Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 93968 MKP C07d 91/12 Int. (:i.2 C07D 275/02 [czyTllnia Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izotiazolu Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych pochod¬ nych izotiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub niskoczasteczkowa reszte, alkilowa, R8 i R4 kazde, niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru lub niskoczasteczkowa grupe alkilowa, lub tez obie reszty Rs i R4 razem, oznaczaja reszte nisko- alkilenowa, rozdzielajaca zwiazane z ta reszta ato¬ my azotu co najmniej 2 atomami wegla, n oznacza liczbe calkowita l-4z tym, ze kazdy z podstaw¬ ników Ri i R2 oraz ugrupowanie stanowiace lancuch boczny o wzorze 2, moze znajdowac sie w jednym z polozen 3-, 4- lub 5 pierscienia izotiazolowego, jak tautomerów i soli tych zwiazków.Jako grupy niskoalkilowe oznaczone symbolami R1 do R4 wymienia sie np. grupy, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed-butylowa, III-rzed-butylowa, n-pentylowa, izópentylowa, neopentylowa, n-heksy- lowa, izoheksylowa, lub n-heptylowa, przede wszy¬ stkim jednak grupa metylowa, etylowa, n-propy¬ lowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, lub III-rzed-butylowa. Reszta niskoalkilenowa oznaczo¬ na symbolami R8 i R4 jest najkorzystniej reszta 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa jak równiez np. reszta 1,2-propylenowa, 1,2-, 1,3-, 1,4- lub 2,3-buty- lenowa, 2,3- 2,4- lub 1,5-pentylenowa, 1,4-heksyle- nowa lub 2,6-heptylenowa. Reszta alkilenowa CnH2n, która moze byc lancuchem prostym lub roz¬ galezionym, oznacza przede wszystkim reszte me- tylenowa lub etylidenowa jak równiez jedna z wy¬ mienionych dla grup R8 i R4 reszt alkilenowych zawierajacych najwyzej 4 atomy wegla. Wyrazenie „nisko" oznacza grupy zawierajace nie wiecej jak 7, a zwlaszcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne jak zwlaszcza dzialanie wyplukujace katecholaminy z tkanki miesnia serca, co mozna stwierdzic w doswiadczeniach na szczurach i ko¬ tach, przy podawaniu tych zwiazków w dawkach okolo 0,5 mg/kg do 30 mg/kg. W zwiazku z tym no¬ we zwiazki nadaja sie szczególnie do leczenia i kierowania niewydolnosci tkanki miesnia serca, jak np. do leczenia Anginy Pectoris. Poza tym zwiazki te wykazuja dzialanie hypotensyjne i prze- ciwnadcisnieniowe, jak to stwierdzono w doswiad¬ czeniach na zwierzetach, np. przeprowadzonych na szczurach.Nowe zwiazki wedlug wynalazku moga byc por dawane droga dojelitowa lub pozajelitowa, np. do¬ ustnie lub bezposrednio do swiatla jelita cienkiego lub dozylnie. Przy podawaniu doustnym zwiazki wedlug wynalazku moga byc podawane w kapsul¬ kach zelatynowych lub w formie roztworów wo¬ dnych lub tez zawiesin, w dawkach rzedu okolo 0,5 — 50 mg/kg/dzien, przede wszystkim 1 — 30 mg/kg/dzien, szczególnie jednak 5 — 20 mg/kg/dzien.U psów nie poddanych narkozie, o prawidlowym cisnieniu krwi zaobserwowano, ze zwiazki te po doustnym podaniu wykazuja dzialanie obnizajace 93 9683 93 968 4 cisnienie krwi, podobnie jak u szczurów z nadcis¬ nieniem pochodzenia nerkowego.Nowe zwiazki wedlug wynalazku sa tym samym cennymi srodkami przeciwnadcisnieniowymi, które moga byc stosowane np. do leczenia nadcisnien pierwszego i drugiego okresu. Zwiazki wedlug wynalazku moga znalezc równiez zastosowanie ja¬ ko produkty posrednie przy otrzymywaniu innych produktów, szczególnie zwiazków czynnych farma¬ kologicznie. Szczególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R4 i n maja znaczenie podane dla wzoru 1, jak równiez ich zwiazkijtaiiioiyRrycznR i sole.A PH^flPl^J^SO^r6 wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza zdollosc wymywania katecholaminy i wlasciwosci przJciwnadcisnieniowe wykazuja je- cfMW!L*l#iaz«!*"ó 'wzorze 3, w których R1 oznacza afrftn wrfnrt, Yit^ frnoi^ grupe alkilowa o nie wie¬ cej jak 4 atomach wegla, a R2, R8 i R4 oznaczaja atom wodoru, a n oznacza liczbe calkowita 1, ich zwiazki tautomeryczne i sole. Jednak szczególnie nalezy wymienic jako zwiazek wymywajacy kate- cholamine i posiadajacy wlasnosci przeciwnadcis- nieniowe N-[(3-metylo-4-izotiazolylo)-metylo] -gua¬ nidyne w formie jej siarczanu, który to zwiazek wywoluje doskonale przeciw nadcisnieniowe dzia¬ lanie u szczurów o podwyzszonym cisnieniu krwi, przy podawaniu per os w dawkach 5—20 mg/kg/ /dzien. Nowe zwiazki otrzymywane sa wedlug zna¬ nych metod, pozwalajacych na otrzymywanie pod¬ stawionych guanidyn.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe izotia- zole o wyzej okreslonym wzorze 1, jesli 4-amino- alkiloizotiazol o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2 i n maja znaczenie takie, jak okreslono dla wzoru 1, lub ich sole poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 5, lub jego solami, w któ¬ rym to wzorze R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Y oznacza nizsza grupe alkilomerkaptanowa lub nizsza grupe alkoksylowa.Zwiazki o wzorze 5 sa np. S-nisko-alkiloizotio- mocznikami, np. S-metylo-, S-etylo-, S-propylo- lub S-butyloizotiomocznikami, O-nisko-alkiloizomocz- nikami, np. O-metylo-, lub O-etyloizomocznikami, lub ich solami, szczególnie z kwasami nieorganicz¬ nymi, np. kwasami chlorowcowodorowymi, kwa¬ sem fosforowym, azotowym lub najkorzystniej siarkowym.Sposród wyzej wymienionych zwiazków o wzorze ogólnym 5 stosowane sa przede wszystkim zetery- fikowane izotiomoczniki lub izomoczniki.Zwiazki wyjsciowe sa znane lub mozna je otrzy¬ mac, jesli sa nowe, wedlug ogólnie znanych me¬ tod. Aminoalkiloizotiazole o wzorze ogólnym 2 otrzymywane sa np. z odpowiednich pochodnych chlorowccalkilowych (literatura: Indian J.Chem. 7, 103 (1969), które otrzymuje sie jesli odpowiedni 4-alkiloizotiazol poddaje sie chlorowcowaniu N- -chlorowcoimidem kwasu bursztynowego, przede wszystkim za pomoca bromowania N-bromoimidem kwasu bursztynowego.Otrzymany 4-(a-chlorowcoalkilo)-izotiazol podda¬ je sie nastepnie hydrolizie lub hydrazynolizie amo¬ niakiem lub zwiazkiem z którego uwalniany jest amoniak, przede wszystkim zas za pomoca ftalimi- 40 45 65 du metalu alkalicznego, np. potasu, do odpowied¬ nich 4-(a-aminoalkilo)-izotiazoli.Wymienione 4(a-chlorowcoalkilo)-izotiazole moga byc równiez otrzymane przez redukcje 4-aIkano- iloizotiazoli za pomoca prostych lub kompleksowych wodorków metali lekkich i zestryfikowanie otrzy¬ mywanych alkoholi za pomoca zdolnych do reakcji pochodnych odpowiednich kwasów, np. chlorków tionylu lub fosforu lub oksychlorków. Otrzymane 4-( reakcji z cyjankami metali alkalicznych, a otrzy¬ mane nitryle redukowane np. katalitycznie akty¬ wowanym wodorem, jak wodorem w obecnosci ni¬ klu Raney'a, lub za pomoca wymienionych kom¬ pleksów wodorków metali lekkich, np. wodorku glinowolitowego, co w wyniku tych redukcji pro¬ wadzi do uzyskania 4-(|3-aminoalkilo)-izotiazoli.Wymienione uprzednio 4-( zole moga byc otrzymane za pomoca redukcji, np. katalitycznej redukcji oksymów, które mozna otrzy¬ mac z wyzej wymienionych 4-alkanoiloizotiazcli.Otrzymane 4-.(a- lub |3^aminoalkilo)-izotiazole mc- ba byc ogólnie znanymi metodami przeksztalcone w odpowiednie 4-(a- lub |3-hydroksyalkilo)-izotia- zole, np. za pomoca reakcji z azotynem sodu w roz¬ tworze kwasnym i hydroliza otrzymanych soli dwu- azoniowych przez ogrzewanie ich wodnych roztwo¬ rów az do zakonczenia wydzielania sie azotu. Te z kolei, jak opisano to wyzej, mozna przeprowa¬ dzic ponownie w pochodne chlorowcowe za pomo¬ ca chlorku tionylu lub fosforu, a te nastepnie za pomoca reakcji z cyjankami metali alkalicznych i redukcji otrzymanych nitrylu w odpowiednie 4- -(y- lub 8-aminoalkilo)-izotiazole.Izocyjanamid o wzorze ogólnym 5 moze byc otrzymany z nitrozoguanidyny in situ, jak np. me- tylocyjanamid z l-nitrozo-3-metyloguanidyny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac jedne w drugie za pomoca znanych metod. I tak nie podstawiona guanidyne mozna podstawic przez aminolize za pomoca mono- alkiloamin. Reakcje prowadzi sie znanymi metoda¬ mi w temperaturze pokojowej, chlodzac lub ogrze¬ wajac, pod cisnieniem normalnym lub podwyzszo¬ nym, i jezeli to potrzebne w obecnosci lub nie¬ obecnosci rozpuszczalnika, katalizatora lub srodka kondensujacego. Jesli to potrzebne, przemiany moz¬ na przeprowadzac w atmosferze gazu obojetnego np. azotu. W zaleznosci od warunków reakcji otrzymuje sie nowe zwiazki w formie wolnej lub w formie ich soli, szczególnie w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasem.Otrzymane sole moga byc ogólnie znanymi me¬ todami przeprowadzone w inne sole lub w odpo¬ wiednie wolne zwiazki, np. za pomoca traktowania zasadami, jak wodorotlenki alkaliczne, lub za po¬ moca odpowiednich wymieniaczy jonowych. Addy¬ cyjne sole z kwasami, które moga byc stosowane równiez jako produkty posrednie, np. przy oczysz¬ czaniu wolnych zwiazków (np. za pomoca przepro¬ wadzenia wolnego zwiazku w sól, wyodrebnienie tej soli i uwolnienie z tej soli wolnego zwiazku lub do celów identyfikacyjnych, jak np. pikryniany, sa w pierwszym rzedzie solami stosowanymi w lecz¬ nictwie solami addycyjnymi z kwasami nietoksycz-5 93 968 6 nymi, jak np. z kwasami nieorganicznymi, jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy lub nadchlorowy, lub z kwasami orga¬ nicznymi, jak z alifatycznymi, cykloalifatycznymi, cyklóalifatycznoalifatycznymi, aromatycznymi, ary- loalifatycznymi, heterocyklicznymi lub heterocy- klicznoalifatycznymi, kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, np. z kwasem mrówkowym, octowym, propionowym, bursztynowym, glikolowym, mleko¬ wym, jablkowym, winowym, cytrynowym, askor¬ binowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, pi- rogronowym, fenylooctowym, benzoesowym, 4-ami- nobenzoesowym, antranilowym, 4-hydroksybenzo- esowym, salicylowym, 4-aminosalicylowym, embo- nowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, 2- -hydroksyetanosulfonowym, etylenosulfonowym, chlorowcobenzenosulfonowym, toluenosulfonowym, naftalenosulfonowym, sulfanilowym lub N-cyklo- heksylosulfaminowym.Sole z kwasami takimi, jak wymienione wyzej, sa otrzymywane ogólnie znanymi sposobami, np. przez traktowanie wolnego zwiazku kwasem lub za pomoca odpowiedniego wymieniacza jonowego.Mozna poza tym równiez poddawac reakcji sole kwasów nieorganicznych z solami metali np. sola¬ mi sodowymi, barowymi lub srebrowymi kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, z którego otrzy¬ mane zwiazki nieorganiczne wypadaja jako nieroz¬ puszczalne w nich. Te lub inne sole nowych zwiaz¬ ków, jak np. pikryniany, mozna stosowac do oczyszczania zasad w taki sposób, ze zasady prze¬ prowadza sie w sole, te oddziela i z soli uwalnia ponownie zasady. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy zasadami w wolnej formie i w formie ich soli, podane okreslenie wolna zasada dotyczy rów¬ niez soli tych zwiazków.Mieszaniny izomerów moga byc rozdzielane zna¬ nymi sposobami, na przyklad otrzymane racematy mozna rozlozyc na optycznie czynne formy d- i 1- za pomoca krystalizacji z optycznie czynnych roz¬ puszczalników lub za pomoca traktowania miesza¬ niny raoemicznej optycznie czynnym kwasem, przede wszystkim w obecnosci odpowiedniego roz¬ puszczalnika. Przykladem nadajacych sie do tego celu optycznie czynnych kwasów sa kwasy d- i 1- -winowe, optycznie czynne formy kwasu jablko¬ wego, migdalowego i inne optycznie czynne kwasy.Wynalazek obejmuje równiez takie sposoby poste¬ powania, w których stosuje sie zwiazek przejscio¬ wy otrzymany w dowolnym etapie procesu i prze¬ ksztalca go az do otrzymania koncowego produk¬ tu poprzez wszystkie dalsze etapy, albo tez prze¬ rywa sie proces na dowolnym etapie albo zwiazek wyjsciowy wytwarza sie in situ lub stosuje w po¬ staci jego soli. W reakcji prowadzonej w sposobie wedlug wynalazku stosowane sa przede wszystkim takie zwiazki wyjsciowe, z których w wyniku re¬ akcji uzyskuje sie bezposrednio wyzej wymienione szczególnie korzystne zwiazki.Nowe zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w formie preparatów farmaceutycznych, odpowiednich do podawania droga jelitowa, np. doustnie, lub pozajelitowa. Pre¬ paraty te zawieraja zwiazki czynne w formie wol¬ nej lub w postaci ich soli, razem z organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub plynnymi nosni¬ kami.Nadajace sie do stosowania preparaty jak: dra¬ zetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki za- wieraja 1 — 100 mg substancji czynnej, przede wszystkim 5 — 50 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 i znajdujaca zastosowanie farmaceutyczna jedna z addycyjnych soli kwasu. Poza tym mozna rów¬ niez stosowac w odpowiednich ilosciach, chociaz nie dozowane jednostkowo, takie preparaty jak zawiesiny, emulsje, syropy lub eliksiry. W formach jednostkowych do stosowania dojelitowego zawar¬ tosc substancji czynnej waha sie w granicach °/o — 90%.Wynalazek wyjasniaja ale w niczym nie ograni¬ czaja nizej podane przyklady, w których tempera¬ ture podano w °C.Przyklad I. Mieszanine 4,0 g 4-aminometylo- -3-metyloizotiazolu i 4,2 g siarczanu 5-metyloizo- tiomocznika z 30 ml wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i przesacza. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z wody i otrzymuje siarczan N-[(3-metylo-4-izotia- zolylo)metylo]-guanidyny o wzorze 6, który topi sie w temperaturze 297 — 300°.Zwiazek wyjsciowy do wyzej opisanej syntezy otrzymuje sie jak nastepuje. Do roztworu 4,2 g 4- -chlorometylo-3-metyloizotiazolu (Indian. J.Chem 7, 203 (1969) w 20 ml dwumetyloformamidu, mie¬ szajac, dodaje sie 5,7 g ftalimidu potasu. Mieszani¬ ne ogrzewa sie na lazni wodnej przez pól godziny w temperaturze do 80°, chlodzi i rozciencza 100 ml wody. Nastepnie dodaje sie 50 ml chloroformu w celu wyekstrahowania czesci organicznych. War¬ stwe chloroformowa wytrzasa sie z 30 ml 0,2 N roztworu wodorotlenku sodu, plucze 30 ml wocly i suszy siarczanem sodu. Po odparowaniu chloro¬ formu i przekrystalizowaniu pozostalosci z miesza¬ niny rozpuszczalników octan etylu/heksan otrzy¬ muje sie, pochodna ftalimidowa o wzorze 7, która topi sie w temperaturze 158 — 161°.Mieszanine 5,0 g otrzymanej powyzej pochodnej ftalimidowej i 1,5 ml 85% hydrazyny w 50 ml metanolu ogrzewa sie 1 godzine pod chlodnica zwrotna do wrzenia, przy czym wydziela sie staly osad. Do tej mieszaniny dodaje sie 25 ml wody i metanol usuwa pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ many staly osad traktuje sie 25 ml stezonego kwa¬ su solnego i mieszajac ogrzewa do wrzenia na laz¬ ni wodnej i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2,5 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, sta¬ la pozostalosc odsacza, a otrzymany przesacz od¬ parowuje prawie do suchosci. Do suchej pozosta¬ losci dodaje sie 10 ml zimnej wody i otrzymana mieszanine alkalizuje 6 N roztworem wodorotlen¬ ku sodu. Nastepnie roztwór nasyca sie stalym chlorkiem sodu i wielokrotnie ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie siarczanem sodu i nastepnie zateza do konsystencji oleju.Otrzymany 4-aminometylo-3-metyloizotiazol o wzo¬ rze 8 destyluje sie jako olej w temperaturze wrze¬ nia 115 — 117°/6 mm Hg.Przyklad II. Mieszanine 5,1 g 4-aminometylo- -3-metyloizotiazolu i 10 g N,N'-S-trójmetyloizotio- mocznika w 100 ml etanolu ogrzewa sie 15 godzin 40 45 50 55 60 -y7 93 968 8 pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 200 ml eteru su¬ chego i wytracony staly osad odsacza i przekrysta- lizowuje z mieszaniny rozpuszczalników: suchy etanol/eter.Otrzymany jodowodorek N,N'-dwumetylo-N"- -[(3-metylo-4-izotiazolylo)-metylo]-guanidyny o wzorze 9, topi sie w temperaturze 208 — 211°.Roztwór 0,5 g powyzej otrzymanego jodowodorku w 10 ml wody przepuszcza sie przez kolumne za¬ wierajaca 10 g zywicy Amberlit IRA-400 (w formie chlorkowej) i wymywa nastepnie kolumne 50 ml wody.Polaczone eluaty odparowuje sie pod próznia a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkohol/eter. Otrzymuje sie chlorowodorek N,N'- -dwumetylo-N"- (3-metylo-4-izotiazolylo/metylo)- -guanidyny o temperaturze topnienia 225 — 227°C.Przyklad III. Mieszanine 12,0 g 5-aminome- tylo-3-metyloizotiazolu i 12 g siarczanu 2-metylo- -2-izotiomocznika w 50 ml wody ogrzewa sie 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wy¬ tracony osad odsacza sie przemywa zimna woda i nastepnie w obecnosci wegla aktywnego krysta¬ lizuje z wody. Otrzymuje sie siarczan N-(3-mety- loizotiazolylo-5)-metyloguanidyny (2:1) o wzorze , który topi sie w temperaturze 23 — 232°.Przyklad IV. Mieszanine z 3,5 g 3naminome- tyloizotiazolu i 4,2 g 2-metylo-2-izomocznika w ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 2 ;godzin pod chlodnica zwrotna, ochladza, od¬ sacza i pozostalosc przemywa zimna woda desty¬ lowana. Otrzymany produkt krystalizuje sie z wo¬ dy destylowanej z dodatkiem wegla aktywowanego, otrzymujac siarczan (2:1) N-(2-izotiazolylometylo)- -guanidyny o wzorze 11, który topi sie w tempera¬ turze 232—234°C.Zwiazek wyjsciowy do opisanej powyzej synte¬ zy otrzymuje sie jak nastepuje. Do roztworu 16,2 g 3-bromometyloizotiazolu w 60 ml dwumetylofor- mamidu mieszajac dodaje sie porcjami 17,5 ftali- midu potasu. Temperatura mieszaniny wzrasta przy tym do 60°. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie przez godzine na lazni olejowej do 80°, ochladza, zadaje 100 ml chloroformu i 200 ml wody i doklad¬ nie miesza. Oddziela sie warstwe chloroformowa, przemywa ja 0,2 N wodorotlenku sodu i woda, su¬ szy i odparowuje. Stala pozostalosc traktuje sie eterem etylowym, saczy i suszy. .Otrzymuje sie odpowiednia pochodna ftalimidowa o temperatur rze topnienia 121 — 124°.Mieszanine 15,0 g otrzymanej powyzej pochodnej ftalimidowej i 5,0 g wodzianu hydrazyny w 150 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 10°, zadaje 75 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa dalsze 3 godziny do temperatury io 130° pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie w wytracony osad odsacza i przemy¬ wa woda. Przesacz odparowuje prawie do sucha, ochladza do temperatury 5° i ostroznie alkalizuje 4 N roztworem wodorotlenku sodu. Otrzymany roz- twór nasyca sie chlorkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu w ilosciach 3X200 ml. Ekstrakt octa¬ nowy odparowuje sie, otrzymujac 3-aminometylo- izotiazol. PL