PL94249B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych biguanidów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza nasycony lub nienasycony rodnik cykloalkllowy, orez ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Z klasy podstawionych wpolozenlu-1 biguanidów stosuje tle. obecnie do leczenia Dlabetes mellltus (cukrzycy) trzy zwiazki, a mianowicie 1,1 -dwumetylobiguenld (o nazwie handlowa) Metformin), 1-butylo-blgua- nid (o nazwie handlowej Buformin) i 1 V2-fenyloetylo/-blguanid (o nazwie handlowej Phenformin).Wiadomo, ze biguanidy, zwlaszcza 1-/2-fenyloetylo/-biguanld, podczas predysponujacego zachorowania, takiego jak niewydolnosc nerek lub niewydolnosc serca, sprzyjaja laktacydozie. Celowe jest zetem wytworzenie lepiej znoszonych, przeciwcukrzycowo czynnych biguanidów.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A ma wyzej podane znaczenie, wykazuja cenne w lasclwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja dzialanie obnizajace zawartosc cukru wakrwi. ,„_,., ,.Podstawnik A stanowi zwlaszcza nasycony rodnik cykloalkllowy o 3-7 atomach wegla albo Jedno- lub dwukrotnie nienasycony rodnik cykloalkllowy, przy czym dwukrotnie nienasyconym rodnikiem cykloalkilowym- jest zwlaszcza rodnik cykloheksadien-1,4-yl-1-owy.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym A ma wyzej podene znaczen e, polega wedlug wynalazku na reakcji aminy o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podene znaczenie, lub Jej soli z pochodna biguanidu o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe aminowa, merkapto lub Pln"""- owa grupe -OR lub -SR, a Y oznacza atom wodoru, przy czym X i Y razem moga tez stanowic dodatkowe wiazanie, a R oznacza rodnik benzylowy lub nizszy rodnik alkilowy, lub z jej sola, po czym otrzymane zwiazki ewentualni* przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sol* addycyjne z kwasami.2 94 249 Nizsze rodniki alkilowe podstawnika R moga zawierac 1-4 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku w przypadku reakcji soli aminy z dwucyjanodwuamkJem przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, ksylen lub oKiwuchlorobenzen, w odpowiadajacej im temperaturze wrzenia, albo w wodnym roztworze kwasu solnego lub w alkoholach, takich jak metanol, etanol, izopropanol lub butanol, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Reagenty mozna tez zmieszac i w stopie poddawac reakcji w temperaturze 120-200°C.W przypadku reakcji aminy z sola N-amidynopirazolilo-1 -karbonamidyny stosuje sie korzystnie chloroform, uklad chloroform/etanol, etanol lub uklad etanol/woda jako rozpuszczalnik,a reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 20-80°C. Jako rozpuszczalnik w reakcji aminy z sola pochodnej amidynomocznika wprowadza sie korzystnie toluen lub ksylen, i otrzymuje sie temperature 100-160°C. Reakqe mozna przeprowadzic takze w srodowisku wody.W przypadku zwiazku S-metylowego koniec reakcji rozpoznaje sie po ustaniu wywiazywania metanotiolu.Reakcje aminy zbiguanidem prowadzi sie w srodowisku 10-15% kwasu solnego w temperaturze wrzenia pod eh lodnica zwrotna.Jako sole zwiazków wyjsciowych w omówionym sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ogólnie sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie z takimi jak kwasy chiorowcowodorowe, kwas weglo¬ wy, siarkowy, azotowy i metanosulfonowy. Sole te poddaje sie reakcji ewentualnie w obecnosci zasad. Do takich zasad zaliczaja sie trzeciorzedowe aminy , takie jak trójmetyloamina,trójetyloamina,pirydyna i chinolina. Mozna stosowac takze alkoholany metali alkalicznych, korzystnie metanolan sodowy.