Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5-indanooctowego o wzo¬ rze 1, w którym K± oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, R5 oznacza atom wodoru, chloru lub nizszy rodnik alkilowy, a R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, albo gdy R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza takze atom chloru lub nizszy rodnik alkilowy i R7 oznacza atom chloru lub nizszy rodnik alkilowy oraz soli kwasów o wzorze 1.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole otrzymuje sie w ten sposób, ze w zwiazkach o wzorze 2, w którym Rlf R2, R4, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, przeprowadza sie grupe -CN w grupe -COOR3, w której R3 ma znaczenie wy¬ zej podane, i/lub estry o wzorze la, w którym Rx, R2, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, alkiluje sie za po¬ moca zwiazków o wzorze 4, w którym R1 oznacza 3 nizszy rodnik alkilowy, a X oznacza grupe kwasowa reaktywnego estru i/lub estry o wzorze Ib, w którym Ri, R2, R*, R4, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie hydrolizie i otrzymane kwasy o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, a Rlt R2, R4, R5, Re i R7 rnaja znaczenie wyzej podane, ewentualnie przeprowadza sie w sole.W zwiazkach o wzorze 1 symbolizowany przez RA 2 nizszy rodnik alkilowy zawiera korzystnie 1—4 ato- my wegla i oznacza zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy. Jezeli R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to zawiera on korzystnie 1—4 atomy wegla. Korzy¬ stnie R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza korzystnie atom wodoru. Jezeli R8 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, to zawiera on korzystnie 1—4 atomy wegla i oznacza na przyklad rodnik me¬ tylowy, etylowy, izopropylowy lub III-rzed.butylowy.Jezeli R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to zawiera on korzystnie 1—4 atomy wegla. Korzystnie R4 oznacza rodnik metylowy lub atom wodoru. Korzy¬ stnie R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lub chloru. W przypadku, gdy R5, R6 i R7 oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, to te grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomy wegla i oznaczaja zwlaszcza rodnik metylowy. Szczególnie korzystne sa na przyklad zwiazki, w których RA oznacza rodnik metylowy, etylowy lub izopropylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza rodnik metylowy lub atom wo¬ doru, a R5, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru.Solwolize zwiazków o wzorze 2 mozna prowadzic w znany sposób. Mozna na przyklad zwiazki o wzo¬ rze 2 poddawac reakcji z woda albo z mieszaninami alkoholu o wzorze R1 OH, w którym R1 oznacza niz- 3 3 szy rodnik alkilowy, i wody, w ciagu okolo 30 minut do okolo 24 godzin. Reakcje mozna prowadzic na przyklad w obecnosci silnie kwasnych katalizato- 92 43892 438 rów, takich jak mocne kwasy mineralne, na przy¬ klad stezony kwas solny, 20—75% kwas siarkowy albo kwas fosforowy, albo mocne kwasy organiczne, na przyklad organiczne kwasy sulfonowe albo w obecnosci katalizatorów silnie zasadowych, takich jak roztwory wodorotlenków metali alkalicznych, na przyklad 10—50% roztwory wodorotlenku sodu lub potasu. W celu bezposredniego przeprowadzenia gru¬ py CH w grupe karboksylowa mozna zwiazki o wzo¬ rze 2 ogrzewac na przyklad z woda, ewentualnie z dodatkiem obojetnego w warunkach reakcji, mie¬ szajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol, na przyklad etanol, alkohol amylowy lub glikol etylenowy, albo eter, na przy- Klad^dioksan, afbo ^kwas*' octowy, w obecnosci kwa¬ snych Katalizatorów do temperatury 60—120°C, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chtyfUw^wreiaa, *albo mozna zwiazki o wzorze 2 ogczewac w tbecnosqi silnie zasadowych katalizato¬ rów w temperaturze 20—150°C. W celu przeprowa¬ dzenia grupy CN w grupe estrowa mozna zwiazki o wzorze 2 poddawac reakcji z alkoholem o wzorze R1 OH, zawierajacym korzystnie równowazna w sto- 3 sunku do wprowadzonej ilosci zwiazku o wzorze 2 ilosc wody, ewentualnie z dodatkiem dalszego, jedne¬ go z wyzej wymienionych rozpuszczalników, w obe¬ cnosci kwasnych lub zasadowych katalizatorów w temperaturze okolo 50—100°C. Mozna tez zwiazki o wzorze 2 najpierw za pomoca alkoholu przeprowa¬ dzic w odpowiednie iminoetery, a te nastepnie hy- drolizowac znów do estrów za pomoca korzystnie równowaznej ilosci wody.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac w znany spo¬ sób. Kwasy o wzorze 1 mozna ewentualnie przepro¬ wadzac w sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami i odwrotnie.Zwiazki wyjsciowe mozna wytwarzac na przyklad w sposób nastepujacy: a) Zwiazki o wzorze 2a, w którym Ri, R2, R5, Re i R7 maja znaczenie wyzej podane, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, mozna wytwarzac na przy¬ klad w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2b, w któ¬ rym Ri, R2, R5, Re i R7 maja znaczenie wyzej podane, alkiluje sie.Alkilowanie zwiazków o wzorze 2b mozna pro¬ wadzic na przyklad w ten sposób, ze zwiazki o wzo¬ rze 2b poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, zwlaszcza z równowazna iloscia zwiazków o wzo¬ rze 3, w którym X oznacza atom chlorowca lub gru¬ pe mezyloksylowa albo tozyloksylowa, a R1 ma zna¬ czenie wyzej podane, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak weglowodór aro¬ matyczny, na przyklad toluen lub benzen, albo eter, na przyklad dioksan lub eter etylowy, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, takie¬ go jak dwuizopropyloamidek litu albo amidek lub wodorek sodu, w temperaturze okolo —70°C do +100°C w ciagu okolo 30 minut do 24 godzin. b) Zwiazki o wzorze 2 mozna na przyklad wytwa¬ rzac przez reakcje zwiazków o wzorze 4, w którym Ri, R2, R4, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, z cyjankiem metalu. Korzystnie stosuje sie cyjanki metalu alkalicznego, takie jak cyjanek sodu lub po¬ tasu, albo cyjanek miedziowy. Reakcje mozna pro¬ wadzic na przyklad w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak woda, aceton, nizszy alkohol albo dwu- metyloformamid, albo w mieszaninie wody i jedne- go z wyzej wymienionych rozpuszczalników orga¬ nicznych ewentualnie z dodatkiem jodku metalu, takiego jak jodek sodu lub potasu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 10—150°C, korzystnie 50—120°C. c) Zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac na przy- klad przez chloroalkilowanie zwiazków o wzorze J5, w którym Ri, R2, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, w ten sposób, ze na przyklad mieszanine zwiazków o wzorze 5 i aldehydu o wzorze 6, w któ¬ rym R4 ma znaczenie wyzej podane, albo jego poli- 13 meru poddaje sie reakcji! w roztworze kwasnym, na przyklad w wodnym roztworze kwasu solnego albo w kwasie octowym wprowadzajac gazowy chloro¬ wodór, albo w stezonym roztworze kwasu solnego w temperaturze okolo —20° do +80°C, korzystnie —10° do +15°C. d) Zwiazki o wzorze 5 mozna na przyklad otrzy¬ mac droga cyklizacji zwiazków o wzorze 7, w którym Ri, R2, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, albo ich reaktywnych pochodnych kwasowych i re- dukcje otrzymanych zwiazków o wzorze 8, w którym Ri, R2, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane.Cyklizacje zwiazków o wzorze 7 prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci silnie kwasnego katalizatora, takiego jak mocny kwas mineralny, na przyklad korzystnie fluorowodór, kwas polifosforowy lub kwas siarkowy, ewentualnie z dodatkiem obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organicznego, takiego jak weglowodór, na przyklad benzen, toluen lub tetralina. Do cyklizacji zamiast kwasów o wzo- rze 7 mozna tez stosowac na przyklad reaktywne pochodne tych kwasów. Jako reaktywne pochodne stosuje sie na przyklad halogenki kwasowe. Mozna postepowac na przyklad tak, ze kwasy o wzorze 7 przeprowadza sie na przyklad najpierw za pomoca 40 nieorganicznego chlorku kwasowego, takiego jak chlorek tionylu, w chlorki kwasowe i te nastepnie cyklizuje w warunkach reakcji Friedel-Craftsa w obecnosci katalizatora Friedel-Craftsa, takiego jak chlorek glinu, w obojetnym w warunkach reakcji 45 rozpuszczalniku organicznym. Redukcje zwiazków o wzorze 8 mozna prowadzic na przyklad za pomoca wodoru in statu nascendi, na przyklad traktujac zwiazki o wzorze 8 metoda Clemmensena ukladem amalgamowany cynk/stezony kwas solny. 50 e) Zwiazki o wzorze 5a, w którym Rlf R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, mozna tez na przy¬ klad otrzymac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 9. w którym R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej poda¬ ne, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda o 55 wzorze 10, w którym B,± ma znaczenie wyzej podane, otrzymany kompleks poddaje hydrolizie, nastepnie odszczepia wode i tak otrzymany zwiazek o wzorze 11, w którym Rlf R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, poddaje redukcji. Redukcje zwiazków o 60 wzorze 11 prowadzi sie korzystnie droga katalitycz¬ nego uwodorniania. f) Zwiazki o wzorze 7a, w którym Ri, R5, Ra i R7 maja znaczenie wyzej podane, mozna na przyklad otrzymac w ten sposób, ze aldehydy o wzorze 12, 65 w którym R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane,92 438 kondensuje sie ze zwiazkami o wzorze 13, w którym R! ma znaczenie wyzej podane, z dodatkiem mocnej zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego i uwodornia otrzymane pochodne kwasu cynamono¬ wego. Redukcje podwójnego wiazania mozna prowa¬ dzic droga katalicznego uwodorniania, albo w przy¬ padku, gdy R5, R6 i R7 nie oznaczaja atomu chloru, równiez za pomoca wodoru in statu nascendi, tra¬ ktujac te zwiazki metalicznym sodem w alkoholu. g) Zwiazki a wzorze 7b, w którym R1? R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, mozna na przyklad otrzymac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 14, w którym Rt i R1 maja znaczenie wyzej podane, a R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, kondensuje sie z chlorowco- zwiazkami o wzorze 15, w którym R5, R6, R7 i Xi maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorek lub amidek sodowy, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, na przyklad czterowodorofuran i otrzymany ester zmydla w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologiczne do¬ puszczalne sole nie byly dotychczas opisane. Wyka¬ zuja one interesujace wlasciwosci farmakodynamicz- ne i mozna je w zwiazku z tym stosowac jako leki.Posiadaja wlas.ciwosci przeciwzapalne, co mozna wykazac w badaniach na zwierzetach. Hamuja one u szczura powstawanie obrzeku w tescie obrzeku ka- rageninowego lapy w dawkach okolo 20—100 mg/kg wagi ciala.Ze wzgledu na swe dzialanie substancje te moga znalezc zastosowanie jako srodki przeciwzapalne wzglednie hamujace wysieki przy stanach zapalnych wzglednie obrzekach. Stosowane dawki mozna na¬ turalnie zmieniac w zaleznosci od rodzaju substan¬ cji, sposobu leczenia i stanu pacjenta. Na ogól jednak osiaga sie zadowalajace wyniki przy dawce 20— 100 mg/kg wagi ciala. Dawke te.mozna ewentualnie podawac w 2—4 czesciach lub w postaci o przedlu¬ zonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 200—2000 mg. Dawki czastko¬ we do podawania doustnego moga na przyklad za¬ wierac okolo 50—1000 mg zwiazków o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez dzialanie hamujace zapalenie stawów. Tak na przyklad w badaniu okresu utajonego zapalenia stawów Freund- Adjuvans na szczurach wykazuja dzialanie hamu¬ jace powstawanie obrzeków w dawkach okolo 30— 100 mg/kg wagi ciala.Ze wzgledu na dzialanie hamujace zapalenie sta¬ wów mozna stosowac zwiazki o wzorze 1 do zapo¬ biegania i leczenia schorzen artretycznych i reuma¬ tycznych. Stosowane dawki zmieniaja sie naturalnie w zaleznosci od rodzaju substancji, sposobu lecze¬ nia i stanu pacjenta. Na ogól jednak osiaga sie zadowalajace wyniki przy dawkach 30—100 mg/kg wagi ciala. Dawke te mozna podawac ewentualnie w 2—4 czesciach lub w postaci o przedluzonym dzia¬ laniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 200—2000 mg. Do podawania doustnego dawka czastkowa moze wynosic na przyklad okolo 50— 1000 mg zwiazków o wzorze 1.Nowe zwiazki wzglednie ich fizjologicznie dopu¬ szczalne sole mozna stosowac jako leki same lub w odpowiedniej postaci leku wraz z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi.Jezeli wytwarzanie produktów wyjsciowych nie jest opisane, sa one znane, lub tez mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób, wzglednie analogicznie do tu opisanych lub analogicznie do znanych sposobów.W nastepujacych przykladach blizej wyjasniaja¬ cych sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacych jednak jego zakresu wszystkie dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. -Kwas 2-etylo-5-indanooctowy 12,8 g 2-etylo-5-indanoacetonitrylu rozpuszcza sie w 350 ml etanolu, dodaje roztwór 26,7 g wodorotlen¬ ku potasu w 45 ml wody i mieszanine gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Roztwór zate- za sie do objetosci 50 ml, rozciencza woda i ekstra¬ huje eterem, po czym faze eterowa odrzuca. Faze wodna zakwasza sie 2n kwasem solnym i ekstra¬ huje eterem. Otrzymany po zatezeniu wyciagu ete¬ rowego surowy kwas 2-etylo-5-indanooctowy oczy¬ szcza sie droga chromatografii na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chloro- form zawierajacy 1,5% metanolu. Po przekrystali- zowaniu z heksanu zwiazek tytulowy topnieje w temperaturze 44—46°.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: a) Mieszanine 10,0 g 2-etyloindenu, 7,12 ml 40% wodnego roztworu formaldehydu i 14,2 ml stezonego kwasu solnego miesza sie w temperaturze 70°. W ciagu 6 godzin wkrapla sie 9,8 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine miesza dalej w ciagu 2 dni w temperaturze 70°. Oziebiona mieszanine reakcyjna zadaje sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrakt prze¬ mywa sie dwukrotnie 8% roztworem kwasnego weglanu sodowego i jeden raz woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik, 40 a otrzymany w postaci oleistego surowego produktu 2-etylo-5-chlorometyloindan bezposrednio przerabia sie dalej. b) 12,0 g powyzszego oleistego surowego produktu rozpuszcza sie w 350 ml acetonu, gotuje mieszajac 45 i wkrapla roztwór 17,6 g cyjanku sodowego i 35 ml wody. Mieszanine gotuje sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temperatury 25° i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrakt 50 przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac surowy 2-etylo-5-indano- acetonitryl w postaci oleju, który oczyszcza sie przez destylacje. Temperatura wrzenia wynosi 131—135°/ /0,12 mm Hg. 55 Analogicznie do przykladu I mozna wytwarzac równiez opisane w przykladach II-XX pochodne kwasu 5-indanooctowego, przy czym jako substan¬ cje wyjsciowe stosuje sie odpowiednie pochodne 5- -indano-acetonitrylu otrzymane z odpowiednich in- 60 danów analogicznie do przykladu la) i Ib).Przyklad II. Kwas 2-izopropylo-a-metylo-5- -indanooctowy Otrzymany analogicznie do przykladu I kwas 2- 65 -izopropylo-a-metylo-5-indanooctowy oczyszcza sie7 droga chromatografii na zelu krzemionkowym i przekrystalizowuje z heksanu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 83—86°.Otrzymana przez reakcje z 2-amino-2-hydroksy- -metylo-l,3-propan-diolem sól (l,3-dwuhydroksy-2- -hydroksymetylo-2-propylo)-aminowa kwasu 2-izo- propylo-a-metylo-5-indanooctowego krystalizuje z metanolu/eteru i wykazuje temperature topnienia 140—141°.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac w sposób na¬ stepujacy. a) 36 g kwasu indano-2-karboksylowego (wytwo¬ rzonego z a, tylowego kwasu malonowego) rozpuszcza sie w 500 ml metanolu i do roztworu wprowadza sie w ciagu godzin, mieszajac gazowy chlorowodór w tempe¬ raturze 20—35°. Roztwór zateza sie, a otrzymany jako pozostalosc surowy ester metylowy kwasu indano-2- -karboksylowego oczyszcza sie droga destylacji w aparaturze do destylacji z rura kulkowa. Tempera¬ tura wrzenia wynosi 150—170711 mm Hg. b) Do roztworu jodku metylomagnezowego (wy¬ tworzonego z 142 g jodku metylu i 24,0 g opilków magnezowych) w 1,2 litrach eteru wkrapla sie roz¬ twór 37,3 g estru metylowego kwasu indano-2-kar- boksylowego w 200 ml eteru i w ciagu 2 godzin gotuje pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie ostroznie 500 ml 10% roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymany surowy 2-(2-indany- lo)-2-propanol roztwarza sie w 1 litrze toluenu i go¬ tuje w ciagu 24 godzin z 1 g kwasu p-toluenosulfo- nowego pod chlodnica zwrotna.Ochlodzony roztwór przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Otrzymany jako pozostalosc olej roztwarza sie w 500 ml etanolu i uwodornia z do¬ datkiem 1 g 10% palladu osadzonego na weglu pod cisnieniem w temperaturze pokojowej. Roztwór sa¬ czy sie i zateza. Otrzymany jako pozostalosc 2-izo- propyloindan topnieje w temperaturze 40—41°.Przyklad III. Kwas 2-etylo-2,a-dwumetylo-5- -idanooctowy. Temperatura topnienia soli cyklohe- ksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 165— 167° (z eteru).Wyjsciowy indan mozna wytworzyc w sposób na¬ stepujacy: a) Do zawiesiny 44 g wodorku sodowego w 1,3 litra czterowodorofuranu wkrapla sie 202,7 g estru metylowego kwasu a-metylo-maslowego, po czym mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie wkrapla sie roztwór 204 ml chlorku benzylu w 500 ml czte¬ rowodorofuranu i mieszanine reakcyjna gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 godzin. Nastepnie czterowodorofuran oddestylowuje sie, mieszanine chlodzi, dodaje 600 ml eteru naftowego i 30 ml me¬ tanolu i przemywa 300 ml 5% kwasu octowego i nastepnie woda. Otrzymany jako pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika surowy oleisty ester metylowy kwasu a-etylo-a-metylo-dwuwodorocyna- monowego destyluje sie przez 15 mm Hg i frakcje 438 8 wrzaca w temperaturze 130—140° stosuje sie bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie reakcji. b) Do roztworu 101,5 g estru metylowego kwasu a-etylo-a-metylodwuwodorocynamonowego w 1,5 li- tra metanolu dodaje sie roztwór 100 g wodorotlenku potasu w 2Ó0 ml wody i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Roztwór zateza sie do objetosci okolo 300 ml, rozciencza woda i obojetne produkty uboczne ek- strahuje eterem. Nastepnie faze wodna zakwasza sie kwasem solnym, ekstrahuje eterem, wyciag eterowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc oleisty surowy kwas a-etylo-a-metylodwuwodorocynamono- wy mozna oczyszczac droga chromatograficzna. c) Do 700 g kwasu polifosforowego wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 150° 69 g kwasu a-etylo- -a-metylo-dwuwodorocynamonowego w ciagu 5 mi¬ nut. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 10 minut w temperaturze 160°, chlodzi do temperatury 100° i wkrapla 100 ml wody. Nastepnie mieszanine wylewa sie na lód, ekstrahuje eterem, ekstrakt ete¬ rowy przemywa woda i suszy nad siarczanem sodo¬ wym. Otrzymany przez odparowanie rozpuszczalnika 2-etylo-2-metylo-l-indanon oczyszcza sie droga de¬ stylacji. Temperatura wrzenia wynosi 137—140°/20 mm Hg. d) Do mieszalnika wkrapla sie szybko 335 g pylu cynkowego i 33,5 g octanu rteciowego oraz roztwór 330 ml stezonego kwasu solnego w 280 ml wody.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i wkrapla roztwór 63 g 2-etylo-6- -metylo-1-indanonu w 525 ml etanolu, mieszajac, w ciagu 10 minut. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 28 godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi, saczy, a pozostalosc przemywa ukladem woda/eter naftowy. Przesacz ekstrahuje sie eterem naftowym, wyciag eteru naftowego przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika 40 otrzymuje sie oleisty surowy 2-etylo-2-metylo-indan, który oczyszcza sie droga chromatografii przy uzyciu tlenku glinu i eteru naftowego.Przyklad IV. Kwas 2-etylo-2,6-dwumetylo-5- 45 -indanooctowy Otrzymany analogicznie do przykladu I kwas 2- -etylo-2,6-dwumetylo-5-indanooctowy przekrystali¬ zowuje sie z eteru naftowego w temperaturze —30°, temperatura topnienia produktu wynosi 40—42°. 50 Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 154—156°.Wyjsciowy indan mozna otrzymac w sposób na¬ stepujacy: a) Ester metylowy kwasu a-etylo-a,4-dwumetylo- 55 dwuwodorocynamonowego wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu III a) z estru metylowego kwasu a-metylomaslowego i a-bromo-p-ksylenu, tempera¬ tura wrzenia produktu wynosi 135—152°/13 mm Hg. b) Kwas a-etylo- 60 monowy wytwarza sie analogicznie do przykladu IHb). Oleisty surowy produkt przerabia sie bez¬ posrednio dalej. c) 2-etylo-2,6-dwumetylo-l-indanon wytwarza sie analogicznie do przykladu III c), temperatura top- 65 nienia wynosi 25,5—27°.9 d) 2-etylo-2,5-dwumetyloindan wytwarza sie ana¬ logicznie do przykladu III d). Oleisty surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej.Przyklad V. Kwas 2-izopropylo-5-indanooc- towy. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 83—86°.Przyklad VI. Kwas 2-etylo-6-chloro-3-indano- octowy : Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 145—147°.Wyjsciowy indan mozna wytworzyc w sposób na¬ stepujacy: a) Do roztworu etanolanu sodu, wytworzonego z 27 g sodu, w 450 ml etanolu wkrapla sie roztwór 126 g estru etylowego kwasu a-(dwuetylofosfono)- -maslowego w 130 ml etanolu, mieszajac, w tempe¬ raturze 0—5°. Miesza sie dalej w temperaturze 0— ° w ciagu 1 godziny, wkrapla roztwór 70 g 4-chlo- robenzaldehydu w 140 ml etanolu i miesza dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie wkrapla sie roztwór 140 g wodorotlenku potasu w 280 ml wody, mieszanine ogrzewa, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, zateza, roz¬ ciencza woda i obojetne produkty uboczne ekstra¬ huje eterem. Alkaliczna faze wodna zakwasza sie, chlodzac, stezonym kwasem solnym, bezbarwny osad odsacza sie na nuczy i przemywa woda. Surowy kwas a-etylo-4-chlorocynamonowy przekrystalizowu- je sie z metanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 138—140°. b) Roztwór 44,5 g kwasu a-etylo-4-chlorocynamo- nowego w 750 ml etanolu uwodarnia sie z dodatkiem 0,4 g katalizatora z tlenku platyny IV-wartosciowej pod cisnieniem wodoru 1 atm i w temperaturze 25°.Po przylaczeniu obliczonej ilosci wodoru saczy sie, a roztwór zateza. Otrzymany jako pozostalosc kwas a-etylo-4-chlorodwuwodorocynamonowy przekrysta- lizowuje sie z eteru naftowego. Temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 59—61°. c) 2-etylo-6-chloro-l-indanon wytwarza sie analo¬ gicznie do przykladu Hic). Temperatura wrzenia produktu wynosi 135—14570,1 mm Hg. d) 2-etylo-5-chloroindan wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu III d). Temperatura wrzenia pro¬ duktu wynosi 122—127714 mm Hg.Przyklad VII. Kwas 2-etylo-6-metylo-5-inda- nooctowy. Temperatura topnienia zwiazku tytulowe¬ go wynosi 103—104°.Wyjsciowy indan mozna wytworzyc w sposób na¬ stepujacy: a) Kwas a-etylo-4-metylocynamonowy wytwarza sie analogicznie do przykladu VI a)' z estru etylowe¬ go kwasu a-(dwuetylofosfono)-maslowego i 4-mety- lobenzaldehydu. Temperatura topnienia 156—158° (z metanolu). b) Da 100 g sodu w 250 ml toluenu wkrapla sie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 130°, dobrze mie¬ szajac, zawiesine 91 g kwasu a-etylo-4-metylocyna- monowego w 1,5 litra metyloizobutylokarbinolu. Po uplywie dalszej godziny nie stwierdza sie juz obe¬ cnosci sodu, po czym mieszanine chlodzi sie i ostro¬ znie zadaje 500 ml wody. Faze wodna oddziela sie, 1438 a faze metyloizobutylokarbinolu jeszcze dwukrotnie ekstrahuje sie woda. Polaczone fazy wodne zakwa¬ sza sie stezonym kwasem solnym i ekstrahuje ete¬ rem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Surowy kwas a-etylo-4-metylodwuwodorocynamonowy otrzymuje sie w postaci oleju i mozna go oczyscic droga chro¬ matografii. c) 2-etylo-6-metylo-l-indanon wytwarza sie ana- io logicznie do przykladu III c). Temperatura topnienia produktu wynosi 50—52° (z heksanu). d) 2-etylo-5-metyloindan wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu Illd). Oleisty produkt oczyszcza sie droga chromatografii na tlenku glinu przy uzy- ciu eteru naftowego.Przyklad VIII. Kwas 2-metylo-5-indanooctowy Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 175—178°.Wyjsciowy indan wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy: a) Kwas a-metylocynamonowy wytwarza sie ana¬ logicznie do przykladu VI a) z estru metylowego kwasu a-(dwuetylofosfono)-protonowego i benzal¬ dehydu. Temperatura produktu wynosi b) Kwas a-metylodwuwodorocynamonowy wytwa¬ rza sie analogicznie do przykladu VII b) w postaci oleistego produktu surowego. c) 2-metylo-l-indanon wytwarza sie analogicznie do przykladu Hic) w postaci oleistej o temperatu¬ rze wrzenia 170—190711 mm Hg. d) Roztwór 28,7 g 2-metylo-l-indanonu w 500 ml etanolu uwodornia sie z dodatkiem 2,5 g palladu osadzonego na weglu (10%) i 20 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej pod cisnieniem. Roztwór zateza sie do objetosci oko¬ lo 100 ml, rozciencza woda i ekstrahuje eterem naf- 40 towym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc 2-metyloindan oczyszcza sie droga chro¬ matografii na 200 g tlenku glinu przy uzyciu eteru naftowego. 45 Przyklad IX. Kwas 2-etylo,6a-dwumetylo-5- -indanooctowy. Temperatura topnienia produktu wy¬ nosi 106—108°. 50 Przyklad X. Kwas 2-etylo-a-metylo-5-indano- octowy Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 182—184°. 55 Przyklad XI. Kwas 2, octowy Temperatura topnienia soli cyklohe*ksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 190—193°. 60 Przyklad XII. Kwas 2-etylo-6-chloro-a-mety- lo-5-indanooctowy Temperatura topnienia produktu wynosi 113—115°.Przyklad XIII. Kwas 2-etylo-2-metylo-5-in- 65 danooctowy11 Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 149—151°, a temperatura topnienia soli sodowej zwiazku tytulowego 184—188°.Przyklad XIV. Kwas 2,2-dwuetylo-5-indano- octowy Temperatura topnienia soli (l,3-dwuhydroksy-2-hy- droksymetylo-2-propylo)-amoniowej zwiazku tytulo¬ wego wynosi 116—119°.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac analogicznie do przykladu III a) — III d): a) Ester metylowy kwasu a,a-dwuetylodwuwodo- rocynamonowego wytwarza sie z kwasu 2-etyloma- slowego i chlorku benzylu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 140—154°/14 mm Hg. b) Kwas a,ct-dwuetylodwuwodorocynamonowy wy¬ twarza sie przez gotowanie 85 g wyzej wymienio¬ nego estru i 85 g wodorotlenku potasu w 300 ml sulfotlenku dwumetylowego i 120 ml wody w ciagu godzin pbd chlodnica zwrotna i w postaci suro¬ wej przerabia dalej. c) 2,2-dwuetylo-l-indanon oczyszcza sie droga de¬ stylacji w rurze kulkowej (laznia powietrzna 200°/ /13 mm Hg). d) 2,2-dwuetyloindan, temperatura wrzenia 140— 350°/14 mm Hg (temperatura lazni powietrznej).Przyklad XV. Kwas 2,2-dwumetylo-5-indano- octowy Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 155—156°.