PL95769B1 - Sposob wytwarzania aldehydu 2-nitrobenzoesowego - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.03.1978 95769 MKPC07c 79/36 Int. Cl.2 C07C 79/36 fTELNlAJ CZYTELNI Twórca wynalazku: Uprawniany z patentu: Bayer AG., Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania aldehydu 2-nitrobenzoesowego Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarza¬ nia aldehydu 2-nitrobenzoesowego, który moze byc stosowany jako produkt posredni przy wytwarzaniu farmaceutycznie czynnych pochodnych 4-nitrofeny- lo-l,4-dwuwodoropirydyny.Mdehyd 2-nirtrtbenzoesowy jest dotychczas trud¬ no dostepny, poniewaz wiekszosc klasycznych me¬ tod syntezy aldehydów zawodzi w tym przypadku.Zalecane w Organie Syntheses Coli. Vol. III str. 641 utlenienie 2-nitrotoluenu w bezwodniku octo¬ wym za pomoca kwasu chromowego prowadzi do bardzo malych wydajnosci. Reakcja ta przebiega zgodnie ze schematem 1, przy czym powstajacy ja¬ ko produkt posredni dwuester kwasu nitrofenylo- malonowego uzyskuje sie z wydajnoscia 23—24%, a otrzymany z niego (w wyniku dzialania kwa¬ sem siarkowym) aldehyd 2-nitrobenzoesowy z wy¬ dajnoscia 74%. Ogólna wydajnosc aldehydu 2-nitro¬ benzoesowego w odniesieniu do 2-nitrotoluenu wynosi 17%. Wada tej metody jest jeszcze to, ze • operuje sie duzymi objetosciami podczas reakcji i otrzymuje sie smoliste produkty uboczne, które sa trudne do oddzielenia.Wiele metod wytwarzania aldehydu 2-nitro¬ benzoesowego stosuje jako produkt wyjsciowy chlorek 2-nitrobenzylu lub bromek 2-nitrobenzylu, które s§ wlasnie trudne do otrzymania. W litera¬ turze nie ma zadnego uzytecznego przepisu, wedlug którego mozna by w zadowalajacy sposób pracowac.Tak 2-nitrotoluen reaguje z chlorem w obecnosci jodu do chlorku 2-nitroibenzylowiego tylko z wy¬ dajnoscia 15% i jedynie w naczyniach szklanych przepuszczalnych dla promieni ultrafioletowych.Chlorek 2-nitrobenzylidenu, jeszcze bardziej od¬ powiedni do wytwarzania aldehydu 2-nitrobenzo¬ esowego, zupelnie nie jest dostepny na drodze bez¬ posrednio chlorowania 2-nitrotoluenu, lecz wytwa¬ rzany jest dotychczas tylko z aldehydu z samym pieciochlorkiem fosforu (Kliegl, Ber, dtsch. chem.Ces. 40, 4939 (1907). 2-Nitrotoluen mozna przeprowadzic z 45—60% wydajnoscia w bromek 2-nitroibenzylowy na dro¬ dze reakcji z rodnikowym bromem (brom w swiet¬ le UV lub NHbromoimid kwasu bursztynowego) (H. Cassebaum, Z. Chem. 1069, 340 (5) i Organie Syntheses Vol. 46, 01 i(1966).Metody te sa jednak trudne do technicznego wykorzystania1. Dwuchlorowcowania nie zaobserwo¬ wano równiez nawet w tak drastycznych warun¬ kach.Bromek 2-nitrobenzylidenu otrzymano na drodze reakcji kwasu 2-nitrofenylopirogronowego z roz¬ tworem podbrominu sodowego, z wydajnoscia 33%. (A. Reissert, Ber, dtsch. chem. Ges. 30 1030 (1897). Metoda ta obok malej wydajnosci, (która przy przebadaniu przez zglaszajacego byla jesz¬ cze znacznie nizsza) wykazuje te wade, ze wymaga duzych objetosci