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku w tych przypadkach, w których reagenty zawieraja atom siarki (np. pochodne tiomocznika lub dwutiobiuretu) przeprowadza sie ewentualnie w obecnosci metali ciezkich lub tlenków metali ciezkich. Do tlenków metali ciezkich zaliczaja sie tlenki rteci i olowiu,a jako metal ciezki stosuje sie nikiel Ranney'a.Nowe zwiazki wyodrebnia sie w znany sposób jako jedno- lub dwusole z kwasami mineralnymi. Wolne zasady mozna za pomoca mocnych zasad uwalniac z tych soli,a za pomoca kwasu przeprowadzac w inna sól.Farmakologicznie dopuszczalne sole otrzymuje sie w znany sposób z wolnych zasad na drodze reakcji z nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, bromowodorowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, szczawiowy, jablkowy, salicylowy, malonowy lub bursztyno¬ wy.Do obnizajacych zawartosc cukru we krwi preparatów, zawierajacych substancje czynna, wytworzona sposobem wedlug wynalazku, zaliczaja sie wszystkie znane doustne postacie preparatów farmaceutycznych, takie jak tabletki drazetki, kapsulki, zawiesiny itp., zwlaszcza preparaty o zwolnionej predkosci uwalniania substancji czynnej. W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi lub cieklymi nosnikami i doprowadza ja do zadanej postaci. Stalymi nosnikami sa np. laktoza, skrobia, talk, wodorofosforan wapnia, wodorotlenek glinu, pochodne celulozy, zelatyna, wosk, zywica, stearynian magnezu i substancje speczniajace, a jako ciekle nosniki stosuje sie . ciecze organiczne, takie jak glikol polietylenowy lub wyzsze alkohole, w których nie rozpuszcza sie substancja czynna.W podobnych nizej przykladach omówiono blizej sposób wytwarzania nowych substancji.Przyklad I.Chlorowodorek 1 -/cyklopentylornetylo/-biguanidu. 13,5 g chlorowodorku cyklopentylometyloaminy i 8,4 g dwucyjanodwuamidu ogrzewa sie w 60 ml ksylenu wciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po ochlodzeniu ksylen dekantuje sie a pozostalosc rozpuszcza sie w goracym heksanolu, roztwór traktuje sie weglanem aktywnym, saczy na goraco i zadaje eterem. Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowujez izopropanolu,otrzymujac 13,2 g (63% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 223-225°C.W analogiczny sposób na drodze reakcji dwucyjanodwuamidu z: a) chlorowodorkiem cyklopenten-2-ylo-1-metyloaminy otrzymuje sie chlorowodorek l-Zcyklopenten^lo- -1-metyloAbiguanidu, o temperaturze topnienia 214-215°C (z etanolu) z wydajnoscia równa 58% wydajnosci teoretycznej. b) chlorowodorek cykloheksen-3-ylo-l-metyloaminy otrzymuje sie chlorowodorek Wcykloheksen-3-ylo-1- metylo/-biguanidu, o temperaturze topnienia 180-182°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 59% wydajnosci teoretycznej. _ _ c) chlorowodorkiem cykk)heksadien-i,4-yio-1-metyloaminy otrzymuje sie chlorowodorek 1 ycykloheksa- dlen-1,4^10-1 -metylo/-biguanidu o temperaturze topnienia 203-207°C (z ukladu izopropanol-eter) z wydajnos¬ cia równa 38% wydajnosci teoretycznej. Monochlorowodorek rozpuszcza sie w etanolu, a za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego straca sie dwuchrorowodorek.Przyklad II. Chlorowodorek 1 Ycykloheksylornetylo/-biguanldu.94249 3 Mieszanine 15 g chlorowodorku cykloheksylometyloaminy i 8,4 g dwucyjanodwuamidu ogrzewa sie powoli na lazni olejowej do temperatury 160°C Rozpoczecie reakcji poznaje sie po stopieniu reagentów i wzroscie temperatury. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie wciagu 1 godziny w temperaturze 160°C. Po ochlodzeniu placek stopowy przekrystalizowuje sie z izopropanolu wobec wegla aktywnego, otrzymujac 12,85 g (55% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 170-172°C.Przyklad III.Chlorowodorek 1-/cykloheksen-1 -ylo-l-metyloZ-biguanldu. 11,1 g cykloheksen-1-ylo-1-metyloaminy i 18,8 g chlorowodorku N-amidyno-pirazolilo-1-karbonamidyny ogrzewa sie w 150 ml 50% etanolu w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie calosc zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie a roztwór wytrzasa sie kilkakrotnie z chloroformem i eterem. Warstwe wodna zateza sie a pozostalosc suszy sie i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 8,34 g (36% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 205-208°C.W analogiczny sposób na drodze reakcji chlorowodorku N-amidynopirazolllo-1 -karbonamkJyny: a) z cyklopropylometyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1-/cyklopropylometylo/-biguanldu, o tempe¬ raturze topnienia 214-216°C (z izopropanolu) z wydajnosci zl równa 47% wydajnosci teoretycznej; b) z cyklobutylornetyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1-/cyklobutylometylo/-biguanidu, o