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac analogicznie do przykladu III c) — III d): a) Ester metylowy kwasu dorocynamonowego wytwarza sie z chlorku benzylu i estru metylowego kwasu izomaslowego. Tempera¬ tura wrzenia produktu wynosi 112—126°/14 mm Hg. b) Kwas a, temperatura topnienia 58,5—59,5°. c) 2,2-dwumetylo-l-indanon, temperatura topnie¬ nia 42—43°. d) 2,2-dwumetyloindan przerabia sie dalej w po¬ staci surowej.Przyklad XVI. Kwas 6-chloro-2,2-dwumetylo- -5-indanooctowy Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 143—145°C.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac analogicznie do przykladu III a) — III d): a) Ester metylowy kwasu a,a-dwumetylo-4-chloro- dwuwodorocynamonowy wytwarza sie z estru me¬ tylowego kwasu izomaslowego i chlorku 4-chloro- benzylu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 127—145°/13 mm Hg. b) Kwas a,a-dwumetylo-4-chlorodwuwodorocyna- monowy, temperatura topnienia 90—92° (z heksanu). c) 6-chloro-2,2-dwumetylo-l-indanon, temperatura topnienia 40—42°. d) 5-chloro-2,2-dwumetyloindan, temperatura wrzenia 105—108°/13 mm Hg.Przyklad XVII. Kwas 2-etylo-2-chloro-2-me- tylo-5-indanooctowy Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 87—89°. 2 438 12 Wyjsciowy indan wytwarza sie analogicznie do przykladu III a) — III d): a) Ester metylowy kwasu a-etylo-a-metylo-4-chlo- ro-dwuwodorocynamonowego wytwarza sie z estru metylowego kwasu ct-metylomaslowego i chlorku 4- -chlorobenzylu. Temperatura wrzenia produktu wy¬ nosi 148—168715 mm Hg. b) Kwas cc-etylo-4-chloro-a-metylodwuwodorocy- namonowy, temperatura topnienia 35—36,5°. c) 2-etylo-6-chloro-2-metylo-l-indanon, oleisty, przerabia sie dalej w postaci surowej. d) 2-etylo-5-chloro-2-metyloindan, olej przerabia sie dalej w postaci surowej.Przyklad XVIII. Kwas 2-etylo-4,7-dwumetylo- -3-indanooctowy o temperaturze topnienia 103—105°.Przyklad XIX. Kwas 2,2a-trójmetylo-5-inda- nooctowy Temperatura topnienia soli cykloheksyloamoniowej wynosi 180—183° (z etanolu).Przyklad XX. Kwas 2-etylo-4,7-dwuchloro-a- -trójmetylo-5-indanooctowy, o temperaturze topnie¬ nia 98—100°.Przyklad XXI. Ester etylowy kwasu 2-etylo- -5-indanooctowego Roztwór 12,0 g oczyszczonego 2-etylo-5-indanoace- tonitrylu w 200 ml etanolu nasyca sie, chlodzac lodem, gazowym chlorowodorem. Nastepnie gotuje sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, odpa¬ rowuje i ponownie rozpuszcza w 170 ml etanolu.Nastepnie dodaje sie 4,7 ml wody i roztwór gotuje w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowu- je, a pozostalosc rozdziela pomiedzy benzen i wode.Faze benzenowa przemywa sie 5% roztworem kwa¬ snego weglanu sodowego i woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Otrzymany w postaci oleistej pozostalosci zwiazek tytulowy destyluje sie 40 w rurze kulkowej. Temperatura wrzenia wynosi 102—106°/0,01 mm Hg.Analogicznie do przykladu XXI mozna wytwarzac równiez nastepujace pochodne estrów alkilowych kwasu 5-indanooctowego przez solwolize odpowied- 45 nich pochodnych 5-indanoacetonitrylu: ester metylowy kwasu 2-etylo-5-indanooctowego o temperaturze wrzenia 145°/0,01 mm Hg, ester metylowy kwasu 2-etylo-2,a-dwumetylo-5- -indanooctowego o temperaturze wrzenia 138—140°/ 50 /0,3 mm Hg, ester metylowy kwasu 2-etylo-6-chloro-2-metylo- -5-indanooctowego o wartosci Rf=0,60 (chromatogram cienkowarstwowy: zel krzemionkowy/chloroform). 55 PL PL