Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych bifenylilowych o ogólnym wzorze 1 o farmakologicznie wartosciowych wlas¬ ciwosciach a zwlaszcza dzialaniu przeciwzapale- niowym. We wzorze 1 podstawnik Ri oznacza atom 5 chloru lub fluoru.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje pochodnej kwasu bifenylilomaslo- wego o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma zna¬ czenie wyzej podane, a B oznacza grupe hydro- 10 ksylowa, alkoksylowa, aralkoksylowa, aryloksylo- wa lub acyloksylowa albo atom chlorowca, za po¬ moca kompleksowych wodorków.Jako kompleksowe wodorki .stosuje sie korzyst¬ nie wodorek litowoglinowy, wodorek litowoborowy is lub wodorki alkoksyglinowe, takie jak bis-/2-me- toksy-etoksy-dwuwodoroglinian sodowy. Mozna równiez stosowac borowodorek sodowy wraz z bezwodnym chlorkiem glinowym lub z trójfluor- kiemboru. 20 Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym B ozna¬ cza atom chlorowca, mozna równiez redukowac samym borowodorkiem sodowym.Redukcje prowadzi sie w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak czterowodorofuran, eter, dwu- 25 metoksyetan, eter dwumetylowy glikolu dwuetyle- nowego, benzen lub w ich mieszaninach, w tem¬ peraturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika, korzystnie w temperaturze 0—30°C.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 wytwa- 30 rza sie na przyklad droga redukcji bifenylilo-bu- tanoli o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, a B' z wyjatkiem atomu chlorowca ma znaczenie takie jak B. Redukcje mozna prowadzic, na przyklad droga katalityczna, przy czym jako katalizator stosuje sie tlenek me¬ talu szlachetnego, na przyklad tlenek platyny.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalni¬ ku, na przyklad w metanolu lub etanolu, zwlasz¬ cza w temperaturze 20—100°C i przy miernie pod¬ wyzszonym cisnieniu, na przyklad 2—10 atm. Ze zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym B ozna¬ cza grupe hydroksylowa, mozna ewentualnie na¬ stepnie w znany sposób otrzymac takie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym B oznacza atom chlorowca albo grupe acyloksylowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 wytwa¬ rza sie, np. metoda Reformatsky'ego,z estru kwa¬ su bromooctowego w obecnosci cynku i 4-acety- lo-2-chlorowcobifenylu w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlasz¬ cza dobre dzialanie przeciwzapalne.Przebadano nastepujace substancje pod wzgledem ich dzialania przeciwzapalnego oraz pod wzgledem tolerancji organizmu: A — 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-butanol B — 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-butanol C — 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-butanol 9148791 487 Substancje te badano w porównaniu z fenylo- butazonem pod wzgledem ich przeciwwysiekowego dzialania wobec obrzeku wywolanego kaolinem i karagenina na tylnych lapach szczurzych oraz badano ich ulcerogennosc i ostra toksycznosc na szczurach po podaniu doustnym.Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem na¬ stepuje wedlug danych Hillebrechta (Arzneimittel- -Forsch. 4, 607 (1954) po podpodeszwowym wstrzyk¬ nieciu 0,05 ml' 10°/o zawiesiny kaolinu w 0,85% roztwcrze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie technika Doepfnera i Cerlettiego, przedstawiona w Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958). " Osobniki meskie szczurów FW 49 o ciezarze 120—150 g kazdy otrzymywaly przez zglebnik przelykowo-zoladkowy substancje badane na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po uplywie godzin od wywolania obrzeku, otrzymane war¬ tosci obrzmienia zwierzat doswiadczalnych leczo¬ nych substancja badana porównywano z wartoscia¬ mi otrzymanymi u pozornie leczonych zwierzat kontrolnych. Przez graficzna ekstrapolacje procen¬ towych wartosci zahamowania obrzmienia, okreslo¬ nych z róznych dawek, oznaczono dawke, która prowadzi do 35% zlagodzenia obrzmienia (ED35).Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenina na¬ stepuje wedlug danych Wintera i wspólpracowni¬ ków (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml l°/o roz¬ tworu karageniny w 0,85°/o roztworze chlorku so¬ dowego. Substancje badane wprowadza sie na 60 minut przed wywolaniem obrzeku. W celu oce¬ ny dzialania hamujacego obrzek oznaczono war¬ tosci pomiarowe uzyskane po uplywie 3 godzin ob! wywolania obrzeku. Pozostale szczególy poste¬ powania sa analogiczne do podanych przy oma¬ wianiu obrzeku wywolanego kaolinem.Badanie dzialania ulcerogennego prowadzi sie na szczurach FW 49 obojga plci (1:1) o ciezarze 130— 40 150 g. Zwierzetom podaje sie substancje badane na dzialanie ulcerogenne 1 raz dziennie w ciagu 3 kolejnych dni w postaci rozcieru z tyloza przez zglebnik przelykowo-zoladkowy. Po uplywie 4 go¬ dzin po ostatnim podaniu zwierzeta usmierca sie, a sluzówke zoladka i dwunastnicy bada na obec¬ nosc owrzodzenia. Z danych procentowych zwie¬ rzat, które po podaniu róznych dawek wykazuja obecnosc przynajmniej jednego wrzodu, oblicza sie ED50 wedlug Litchfielda i Wilcoxona (J. Pharma- col. exp. Therap. 96, 99 (1949).Cstra toksycznosc po ustnym podaniu substancji okreslano na równej ilosci meskich i zenskich osobników szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g kazdy. Substancje te aplikowano w postaci rozcieru w tylozie.Obliczenie wartosci LD50 prowadzono w miare mozliwosci metcda Litchfielda i Wilcoxona z pro¬ centowego skladu zwierzat, które po róznych daw¬ kach padly w ciagu 14 dni.Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeu¬ tycznego oblicza sie otrzymujac iloraz z wartosci ED50 w próbach dzialania ulcerogennego wzglednie z wartosci LD50 (doustnie) okreslonej na szczurach oraz z wartosci ED35 okreslonej na szczurach w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (wartosci srednie z prób badania obrzeku wywolanego kao¬ linem i karagenina).^ Wyniki otrzymane podczas omówionych badan ze¬ stawiono w podanej nizej tabeli. Omawiane zwiaz¬ ki przewyzszaja znany fenylobutazon pod wzgle¬ dem swej czynnosci przeciwzapaleniowej. Toksycz¬ nosc i ulcerogennosc tych zwiazków nie jest wzmocniona w tym stopniu, jakiego nalezaloby oczekiwac po wzmozeniu dzialania przeciwzapal¬ nego. Wynikajacy z tego znacznie korzystniejszy wskaznik leczniczy pozwala oczekiwac dla tych zwiazków wyraznie korzystniejszego zakresu tera¬ peutycznego zastosowania niz dla fenylobutazonu.Tabela Substan¬ cja fenylo¬ butazon A B Obrzek wywolany kaolinem ED35 per os mg/kg 58 17,0 Obrzek wywolany karagenina ED35 per os mg/kg 69 8,5 17 Srednia wartosc ED35 mg/kg 63,5 12,75 17 *) Ostra toksycznosc na szczurach LD50 mg/kg 864 825 1600 dopuszczalna granica przy 95°/o prawdo¬ podobienstwie 793—942 625—1689 Wskaznik leczniczy LD50/ED35 13,6 ' 64,7 94,1 *) tylko z danych obrzeku wywolanego karagenina **) przy dawce 1600 mg/kg padlo 1 zwierze na 1091487 Tabela Substancja fenylobutazon A B Wartosc srednia ED35 mg/kg 63,5 12,75 17*) Dzialanie ulcerogenne na szczurach ED50/U mg/kg 106 ,5 36,6 dopuszczalna granica przy 95% prawdopodobien¬ stwie mg/kg 16,94—54,90 23,61—56,73 Wskaznik leczniczy ED50/U/ED35 1,67, 2,39 1 2,15 *) *) tylko z danych obrzeku wywolanego karagenina Nowe zwiazki mozna ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, przeksztalcac w zwykle stosowane formy uzytkowe o wzorze 1.Dawka jednostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100—300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwlaszcza 150—600 mg.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: Ester etylowy kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-2- propenokarboksylowego. 42,8 g (0,20 mola) 4-acetylo-2-fluoro-bifenylu do¬ daje sie porcjami, mieszajac, do odczynnika Re- formatsky'ego z 57,5 g (0,88 mola) cynku i 73,5 g (0,44 mola) estru etylowego kwasu bromooctowego w 500 ml absolutnego eteru/czterowodorofuranu (stosunek objetosciowy 1:1) i po zakonczeniu do¬ dawania ogrzewa jeszcze w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na wprowadza sie do 1 litra wody, zakwasza roz¬ cienczonym kwasem solnym, oddziela faze orga¬ niczna, ponownie wytrzasa z woda i suszy nad siarczanem sodu. Otrzymany jako pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika surowy ester etylo¬ wy kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-3-hydroksyma- slowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 330 ml benzenu z 45 g (0,293 mola) tlenochlorku fosforu w ciagu 10 minut, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, pozostalosc zadaje woda, a wy¬ dzielony olej roztwarza w eterze.Roztwór eterowy przemywa sie do odczynu obo¬ jetnego woda i 5°/o roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i saczy przez wegiel aktywny, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc stanowiaca surowy ester etylowy kwasu 3-/2-fluo- ro-4-bifenylilo/-2-propenokarboksylowego w ilosci 39,9 g, 70°/o wydajnosci teoretycznej, mozna stoso¬ wac bez dalszego oczyszczania w nastepnych, reak¬ cjach.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-butanol Do zawiesiny 2,85 g (0,075 mola) wodorku lito- woglinowego w 100 ml absolutnego czterowodoro- furanu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 40 50 55 pokojowej roztwór 25,83 g (0,10 mola) kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego w 100 ml ab¬ solutnego czterowodorofuranu, miesza jeszcze w ciagu 60 minut w temperaturze pokojowej i w cia¬ gu 30 minut w temperaturze 30—35°C i zadaje kroplami octanem etylu az do zakonczenia reakcji egzotermicznej, miesza jeszcze w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla, chlodzac zewnetrznie woda z lodem, najpierw 50 ml wody, a nastepnie taka ilosc 5% kwasu solnego, aby powstajacy z poczatku osad ponownie sie rozpuscil. Mieszanine mieszajac wprowadza sie do 2 litrów wody, wytrzasa wyczerpujaco z eterem, polaczone wyciagi eterowe przemywa sie kolejno woda, nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i ponownie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 18,0 g (74% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnego 3-/2- fluoro-4-bifenylilo/-l-butanolu, który po przekry- stalizowaniu z cykloheksanu topnieje w tempera¬ turze 72°C.Przyklad II. 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-buta¬ nol Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I _ z kwasu 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-maslowego z wy¬ dajnoscia 31% wydajnosci teoretycznej. Bezbarwne krysztaly po przekrystalizowaniu z cykloheksa¬ nu/eteru naftowego (stosunek objetosciowy 1:1) topnieja w temperaturze 66—67°C.Przyklad III. 3-/2-fluoro-4^bifenylilo/-l'-bu- tanol Do roztworu 5,73 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu wprowadza sie, mieszajac i chlodzac, do temperatury 10—15°C, kolejno 0,48 g (0,0125 mola) borowodorku sodowego i porcjami 0,56 g (0,0042 mola) chlorku glinu. Nastepnie mie¬ sza sie dalej w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszanine wprowadza do mieszaniny 350 ml lodowatej wody i 25 ml stezonego kwasu solnego i wydzielony karbinol ekstrahuje eterem.Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i uwalnia od roz-7 91487 8 puszczalnika. Pozostalosc krzepnie, po czym prze- krystalizowuje sie ja z eteru naftowego z dodat¬ kiem niewielkiej ilosci octanu etylu. Otrzymuje sie 3,1 g (63% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalków 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-butanolu o temperaturze topnienia 72°C.Przyklad IV. 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-bu- tanol . Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie III z estru etylowego kwasu 3-/2-chlo- ro-£-DCenylilo/-maslowego z wydajnoscia 48% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia wy¬ nosi 66—67°C (z cykloheksanu/eteru naftowego w stosunku objetosciowym 1:1).Przyklad V. 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-buta- nol Do zawiesiny 1,9 g (0,05 mola) borowodorku so¬ dowego w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 15—20°C 13,84 g (0,05 mola) chlorku kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/Tma- slowego w 30 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Po zakon¬ czeniu dodawania miesza sie jeszcze w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 400 g lodu i 50 ml stezonego kwasu solnego. Wydzielona oleista substancje ekstrahuje sie 300 ml eteru.Wyciag eterowy przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Zestalona pozostalosc krystalizuje sie z eteru naftowego z dodatkiem cykloheksanu, otrzymujac 8,4 g (69% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów wyzej wy¬ mienionego karbinolu o temperaturze topnienia 72°C.Przyklad VI. 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-bu¬ tanol Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie V z chlorku kwasu 3-/2-chloro-4-bife- nylilo/-maslowego przez redukcje za pomoca boro¬ wodorku sodowego. Wydajnosc wynosi 65% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 66— 67°C (z cykloheksanu/eteru naftowego w stosunku objetosciowym 1:1).Przyklad VII. 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-bu- tanol 12,92 g (0,05 mola) kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenyli- lo/-maslowego rozpuszcza sie w mieszaninie 75 ml absolutnego czterowodorofuranu i 5,05 g (0,05 mola) absolutnej trójetyloaminy i w temperaturze —20° do —30°C zadaje powoli, energicznie mieszajac, ,40 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu chloro- mrówkowego. Po uplywie 15 minut odsysa sie chlorek trójetyloamoniowy z wylaczeniem dostepu wody. Do tego roztworu wprowadza sie bez doste¬ pu wilgoci 4,35 g (0,20 mola) wodorku litowoboro- wego w malych "porcjach. Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 48 godzin i oddestylowuje wieksza czesc rozpuszczalnika. Mieszanine rozklada sie 2n roztworem kwasu siarkowego, po czym wyczer¬ pujaco ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe prze¬ mywa sie kolejno woda, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i ponownie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozosta¬ losc w postaci bladozóltego oleju destyluje, sie pod obnizonym cisnieniem (temperatura Wrzenia 125—126°C/0,05 mm Hg), po czym chromatografuje na lacznie 700 g zelu krzemionkowego, stosujac io benzen do eluowania. Po obróbce eluatów otrzy-. muje sie czysty 3-/2-flucro-4-bifenylilo/-l-butanol o temperaturze topnienia 72°C z cykloheksanu.Wydajnosc wynosi 8,4 g (69% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad VIII. 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-bu- tanol Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie VII z kwasu 3-/2-chloro-4-bifenylilo/- maslowego o temperaturze topnienia 117—118°C.Wydajnosc wynosi 64% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 66—67°C (z cykloheksa¬ nu/eteru naftowego w stosunku objetosciowym 1:1).Przyklad IX. 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-bu¬ tanol Do roztworu 5,73 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie, mie¬ szajac, 10,6 g (0,04 mola) bis-/2-metoksyetoksy/- dwuwodoroglinianu sodowego (70% w benzenie) i miesza jeszcze w ciagu 2 godzin. Nastepnie od¬ parowuje sie, pozostalosc zadaje 200 ml wody i za¬ kwasza 15% kwasem solnym. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem i przemywa woda do od¬ czynu obojetnego. Pozostalosc otrzymana po od- parowaniu eteru przekrystalizowuje sie z cyklo¬ heksanu z dodatkiem niewielkiej ilosci octanu etylu. Otrzymuje sie 4,18 g (86%, wydajnosci teore¬ tycznej) wyzej wymienionego karbinolu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 40 72°C.Przyklad X. 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-buta¬ nol Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie IX z estru etylowego kwasu 3-/2-chlo- 45 ro-4-bifenylilo/-maslowego. Wydajnosc wynosi 92% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 66—67°C (z cykloheksanu/eteru naftowego w sto¬ sunku objetosciowym 1:1).Przyklad XI. 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-l-bu- 50 tanol Do roztworu 14,32 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu 3-/2-fluorp-4-bifenylilo/-maslowego w 125 ml absolutnego eteru wprowadza sie porcjami 8,18 g (0,0375 mola) wodorku litowoborowego, po czym 55 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 24 godzin, przy czym wydziela sie gesta masa. Nastepnie mieszanine zadaje sie 2n roztworem kwasu siarkowego, oddziela warstwe eterowa, faze wodna ekstrahuje eterem i przemy- 60 wa polaczone wyciagi eterowe woda. Faze orga¬ niczna suszy sie nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Uzyska¬ na bezbarwna krystaliczna pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z cykloheksanu z dodatkiem wegla9 aktywnego. Wydajnosc wynosi 9,44 g (77% wydaj¬ nosci teoretycznej), a temperatura topnienia 72°C.Przyklad XII. 3-/2-chloro-4-bifenylilo/-l-bu- tanol Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie XI z estru etylowego kwasu 3-/2-chlo- ro-4-bifenylilo/-maslowego. Wydajnosc wynosi 72% wydajnosci teoretycznej, a temperatura topnienia 66—67°C (z cykloheksanu/eteru naftowego w sto¬ sunku objetosciowym 1:1). PL PL