenie, w postaci pojedynczego izomeru lub mieszaniny izomerów poddaje sie reakcji z reak¬ tywna pochodna kwasu behenowego, taka jak ha- 98 0333 logenek lub bezwodnik, przy czym wytworzony w tejl reakcji zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady lub nie toksycznej kwasnej soli addycyjnej i ewentualnie zwiazek o wzorze 1 w postaci mieszaniny izomerów rozdziela sie przez krystalizacje frakcyjna.Podczas wytwarzania indywidualnych izomerów zwiazku o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku korzystnie rozdziela sie izomery zwiazku o wzo¬ rze 2 przed- procesem estryfikacji poniewaz jest bardziej trudne wydzielenie izomerów po estryfi¬ kacji.Proces estryfikacji w sposobie wedlug wynalazku korzystnie przeprowadza sie w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak keton, zwlaszcza aceton lub innego, takiego jak eter dwuetylowy.Jako reaktywne pochodne kwasu behenowego stosuje sie korzystnie halogenek kwasowy, zwlasz¬ cza chlorek lub bezwodnik kwasowy. Jako nie toksyczne, kwasne sole addycyjne zwiazku o wzo¬ rze 1 wytwarza sie ^ole z farmakologicznie do¬ puszczalnymi kwasami, takimi jak kwasy mine¬ ralne, na przyklad kwas chlorowodorowy, bromo- wodorowy, fosforowy, siarkowy itp. oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, winowy, ma¬ leinowy, cytrynowy, metanosulfonowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Ester kwasu behenowego alfa- -izomeru 2-trójfluo:rometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hy- droksyetylo)-lHpiiperydylo]propylideno}-tiaksante- nu i jego chlorowodorek.Do roztworu Grignarda otrzymanego z 80 g bromku allilu i 95 g skrawków magnezu w 500 ml eteru dodaje sie 100 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro- tioksantenu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, a nastepnie, chlodzac, mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu chlorku amonu. Faze eterowa oddziela sie, eks¬ trahuje trzykrotnie eterem, dodaje 300 ml wody i odpardwuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 300 ml benzenu i dodaje mieszanine 35 ml bezwodnika octowego, 2 ml chlorku acetylu i jedna krople stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w temperaturze 65°C az do zapoczatkowa¬ nia dehydratacji, a nastepnie jeszcze w ciagu 15 minut, po czym mieszanine wlewa sie do rozdrob¬ nionego lodu, alkalizuje roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje 500 ml. eteru. Faze eterowa przemywa sie trzykrotnie kazdorazowo 100 ml wo¬ dy, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc o konsystencja oluje barwy zóltej stanowi zanieczyszczony 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(2- -prbpenylideno)-tioksanten. Wydajnosc wynosi 105 g.W ciagu 17 godzin w temperaturze 90°C ogrzewa sie 150 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(2-propyli- deno)^tiaksantenu i 300 g 4-(2-hydroksyetylo)-pi- perydyny. Mieszanine wlewa sie do 2 1 wody, któ¬ ra nastepnie ekstrahuje sie 2 1 eteru. Faze ete¬ rowa, oddziela sie, przemywa trzykrotnie kazdora¬ zowo 500 ml wody, suszy nad bezwodnym siar- 98033 4 czanem magnezu i odparowuje pod obnizonym ci¬ snieniem. Wytraca sie szczawian i rekrystaliwuje z acetonu. Otrzymuje sie 118 g szczawianu 2-trój- fluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydroksyetylo)-l- 3 -piperydylo]propylideno}-tiaksantenu w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 142—144°C.Farmakologicznie czynny beta-izomer wydziela sie w postaci szczawianu przez pieciokrotna rekry- stalizacje z mieszaniny propanol-2 : metanol (1 :1).Ma on temperature topnienia 150—153°C.Farmakologicznie czynny alfa-izomer wydziela , sie przez utrzymywanie mieszaniny szczawianu z acetonem w stanie wrzenia. Po odparowaniu roz- tworu acetonu pod obnizonym cisnieniem miesza¬ nina zawiera okolo 80% czynnego izomeru. Zasade wytraca sie rozcienczonym roztworem wodorotlen¬ ku sodu, ekstrahuje 200 ml eteru, przemywa trzy¬ krotnie kazdorazowo 50 ml wody, suszy nad bez- wodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca w eterze bezwodny chloro¬ wodorek. Chlorowodorek czynnego alfa-izomeru otrzymuje sie w postaci substancji krystalicznej barwy bialej o temperaturze topnienia 166—168°C.Nieczynny izomer moze byc przeprowadzony cze¬ sciowo w aktywny izomer przez utrzymywanie roztworu zawierajacego silnie alkaliczna substan¬ cje, taka jak etylen sodu w stanie wrzenia i wy- osobienie czynnego izomeru sposobem opisanym powyzej.Zasada czynnego alfa-izomeru wydzielona zna¬ nym sposobem ma temperature topnienia 128— 129°C.W 100 ml bezwodnego acetonu rozpuszcza sie g alfa-izomeru 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9- -{3-[4-(2-hydroiksyetylo)-l-piperydylo]propylide- noj^tiaksantenu nastepnie dodaje sie 25 g chlor- 40 ku kwasu behenowego i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rekrystalizuje sie z octanu etylu i w rezul¬ tacie krystalizuje chlorowodorek estru alfa-izome- 45 ru 2^trójfluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydroksy- etylo)-l^piperydylo]propylideno} -tiaksantenu kwa¬ su behenowego. Odpowiadajaca wolna zasade otrzymuje sie przez dodanie wodnego roztworu a- moiniaku, ekstrahowanie eterem, przemywanie fa- 50 zy eterowej woda, suszenie i odparowanie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana substancje ole¬ ista krystalizuje sie z pentanu, uzyskujac 32 g krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 59—61°C. 55 Przyklad II. Ester alfa-izomeru 2-trójfluoro- metylo-6-fluoro-9-{3^[4H(2-hydroksyetylo)pijperazy- nylo-l]propylideno}^tiaksantenu kwasu behenowe¬ go.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego 60 w przykladzie I i stosujac alfa-izomer 2-trójfluo- ro1mietylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydro!ksyetylo)pipera- zynylo-l]propylideno}-tiaksanten zamiast alfa-izo¬ meru 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hyro- ksyetylo)-1Hpiperydylojpropylideno}^tiaksantenu o- «5 trzyrnuje sie ester alfanizomeru 2-trójfluoromety-98033 6 lo-6-fluoro-9-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo- l]propylideno}-tiaksantenu kwasu behenowego.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako skladnik czynny srodków farmaceutycznych o przedluzo¬ nym dzialaniu. Korzystnie stosuje sie nowe zwiaz¬ ki w postaci alfa-izomeru lub jego nie toksycz¬ nych soli addycyjnych z kwasami razem z farma¬ kologicznymi nosnikami lub zarobkami. Srodki te moga byc podawane zarówno zwierzetom jak i ludziom doustnie, pozajelitowo i doodbytniczo i moga byc stosowane w postaci np. sterylnych roz¬ tworów lub zawiesin do wstrzykiwania, tabletek, czopków, kapsulek lub syropów. Wyniki podawa¬ nia ludziom srodków zawierajacych nowe zwiazki sa bardzo zadawalajace.Jednakze,, korzystnie stosuje sie srodki w po¬ staci sterylnych roztworów lub zawiesin odpowied¬ nich do wstrzykiwania, a zwlaszcza roztworów do wstrzykiwania otrzymanych z nie toksycznych, odpowiednich do wstrzykiwania tluszczów- lub o- lejów, np. lekkich olejów