podczas reakcji.Bromek 2-nitrobenzyilu mozna przeprowadzic na drodze reakcji Krohnke, w aldehyd 2-nitrobenzo- 95 7693 esowy, przy czyni jednak nalezy stosowac drogi N-ibromosuIkcynimid i rakotwórcza 4-nitrozodwu- metyloaniline. Oprócz tego proces Krohnke'ego po¬ siada wiele stopni reakcji, co pokazuja schematy 2—4.Znane jest równiez z literatury nitrowanie w bocznym lancuchu 2-nitrobenzenu i nastepnie utle¬ nianie 2-nitrofenylonitrometanu za pomoca nad¬ manganianu potasu, co przedstawiono na sche¬ macie 5.Z 1000 g 2-nitrotoluenu mozna jednak wedlug te¬ go sposofou otrzymac tylko 134 g (= 10% teorii) 2-nitrofenyloniitroimetanu, tak ze równiez ta re¬ akcja nie jest ciekawa pod wzgledem technicznym.Irina dalsza metoda (J.Chem.Soc. (London) 1950, 204) oibajmuje nitrowanie estru etylowego kwasu., cynamonowego,, przy czym otrzymuje sie trudna do rozdzielania jcnieszanine izomerów estru etylo¬ wego kwasu 2- i" 4-nitrocynamonowego.Po zmydleniu do kwasu nitrocynamonowego i po oddzieleniu izomerów prowadzi sie utlenianie nad¬ manganianem potasu do aldehydu, co uwidocznio¬ no na schematach 6 i 7.Oprócz klopotliwego rozdzialu izomerów i zwiaza¬ nej z tym malej wydajnosci, przeszkoda w sta¬ waniu tej syntezy aldehydu 2-nitrobenzoesowego sa duze objetosci reagentów.Jako stan techniki mozna poza tym potraktowac reakcje 2-nitrotbluenu z dwuestrami kwasu szcza¬ wiowego, przy katalizie alkoholanowej, z wytwo¬ rzeniem estrów kwasu 2-nitrofenylopirogronowego.Ich sole enolanowe hydrolizuje sie za pomoca wo¬ dy do soli metali alkalicznych kwasu 2-nitrofeny¬ lopirogronowego, z których za pomoca kwasów mi¬ neralnych .uzyskuje sie wolny kwas 2-ni'trofenylo- pirogronowy. Reakcja ta jest przedstawiona na schemacie 8.Wielka ilosc uprzednio wymienionych i dotych¬ czas stosowanych dróg otrzymywania syntetycz¬ nego, bardzo wartosciowego aldehydu 2-nitrobenzo¬ esowego, a zwlaszcza zle wydajnosci i wyniki, wskazuja wyraznie, ze dotychczas nie jest znany zadowalajacy i technicznie korzystny sposób wy¬ twarzania aldehydu 2-nitroibenzoesowego, dajacego sie wielokrotnie stosowac.Stwierdzono, ze mozna otrzymac aldehyd 2-ndtro- benzoesowy o wzorze 1, jezeli sól metalu alkalicz¬ nego kwasu 2-nitrofenylopirogronowego o wzorze 2 poplda sie reakcji z wodnym roztworem pod¬ chlorynu metalu alkalicznego do chlorku 2-nitro- benzylidenu o wzorze 3, który po oddestylowaniu rozpuszczalnika poddaje sie hydrolizie w znany sposób (np. Houben-Weyl. t. 7/1 1954 r., str. 211^215) w obecnosci wody w temperaturze 20— 150°C.Nalezy okreslic jako wyraznie nieoczekiwany fakt, ze aldehyd 2-nitrO'benzoesowy otrzymany sposobem wedlug wynalazku, uzyskuje sie z tak dobra wydajnoscia i o tak wysokiej czystosci.Niespodziewane jest równiez to, ze podczas reakcji kwasu 2-mtrofenylopirogronowego z pod¬ chlorynem sodowym uzyskuje sie chlorek 2-nitro- benzylidenu z tak wysokimi wydajnosciami, po¬ niewaz Reissert (Ber. dtsch.Chem.Ges. 30A030 ((1897) ^podczas reakcji kwasu 2-nitrofenylopirogro- 769 4 nowego z chemicznie równowaznikowa iloscia wapna chlorowanego mógl oddzielic jedynie sub¬ stancje stala o temperaturze topnienia 160°C, której przypisal strukture dwuketonu dwunitro- dwuJbenzylowego o wzorze 4, 40 lat pózniej mozna bylo wyjasnic strukture tego zwiazku,, która do¬ tyczyla dwunitrodezoksybenzoiny o wzorze 5 (por.P.Ruggli, A.Dinger^Helv.Chim. Acta 22, 908 (1939)).W sposobie wedlug wynalazku nie obserwuje sie tworzenia sie zwiazku o wzorze 5.Sól metalu alkalicznego kwasu 2-nitirofenylppiro- gronowego o wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje 2-nitrotoluenu z dwuestrem kwasu szczawiowego.Sposób wedlug wynalazku wykazuje szereg ko- rzysci. Tak wiec stosowane jako produkty wyjscio¬ we '2-nitrotoluen i dwuester kwasu szczawiowego sa latwo dostepne w wystarczajacych ilosciach. Pro¬ dukt koncowy otrzymuje sie podczas hydrolizy z wysoka wydajnoscia i o wysokiej czystosci.Zwiazki ze stopni posrednich, jeakcji (zwiazek o wzorze 2 i o wzorze 3) mozna dalej poddawac reakcjom, bez izolowania ich tak, ze sposób ten jest technicznie latwy do przeprowadzenia. 60% zasto¬ sowanego dwuestru kwasu szczawiowego odzy- skuje sie w stopniu reakcji z podchlorynem (prze¬ prowadzanie zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzo¬ rze 3) w postaci szczawianu dwualkalicznego, który 'bez trudnosci mozna przeprowadzic z powrotem w ester.Jezeli jako substancje wyjsciowe stosuje sie 2-nitrotoluen, ester dwumetylowy kwasu szcza¬ wiowego i metanolan sodu, wówczas przebieg re¬ akcji mozna przedstawic za pomoca schematu 9.Stosowane w sposobie' wedlug wynalazku pro- dukty wyjsciowe sa znane lub mozna je wytworzyc znanymi metodami.Termin metale alkaliczne oznacza lit, sód lub potas, zwlaszcza sód lub potas.Korzystnie jako dwuester kwasu szczawiowego 40 stosuje sie taki ester, w którym reszte estrowa stanowi alkil lub aralkil, zwlaszcza grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, szczególnie grupe mety¬ lowa, etylowa, propylowa izopropylowa, butylowa, III-rzed.butylowa, ,pentyloWa i heksylowa lub ozna- 45 cza rodnik benzylowy.Reakcja z podchlorynem moze byc przeprowa¬ dzona w roztworze wodnym, a chlorek 2-nitro- benzyflidenu mozna otrzymac przez ekstrakcje roz¬ puszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda. Ko¬ so rzystnie pracuje sie jednak bezposrednio w ukla¬ dzie dwufazowym (np. toluen/woda), a chlorek 2-nitrobienzylidenu otrzymuje sie przez oddziele¬ nie fazy organicznej i jej przeróbke na drodze destylacji. 55 Hydrolize chlorku 2-nitrobenzylidenu mozna rów¬ niez przeprowadzic w srodowisku alkalicznym, korzystnie jednak hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym. Jako kwasy moga znalezc zastosowanie wodne roztwory kwasów organicznych i nieorga- 60 nicznych, korzystnie pracuje sie z kwasem siar¬ kowym (50—98% wagowo H^S04, korzystnie 85—95% wagowo HaSOJ. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20^150°C, korzystnie 60^80°C.Brzy przeprowadzaniu sposobu wedlug wyna- 65 lazku przeksztalcenie zwiazku o wzorze 2 w zwia- ^X 95 769 6 zek o wzorze 3, na 1 mol soli metalu alkalicznego kwasu 2-nitrofenylopirogronowego stosuje 2—3,5 mola podchlorynu metalu alkalicznego.Temperatura moze byc zawarta przy tym w za¬ kresie -^5 i 50°C, korzystnie 0 i 20°C.Reakcje moga byc przeprowadzone pod cisnie¬ niem normalnym, jak tez równiez pod zwiekszo¬ nym. Korzystnie pracuje sie przy cisnieniu 1—2 at, zwlaszcza w etapie hydrolizy.W celu oczyszczenia powstalego aldehydu 2-nitro- ibenzoesowego do zawartosci powyzej 99% zaleca sie kolejne oczyszczenie roztworem wodórosiar- czynu sodowego. " Aldehyd 2-nitrofoenzoesowy stosuje sie miedzy innymi jako produkt posredni do wytwarzania leków rozszerzajacych naczynia wiencowe i obwo- dowo rozszerzajacych i obnizajacych cisnienie krwi (porównaj opis RFN DOS nr 1 670 827). Tak np. przez ich reakcje ze zwiazkami beta-dwukar^ bonytlowyimi i aminami powstaja farmakologicznie czynne 1,4-dWuwodoroipirydyny.Sposób wedlug ' wynalazku obrazuja ponizsze przyklady: Przyklad I. a) chlorek 2-nitrobenzylidenu (z 2-nitrotoluenu). 144 g (2,67 mola) metanolami sodu rozpuszcza sie w 570 ml etanolu i w temperaturze 35*C dosypuje sie mieszanine z 365 g ^(2,5 mola) estru dwuetyló- wego kwasu szczawiowego i 395 g (2,88 mola) 2-nitrotoluenu. Nastepnie ogrzewa sie krótko pod chlodnica zwrotna, oziebia do temperatury 65°C, dodaje najpierw 75 ml zimnej wody, a nastepnie po dodaniu dalszych 640 ml wody (60*C) gotuje przez 1V2 godziny podr chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie przeprowadza sie destylacje z para wodna az do momentu kiedy nie przechodza juz dwie fazy.Nitrotoluen oddziela sie z destylatu pary wodnej i odzyskuje na drodze destylacji.Pozostaly destylat pary Wodnej dopelnia sie woda do objetosci 3,3 1 i rozpuszcza w nim 150 g sody.Roztwór ten wkrapla sie w temperaturze 10°C do mieszaniny 1700 ml wodnego roztworu podchlo¬ rynu sodowego (150 g NaClO/1) i 60 g wodoro¬ tlenku sodowego w 1500 ml wody i 1200 ml tolu¬ enu. Nastepnie miesza sie przez 1 godzine w tem¬ peraturze 10XJ i odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem szczawian sodu od substancji stalej.W przesaczu oddziela sie faze toluenowa. Faze toluenowa zageszcza sie w prózni. Otrzymuje sie 279,5 g chlorku ;2-nitrolbenzylidenu, Kp 140°C.Wydajnosc 771% wydajnosci teoretycznej w odnie¬ sieniu do przereagowanego 2-nitrotoluenu. b) Analogicznie, wychodzac z 230 g etanolami potasu, 365 g estru dwuetylowego kwasu szczawio¬ wego i 395 g 2-nitrotoluenu, iprzy odzysku 149 g 2-nitrotoluenu, otrzymano 30il g chlorku 2-nitro¬ benzylidenu (82,5%). Wydajnosc 82,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Chlorek 2-nitrobenzylidenu (z kwasu 2-nitrofenyloipirogronowego).Roztwór. 358 g (1,7;15 mola) kwasu 2-nitrofenylo- pirogronowego (temperatura topnienia 115°C) i sode w wodzie wkraipla sie powoli, w temperaturze iOHC do mieszaniny lugu sodowego, roztworu podchlo¬ rynu sodowego (162 g NaClO/1) i 1,35 1 toluenu.Miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 10°C i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem (szczawian sodu) od substancji stalej. W przesaczu oddziela sie faze toluenowa. Pozostalosc pofiltracyjna przemy¬ wa sie 1,35 1 toluenu i dodatkowo ekstrahuje tym faze wodna. Polaczone fazy toluenowe suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i zageszcza w prózni.Otrzymuje sie 294,5 g ($3,5% wydajnosci teore- tycznej) chlorku 2-nitroibenzylidenu. r Przyklad III. Aldehyd 2-nitrobenzoesowy. 492,5 g (i2,39 mola) chlorku 2-nitrobenzylidenu ogrzewa sie w 2 kg wodnego roztworu kwasu siar¬ kowego (90% wagowo HaS04) do temperatury 10PC.Miesza sie, az ustanie wydzielanie sie chlorowo¬ doru, a nastepnie przenosi, na potluczony lód.Nastepnie miesza sie z 1300 ml toluenu przez 30 minut, odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem od nierozpuszczalnej substancji, a z przesaczu od- 3 dziela faze toluenowa; Faze wodna^ dodatkowo ekstrahuje sie toluenem. Polaczone fazy toluenowe miesza sie dwukrotnie z 20% wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego.Roztwór wodorosiarczynu doprowadza sie lugiem sodowym do pH = 12,5 i ekstrahuje toluenem.Fazetoluenowa suszy sie siarczynem sodowym i za- gestrza w prózni. Po 1 godzinie w temperaturze 80^ otrzymuje sie jako pozostalosc 277,5 g (77% 'wydajnosci teoretycznej) aldehydu 2-nitrobenzo- 40 esowego o wysokiej czystosci, który po ochladzaniu natychmiast zestala sie do postaci krystalicznej.Temperatura topnienia wynosi 42—43°C. 45 <^\cH=CHCOOH 4 NO- -^ Schemat 795 769 uoz 1. NaOR NO. {~\w5 + (C00R)2— /~VcH2COC0.0Na \=/ © /NOz /~VcH2C0COOH " Schemat 8 NO£ 1 NaOCH3 ^yCH^ + (C00CH3)2-^ 2. H20 3CH30H NO^ ( VcH7COCOONal NO- <£NaOCl -NaOH -(COONa)2 . flcHCt. H^S0<). \=/ 2 -2HCL (JhCHO Schemat 9 LDA — Zaklad 2, Typo, zam. 1375/77 — 105 egz.Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania aldehydu 2Hnitrobenzeso- wego o wzorze 1, znamienny tym, ze sól metalu alkalicznego kwasu 2-nitrofenylopirogronowego o wzorze 2, przeprowadza sie za pomoca wodnego 50 roztworu podchlorynu metalu alkalicznego w chlo¬ rek 2-nitrosbenzylidenu o wzorze 3, który po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika hydrolizuje sie w zna¬ ny sposób w obecnosci wody w temperaturze 20—150°C.95 769 N02 <*J^-CHO WZÓR 1 yN02 WZÓR 2 N02 C3~~ CHCl2 WZÓR 3 NO, 02N Q-CH COCOCH2 —^ WZÓR l* N02 02N, WZÓR 595 769 NO, NO. ^ OCOCH3 —* {Z/CH0 Schemat 1 N02 N02 A_CH N-Bromosukcijnimid x /~\ Q[ £|, Pirgdgna Br U Schemat 295 769 ^N(CH5)2 "*"°*»HC1 ONOKCH^ Schemat 3 xHCL N0£ ~0 NaOH Br X HCL 0 N0Z lNU2 0 © nu CHO Schemat A95 769 NO, NO, jff-(. HN03 g~C KMn04 N02 2 2 ^CHO Schemat 5 NO£ <^yCH=CHC00CpH5 schemat 6 N02 N0Z /~VCH=CH-C00C2H5 * PL