Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu alkilosulfonowego zwiazków 1,3,2-oksazafosfa-cyklicznych, które wykazuja wlasciwosc powstrzymywania czynnosci immunologicznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym R oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, albo grupe nizszego kwasu alkilosulfonowego o nizszym prostym tub rozgalezionym lancuchu alkilowym o 1-6 atomach wegla, Rt i Rj oznaczaja atom wodoru lub nisko czasteczkowy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, który moze zawierac atom chlorowca, korzystnie atom chloru, albo grupe nizszego kwasu alkilosulfonowego o 1-6 atomach wegla w nizszym prostym lub rozgalezio¬ nym larteuchu alkilowym, przy czym Rj i R2 moga byc jednakowe lub rózne a grupa nizszego kwasu alkilosulfonowego wystepuje co najmniej jeden raz w czasteczce o wzorze 1, alk oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 2-3 atomach wegla w lancuchu i o lacznie 3-4 atomach wegla przy rozgalezieniu, X oznacza atom tlenu lub siarki, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a m oznacza liczbe 2 lub 3.Ze wzgledu na dobra przyswaja Inosc korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu. Szczególnie korzystne ze wzgledu na silne powstrzymywanie dzialania immunologicznego sa zwia2ki o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2 i alk maja takie samo znaczeniu, jak podano przy omawianiu wzoru 1.Przede wszystkim korzystne sa przy tym zwiazki o wzorze 3, w którym R7 oznacza niepodstawiona nizsza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, aalk oznacza grupe o wzorze -CH2CH2- grupe o wzorze 4 lub o wzorze 5 zwlaszcza grupe o wzorze -CHaCHa. Z tej grupy zwiazków z uwagi na szczególnie silne powstrzymywanie dzialania immunologicznego wyrózniaja sie i dlatego sa szczegól¬ nie korzystne zwiazki o wzorze 3, w którym alk oznacza grupe o wzorze -CHaCHa- a R7 ozuacza grupe metylowa lub etylowa, albo alk oznacza rodnik o wzorze 4, a R7 oznacza grupe metylowa.2 91 747 Niespodziewany jest faktr ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja silne znoszenie uodpornienia, które nie bylo dotad znane w przypadku estrów kwasu alkilosulfonowego. W szczególnosci zwiazki podane w przykladach XIV, XVI, XVII, XVIII i XIX powoduja znaczne az do calkowitego powstrzymania tworzenia przeciwcial az do 7 dnia po dawce antygenu. Jako sprawdzian przyjeto dzialanie immunologiczne przy uodparnianiu dla paleczek rodzaju Brucelle u szczura.Nowe zwiazki wedlug wynalazku o wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku postepujac analogicznie jak w sposobach znanych. Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R3 ma to samo znaczenie co R we wzorze 1 lub oznacza grupe hydroksylowa,R4 ma to samo znaczenie co Rt we wzorze 1 lub oznacza niskoczasteczkowy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, podstawiony grupa hydroksylowa, a alk ma to samo znaczenie co we wzorze 1r poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym Xi oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, R5 ma to samo znaczenie co R4 we wzorze 6, a X, Z, i m maja to samo znaczenie co we wzorze 1, i w otrzymanych zwiazkach o wzorze 8, w których jeden lub kilka z podstawników R3, R4 i Rs oznacza lub zawiera grupe hydroksylowa, w znany sposób jedna lub kilka tych grup hydroksylowych przeksztalca sie w atom chlorowca lub w grupe o wzorze —OS02Ró w którym R6 oznacza prosta lub rozgaleziona nizsza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, a w otrzymanych zwiazkach o wzorze 8, w których jeden lub kilka z podstawników R3, R4 i R5 oznacza lub zawiera atom chlorowca, wymienia sie ewentualnie jeden lub kilka z tych atomów chlorowca na grupe o wzorze -OS02R6 na drodze reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze MeOS02Ró, w którym R$ ma wyzej podane znaczenie i Me oznacza metal pierwszej lub drugiej grupy glównej albo podgrupy ukladu okresowego, korzystnie srebro.Wymiane ewentualnie obecnych grup hydroksylowych w zwiazkach o wzorze 8 na atomy chlorowca lub grupy kwasu alkilosulfonowego prowadzi sie, poddajac te hydroksyzwiazki reakcji ze srodkami chlorowcujacymi lub z halogenkami kwasu alkilosulfonowego o wzorze R6S02 Hal, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, lub w niskoczastecz- kowym chlorowcoweglowodorze, takim jak chloroform lub chlorek metylenu, lub w eterze, takim jak eter etylowy lub dioksan, lub w weglowodorze aromatycznym, takim jak benzen lub toluen. Utrzymuje sie przy tym temperature w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Srodek wiazacy kwas stosuje sie korzystnie w ilosci 1—2 równowazników molowych. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie liczne znane zwiazki zasadowe, takie jak weglany i wodoroweglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych iw szczególnosci aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina lub pirydyna.Srodki chlorowcujace do wymiany alifatycznie zwiazanych grup hydroksylowych na atomy chlorowca sa równiez znane. Stosuje sie na przyklad halogenki fosforu, takie jak trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, pieciochlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub tlenobromek fosforu, halogenki kwasu siarkawego i kwasu siarkowego, takie jak chlorek su Ifuryl u i chlorek tiony.lu, albo fosgen. Z uwagi na latwosc manipulowania odczynnikiem do wymiany grup hydroksylowych na atomy chloru stosuje sie korzystnie chlorek tionylu.Jako nosniki preparatów farmaceutycznych, które jako substancje czynna zawieraja produkty o wzorze 1 wedlug wynalazku, stosuje sie znane, farmakologicznie obojetne produkty, uzywano powszechnie przy sporzadzaniu tabletek, drazetek, czopków i roztworów do wstrzykiwania.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Struktura zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku wykazuje w widmach podczerwieni miedzy innymi charakterystyczne pasma: P = O- przy 1188-1275 cm"1, -C-S03-C- przy 1330-11376 m"!, 1165-1175, 905-975 i 787-805 cm-1, -P-O-C- przy okolo 1050-975 cm"1 i NH - przy 3200-3300 cm"1.Przyklad I. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylosulfonyloksyetyloamino)-3-(2-chloroetylq)-czterowodo- ro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 31,6 g etanoloaminy i 57 g trójetyloaminy i 300 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w temperaturze 15-18°C roztwór 113,2 g 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)-czterowodo* ro-2H-1,3,2-oksazofosforynu w 360 ml absolutnego dioksanu. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze -35°C saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza sie za pomoca pompy wodnej strumieniowej.Pozostalosc przemywa sie 3-4-krotnie porcjami po 100 ml eteru. Po wysuszeniu pod bardzo niskim cisnieniem otrzymuje sie 2-tlenek 2-(2-hydroksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu w postaci slabo zóltego oleju. Wydajnosc wynosi 121,3 g to jest 97% wydajnosci teoretycznej.Roztwór 121,3g (0,5 mola) powyzszego zwiazku 150,6 g (0,5 mola) trójetyloaminy w 320 ml dioksanu wkrapla sie w ciagu 30 minut w temperaturze 26-28°C roztwór 57,3 g (0,5 mola) chlorku kwasu metanosulrono- wego w 340 ml dioksanu przy jednoczesnym mieszaniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w 150 ml eteru i miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze W°C. Wytracona cMorowodorek trójetyloaminy o^sjcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza sie z^pórnbca pompy wodnej strumieiliowej w temperaturze91747 3 -35°C Przewarstwiona eterem oleista pozostalosc po zaszczepieniu krystalizuje w lodówce. Substancje oczyszcza sie przez rozpuszczenie w etanolu i dodanie eteru, przy czym substancja wykrystalizowuje w lodówce.Przez ekstrakcje w aparacie Soxhleta chlorkiem metylenu i eterem otrzymuje sie substancje w postaci ladnych bezbarwnyci krysztalów. Wydajnosc 111 g odpowiada 69% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 81-82°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 11,06% Cl = 10,96% N = 8,74% N = 8,89% P = 9,66% P = 9,86% S = 9,98% S = 10,27% Przyklad II. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylo-sulfonyloksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-czterowodo- ro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. W roztworze 15,3 g 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3,2-'- oksazafosforynu w 150 ml chlorku metylenu przeprowadza sie w stan zawiesiny 8,9 g chlorowodorku N-(2-chloro- etylo)-aminy i przy jednoczesnym mieszaniu wkrapla sie 14,9 g trójetyloaminy. Ogrzewa sie jeszcze wciagu dwóch godzin w temperaturze wrzenia, odsacza wytracony chlorowodorek trójetyloaminy pod zmniejszonym cisnieniem. Przesacz przemywa sie rozcienczonym HCI, H^O i 10% roztworem sody. Po wysuszeniu i odparowa¬ niu rozpuszczalnika zateza sie pod cisnieniem normalnym i pozostalosc ekstrahuje sie absolutnym eterem wekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. 2-tlenek 2-(2-chloroetylo-amino)-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro- -2H-1,3,2-oksazafosforynu krystalizuje sie po zaszczepieniu w lodówce. Wydajnosc wynosi 13,05 g to jest 71% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 39—41°C.Mieszanine 13,05g (1/20 mola) powyzszego zwiazku i 10,15 g (1/20 mola) metylosu Ifonianu srebra w 80 ml acetonitrylu ogrzewa sie wciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia. Po ostygnieciu odsacza sie wytracony chlorek srebra pod zmniejszonym cisnieniem. Acetonitry I oddestylowuje sie w normalnej temperaturze pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumienio¬ wej. Oleista pozostalosc wytrzasa sie kilkakrotnie z eterem, nastepnie rozpuszcza w chloroformie i ponownie zateza, na koncu pod bardzo niskim cisnieniem. Wydajnosc surowej substancji wynosi 11,3 g co odpowiada 70% wydajnosci teoretycznej.Oczyszczanie przeprowadza sie na drodze chromatograficznej za pomoca zelu krzemionkowego. Wymywa sie za pomoca mieszaniny skladajacej sie z 2 czesci benzenu, 1 czesci chloroformu i 1 czesci metanolu.Wydzielona substancje przekrystalizowuje sie z eteru. Temperatura topnienia 80-82°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 11,06% Cl = 11,56% N = 8,74% N = 8,41 1 ;'c P = 9,66% P = 9,08% S = 9,98% S = 9,55% Przyklad III. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylosulfonyloksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-czterowo- doro-2H-1,3,2-oksazofosforynu. Roztwór 10,9 g (1/20 mola) 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2M- • 1,3,2-oksazafosforynu i 10,1 g (1/10 mola) trójetyloaminy w 50 ml chloroformu wkrapla sie w temperaturze pokojowej do roztworu 11 g (1/20 mola) chlorowodorku N-(metylo-sulfonoksyetylo)-aminy w 50 ml chlorofor¬ mu.Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C.Po pozostawieniu na 20 godzin oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Do pozostalosci dodaje sie acetonu i oziebia. Nierozpuszczona mieszani¬ ne halogenku trójetyloamonowego odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po odparowaniu acetonu i przewarstwieniu oleistej pozostalosci eterem ogrzewa sie do temperatury wrzenia i dodaje tak duzo acetonu, aby powstal klarowny roztwór. Po oziebieniu substancja wykrystalizowuje. Wydajnosc wynosi 5,5 g odpowiada 34% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 80—82°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 11,06% Cl« 11,56% N = 8,74% N =» 833% P* 9,66% P* 8,88% S- 9,98% S- 9,15%.4 91747 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-tlenku 2-[(2-metylosulfonyloksyetylo)-etyloamino]-3-(2-chloroetylo)-czte1 rowodoro-2H-1,3,2-oksazofosforynu. Do roztwou 7,9 g N-etylo-etanoloaminy i9,4g trójetyloaminy w 75 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przyjednoczesnym mieszaniu w temperaturze 45°C roztwór 19,5 g 2-tlenku 2- chloro-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3, 2-oksazafosforynu w 75 ml absolutnego dioksanu. Miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperaturze 45°C i nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu wytraconego chlorowodorku trójetyloaminy zateza sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie eterem.Otrzymuje sie 2-tlenek 2-(2-hydroksyetylo)-etylóamino-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3,2-oksazofosfory- nu w postaci zóltego oleju o sredniej lepkosci. Wydajnosc wynosi 21,7 g, co odpowiada 89,5% wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 21,7 g wymienionego zwiazku i 8,4 g trójetyloaminy w 150 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przy jednoczesnym mieszaniu w temperaturze 30°C wciagu 10 minut roztwór 9,2 g chlorku kwasu metanosulfonowego. Odsacza sie od wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Pozostaly olej przemywa sie w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza w ciagu 1 godziny eterem naftowym i nastepnie ekstrahuje eterem wciagu 2 godzin. Po wyparowaniu eteru pozostaje olej, który oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej, jak opisano w przykladzie II. Wydajnosc 6g odpowiada 54,3 % wydajnosci teoretycznej.Wspólczynnik zalamania swiatla n2 * : 1,4950.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,17 Cl = 11,50% N = 8,03% N = 8,20% P= 8,88% P= 9,08% S^ 9,19% S= 8,55%.Przyklad V. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylo-sulfonyloksyetyloamino)-3-(2-metylosulfonyloksyetylo) -czterowodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 13,05g (1/20 mola) wytworzonego wedlug przykladu II 2-tlenku 2-(2-chloroetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3^-oksazafosforynu w 200 ml acetoni- trylu przeprowadza sie wstan zawiesiny 20,3 g (1/10 mola) metylosulfonianu srebra. Z wylaczeniem dostepu wilgoci z powietrza i swiatla ogrzewa sie okolo 50 godzin podwyzszajac temperature od 20 do 100°C, przy czym mieszanine reakcyjna poddaje sie dokladnemu mieszaniu. Wydzielona ilosc chlorku srebra wynosi 12,4 g = 86% ilosci teoretyczne/.Rozpuszczalnik odciaga sie za pomoca pompy wodnej strumieniowej w temperaturze 40°C i pozostalosc wytraca sie pieciokrotnie z absolutnym eterem, nastepnie rozpuszcza sie w absolutnym chlorku i pozostawia w ciagu 20godz. w lodówce. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem od wykrystalizowanego metylosulfonianu srebra i przesacz zateza sie ponownie. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie trzykrotnie w chlorku metylenu, saczy przez wegiel aktywny i zateza.Po wysuszeniu pod bardzo niskim cisnieniem otrzymuje sie gestoplynny zólty olej.Wydajnosc 7,4 g odpowiada 39% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla n D = 1,4955.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: N -7,37% N = 7,22% P»8,14% P = 7,74% Przyklad VI. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylosulfonyloksyamino)-3-(3-chloropropylo)-czterowodo- ro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 4,6 g etanoloaminy i 7r6 g trójetyloaminy w 55 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w temperaturze 15-18°C w ciagu godziny roztwór 17,6 g 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroety- lo)-czterowodoró-2H-1,3^-oksazafosforynu w55 ml absolutnego dioksanu. Miesza sie jeszcze wciagu dalszej godziny w temperaturze pokojowej, odsacza wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej/Pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie eterem i suszy pod bardzo niskim cisnieniem. Otrzymujecie 2-tlenek 2-(2-hydroksyetyloamino)-3-(3- chloropropylo)-czterowodoro-2H-1,3,2-oksaaifosforynu w postaci zóltawego oleju.Wydajnosc 17 g, to Jest 84,8% wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 7,6 g chlorku kwasu metanosulfonowego w 50 ml dioksanu wkrapla sie przyjednoczesnym mieszaniu w ciagu 20 minut w temperaturze 26-28°C roztwór 17 g powyzszego zwiazku i 6,7 g trójetyloaminy w 60 ml dioksanu. Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej.91747 6 Oczyszczanie przeprowadza sie metoda chromatografii kolumnowe] na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny benzenu, chloroformu i metanolu. Wydzielony olej krystalizuje po oziebieniu i rozpuszcza sie go ponownie dwukrotnie w izopropanolu, przy czym otrzymuje sie snieznobiale krysztaly.Wydajnosc 7,9 g odpowiada 35,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 92-93°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,59% Cl = 11,35% N = 8,37% N = 8,45% P= 9,25% P= 9,24% S = 9,58% S = 9,43%.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(3-metylosulfonyloksypropyloamino)-3-(2-chloroetyJo)-cztero- wodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 12,95 g propanoloaminy-1,3 i 17,3 g trójetyloaminy w 140 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przyjednoczesnym mieszaniu w temperaturze 15-18°C wciagu 50 minut roztwór 37,4 g 2-tlenku 2-chloro-3-/-2-chloroetylo-czterowodoro-2H-1,3^-oksazafosforynu w 140 ml absolutne¬ go dioksanu. Po oddzieleniu wytraconego chlorowodorku trójetyloaminy zateza sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i pozostalosc przemywa sie kilka razy eterem. Po wysuszeniu pod bardzo niskim cisnieniem otrzymuje sie 2-tlenek 2-(3-hydroksypropyloamino)-3-(2- -chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu w postaci gesto-plynnego klarownego oleju.Wydajnosc 38,6 g odpowiada 86% wydajnosci teoretycznej. 38,6 g powyzszego zwiazku i 15,5 g trójetyloaminy w 120 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie do roztworu 17,2 g chlorku kwasu metanosulfonowego w 120 ml absolutnego dioksanu przyjednoczesnym miesza¬ niu w ciagu 30 minut w temperaturze 28—30°C. Po odsaczeniu wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy ' zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i oleista pozostalosc pobiera sie do wody. Za pomoca wymiennika jonowego Duolit (A 202) uwalnia sie substancje od zanieczyszczen. Bezbarwny olej przewarstwia sie absolutnym eterem i przy dorywczym zacieraniu oziebia sie w kapieli oziebiajacej, przy czym wykrystalizowuje substancja stala. Przekrystalizowuje sie ja z octanu etylu.Wydajnosc 13,9 g odpowiada 27,8% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia 59-60°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,59% Cl1 = 11,00% N = 8,37% N = 8,26% P = 9,25% P = 9,23% S = 9,58% S = 9,70%.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-tlenku 2-[bis-(3-metylosulfonyloksypropylo)-amino]-czterowodoro-2H- 1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 38,8 g 2-tlenku 2-chloro-czterowodoro*2H-1,3,2-oksazafosforynu w 120 ml chlorku metylenu wkrapla sie w temperaturze 26-28°C w ciagu 40 minut roztwór 26,6 g dwupropanoloaminy i 26,4 g trójetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy zateza sie przesacz i pozostalosc ekstrahuje sie eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Otrzymuje sie 2-tlenek 2-[bis-<3-hydroksypropylo)-amino]-czterowodoro-2H-1r3^- -oksazafosforynu w postaci zóltego oleju.Wydajnosc 50,4 g to jest 99% wydajnosci teoretycznej. 50,4 powyzszego zwiazku i 45 g trójetyloaminy w 150 ml absolutnego chlorku metylenu wkrapla sie do roztworu 46 g chlorku kwasu metanosulfonowego w 100 ml absolutnego chlorku metylenu przy jednoczesnym mieszaniu w ciagu 45 minut w temperaturze 32-34°C. Po odsaczeniu wydzielonego chlorowodorku trójetyloami¬ ny zateza sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i pozostalosc pobiera sie do 100 ml acetonu. Saczy sie i zateza ponownie. Otrzymany olej pobiera sie w 250 ml chloroformu. Nastepnie przemywa sie czterokrotnie kazdorazowo za pomoca 100 rplrwody lodowatej, suszy nad Na2S04 i ekstrahuje eterem w ekstaktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Czesc nierozpuszczalna w eterze rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu, saczy przez wegiel i odparowuje, Otrzymuje sie zólty olej.Wydajnosc 30 g odpowiada 36% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla*t*p - 1,4947. * Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: N - 6,86% * N - 6,26% P-7,59% P-7,18% S = 15,70% S* 16,18%.6 91747 Przyklad IX. Wytwarzanie 2-tlenku 2-[bis-{3-metylosulfonyloksypropylo)-amino]-3-(2-chloroetylo)-t crterowodoró-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 37,5 g bromowodorku bis-(3-metylosulfonyloksypropylo)-a- miny i 21,8 g 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo-czterowodoro-2H-1,3;2-oksazafosforynu w 200 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w ciagu 60 minut w temperaturze 3S-40°C roztwór 21 g trójetyloaminy w 60 ml absolutnego dioksanu. Po pozostawieniu w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej odsacza sie od wydzielo- y nej mieszaniny halogenku trójetyloamonowego i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej.Otrzymany olej pobiera sie w 200 ml chloroformu, przemywa 5-krotnie kazdorazowo za pomoca 50-60 ml lodowatej wody, suszy nad Na2S04 i ponownie zateza. Olej ekstrahuje sie w ciagu 2 godzin absolutnym eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Czesc nierozpuszczalna pobiera sie chlorkiem metylenu, saczy przez wegiel aktywny i ponownie odparowuje, pod koniec pod bardzo niskim cisnieniem. Otrzymuje sie gestoplynny zólty olej. Wydajnosc 17,6 g odpowiada 37,4% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla n2D! = 1,5050.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaieziono: Cl « 7,53% Cl = 7,97% N = 5,95% N = 6,07% P= 6,58% P= 7,09% S= 13,61% S = 13,01%.Przyklad X. Wytwarzanie 2-tlenku 2-[(3-metylosulfonyloksypropylo)-(2-chloroetylo)-amino]-3-(2-chlo- roetyló)-czterowodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 16,4 chlorowodorku N-(3-hydroksypropylo)-N- 2-chloroetylo)-aminy i 19,6 g trójetyloaminy w 120 ml chloroformu wkrapla sie w temperaturze 26°C wciagu godziny roztwór 20,4 g 2-chloro-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu w 100 ml chlorofor¬ mu. Miesza sie jeszcze w ciagu 2-3 godzin, odsacza wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Otrzymuje sie 2-tlenek 2-[(3-hydroksypropylo)-2-(2-chlo* roetyld)-aminoJ-3-(2-chloroetylo)- czterowodoro-H-1,3,2-oksazafosforynu w postaci bezbarwnego oleju o sredniej lepkosci.Wydajnosc 20,6 g odpowiada 69% wydajnosci teoretycznej.Roztwór 20,6 g powyzszego zwiazku i 7,3 g trójetyloaminy w 100 ml absolutnego dioksanu dodaje sie kroplami w ciagu 30 minut w temperaturze 30°C do roztworu 7,45 g chlorku kwasu metanosulfonowego w 70 ml absolutnego dioksanu. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem wydzielonego chlorowodorku trójetyloami¬ ny zateza sie przesacz do polowy jego objetosci, dodaje 40 ml eteru i pozostawia na kilka godzin w lodówce, aby oddzielic dalsze zanieczyszczenia. Po odparowaniu eteru przemywa sie olej eterem naftowym w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza, pobiera sie w chloroformie i przemywa jednokrotnie wodoroweglanem oraz trzykrotnie woda. Po wysuszeniu nad Na2S04 zateza sie ponownie, pod koniec pod bardzo niskim cisnieniem.Otrzymuje sie zólty olej- Wydajnosc 20,5 g odpowiada 51,6% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla n2D6 = 1,5048.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 17,85% Cl -18,25% N = 7,05% N = 6,99% P= 7,80% P= 8,13% S= 8,07% S= 7,22% Przyklad XI. Wytwarzanie 2-{2-metylosulfonyloksyetylo)-amino-3-(2-chloroetylo)-iH-czterowodoro- 1,3,2-oksazafosforyno-2-tionu 12,0 g (1/20 mola) 2-tio-2-etylenoimino-3-(2-chloroetylo)-2H-czterowodoro-1,3,2- oksazafosforynu rozpuszcza sie w 450 ml asolutnego eteru. Mieszaja przy wylaczeniu dostepu wilgoci z powiet¬ rza wkrapla sie 4,8,g kwasu metynosulfonowego w 30 ml absolutnego eteru z taka predkoscia, ze roztwór równo metnie]e7WlcraplarireTjest zakonczone po uplywie okolo 1,5 godziny..Znajdujacy sie w grubej warstwie na sciance naczynia tiozwiazek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa absolutnym eterem i suszy pod bardzo niskim cisnieniem nad P205. Podczas saczenia (przemywania nalezy równiez wylaczyc dostep wilgoci z powietrza. Substancja jest silnie hygroskopijna. Wydajnosc 8,5 g odpowiada 50,4% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia 42—45° (z rozkladem).Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl « 10,53% Cl-10,59% N« 8,32% N» 8,07%91747 7 P = 9,20% P = 9,16% S * 19,04% S= 19,61% Przyklad XII. 2-tlenek 2-(2-chloroetyloamlno)-3-(2-metylosulfonyloetylo)-czterowodoro-2H-1f3f2-ok- sazafosforynu. Do roztworu 32,9 g 2-tlenku 2-etylenolmino-3-(2-metylosulfonyloksyetylo)-c2terowodoro-2H-1,3- 2-oksazafosforynu w 175 ml absolutnego chlorku metylenu wkrapla sie wciagu 20 minut w temperaturze 30°C roztwór 26,5 ml HCI w eterze (159,7 mg/ml) przy jednoczesnym silnym mieszaniu. Po wkropleniu oddekantowu- je sie faze chlorku metylenu od lepkoplynnego wytracenia, saczy przez wegiel i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Olej pobiera sie chlorkiem metylenu i dodaje tyle eteru, ze tworzy sie stosunek rozpuszczalników 1:1 Wytracony olej pobiera sie ponownie w chlorku metylenu i dodaje eteru i te czynnosc powtarza sie dotad, az wytracony olej przestanie sie rozpuszczac w chlorku metylenu. Polaczone wyciagi z chlorku metylenu i eteru saczy sie przez wegiel i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostajacy olej rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa trzykrotnie lodowata woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sfe zólty lepki olej. Wydajnosc 20,8 g odpowiada 20,75% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla n2D2 = 1,4967 Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 11,06% Cl = 12,05% N = 8,74% N = 8,81% P= 9,66% P= 8,87% S = 9,98% S = 9,60%.Po dluzszym pozostawieniu olej krzepnie, a produkt wykazuje temperature topnienia 58-59°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylosulfonyloksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-5-dwu- metylo—2H-czterowodoro-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 10,6 g etanoloaminy 117 ,8 g trójetyioami- ny w 130 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w temperaturze 50°C w ciagu godziny roztwór 43 g 2-tlenku 2-chlo* ro-3-(2-chloroetylo)-5-dwumetylo-2H-czterowodoro-1,3^-oksazafosforynu w 160 ml dioksanu. Ogrzewa sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperaturze 80°C i pozostawia nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy odciaga sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i pozostalosc ekstrahuje sie eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Otrzymuje sie 2-tlenek 2-(2-hydroksy-etyloamino)-3-(2-chloroetylo)-5-dwumety- lo-2H-czterowodoro-1,3,2-oksazafosforynu w postaci bezbarwnego oleju.Wydajnosc 27,1 g odpowiada 57,5% wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 11,5 g chlorku kwasu metanosulfonowego w 90 ml absolutnego dioksanu wlewa sie mieszajac roztwór 27,1 g powyzszego zwiazku i 10,2 g trójetyloaminy w 120 ml absolutnego dioksanu w ciagu 20 minut.Dodaje sie 75 ml eteru i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy po uplywie 1 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza sie pozostaly olej w ekstraktorze do ekstrahowa¬ nia cieczy ciecza przez trzykrotna ekstrakcje za pomoca mieszaniny, skladajacej sie z chlorku metylenu i eteru w stosunku 1 :3. Otrzymuje sie bezbarwny, gestoplynny olej. Wydajnosc 15,8g odpowiada 45,3% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla n2p = 1,49 2.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,16% Cl = 11,00% N = 8,03% N = 8,55% P= 8,88% P= 9,48% S- 9,18% S= 8,76%.Przyklad XIV.Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-etylosulfonoksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo|-2H-czterowo- doro-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 12,9 g chlorku kwasu etanosulfonowego w 70 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w ciagu 20 minut w temperaturze 28-30°C przy jednoczesnym mieszaniu roztwór 24,3 g wytworzo¬ nego wedlug przykladu I 2-tlenku 2-(2-hydroksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-2H-czterowodoro-1,3^-oksazafo- sforynu i 10,1 g trójetyloaminy w 60 ml absolutnego dioksanu. Po pozostawieniu w spokoju na 1 godzine i oziebieniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem chlorowodorek trójetyloaminy.Rozpuszczalnik odciaga sie pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc oczyszcza sie w eks¬ traktorze do ekstrahowania cieczy ciecza przez ekstrakcje najpierw eterem, a nastepnie mieszanina chlorku8 91747 metylenu i eteru w stosunku 2:1. Faza eterowa zostaje odrzucona. Z ekstraktu z chlorku metylenu I eteru krystalizuje substancja po odparowaniu rozpuszczalnika i pozostawieniu w lodówce. Zwiazek przekrystalizowuje sie z metanolu i eteru. Wydajnosc 10 g odpowiada 29,8% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia , 62-64°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,59% Cl = 11,34% N = 8,37% N = 8,99% P= 9,25% P= 9f40% S= 9,58% S= 9,56%.Przyklad XV. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylo-sulfonyloksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)HB-metylo- -2H-czterowodoro-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 2,8 9 etanoloaminy i 4,6 g trójetyloaminy w 50 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie roztwór 10,6 g 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)-6-metyloczterowodoro-2H- -1,3,2-oksazafosforynu w 50 ml absolutnego dioksanu w temperaturze 20°C. Miesza sie jeszcze w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie eterem. Ekstrahuje sie jeszcze eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Otrzymuje sie 2-tlenek 2-(2-hydroksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-6-metylo-2H-czterowodoro-1,3,2 oksazafosforynu w postaci zóltego oleju.Wydajnosc 7 g odpowiada 59,4% wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 7 g powyzszego zwiazku i 2,8 g trójetyloaminy w 150 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przy jednoczesnym mieszaniu i chlodzeniu woda 3,1 g chlorku kwasu metanosulfonowego w 30 ml absolutnego dioksanu. Odsacza sie od wytraconego chlorowodorku trójetyloaminy, saczy przez wegiel aktywny i odciaga rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie trzykrotnie z eterem i wyciagi eterowe pozostawia sie w ciagu kilku dni w lodówce ^ przy czym substancja wykrystalizowuje. Odsacza sie \ cl zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z CH2CI3 i eteru w stosunku 1 :1. Wydajnosc 2 g odpowiada 22% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 104°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,59% Cl = 11,08% N = 8,37% N = 8,24% P = 9,25% P= 8,99% S= 9,58% S= 9,26% Przyklad XVI. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-propylosulfonoksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo) ?H-cztero- wodoro-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 14,3 g chlorku kwasu propylosulfonowego w 70 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przy jednoczesnym mieszaniu i chlodzeniu wciagu 15 minut w temperaturze 28—30°C roztwór 24,3 g wytworzonego wedlug przykladu I 2-tlenku 2-(2-hydroksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-2H-czte- rowddoro-1,3,2-oksazafosforynu i 10,1 g trójetyloaminy w 170 ml absolutnego dioksanu.Miesza sie jeszcze przez krótki okres czasu w temperaturze 30°C, dodaje 60 ml absolutnego eteru, oziebia do temperatury 10°C i miesza dalej w ciagu pól godziny. Odsacza sie wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy, przesacz saczy przez wegiel aktywny i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Oleista pozostalosc ekstrahuje sie w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza za pomoca mieszaniny eteru i chlorku metylenu w stosunku 1 :1. Z ekstraktu krystalizuje substancja w lodówce po kilkakrotnym zacieraniu. Przekrystalizowuje sie z wymienionej mieszaniny rozpuszczalników.Wydajnosc 14 g odpowiada 40,2% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 78°C. Analiza elemen¬ tarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: ClV 10,17% Cl=», 10,83% N= 8,03% N= 8,42% P» 8,88% P= 8,81% S = 9,19% S - 9,38% Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-izopropylosulfonoksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-2H- czter(6woddro-1t3^-oksazafosforynu. Do roztworu 14,3 g chlorku kwasu izopropanosulfonowego w 70 ml dioksanu wkrapla sie w temperaturze 28-30°C mieszanine 24,3 g wytworzonego wedlug przykladu I 2-tlenku 2-(2-hydro; ksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-2H^^ i 10,5 g trójetyloaminy w 75 ml diok-91747 9 tanu w ciagu 25 minut. Po odsaczeniu wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy odciaga sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej i oleista pozostalosc przemywa sie w ciagu 2 godzin eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Nastepnie ekstrahuje sie dwukrotnie mieszanina chlorku metylenu i eteru* Po przesaczeniu przez wegiel aktywny i zatezeniu roztworu otrzymuje sie klarowny zóltawy i gestoplynny olej, który mozna oczyscic metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym w chlorku metylenu.Wydajnosc 16,4 g odpowiada 47% wydajnosci teoretycznej. Wspólczynnik zalamania swiatla naD° = 1,4927.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: N =8r03% N = 8,02% P = 8,88% P = 8,88% S = 9,19% S = 9,19%.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-n-pentylosulfonoksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-2H- -czterowodoro-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 17,1 g chlorku kwasu n-pentylosulfonowego w 75 ml dioksanu wkrapla sie przy jednoczesnym oziebieniu i dokladnym mieszaniu roztwór 24,3 g wytworzonego wedlug przykladu I 2-tlenku 2-(2-hydroksyetyloamino)-3-(2-chloroetylo)-2H-czterowodoro-1,3,2-oksazafosfory- nu i 10,5 g trójetyloaminy w 90 ml dioksanu, przy czym temperatura nie powinna przekroczyc 35°C. Miesza sie w ciagu pól godziny, odsacza wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Otrzymany olej rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, przemywa rozcienczonym HCI, roztworem NaHC03 i woda oraz ponownie zateza. Nastepnie ekstrahuje sie pozostalosc eterem w ekstraktorze do ekstrahowania cieczy ciecza. Z eterowego ekstraktu krystalizuje substancja po pozostawieniu w lodówce. Przykrystalizowuje sie z eteru.Wydajnosc 10,5 g odpowiada 27,8% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 59-60°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl =9,41% CL = 9,70% N = 7,43% N = 7,26% P = 8,22% P = 8,31% S = 8,51% S = 8,06%.Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-tlenku 2-(2-metylosulfonyloksypropyloamino)-3-(2-chloroetylo)-cztero- wodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 25,7 g (1/10 mola) 2-tlenku 2-(2-hydroksypropyloamino)-3-(2- chloroetylo)-czterwodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu wytworzonego z 2-hydroksypropyloaminy i 2-tlenku 2 mola) trójetyloaminy w 60 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przy jednoczesnym mieszaniu 11,5 g (1/10 mola) chlorku kwasu metanosulfonowego w 70 ml absolutnego dioksanu wciagu 20 minut w temperaturze 28-30°C. Po usunieciu wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy zateza sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Otrzymany olej ekstrahuje sie w ekstrakto¬ rze do ekstrahowania cieczy ciecza mieszanina eteru i chlorku metylenu w stosunku 1 :1 w ciagu okolo godziny.Po pozostawieniu w kapieli lodowej wydzielaja sie bezbarwne krysztaly, które przekrystalizowuje sie z tej samej mieszaniny rozpuszczalników z eteru i chlorku metylenu w stosunku 5:1.Wydajnosc 22,4 g odpowiada 67,0% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 1Q0-101°C. « Analiza elementarna wykazuje: - Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,59% Cl = 10,80% N = 8,37% N = 8,45% P= 9,25% P= 9,14% S= 9,58% S- 9,78%/ Przyklad XX. Wytwarzanie ^-tfenlcu 2-(1-*tylo-2-metylosulfonyloksyetyloamino)-3-(2-chloroetyio)- -czterowodoro-2H-1,3,2-oksazafosforynu. Do roztworu 27 g (1/10 mola) 2-tlenku 2-(1-etylo-2-hydroksyetyloamh , no)-3-(2-chloroetylo).czterowodoro-2H-1,3,2-oteazafosforynu, wytworzonego z 2-hydroksy-n-butyloaminy 12- -tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)-czterowodoro-2H-1,3^-oksazafosforynu odpowiednio do przykladu I i 10,5 g (1/10 mola) trójetyloaminy w 65 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie przy jednoczesnym mieszaniu w ciagu 20 minut w temperaturze 28-32°C roztwór 11,5 g (1/10 mola) chlorku kwasu metanosulfonowego. Po usunieciu10 91747 wydzielonego chlorowodorku trójetyloamlny zateza sie przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnaj strumieniowej. Pozostaje olej, który po krótkim czasie krzepnie. Przekrystalizowuje sie dwukrotnie z izopropanolu, przy czym otrzymuje sie bezbarwne krysztaly.Wydajnosc 21,0 g odpowiada 60% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 129-130°C.Analiza elementarna wykazuje: Obliczono: Znaleziono: Cl = 10,17% Cl = 10,29% N= 8,03% N- 7,90% S= 9,19% S= 9,71%. PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new alkylsulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphosphosphyclic compounds which have the property of suppressing the immune activity. The compounds according to the invention correspond to the general formula I, in which R represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, or the group of lower alkylsulfonic acid with lower straight or branched alkyl chain with 1-6 carbon atoms, Rt and Rj are hydrogen or low molecular weight alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, which may contain a halogen atom, preferably a chlorine atom, or a lower alkylsulfonic acid group with 1-6 carbon atoms in a lower straight or branched chain alkyl chain, whereby Rj and R2 may be the same or different, and the group of lower alkylsulfonic acid occurs at least once in the molecule of formula I, alk is a straight-chain alkylene group or branched with 2-3 carbon atoms in a chain and with a total of 3-4 carbon atoms at ro As determined, X represents an oxygen or sulfur atom, Z represents a hydrogen atom or a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and m represents a number 2 or 3. Compounds of the general formula I, in which X represents an atom, are preferred for ease of use. oxygen. Compounds of the general formula 2 in which R, R 1, R 2 and alk have the same meaning as given for formula 1 are particularly advantageous for their strong immune suppression. In particular, the compounds of formula 3, in which R7 is an unsubstituted lower alkyl group of 1-6 straight or branched chain carbon atoms and aalk is a group of formula -CH2CH2- a group of formula IV or a group of formula 5, especially -CHaCHa. From this group of compounds, the compounds of formula III, in which alk is a group of the formula -CHaCHa, and R7 being a methyl or ethyl group, or alk is a radical of formula III, are distinguished because of their particularly strong inhibition of the immune action and are therefore particularly preferred. 4 and R7 is methyl.2 91 747 It is surprising that the compounds of the general formula I show a severe immunosuppression, which was not known so far with alkylsulfonic acid esters. In particular, the compounds given in Examples XIV, XVI, XVII, XVIII, and XIX cause significant up to the complete suppression of antibody formation up to day 7 after antigen dose. As a test, the immunological action was taken for immunization of Brucelle bacilli in rats. The new compounds of the formula I according to the invention are prepared by the method according to the invention by proceeding analogously to the known methods. The method of producing the new compounds according to the invention consists in that a compound of general formula 6 in which R3 has the same meaning as R in formula 1 or represents a hydroxyl group, R4 has the same meaning as Rt in formula 1 or represents a low-molecular alkyl radical of 1-4 carbon atoms, substituted hydroxyl, and alk has the same meaning as in formula 1r is reacted with a compound of general formula 7, in which Xi is halogen, preferably chlorine, R5 has the same meaning as R4 in formula 6, and X, Z, and m have the same meaning as in formula 1, and in the compounds of formula 8 obtained in which one or more of R3, R4 and Rs is or contains a hydroxyl group, in a known manner one or more of these groups hydroxyl groups are transformed into a halogen atom or a group of the formula —OSO 2 R 6 in which R 6 is a straight or branched lower alkyl group with 1-6 carbon atoms, and in the resulting compounds of formula 8, in which one or more of the substituents R 3, R 4 and R 5 oz C or containing a halogen atom, one or more of these halogen atoms are optionally replaced with a group of formula -OSO 2 R 6 by reaction with a compound of the general formula MeOSO 2 R 6, wherein R $ is as defined above and Me is a metal of the first or second main group, or Subgroups of the Periodic Table, preferably silver. The exchange of any hydroxyl groups present in compounds of formula 8 with halogen atoms or alkylsulfonic acid groups is carried out by reacting these hydroxy compounds with halogenating agents or with alkylsulfonic acid halides of formula R6SO2 Hal, in which R6 has the above-mentioned meaning and Hal is a halogen atom, preferably a chlorine atom. The reactions are preferably carried out in an inert solvent such as acetonitrile, or in a low molecular weight halogenated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride, or in an ether such as diethyl ether or dioxane, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene. The temperature is maintained in the range from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. The acid-binding agent is preferably used in an amount of 1 to 2 molar equivalents. Many known basic compounds are used as acid binders, such as alkali metal and alkaline earth metal carbonates and bicarbonates, and in particular tertiary amines such as triethylamine or pyridine. Halogenating agents for the exchange of aliphatically bonded hydroxyl groups with halogen atoms are also known. For example, phosphorus halides such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide, sulfurous acid and sulfuric acid halides such as su Ifuryl chloride and thionyl chloride, or phosgene are used. Due to the ease of manipulation of the reagent, thionyl chloride is preferably used to replace the hydroxyl groups with chlorine atoms. As carriers for pharmaceutical preparations containing products of formula 1 according to the invention as active ingredients, known pharmacologically inert products are used, commonly used in the preparation of tablets, dragees, suppositories and injectable solutions. The following examples illustrate the process of the invention in more detail. The structure of compounds obtained by the method according to the invention shows characteristic bands in the infrared spectra: P = O- at 1188-1275 cm "1, -C-SO3-C- at 1330-11376 m" !, 1165-1175, 905- 975 and 787-805 cm-1, -POC- at about 1050-975 cm "1 and NH - at 3200-3300 cm" 1. Example I. Preparation of 2- (2-methylsulfonyloxyethylamino) -3- 2-oxide (2 -chloroethylq) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite. To a solution of 31.6 g of ethanolamine and 57 g of triethylamine and 300 ml of absolute dioxane, a solution of 113.2 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H 2-oxide is added dropwise at 15-18 ° C. -1,3,2-oxazophosphite in 360 ml of absolute dioxane. After stirring for one hour at -35 ° C, it is filtered under reduced pressure and the filtrate is concentrated by means of a water jet pump. The remainder is washed 3-4 times with 100 ml of ether each time. After drying under very low pressure, 2- (2-hydroxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite-2-oxide is obtained as a slightly yellow oil. The yield is 121.3 g, i.e. 97% of theoretical value. A solution of 121.3 g (0.5 mol) of the above compound, 150.6 g (0.5 mol) of triethylamine in 320 ml of dioxane is added dropwise over 30 minutes at a temperature of 26 28 ° C a solution of 57.3 g (0.5 mol) of methanesulronic acid chloride in 340 ml of dioxane while stirring. 150 ml of ether are added to the reaction mixture and the mixture is stirred for a further 30 minutes at W ° C. The precipitated triethylamine hydrocarbyl is sedimented under reduced pressure and the filtrate is concentrated from the post-water jet pump at 91747 3-35 ° C. The oily residue which is layered with ether after seeding crystallizes in the refrigerator. The substances are purified by dissolving in ethanol and adding ether, the substance crystallizing out in the refrigerator. Soxhlet extraction with methylene chloride and ether gives the substances as nice colorless crystals. The yield of 111 g is 69% of theory. Melting point 81-82 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 11.06% Cl = 10.96% N = 8.74% N = 8.89% P = 9.66% P = 9, 86% S = 9.98% S = 10.27% Example II. Preparation of 2- (2-Methylsulfonyloxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. In a solution of 15.3 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2 -'-oxazaphosphite 2-oxide in 150 ml of methylene chloride, 8.9 g of N hydrochloride are suspended. - (2-Chloroethyl) amine and 14.9 g of triethylamine are added dropwise while stirring. After heating for two hours more at reflux, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off under reduced pressure. The filtrate was washed with dilute HCl, H 2 O, and 10% sodium hydroxide solution. After drying and evaporation of the solvent, it is concentrated under atmospheric pressure and the residue is extracted with absolute ether in a liquid extractor. 2- (2-Chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro -2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide crystallizes after inoculation in a refrigerator. The yield is 13.05 g, which is 71% of theory. Melting point 39-41 ° C. A mixture of 13.05 g (1/20 mole) of the above compound and 10.15 g (1/20 mole) of silver methyl ifonate in 80 ml of acetonitrile is heated to reflux for 8 hours. After it has cooled, the precipitated silver chloride is filtered off under reduced pressure. Acetonitriles I are distilled at normal temperature under reduced pressure produced by a water jet pump. The oily residue is shaken several times with ether, then dissolved in chloroform and concentrated again, finally under very low pressure. The yield of the crude substance is 11.3 g corresponding to 70% of theory. Purification is carried out by chromatography with silica gel. It is washed out with a mixture of 2 parts benzene, 1 part chloroform and 1 part methanol. The released substance recrystallizes from ether. Melting point 80-82 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 11.06% Cl = 11.56% N = 8.74% N = 8.41 1; 'c P = 9.66% P = 9.08% S = 9.98% S = 9.55% Example III. Preparation of 2- (2-methylsulfonyloxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazophosphite 2-oxide. A solution of 10.9 g (1/20 mol) of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2M- • 1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide and 10.1 g (1/10 mol) of triethylamine in 50 ml of chloroform is added dropwise at room temperature to a solution of 11 g (1/20 mole) of N- (methylsulfonoxyethyl) amine hydrochloride in 50 ml of chloroform. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then for 2 hours. hours at 40 ° C. After standing for 20 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure produced by a water-jet pump. Add acetone to the residue and cool it. Undissolved mixtures of triethylammonium halide are filtered off under reduced pressure. After the acetone was evaporated and the oily residue was exfoliated with ether, the mixture was heated to reflux and so much acetone was added to give a clear solution. On cooling, the substance crystallizes out. The yield is 5.5 g, corresponding to 34% of theory. Melting point 80-82 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 11.06% Cl 11.56% N = 8.74% N = 833% P * 9.66% P * 8.88 % S- 9.98% S- 9.15% .4 91 747 Example IV. Preparation of 2 - [(2-methylsulfonyloxyethyl) ethylamino] -3- (2-chloroethyl) -fourhydro-2H-1,3,2-oxazophosphite 2-oxide. To a solution of 7.9 g of N-ethyl-ethanolamine and 9.4 g of triethylamine in 75 ml of absolute dioxane, a solution of 19.5 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro 2-oxide is added dropwise while stirring at 45 ° C. -2H-1,3,2-oxazaphosphite in 75 ml of absolute dioxane. Stirring is continued for 4 hours at 45 ° C and then for 20 hours at room temperature. After the separation of the triethylamine hydrochloride which has precipitated out, the filtrate is concentrated under reduced pressure by means of a water jet pump and the residue is washed several times with ether. 2- (2-hydroxyethyl) ethylamino-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2-oxide is obtained. 2H-1,3,2-oxazophosphite in the form of a yellow medium viscosity oil. The yield is 21.7 g, which corresponds to 89.5% of the theoretical amount. To a solution of 21.7 g of the said compound and 8.4 g of triethylamine in 150 ml of absolute dioxane is added dropwise with stirring at 30 ° C for 10 minutes, the solution 9 , 2 g of methanesulfonic acid chloride. It is filtered off from the liberated triethylamine hydrochloride and the filtrate is concentrated under reduced pressure produced by a water-jet pump. The residual oil is washed in a liquid extractor for 1 hour with petroleum ether and then extracted with ether for 2 hours. After the ether has evaporated, an oil remains which is purified by column chromatography as described in Example II. Efficiency 6g corresponds to 54.3% of theoretical value. Refraction index n2 *: 1.4950. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.17 Cl = 11.50% N = 8.03% N = 8.20 % P = 8.88% P = 9.08% S ^ 9.19% S = 8.55%. Example 5 Preparation of 2- (2-methylsulfonyloxyethylamino) -3- (2-methylsulfonyloxyethyl) 2-oxide - tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite. To a solution of 13.05 g (1/20 mol) prepared according to example II of 2- (2-chloroethylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazaphosphite in 200 ml of acetonitrile 20.3 g (1/10 mol) of silver methylsulfonate are suspended. Excluding the access of moisture from the air and light, the temperature is heated for about 50 hours by increasing the temperature from 20 to 100 ° C, and the reaction mixture is subjected to thorough mixing. The amount of silver chloride released is 12.4 g = 86% theoretical. The solvent is drawn off with a water jet pump at 40 ° C and the residue is trapped five times with absolute ether, then dissolved in absolute chloride and left for 20 hours. in a refrigerator. It is filtered off under reduced pressure from the crystallized silver methylsulfonate and the filtrate is concentrated again. The oily residue is dissolved 3 times in methylene chloride, filtered through the activated carbon and concentrated. After drying under very low pressure, a liquid yellow oil is obtained. Yield 7.4 g corresponds to 39% of theory. Refraction index n D = 1.4955. Elemental analysis shows: Calculated: Found: N -7.37% N = 7.22% P »8.14% P = 7.74%. Example VI. Preparation of 2- (2-methylsulfonyloxyamino) -3- (3-chloropropyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. A solution of 17.6 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) 2-oxide is added dropwise at 15-18 ° C during an hour to a solution of 4.6 g of ethanolamine and 7R6 g of triethylamine in 55 ml of absolute dioxane. tetrahydro-2H-1,3-oxazaphosphite in 55 ml of absolute dioxane. After stirring for a further hour at room temperature, the separated triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure by means of a water jet pump. The residue is washed several times with ether and dried under very low pressure. You get 2- (2-hydroxyethylamino) -3- (3-chloropropyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxaaphosphite 2-oxide as a yellowish oil. Yield 17 g, 84.8% of theoretical yield. a solution of 7.6 g of methanesulfonic acid chloride in 50 ml of dioxane is added dropwise while stirring for 20 minutes at 26-28 ° C, a solution of 17 g of the above compound and 6.7 g of triethylamine in 60 ml of dioxane. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure by means of a water jet pump. 91747 6 Purification is performed by column chromatography on silica gel with a mixture of benzene, chloroform and methanol. The separated oil crystallizes upon cooling and is redissolved twice in isopropanol, giving snow-white crystals. The yield of 7.9 g corresponds to 35.5% of theory. Melting point 92-93 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.59% Cl = 11.35% N = 8.37% N = 8.45% P = 9.25% P = 9, 24% S = 9.58% S = 9.43%. Example VII. Preparation of 2- (3-methylsulfonyloxypropylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. A solution of 37.4 g of 2-chloro-3-2-oxide is added dropwise to a solution of 12.95 g of 1,3-propanolamine and 17.3 g of triethylamine in 140 ml of absolute dioxane, while stirring at 15-18 ° C for 50 minutes. N -2-chloroethyl-tetrahydro-2H-1,3-oxazaphosphite in 140 ml of absolute dioxane. After separating off the triethylamine hydrochloride which has precipitated out, the filtrate is concentrated under reduced pressure produced by a water pump and the residue is washed several times with ether. After drying under very low pressure, 2- (3-hydroxypropylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide is obtained in the form of a thick liquid clear oil. Yield 38, 6 g corresponds to 86% of theory. 38.6 g of the above compound and 15.5 g of triethylamine in 120 ml of absolute dioxane are added dropwise to a solution of 17.2 g of methanesulfonic acid chloride in 120 ml of absolute dioxane, while stirring for 30 minutes at 28-30 ° C. After filtering off the triethylamine hydrochloride which has formed, it is concentrated under reduced pressure, produced by a water jet pump, and the oily residue is taken up in water. The Duolite ion exchanger (A 202) frees the substances from contamination. The colorless oil is layered with absolute ether and, in the event of occasional rubbing, is cooled in a cooling bath, whereby a solid crystallizes out. It is recrystallized from ethyl acetate. Yield 13.9 g corresponds to 27.8% of theory. Melting point 59-60 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.59% Cl1 = 11.00% N = 8.37% N = 8.26% P = 9.25% P = 9.23 % S = 9.58% S = 9.70%. Example VIII. Preparation of 2- [bis- (3-methylsulfonyloxypropyl) -amino] -tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. To a solution of 38.8 g of 2-chloro-tetrahydro * 2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide in 120 ml of methylene chloride at 26-28 ° C, a solution of 26.6 g of dipropanolamine and 26 4 g of triethylamine in 100 ml of methylene chloride. After filtering off the triethylamine hydrochloride which has separated off under reduced pressure, the filtrate is concentrated and the residue is extracted with ether in a liquid extractor. There is obtained 2- [bis- <3-hydroxypropyl) amino] -tetrahydro-2H-1r-3β-oxazaphosphite-oxide as a yellow oil. Yield 50.4 g, 99% of theory. 50.4 g of the above compound and 45 g of triethylamine in 150 ml of absolute methylene chloride are added dropwise to a solution of 46 g of methanesulfonic acid chloride in 100 ml of absolute methylene chloride while stirring for 45 minutes at 32-34 ° C. After filtering off the triethylamine hydrochloride which has separated off, the filtrate is concentrated under reduced pressure produced by means of a water jet pump and the residue is taken up in 100 ml of acetone. It sinks and freezes again. The oil obtained is taken up in 250 ml of chloroform. It is then washed four times each time with 100 µl of ice water, dried over Na 2 SO 4, and extracted with ether in a liquid-liquid extractor. The ether-insoluble part is dissolved in 200 ml of methylene chloride, filtered through the charcoal and evaporated. A yellow oil is obtained. A yield of 30 g corresponds to 36% of theoretical value. Refraction index * t * p - 1.4947. * Elemental analysis shows: Calculated: Found: N - 6.86% * N - 6.26% P-7.59% P-7.18% S = 15.70% S * 16.18%. 6 91 747 Example IX. Preparation of 2- [bis- {3-methylsulfonyloxypropyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. To a solution of 37.5 g of bis- (3-methylsulfonyloxypropyl) -amine hydrobromide and 21.8 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl-tetrahydro-2H-1,3; 2-oxazaphosphite) in 200 ml of absolute dioxane is added dropwise over 60 minutes at 3S-40 ° C a solution of 21 g of triethylamine in 60 ml of absolute dioxane. After standing for 16 hours at room temperature, it is filtered off from the separated mixture of triethylammonium halide and the filtrate is concentrated under reduced pressure. using a water jet pump. The oil obtained is taken up in 200 ml of chloroform, washed 5 times each time with 50-60 ml of ice water, dried over Na2SO4 and concentrated again. The oil is extracted for 2 hours with absolute ether in an extractor to extract the liquid into the liquid. The insoluble part is taken up with methylene chloride, filtered through activated carbon and evaporated again, at the end under very low pressure, giving a liquid yellow oil. Yield 17.6 g corresponds to 37.4% yield theoretical knowledge. Refractive Index n2D! = 1.5050 Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl «7.53% Cl = 7.97% N = 5.95% N = 6.07% P = 6.58% P = 7.09% S = 13.61%; S = 13.01%. Example X. Preparation of 2 - [(3-methylsulfonyloxypropyl) - (2-chloroethyl) amino] -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H 2-oxide -1,3,2-oxazaphosphite. To a solution of 16.4 g of N- (3-hydroxypropyl) -N-2-chloroethyl) amine hydrochloride and 19.6 g of triethylamine in 120 ml of chloroform, a solution of 20.4 g of 2-chloro is added dropwise at 26 ° C within one hour. 3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite in 100 ml of chloroform. After stirring for 2-3 hours, the separated triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure produced by a water-jet pump. The residue is extracted with ether in a liquid extractor to extract the liquid. There is obtained 2 - [(3-hydroxypropyl) -2- (2-chloroethyld) -amino J-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-H-1,3,2-oxazaphosphite in the form of a colorless oil with Average viscosity. Yield 20.6 g corresponds to 69% of theory. A solution of 20.6 g of the above compound and 7.3 g of triethylamine in 100 ml of absolute dioxane are added dropwise over 30 minutes at 30 ° C to a solution of 7.45 g methanesulfonic acid chloride in 70 ml of absolute dioxane. After filtering off the triethylamine hydrochloride released under reduced pressure, the filtrate is concentrated to half its volume, 40 ml of ether are added and left for several hours in the refrigerator to separate further impurities. After evaporation of the ether, the oil is washed with petroleum ether in a liquid extractor, taken up in chloroform and washed once with hydrogen carbonate and three times with water. After drying over Na2SO4, it is concentrated again, at the end under very low pressure. A yellow oil is obtained. Yield 20.5 g corresponds to 51.6% of theory. Refractive index n2D6 = 1.5048 Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 17.85% Cl -18.25% N = 7.05% N = 6.99% P = 7.80% P = 8 , 13% S = 8.07% S = 7.22% Example XI. Preparation of 2- {2-methylsulfonyloxyethyl) amino-3- (2-chloroethyl) -1H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite-2-thionium 12.0 g (1/20 mol) 2-thio-2- ethyleneimino-3- (2-chloroethyl) -2H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite is dissolved in 450 ml of pure ether. While stirring, excluding the access of moisture from the air, 4.8 g of methynesulfonic acid are added dropwise in 30 ml of absolute ether at such a rate that the solution is uniformly finished after about 1.5 hours. It is in a thick layer on the wall the vessels of the thio compound are vacuum filtered, washed with absolute ether and dried under very low pressure over P205. During pouring (washing, also exclude moisture from the air. Substance is highly hygroscopic. Yield 8.5 g corresponds to 50.4% of theoretical yield. Melting point 42-45 ° (decomposition). Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl «10.53% Cl -10.59% N« 8.32% N »8.07% 91 747 7 P = 9.20% P = 9.16% S * 19.04% S = 19.61% Example XII. 2- (2-Chloroethylamino) -3- (2-methylsulfonylethyl) -tetrahydro-2H-1f3f2-oxazaphosphite 2-oxide For a solution of 32.9 g of 2-ethyleneolmino-3- (2-methylsulfonyloxyethyl) 2-oxide ) -C2-tetrahydro-2H-1,3-2-oxazaphosphite in 175 ml of absolute methylene chloride is added dropwise within 20 minutes at 30 ° C a solution of 26.5 ml of HCl in ether (159.7 mg / ml) with vigorous stirring. After dropping, the methylene chloride phase is decanted from the visco-liquid precipitation, filtered through coal and concentrated under reduced pressure. The oil is taken up with methylene chloride and so much ether is added that a solvent ratio of 1: 1 is formed. The oil is taken up again in methylene chloride and ether is added, and this operation is repeated until the lost oil ceases to dissolve in methylene chloride. The combined methylene chloride and ether extracts are filtered through charcoal and evaporated under reduced pressure. The residual oil is dissolved in methylene chloride, washed three times with ice water and dried. Upon evaporation of the solvent, a yellow viscous oil is obtained. The yield of 20.8 g corresponds to 20.75% of theory. Refraction index n2D2 = 1.4967 Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 11.06% Cl = 12.05% N = 8.74% N = 8.81% P = 9.66% P = 8, 87% S = 9.98% S = 9.60%. After prolonged standing, the oil solidifies and the product has a melting point of 58-59 ° C. Example XIII. Preparation of 2- (2-methylsulfonyloxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -5-dimethyl-2H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. A solution of 43 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -5-2-oxide is added dropwise at 50 ° C over an hour to a solution of 10.6 g of ethanolamine 117.8 g of triethylamine in 130 ml of absolute dioxane. -dimethyl-2H-tetrahydro-1,3-oxazaphosphite in 160 ml of dioxane. It is heated for a further 4 hours at 80 ° C. and then left to stand at room temperature overnight. After the evolved triethylamine hydrochloride had been filtered off, the solvent was stripped off under a vacuum produced by means of a water jet pump and the residue was extracted with ether in a liquid extractor. Obtained 2- (2-hydroxy-ethylamino) -3- (2-chloroethyl) -5-dimethyl-2H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide in the form of a colorless oil. Yield 27.1 g corresponds to 57.5% of theoretical amount. To a solution of 11.5 g of methanesulfonic acid chloride in 90 ml of absolute dioxane is poured with stirring a solution of 27.1 g of the above compound and 10.2 g of triethylamine in 120 ml of absolute dioxane over 20 minutes. 75 ml of ether and filtered off the triethylamine hydrochloride which has been released under reduced pressure after 1 hour. After evaporating the solvent, the residual oil in the liquid extractor is purified by extracting three times with a 1: 3 mixture of methylene chloride and ether. A colorless, liquid oil is obtained. Yield of 15.8g is 45.3% of theory. Refraction index n2p = 1.49 2. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.16% Cl = 11.00% N = 8.03% N = 8.55% P = 8.88% P = 9.48% S- 9.18% S = 8.76%. Example XIV. Preparation of 2- (2-ethylsulfonoxyethylamino) -3- (2-chloroethyl | -2H-tetrahydro-1,3, 2-oxide) 2-oxazaphosphite To a solution of 12.9 g of ethanesulfonic acid chloride in 70 ml of absolute dioxane, a solution of 24.3 g of the 2-oxide prepared according to Example I was added dropwise within 20 minutes at 28-30 ° C, while stirring. (2-hydroxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -2H-tetrahydro-1,3-oxazaphosphite and 10.1 g of triethylamine in 60 ml of absolute dioxane. After standing for 1 hour and cooling, it is filtered off under triethylamine hydrochloride under reduced pressure. The solvent is drawn off under reduced pressure, the oily residue is purified in an extractor to extract the liquid from the liquid by extraction first with ether and then with a mixture of methylene chloride and ethylene chloride 8 91747 eru in a 2: 1 ratio. The ether phase is discarded. The substance crystallizes from the methylene chloride and ether extract after evaporating the solvent and leaving it in the refrigerator. The compound recrystallizes from methanol and ether. The yield of 10 g corresponds to 29.8% of theory. Melting point, 62-64 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.59% Cl = 11.34% N = 8.37% N = 8.99% P = 9.25% P = 9f40 % S = 9.58% S = 9.56%. Example XV. Preparation of 2- (2-Methylsulfonyloxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) HB-methyl -2H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. A solution of 10.6 g of 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -6-methyltetrahydro-2H -1,3 is added dropwise to a solution of 2.8 9 of ethanolamine and 4.6 g of triethylamine in 50 ml of absolute dioxane. , 2-oxazaphosphite in 50 ml of absolute dioxane at 20 ° C. Stirring is continued for 6 hours at room temperature, and the separated triethylamine hydrochloride is filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure by a water-jet pump and the residue is washed several times with ether. Extraction is further with ether in an extractor to extract the liquid into a liquid. Obtained 2- (2-hydroxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -6-methyl-2H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite-2-oxide as a yellow oil. Yield of 7 g corresponds to 59.4% of theory. To a solution of 7 g of the above compound and 2.8 g of triethylamine in 150 ml of absolute dioxane, 3.1 g of methanesulfonic acid chloride in 30 ml of absolute dioxane are added dropwise with stirring and cooling with water. It is filtered off from the precipitated triethylamine hydrochloride, filtered through activated carbon and drawn off the solvent under reduced pressure. The residue is shaken three times with ether and the ether extracts are left for several days in the refrigerator, the substance crystallizing out. It is filtered off with suction and recrystallized from CH2CI3 and ether 1: 1. The yield of 2 g corresponds to 22% of theory. Melting point 104 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.59% Cl = 11.08% N = 8.37% N = 8.24% P = 9.25% P = 8.99% S = 9.58%, S = 9.26%. Example XVI. Preparation of 2- (2-propylsulfonoxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. To a solution of 14.3 g of propylsulfonic acid chloride in 70 ml of absolute dioxane is added dropwise, while stirring and cooling for 15 minutes at 28-30 ° C, a solution of 24.3 g of 2- (2-hydroxyethylamino) 2-oxide prepared according to Example 1 -3- (2-chloroethyl) -2H-four-doro-1,3,2-oxazaphosphite and 10.1 g of triethylamine in 170 ml of absolute dioxane. Stir for a short time at 30 ° C, add 60 ml absolute ether, cooled to 10 ° C and stirred for half an hour. The liberated triethylamine hydrochloride is filtered off, filtered through activated carbon and concentrated under reduced pressure, produced by a water jet pump. The oily residue is extracted in a liquid extractor to extract the liquid with a 1: 1 mixture of ether and methylene chloride. The extract crystallizes in the refrigerator after mashing several times. It recrystallizes from the solvent mixture mentioned. Yield 14 g corresponds to 40.2% of theory. Melting point 78 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: ClV 10.17% Cl =>, 10.83% N = 8.03% N = 8.42% P> 8.88% P = 8.81% S = 9 , 19% S - 9.38% Example XVII. Preparation of 2- (2-isopropylsulfonoxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -2H- tetra (6-hydrogen-1t-3-oxazaphosphite) 2-oxide To a solution of 14.3 g of isopropanesulfonic acid chloride in 70 ml of dioxane was added dropwise at 28- 30 ° C a mixture of 24.3 g of 2- (2-hydro; xyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -2H ^^ 2 -oxide prepared according to example I and 10.5 g of triethylamine in 75 ml of dioxin-91747 9 After filtering off the released triethylamine hydrochloride, the solvent is drawn off under reduced pressure by means of a water jet pump and the oily residue is washed with ether for 2 hours in an extractor to extract the liquid liquid. Then a mixture of methylene chloride and ether is extracted twice * Filtering through activated charcoal and concentrating the solution gives a clear yellowish gesto-liquid oil which can be purified by column chromatography on silica gel in methylene chloride. Yield 16.4 g corresponding to 47% of theory. Refraction index na D ° = 1.4927 Elemental analysis shows: Calculated: Found: N = 8 03% N = 8.02% P = 8.88% P = 8.88% S = 9.19% S = 9, 19%. Example XVIII. Preparation of 2- (2-n-pentylsulfonoxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) -2H- -tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. A solution of 24.3 g of the 2- (2-hydroxyethylamino) -3- (2-chloroethyl) 2-oxide prepared according to Example 1 was added dropwise to a solution of 17.1 g of n-pentylsulfonic acid chloride in 75 ml of dioxane, while cooling and thoroughly stirring. -2H-tetrahydro-1,3,2-oxazaphosphite and 10.5 g of triethylamine in 90 ml of dioxane, the temperature should not exceed 35 ° C. After stirring for half an hour, the liberated triethylamine hydrochloride was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure produced by a water pump. The oil obtained is dissolved in chloroform, washed with dilute HCl, NaHCO 3 solution, and water, and concentrated again. The residue is then extracted with ether in a liquid extractor to extract the liquid. The substance crystallizes from the ether extract after being left in the refrigerator. It crystallizes from ether. Yield 10.5 g corresponding to 27.8% of theory. Melting point 59-60 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 9.41% CL = 9.70% N = 7.43% N = 7.26% P = 8.22% P = 8, 31% S = 8.51% S = 8.06%. Example XIX. Preparation of 2- (2-methylsulfonyloxypropylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide. To a solution of 25.7 g (1/10 mol) of 2- (2-hydroxypropylamino) -3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite 2-oxide prepared from 2-hydroxypropylamine and 2- 2 mol of triethylamine oxide) in 60 ml of absolute dioxane is added dropwise with stirring, 11.5 g (1/10 mol) of methanesulfonic acid chloride in 70 ml of absolute dioxane for 20 minutes at 28-30 ° C. After removal of the evolved triethylamine hydrochloride, the filtrate is concentrated under reduced pressure produced by a water pump. The oil obtained is extracted in a liquid extractor with a 1: 1 mixture of ether and methylene chloride for about an hour. After standing in an ice bath, colorless crystals are separated, which recrystallize from the same solvent mixture of ether and methylene chloride. in a ratio of 5: 1. Yield 22.4 g, 67.0% of theory. Melting point 1Q0-101 ° C. «Elemental analysis shows: - Calculated: Found: Cl = 10.59% Cl = 10.80% N = 8.37% N = 8.45% P = 9.25% P = 9.14% S = 9, 58% S- 9.78% / Example XX. Preparation of 2- (1- * yl-2-methylsulfonyloxyethylamino) -3- (2-chloroethio) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphite. To a solution of 27 g (1/10 mol) of 2- (1-ethyl-2-hydroxyethylamh) -3- (2-chloroethyl) .tetrahydro-2H-1,3,2-oteazaphosphite 2-oxide, prepared from 2 -hydroxy-n-butylamine 12-oxide 2-chloro-3- (2-chloroethyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazaphosphite according to example I and 10.5 g (1/10 mol) of triethylamine in 65 ml of absolute dioxane is added dropwise, with stirring for 20 minutes at 28-32 ° C, a solution of 11.5 g (1/10 mol) of methanesulfonic acid chloride. After removal of the evolved triethylammonium hydrochloride, the filtrate is concentrated under reduced pressure produced by a water jet pump. The oil remains and it solidifies after a short time. It is recrystallized twice from isopropanol to give colorless crystals. Yield 21.0 g corresponds to 60% of theory. Melting point 129-130 ° C. Elemental analysis shows: Calculated: Found: Cl = 10.17% Cl = 10.29% N = 8.03% N- 7.90% S = 9.19% S = 9, 71%. PL