roslinnych, oleju seza¬ mowego, oleju oliwkowego, oleju arachidowego lub oleinianu etylu i moga dodatkowo zawierac sub¬ stancje zelatynizujace, np. stearynian glinu, dla opózniania absorbowania przez organizm. Te roz¬ twory oleiste maja bardzo przedluzone dzialanie przy podawaniu domiesniowym i odpowiednie dzialanie neuroleptyczne wytwarza sie w ciagu 3— 6 tygodni przez pojedyncze wstrzykniecie domies¬ niowo okolo 25—40 mg zwiazku o wzorze 1, roz¬ puszczonego w lekkim oleju roslinnym.Korzystnie w srodkach farmakologicznych sto¬ suje sie ester alfa-izomeru 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-{3H[4-(2-hydroksyetylo)-l^piperydylo]pro- pylideno}-tiaksantenu kwasu behenowego (Lu 13- -013) w skrócie oznaczonego Lu 13-063.Ponizsze receptury ilustruja roztwory oleiste od¬ powiednie do wstrzykiwania, zawierajace nowy zwiazek: 1. Lu 13-063 — 16 g Sterylny, lekki olej roslinny — do 1000 ml 2. Lu 13-063 — 32 g Sterylny olej sezamowy — do 1000 ml 3. Lu 13-063 — 400 g Stearynian glinu — 20 g Sterylny, lekki olej roslinny — do 1000 ml. 4. Lu 13-063 — 16 g Sterylny olej oliwkowy — do 1000 ml Roztworami tymi napelnia sie, na^ przyklad am¬ pulki, zawierajace kazda 1 ml. , Skladnik czynny moze byc równiez podawany w postaci zawiesiny subtelnie rozdrobnionego skladnika czynnego lub jego soli w sterylnym roz¬ tworze soli fizjologicznej.Mozna stosowac równiez inne leki pomocnicze z tym, ze nie sa one antagonistyczne w stosunku do skladnika czynnego oraz dodatkowe srodki i postacie dawek odpowiednie do stosowania w ne- uroleptyce. Takze mozna stosowac polaczenia zwiazku o wzorze 1 jak równiez jego farmakolo¬ gicznie, dopuszczalnych, nie toksycznych soli ad¬ dycyjnych z kwasami wraz z innymi skladnikami czynnymi zwlaszcza neuroleptykami, tymoleptyka¬ mi itp.Podczas badania estrów kwasu behenowego o wzorze 1 potwierdzono zalety stosowania przez te¬ sty, które potwierdzaja silne dzialanie neurolep¬ tyczne antagonistyczne apomorfiny indukujacej wymiotowanie u psów. Test ten przedstawil P. A.J. Janssen, C. J. E. Niemegeers i K. H. L. Schel- lehaus w artykule „Czy mozliwe jest oznaczenie klinicznych skutków dzialania leków neurolep- - tycznych (wiekszosc leków odprezajacych) na zwierzetach?", czesc II, Arzneimittel Forschung, io 15, 11&6 — 1206, 1965 W celu okreslenia wartosci estrów zwiazku o wzorze 1 stosowano zmodyfiko¬ wany test opisany przez M. Nymarka i wspólpra¬ cowników w Acta Pharmacol. et toxicol. 1973, 33, 363—376 i przedstawiony w skrócie ponizej.Apomorficzny antagonizm u psów.Stosowano dorosle psy czystej rasy Beagle pici obojga. Dawke progowa chlorowodorku apomorfi¬ ny indukujaca wymioty u psów okreslano dozyl¬ nie na 07025 mg/kg. Po wstrzyknieciu tej dawki nastepowaly wymioty w ciagu 5 minut. Stosowano cztery psy dla kazdej dawki leku, który wstrzyki¬ wano w tyl szyj i. W róznym czasie po podaniu le¬ ku psy byly wypisywane z apomorficznego spisu przy stosowaniu dozylnym dawki 0,025—0,400 mg/ /kg. W ten sposób, jezeli na przyklad pies wymio¬ towal po dawce 0,1 mg/kg nastepny pies otrzy¬ mywal dawke 0,05 mg/kg lub 0,2 mg/kg jezeli pierwszy pies nie wymiotowal i tak dalej. W ten . sposób okreslano poziom apomorfiny, przy której psy byly chronione w danym czasie. Psy byly karmione pól godziny przed badaniem w celu u- latwienia wymiotów.Estry takie jak estry kwasu enantowego i ka- prynowego o silnym dzialaniu neuroleptycznym jak uprzednio sugerowano i estry alfa-flutentikso- lu kwasu kaprynowego jak stwierdzono w po¬ przednich latach w postaci oleistych roztworów do wstrzykiwania wykazywaly objawy ustepujace.Obecnie stwierdzono, ze Lu 13-063 wydaje sie byc 40 bardziej korzystny niz odpowiadajacy ester kwasu , palmitynowego przez powodowanie mniejszego u- spokojenia w pierwszym tygodniu przy wstrzyki¬ waniu 1 mg/kg podskórnie obliczonej jako Lu 13-063 tych estrów u psów. 45 W tym przypadku Lu 13-063 (1,6 mg/kg podskór¬ nie estru ~1 mg/kg Lu 13-013) daje on maksymal¬ na ochrone (ltS X daiwka progowa apomorfiny) rejestrowana podczas 15 dni i rejestrowana do 21 dni po wstrzyknieciu silna ochrone (^ 12 X daw- 50 ka progowa). Dzialanie ustepowalo po 26 dniach.W zadnym czasie nie obserwowano u badanych zwierzat uspokojenia.W porównaniu do estru alfa-flupentiksolu kwa¬ su kaprynowego (2 mg/kg podskórnie) uzyskano 55 tylko porównywalny niski stopien chronienia (3 X dawka progowa) i dzialanie ustepowalo po 11 dniach po wstrzyknieciu.W innym dobrze porównywalnym tescie stoso¬ wanym do okreslania wartosci leków neurolep- 60 tycznych i opisanym przez P. A. J. Janssona, C.J. E. Niemegeersa, K. H. L. Schellehausa i F. M.Lenaertsa w artykule „Czy mozna przewidziec skutek kliniczny dzialania leków neuroleptycznych (wiekszosci odprezajacych) u zwierzat?", czesc IV, 65 Arzneimittel-Forschung, 17, 841—854, 1957, bada-l 98033 hó antagomistyczny skutek dzialania neurolepty¬ ków przeciw indukowanemu amphetamina, stereo¬ typowemu zachowaniu sie szczurów. Test ten zmo¬ dyfikowano i opisano ponizej.Szczury (230—270 g) otrzymywaly podczas ba- 5 dania podskórnie lub doustnie dawke leku i na¬ stepnie natychmiast wstrzykiwano im dozylnie 13,6 mg/kg siarczanu amphetaminy (10 mg/kg am- phetaminy). Nastepnie zwierzeta umieszczano w pojedynczych klatkach. Po 55 i 65 minutach *obser- io wowano u szczurów stereotypowe odruchy glowy i konczyn przednich. Brak stereotypu interpreto¬ wano jako skutek dzialania leku. bkreslanp war¬ tosc ED5o zapobiegajaca stereotypom. Wszystkie zwiazki badano w co najmniej trzech poziomach 15 dawek, stosujac 10 szczurów dla jednej dawki, przy czym obserwator przestrzegal jednolitych wa¬ runków az do zakonczenia eksperymentu. Nastep¬ nie podawano doustnie Lu 13-013 i okreslano w rcznych odstepach czasu antagonistyczne dzialanie 20 amphetamininy. Szczyt dzialania nastepowal 24 godziny po padaniu, przy czym wartosc ED50 wy¬ nosila 0,04 mg/kg, po 48 godzinach ED50 = 0,2 mg/ /kg, po 72. godzinach ED50"'= 0,9 mg/kg, a po 96 godzinach ED50 = 2,3 mg/kg. Otrzymany w ten 25 sposób skutek dzialania Lu 13-013 raczej byl sla¬ by jezeli wyniki okreslano po 4 dniach po poda¬ niu doustnym.Jezeli wstrzykiwano ester kwasu palmitynowego (podskórnie 2—5 mg/kg) otrzymano uspokojenie 30 trwajace szereg dni i antagonizmu amphetaminy nie okreslono.Jezeli wstrzykiwano Lu 13-063 (podskórnie 5 mg/ /kg) obserwowano zle uspokojenie lecz zapobiega¬ nie stereotypom indukowanym amphetamina trwa- 35 lo 21 dni. PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe li. iSiposób wytwarzania nowych estrów kwasu behenowego o wzorze 1, w którym X oznacza atom azotu lub grupe CH oraz ich izomerów i soli 40 addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w po¬ staci pojedynczego izomeru lub mieszaniny izome¬ rów poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu behenowego,, po czym otrzymany w tej re¬ akcji zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady luib nie toksycznej soli addycyjnej z kwasem i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów zwiazku o wzorze 1 rozdziela sie na po¬ jedyncze izomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu behenowego sto¬ suje ,sie chlorek kwasowy. 3. (Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w postaci alfa-izomeru. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trpjfluorometylo-6-iluoro-9- {3-[4-(2- -hydroiksyetylo)-lipiperydylo]iproipylideno}-tiaksan- ten poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu behe¬ nowego, po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady lub nie-toksycznej soli addycyjnej. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-{3-[4-(2- -hydroiksyetylo)piperazynylo-il]propylideno.}-tiak- santen poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu be¬ henowego, po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady lub nie-toksycznej so¬ li addycyjnej. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trójfluorofenylo-6-iluoro-9-{3-[4-i(2- -hyidroiksyetylo)-lHpijperydylo]propylideno}^tiaksan- tenu poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu be- ..henowego ,po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze alfa-izomer 2-trójfluorometylo-6nfluoro-9-{3-[4-(2- -hydroksyetylo)-piperazynyloHl]propylideno}-tiak^ santen poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu be¬ henowego, po czym wytworzony ester wyosabnia sie w postaci wolnej zasady.98033 .CR Sio 9C=CH-CH -CH -Nx 5 8\ ^6 l// X'CH2vCH2OC-(CH2)2QCH3 O Wzór 1 CR, S C = CH • CH • CH • N^^X • CH • CH OH Wzó r 2 PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/604,462 US4042695A (en) | 1972-12-08 | 1975-08-13 | Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL98033B1 true PL98033B1 (pl) | 1978-04-29 |
Family
ID=24419699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976191771A PL98033B1 (pl) | 1975-08-13 | 1976-08-12 | Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5239682A (pl) |
AT (1) | AT345826B (pl) |
AU (1) | AU500540B2 (pl) |
BE (1) | BE845057A (pl) |
CH (1) | CH621786A5 (pl) |
DE (1) | DE2631389A1 (pl) |
DK (1) | DK363476A (pl) |
ES (1) | ES450128A1 (pl) |
FI (1) | FI60008C (pl) |
FR (1) | FR2320740A1 (pl) |
GB (1) | GB1498394A (pl) |
HU (1) | HU171915B (pl) |
IE (1) | IE43413B1 (pl) |
NL (1) | NL7608822A (pl) |
NO (1) | NO762748L (pl) |
PL (1) | PL98033B1 (pl) |
SE (1) | SE7607300L (pl) |
ZA (1) | ZA764544B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5474109A (en) * | 1977-11-25 | 1979-06-14 | Jiyushi Insatsushiya Yuugen | Method and device for screen printing |
JPS5481904A (en) * | 1977-12-09 | 1979-06-29 | Horii & Co Ltd | Method of printing with perforated plate |
JPS5559990A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-06 | Horii Toushiyadou Kk | Mimeographing method |
US4368190A (en) | 1980-04-17 | 1983-01-11 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation |
JPS57191005A (en) * | 1981-05-22 | 1982-11-24 | Sumikichi Inoue | Manufacture of ceramic |
GB8628903D0 (en) * | 1986-12-03 | 1987-01-07 | Lunbeck A S H | Neuroleptic compounds |
-
1976
- 1976-06-24 SE SE7607300A patent/SE7607300L/xx unknown
- 1976-07-13 DE DE19762631389 patent/DE2631389A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-15 AT AT519676A patent/AT345826B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-24 ES ES450128A patent/ES450128A1/es not_active Expired
- 1976-07-27 GB GB31328/76A patent/GB1498394A/en not_active Expired
- 1976-07-28 ZA ZA764544A patent/ZA764544B/xx unknown
- 1976-07-29 FI FI762172A patent/FI60008C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-03 AU AU16515/76A patent/AU500540B2/en not_active Expired
- 1976-08-04 IE IE1719/76A patent/IE43413B1/en unknown
- 1976-08-05 CH CH1003576A patent/CH621786A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 NO NO762748A patent/NO762748L/no unknown
- 1976-08-06 HU HU76KE00000992A patent/HU171915B/hu unknown
- 1976-08-09 NL NL7608822A patent/NL7608822A/xx unknown
- 1976-08-10 BE BE169705A patent/BE845057A/xx unknown
- 1976-08-10 JP JP51094572A patent/JPS5239682A/ja active Pending
- 1976-08-12 DK DK363476A patent/DK363476A/da unknown
- 1976-08-12 PL PL1976191771A patent/PL98033B1/pl unknown
- 1976-08-13 FR FR7624832A patent/FR2320740A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU171915B (hu) | 1978-04-28 |
AU1651576A (en) | 1978-02-09 |
IE43413B1 (en) | 1981-02-25 |
FR2320740A1 (fr) | 1977-03-11 |
JPS5239682A (en) | 1977-03-28 |
ZA764544B (en) | 1977-07-27 |
FI60008C (fi) | 1981-11-10 |
CH621786A5 (en) | 1981-02-27 |
AT345826B (de) | 1978-10-10 |
FR2320740B1 (pl) | 1981-03-27 |
NL7608822A (nl) | 1977-02-15 |
ATA519676A (de) | 1978-02-15 |
NO762748L (pl) | 1977-02-15 |
FI60008B (fi) | 1981-07-31 |
GB1498394A (en) | 1978-01-18 |
AU500540B2 (en) | 1979-05-24 |
BE845057A (fr) | 1977-02-10 |
IE43413L (en) | 1977-02-13 |
DK363476A (da) | 1977-02-14 |
FI762172A (pl) | 1977-02-14 |
DE2631389A1 (de) | 1977-02-24 |
ES450128A1 (es) | 1977-12-01 |
SE7607300L (sv) | 1977-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD219769A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxan-5-yl-alkansaeure-derivaten | |
CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
DD159071A5 (de) | Verfahren zur darstellung von pyridoxinderivaten und ihre verwendung in therapeutica | |
GB1569249A (en) | 2-(2,2-diarylalkyl)1-azabicyclo(2.2.2)octane and compounds | |
US4533666A (en) | 6-Phenyl-2,3-bis-(4-methoxyphenyl)-pyridine derivatives having anti-inflammatory activity | |
PL98033B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu behenowego | |
CH625790A5 (pl) | ||
DD299427A5 (de) | Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4153694A (en) | Behenic acid esters, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
FI75162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
US3974285A (en) | 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine | |
US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
US4139632A (en) | Psychotropic 2-trifluoromethyl-10-[3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl]-phenothiazine compounds | |
US4038395A (en) | Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds | |
US3055888A (en) | 2-alkylmercapto-9-[2'-(n-alkylpiperidyl-2" and pyrrolidyl-2")-ethylidene-1']-thiaxanthenes | |
US4172201A (en) | Alpha-2,5,9-trimethyl-benzo(b)thiene(2,3-f)morphan and precursor thereof | |
US3766174A (en) | N-substituted piperidine compounds | |
US3894032A (en) | 10,11-Furo derivatives of cyproheptadine | |
DE1568929A1 (de) | Aminosubstituierte Indane und Tetraline sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
US3966952A (en) | Alpha-isomer of the palmitic acid ester of 10-[3-(4-hydroxy-ethyl-1-piperazinyl)propylidene]-2-trifluoromethyl thiaxanthene, compositions thereof and a method of preparaton thereof and use thereof | |
US3737544A (en) | Compositions and methods utilizing 2,5-dimethyl-1,3,4,9b-tetrahydo-2h-indeno (1,2-c)pyridine | |
CH625789A5 (pl) | ||
US4514395A (en) | Phenothiazine derivatives and anti-psychotic drugs containing the same |