tempera¬ turze topnienia 212-213°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 47% wydajnosci teoretycznej; c) cyklohek$en-2-ylo-1 -metyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1Vcykloheksen-2*ylo-1-metylo/-blguani- du o temperaturze topnienia 170-172°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 42% wydajnosci teoretycznej; d) z cykloheptylometyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1-/cykloheptylometylo/-biguanidu, o tempe¬ raturze topnienia 171-173°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 35% wydajnosci teoretycznej; e) z cyklopenten-1-ylo-1 -metyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1-/cyklopenten-1-ylornetylo/-blgUanl- du, o temperaturze topnienia 195-198°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 16% wydajnosci teoretycznej; CykSopenten-1 -ylo-metyloamine otrzymuje sie sposobem polegajacym na tym, ze cyjanohydryne cyklopen- tanonu redukuje sie za pomoca wodorku Iitowogl inowego do 1-aminometylocyklopentanokM (o temperaturze wrzenia 85-93°C pod cisnieniem 12 mm Hg) a nastepnie odszczepia sie wode za pomoca chlorku tionylu w toluenie, uzyskujac cyklopenten-1-ylo-1-metylpamine o temperaturze wrzenia 50-55°C pod cisnieniem 12mmHg, f) z cyklohepten-1-ylo-1 -metyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1-/cyklohepten-1-ylo-1-metylo/-bigua- nidu o temperaturze topnienia 182-185°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 37% wydajnosci teoretycznej; Na drodze redukcji cyjanohydryny cykloheptanonu wodorkiem Iitowoglinowym otrzymuje sie 1-aminome- tylocykloheptanoM (o temperaturze wrzenia 117-120°C pod cisnieniem 12 mm Hg), z którego na drodze odszczepienia wody za pomoca chlorku tionylu w toluenie wytwarza sie cyklohepten-1-ylo-1-metyloamine (o temperaturze wrzenia 40-45°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg). g) z cyklohepten-2-ylo-1 -metyloamina otrzymuje sie chlorowodorek 1-/cyklohepten-2-ylo-1-metylo/-bigua- nidu o temperaturze topnienia 144-148°C (z izopropanolu) z wydajnoscia równa 36% wydajnosci teoretycznej.Cyklohepten-2-ylo-1-metyloamine (o temperaturze wrzenia 75-78°C pod cisnieniem mm Hg) otrzymuje sie na drodze redukcji cyklohepteno-2-karbonltrylu-1 (o temperaturze wrzenia 80-85°C pod cisnieniem 12mmHg) za pomoca wodorku litowoglinowego. Zwiazek cyjanowy mozna wytwarzac na drodze reakcji 3-bromocykloheptemM z cyjankiem potasowym. przyklad IV. Dwuchlorowodorek 1 -/cyklopenten-3^10-1 -metylo/fciguanldu.Do roztworu 4,9 g cyklopenten-3-ylo-1 -metyloaminy w 100 ml ksylenu dodaje sie 12,2 g siarczanu amidyno-S-metyloizotiomocznika. Mieszanine utrzymuje sie wciagu 3 godzin w temperaturze 140°C. Po ochlodzeniu pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie z etanolem, saczy, abiguanid straca sie amoniakalnym roztworem siarczanu miedziowego. Odsaczony pod zmniejszonym cisnieniem osad rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym kwasie solnym. Po wprowadzeniu siarkowodoru mieszanine reakcyjna odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i calkowicie zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie najpierw z ukladu lzopropanol/eter,a nastep¬ nie z ukladu izopropanol/etanol, otrzymujac produkt, o temperaturze topnienia 204-208°C, z wydajnoscia 20% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezeni e patentowi Sposób wytwarzania nowych biguanidów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza nasycony lub nienasycony rodnik cykloalkilowy, znamienny tym, zt amine o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie lub jej sól, poddaje sie reakq'i z pochodna biguanldu lub jej sola o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe aminowa, merkapto- lub p'irazolil-1 -owa, grupe «OR lub -SR, a Y oznacza atom wodoru, przy czym X i Y razem moga takze stanowic dodatkowe wiazanie a R oznacza rodnik benzylowy lub nizszy rodnik alkilowy, po czym otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.94 248 A-CH.-NH-C-NH-C-NH 2 | | 2 NH NH WZÓR 1 A-CH -NH2 WZÓR 2 HN-C-NH-C~X 2 n D NH NY WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL