PL91402B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tas-triiazynobenziimiidazoli O' wzorze 1, w którym R± oznacza prostolancuchowa lub roz¬ galeziona .grupe /C2-^i6/-&Menowa, grupe p,p'- ^ciwuicyikloheksyloimetylenowa o wzorze 2, grupe 1,3- albo l,4Hfenylenodwuimetylenowa albo grupe l,4-dwu-/C2-C4/-alkilopiperazynowa, R2 oznacza pro¬ stolancuichowa albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 attoimaioh wegla, R3 oznacza wodór albo chlorowiec, korzystnie chlor albo brom, R4 oznacza wodór albo chlorowiec, korzystnie fluor, chlor albo broim, albo grupe fenoksy, etoksy, metylowa albo cyjanowa, R5 oznacza wodór albo chlorowiec, korzy¬ stnie chlor albo brom i X oznacza tlen albo siar¬ ke.

Jako kombinacje podstawników R3, R4 i R5 ko¬ rzystne sa takie, w których co najmniej jeden z rodników R3, R4, R5 oznacza wodór, przy czym je¬ sli R4 oznacza grupe -SR albo jOR, R3 i R5 ozna¬ czaja korzystnie wodór. Korzystne sa zatem takie kombinacje, w których R8, R4 i R5 oznaczaja wo¬ dór, albo w których R3 i R5 oznaczaja wodór i R4 oznacza grupe fenylotio, fenoksy, etoksy, chlor, flu¬ or, ibrom, grupe cyjanowa albo metylowa albo w których R4 i R6 oznaczaja wodór i R3 oznacza chlo¬ rowiec, korzystnie chlor, albo R4 oznacza wodór i R3 i R5 oznaczaja chlorowiec, korzystnie brom, albo R8 oznacza wodór i R4 i R5 oznaczaja chloro¬ wiec, korzystnie chlor. Jesli X oznacza siarke, to Ra, R4 i R5 oznaczaja korzystnie wodór.

Sposób wytwarzania ziwiajzków o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze beniziimidafzol o wzorze 3 poddaje sie reakcji z dwuatmina o wzo¬ rze H^-Ri-NiHa i formaldehydem'.

Korzystny sposób przeprowadzenia procesu pole¬ ga na tym, ze benziimidazol o wzorze 3 przeprowa¬ dza sie w zawiesine albo rozpuszcza w rozpuszczal¬ niku, dodaje póitoramolowa ilosc dwuaiminy i mie¬ szajac dodaje sie 2^molowa do 4^molowa ilosc wod¬ nego^ roztworu formaldehydu. Stosuje sie korzyst¬ nie temperature 0°—80°C, w szczególnosci 20°— 40°C, jednak zakres temperatur nie jest krytycz¬ ny. Produkt reakcji przechodzi na ogól do roztwo¬ ru i mozna go w tym roztworze oddzielic od ewen¬ tualnie obecnego jeszcze nierozpusziczoneigO' benzi- midazoiu o wzorze 3, np. przez zwykle saczenie.

Przez zatezenie roztworu i traktowanie pozosta¬ losci obojetnym rozpuszczalnikiem, jak benzyna, al¬ bo przez rozpuszczenie i ponowne wyltrajcenie, np. z chlorku metylenu/benzyny, mozna wyizolowac bis-triazynobenzimidazol o wzorze 1 w czystej po¬ staci.

Reakcja zachodzi równiez przy zastosowaniu nie¬ domiaru formaldehydu z utworzeniem produktu koncowego o wzorze 1.

Jako rozpuszczalniki stosuje sie w szczególnosci umiarkowanie albo slabo polarne rozpuszczalniki, korzystnie takie, które maja niska temperature wrzenia, jak chlorek metylenu, chloroform, czte¬ rochlorek wegla., benzen, etery jak eter dwuetylo- 9140291402 3 wy, eter dwuizopropylowy i cziterowodorofuran, estry jak octan metylowy i octan etylowy oraz ke¬ tony jak aceton albo metyloetyioketon. Korzystnie stosuje sie chloroform albo chlorek metylenu.

Stosowane jako substancje wyjsciowe benziimMa- zole o wzorze 3 mozna np. wy(twarzac wedlug me: tody opisanej w J. Aim. Ghem. Soc. 5@, 144 (1934) dla 2Hmetoksy-karbonyloaimino4>enziimidazolu przez reakcje odpowiednio podstawionych o-fenylenodwu- amin z estrami dwualkilowymi kwasu dwukarbo- ksyloweigo SHm^tyloizo^tioimoczinika albo z estrami dwu-tioalkitowymi kwasu dwukarboksylowego SHmetylo-izo-tioimocznika. Wytwarzanie potrzeb¬ nych ido przeprowadzenia reakcji amin jest rów¬ niej znane, z literatury, (j^ddiikit^ pcocesiU- fvedlug wynalazku stanowia denne srodki crTeim^Serapeutyczine i nadaja sie do zwalczania schorzen* pasozytniczych u ludzi i u zwierzat' Wajca^ie/ze schorzeniaimi pasozytniczymi u zwierzat laboratoryjnych.

Nowe bisHtriazynobenzimidazole sa skuteczne przeciwko nicieniom, np. .glistom, tegoryjeom, owsi¬ kom, Nematospiroides dulbius, Nippostrongylus, He- terakis i innym, jak równiez przeciw tasiemcom, np. Hymenolepis spec. u zwierzat laboratoryjnych.

Szczególnie wybitny efekt uzyskuje sie przeciwko wegorkom zoladkowo-jelitowym, które atakuja przede wszystkim przezuwacze. Zakazenie tymi pa¬ sozytami powoduje duze szkody gospodarcze, dlate¬ go opisane tutaj produkty stanowia cenne srodki lecznicze. .' -v?- Srodki farmaceutyczne, w szczególnosci srodki przeciiwczerwiowe, moga zawierac bis-triazynoben- zimidazole o wzorze 1 jako substancje czynne, na ogól w stezeniu 2—95%, wagowych. Do stosowania doustnego korzystne jest stezenie 2—30% wago¬ wych, do stosowania pozajelitowego 50—70% wa¬ gowych biB-triazynobenzimidazolu o wzorze 1. iDo aplikacji doustnej stosuje sie tabletki, drazet¬ ki, granulaty albo pasty, które zawieraja substan¬ cje czynne razem ze znanymi substancjami pomoc¬ niczymi i nosnikami jak skrobia, proszek celulozo- wy, talk, stearynian magnezu, cukier, zelatyna, weglan wapnia, silnie rozdrobniony kwas krzemo¬ wy, karboksymetyloceluloza lub podobne substan¬ cje. Do podawania doustnego mozna równiez sto¬ sowac zawiesiny zawierajace 5—20% wagowych substancji czynnej, albo proszki, dajace sie prze¬ prowadzic w zawiesine w wodzie, o zawartosci l—£0, korzystnie 40—70% wagowych substancji czynnej.

Do aplikacji pozajelitowej stosuje sie jalowe roz¬ twory, np. roztwory olejowe, które sporzadza sie z zastosowaniem oleju sezamowego, oleju rycyno¬ wego albO' syntetycznych trójglicerydów, ewentual¬ nie jednoczesnie z zastosowaniem substancji po¬ wierzchniowo-(czynnych jak estry sorbitanowe kwa¬ su tluszczowego. Oprócz tego mozna stosowac za¬ wiesiny wodne, które sporzadza sie z zastosowa¬ niem etoksylowanych estrów sorbitanowych kwa¬ su tluszczowego, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ków zageszczajacych, jak poliiglikol etylenowy albo karfeoksymet y!oceluloza.

Przeciw .pasozytom jelitowym stosuje sie na ogól dawki jednostkowe w ilosci 1—30 mg substancji czynnej na kilogram ciezaru ciala zainfekowanego organizmu, i to jeden do trzech, niekiedy równiez do pieciu razy dziennie. Jako dawki jednostkowe stosuje sie preparaty farmaceutyczne korzystnie zawierajace kazdorazowo 50—1000 mg substancji czynnej.

Nowe zwiazki odznaczaja sie ponadto dzialaniem grzybobójczym, w szczególnosci systemicznym dzialaniem na rosliny, tak ze, z ich pomoca mozna io równiez zwalczac grzybiczne czynniki chorobotwór¬ cze, które juz wniknely w tkanke roslinna. Jest to szczególnie wazne dla takich chorób grzybicznych, które maja dlugi okres inkubacyijny i których po nastapieniu poczatku infekcji nie mozna juz zwal- is czyc za pomoca zwyklych srodków grzybobójczych.

Zakres dzialania tych zwiazków jest bardzo sze¬ roki i obejmuje szereg waznych grzybicznych czynników chorobotwórczych, które maja powazne znaczenie w rolnictwie, sadownictwie, hodowli wi- norosli, chmielu, 'ogrodnictwie i hodowli roslin ozdobnych i z których nalezy wymienic niektóre, jak np. Fusicladium, Gloeosporium, Cylindrospo- rium, Boltrytis, Cercospora, Septoria, Mycosphaerel- la Gladosporium, Colletotichuim, Rhozoictoinia:, Fusa- riumt, Cercosporeila, Ustilaginee, Erysiphacee, Aper- gillacee, Selerotinacee, jak równiez Verticillium.

Nowe zwiazki mozna równiez stosowac do ochro¬ ny skladowanego owocu i warzyw przeciw zaata¬ kowaniu przez grzyby {np. gatunki Fusariuim^Peni- cillliuim).

Ponadto zwiazki te nadaja sie do zastosowania w dziedzinie technicznej, np. do ochrony materia¬ lów wlókienniczych, drewna, barwników i powlok barwnych przeciw zaatakowaniu przez gnilne i in- ne organizmy grzybiczne.

Srodki do zwalczania szkodników, w szczególno¬ sci srodki grzybobójcze, zawieraja bis^triazynoben- zimidazole o ogólnym wzorze 1 jako substancje czynne, na ogól w stezeniach 2^90% wagowych 40 w mieszaninach ze znanymi stalymi albo cieklymi obojetnymi nosnikami, srodkami zwiekszajacymi przyczepnosc, zwilzajacymi, dyspergujacymi i/albo ulatwiajacymi mielenie.

Mozna je stosowac w postaci proszków zwilzal- 45 nyoh, emulsji, zawiesin, pylów lub granulatów.

Mozna je równiez mieszac z innymi srodkami grzy¬ bobójczymi, z którymi tworza one tolerowane mie¬ szaniny.

Jako nosniki mozna stosowac substancje mineral- 50 ne, jiak .glinokrzemiany, tlenki glinu, kaolin, kredy krzemionkowe, talk, ziemia okrzemkowa albo uwo¬ dniony kwas krzemowy, lub preparaty tych sub¬ stancji mineralnych ze specjalnymi dodatkami, np. kreda natluszczona stearynianem sodu. Jako nosni- -5 ki dla preparatów cieklych mozna stosowac wszyst¬ kie przyjete i odpowiednie rozpuszczalniki, np. to¬ luen, ksylen, alkohol dwuaceitonowy, cykloheksa- non, izoforon, benzyny, oleje parafinowe, dioksan, dwumetylofoirmamid, dwuimetylosulfotlenek, octan 6C etylu, cziterowodorofuran, chlorobenzen i inne.

Jako substancje zwiekszajace przyczepnosc sto¬ suje sie klejowate produkty celulozowe albo poli¬ alkohole winylowe.

Jako srodki zwilzajace mozna stosowac wszystkie es odpowiednie emulgatory jak oksyetylowane alkilo-5 91 402 6 fenole, sole kwasów arylo- albo alkiloairylosulfono- wych, sole oleilometylotauryiny, sole oksyetylowa- nych kwasów fenylosulfonowych albo mydla.

Jako substancje dyspergujace stosuje sie pak ce¬ lulozowy (sole kwasu ligninosulifonowego), sole kwasu naftalenosulfonowego albo sole oieilometylo- tauryny.

Jako srodki ulatwiajace mielenie mozna stosowac odpowiednie sole nieorganiczne lub organiczne jak siarczan sodu, siarczan amonu, weglan sodu, wodo¬ roweglan sodu, tiosiarczan sodu, stearynian sodu albo octan sodu.

A. Przyklady wytwarzania.

(Przyklad 1. 57,3 g (0,3 mola) 2-imetoksykarbo- nyilioaminobenzimidazolu przeprowadza sie w za¬ wiesine w 900 ml chlorku metylenu* zadaje 30 g (0,15 moda) 1,12-dwuaminododekanu i ogrzewa do temperatury 35°C. W tej temperaturze wkirapla sie, mieszajac, 67,5 ml (0,8 mola) 35%-go roztworu for¬ maldehydu. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 38°C, potem pozostawia do ozie¬ bienia, mieszajac.

Odsacza sie nieprzereagowany 2^metoksykarbo- nyloaiminobenzimidazol (po wysuszeniu 2,5 g), od^ dziela sie warstwe w$dna i roztwór w chlorku me¬ tylenu suszy nad siarczanem magnezu. Po zateze- niu otrzymuje sie olej, który zestala sie po wymie¬ szaniu z benzyna. Wydajnosc: 82,2 g (87% wydaj¬ nosci teoretycznej), temperatura topnienia 94°—96°C. l,12Jbis-/l/-imetoksykaribanyilOHs-szesciowodoro- triazynobenztaidiazO'lo^3'ZHdodekan o wzorze 4.

Cs^^NgO^ ciezar czasteczkowy 630. obliczono: C = 64,8 %, H = 7,3 %, N = 17,78% znaleziono: C = 64,0%, H = 7,7%, N = 16,9%.

W widmie podczerwieni zwiazek ma charaktery¬ styczna absorpcje kalrbonylowa przy 1700 cm-1, oraz pasma wiazania podwójnego przy 1600 i 1680 cm^1.

Przyklad 2. 25 g (0,0836' mola) 2-metoksykadbony- loamino-5-fenylotiobenzimidazolu przeprowadza sie w zawiesine w 300^ ml chlorku metylenu, zadaje 8,35 g (0,0418 mola) 1,12-dwuaminododekanu i ogrzewa do temperatury 35°C. W tej temperatu¬ rze wkirapila sie, mieszajac, 18,8 ml (0,223 mola) %-go roztworu formaldehydu. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 38°C, potem# pozostawia do oziebienia, mieszajac.

Odsacza sie nieprzereagowany 2-metoksykairbony- loamino^5-£enylotiobenziimidazoil 1 g), oddziela sie warstwe wodna i suszy roztwór w chlorku metylenu nad siarczanem magnezu.

Po zatezeniu otrzymuje sie olej, który zostaje odgazowany pod bardzo niskim cisnieniem. Roz¬ puszcza sie potem jeszcze raz w chlorku metyle¬ nu i wytraca za pomoca benzyny. Przy odgazowa- niu pod bardzo niskim cisnieniem otrzymuje sie cialo stale o temperaturze topnienia 69°—70°G.

Wydajnosc 18,1 g (56% wydajnosci teoretycznej). l,12-bis-Zl/metoksy-karbonylo-7/Hfenylotio-s-sze- sciowodorotriazynobenzi,midazolo-37^dodekan o wzo¬ rze 5.v C46HMNtf04S2, ciezar czasteczkowy 846. obliczono: C = 65,27 %, H = 6,38 %, N = 13,28%, znaleziono: C = 65,4%, H = 7,0%, N = 13,1%. ' 40 45 50 00 65 W widmie .podczerwieni zwiazek ma absorpcje karbonylowa przy 1700 cm—1, oraz pasma wiazania podwójnego przy 1610 i 1580 cm—1.

Substancje wymienione w< nastepujacej tablicy wytwarza sie w sposób analogiczny, jak w przy¬ kladzie 1 i 2.

Tablica Przyklad 1 1 3 4 6 7 8 9 1 10' 11. 12 13 14 / 16 17 18 19 21 22 .23 24 1 wzór (R = wzór 6) ¦ ' 2_ R-ZOH2Z8-R R—ZCH2/4-R R-ZCH2/5^R R-ZiGH2Z(j-R (Wzór 7 wzór 8 R-Z|ClEi2/7-R • R-ZCH^g-R R-ZCH2Z9-R R-ZGH^ktR R-ZCHzZn-R wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 18 Temperatura topnienia °C 3 155 197—205 119—122 180—181 85—90 86 45 173—176 niedestylujacy olej 165 (rozklad) niedestylujacy olej 145—150 90—94 x 124^126 112—113 niedestylujacy olej niedestylujacy olej 70—80 167 69 118—120 W analogiczny sposób mozna wytwarzac naste¬ pujace bis^triazynobenzimidazole: ) Re-ZCHaZs-Rs; 26) R6-ZCH2/4^R6; 27) R^/CH^-Re; 28) R6-.ZCH2/6-R6; 29) Re-ZCH^nRe; 30) R6-ZCH2Z8-K6; \31) Re-ZCHfcZg^ReJ 32) Rg-Z*CH2/ionR6> 33) Re/^CHaZii-RjJ 34) wzór 20; 35) wzór 21; 36) wzór 22; w których R6 ma nastepujace znaczenie: a) wzór 23, b) wzór 25, c) wzór 24, d) wzór 26, e) wzór 27, f) wzór 28, g) wzór 29.

B. Przyklady zastosowania. ii. Dzialanie grzyfbobójcze.

Przyklad I. Sadzonki buraka cukrowego zain¬ fekowano silnie w stadium 6^1istnyim zarodnikami konidialnymi czynnika wywolujacego plamistosc lisci buraka cukrowego (Cercospora beticola) i w stanie orosienia wstawiono do komory klimatyza¬ cyjnej, w której panowala temperatura 25°C i wzgledna wilgotnosc .powietrza 100%.

Po" okresie przebywania 2 dni w tej komorze ro¬ sliny przeniesiono do szklarni o temperaturze °^26°C wzglednej wilgotnosci powietrza 85—90%. Rosliny pozostawaly tutaj 6 dni i zostaly nastepnie potraktowane wodnymi zawiesinami zwiazków wedlug przykladów wytwarzania 3, 4, 5, 6, 1 i 7 do orosienia. Jako srodek porównawczy stosowano preparat handlowy oparty na benomylu (1-N-butylo-karbamoilo-2^meltoksykarbonyloamino-91402 4>enziimid4aol) o zawartosci 50% substancji czyn¬ nej. Próbe,, przeprowadzono, jak zwykle, z cztero¬ krotnym powtórzeniem. Zastosowane stezenia wy¬ nosily kazdorazowo 120 i 60 rag substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania. , 5 Po podsuszeniu natryskanej powloki przeniesio¬ no rosliny ponownie do 'szklarni i po okresie inku¬ bacji. 21 dni zbadano zaatakowanie przez plamistosc lisci. Okreslenie porazenia przeprowadzono jak zwykle przez ogledziny. Stopien porazenia wyrazo- 10 no w % zaatakowanej powierzchni lisci w odnie¬ sieniu do nietraktowanych, zainfekowanych roslin kontrolnych. Wyniki zestawiono w tablicy I.

Przyklad II. Sadzonki pomidorów gatunku „Bonner Beste" zainfekowano w wyrosnietym sta- 15 dium zarodnikami konidialnyimi czynnika wywolu- t jacego plamistosc lisci (Clado&porium fulvum) i w stanie orosienia pozostawiono w ciagu jednego dnia w komorze kli-matyzacytjneij, w której panowala temperatura 26°C i wzgledna wilgotnosc powietrza 20 100%. Potem przeniesiono rosliny do szklarni, któ¬ ra byla nastawiona na temperature 25Q—2i°C i wzgledna wdGgotnosc powietrza 80—00%. Po okre¬ sie infekcji 6 dni rosliny potraktowano wodnymi zawiesinami zwiazków wymienionych w przykla- 25 dze I w stezeniach 120 i 60 mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania. Jako srodek porów¬ nawczy zastosowano benomyl przy takim samym stezeniu substancji czynnej. z czterokrotnym powtórzeniem potraktowano pre¬ paratami wymienionymi w przykladzie I do orosie¬ nia. Zastosowane stezenia wynosily 120 i 60 mg substancji czynnej na litr cieczy do opryskiwania.

Po podsuszeniu powloki substancji czynnej prze¬ niesiono rosliny ponownie do szklarni i po okresie inkubacji 21 dni zbadano porazenie przez parcha jabloniowego. Stopien porazenia okreslono przez ogledziny i wyrazono w % zaatakowanej .powierz¬ chni lisci w odniesieniu do nietraktowanych zainfe¬ kowanych roslin kontrolnych (tablica I). 2. Dzialaaie farmaceutyczne.

Podawanie srodków przeciw pasozytom jelito¬ wym przeprowadza sie w praktyce doustnie lub podskórnie, przy czym zaleznie od okolicznosci przewaza pierwszy lub drugi sposób.

Specjalne badanie chemoterapeutyczne przepro¬ wadzono na jagnietach owiec wazacych okolo 30 kg, które zostaly doswiadczalnie zainfekowane rózny¬ mi nicieniami zoladkowo-jeHitowymi. Zwierzeta doswiadczalne utrzymywano w oplywanych bok¬ sach, które byly codziennie dokladnie czyszczone.

Po uplywie okresu prepatencji (czas miejdzy infek¬ cja i dojrzaloscia plciowa pasozytów z rozpoczyna¬ jacym* sie wydzielaniem produktów rozmnazania) w ulepszonym procesie Mc Mastera wedlug Wetzel (Tierarztliche Umschau 6, 209--210 (1951)) okreslo- Zwiazek wecUug przykladu 3 4 6 1 7 benomyl nietrakto- wane zain¬ fekowane rosliny % powierzchni lisci za¬ atakowanej przez Cer- cosppra przy mg substancji czynnej na'litr cieczy do opryskiwania 120 0 0 0 0 0 0 0 100 60 8 3 8 3 100 Tablica 1 ,% powierzchni lisci zaatakowanej przez Gladosporiuim przy mg substancji czyn¬ nej na litr cieczy do opryskiwania 120 0 0 0 0 / 0 0 0 100 . l 60 8 8 8 3 3 100 )% powierzchni lisci zaatakowanej przez Fusicladium przy mg substancji czyn¬ nej na litr cieczy do opryskiwania 120 0 0 0 0 0 0 0 100 60 3 8 • 100 Rosliny po podsuszeniu natryskanej powloki przeniesiono ponownie do szklarni. Po okresie in¬ kubacji 21 dni zbadano je na porazenie plamisto¬ scia lisci. Stopien porazenia oceniono jak zwykle przez ogledziny i wyrazono w % opanowanej po¬ wierzchni lisci w odniesieniu do nietraktowanych, zainfekowanych roslin kontrolnych (tablica I).

Przyklad III. Podstawy jabloni EMIX po wypuszczeniu pedów w stadium 4nlistnym zainfe¬ kowano zarodnikami konidialnymd parcha jablo¬ niowego (Fusicladium dendriticum) i pozostawiono w ciagu dwóch dni w komorze klimatyzacyjnej, w której panowala temperatura 20°C i wzgledna wil¬ gotnosc powietrza 100%. Nastepnie rosliny prze¬ niesiono do szklarni, której temperatura wynosila 18°C i wzgledna wilgotnosc powietrza 90—95%.

Po okresie infekcji 5 dni rosliny, jak zwykle, 50 so 65 no liczbe jajeczek na g kalu i nastepnie przepro¬ wadzono leczenie owiec do wyboru doustnie albo pozajelitowo. Do tego celu kazdorazowo substan¬ cje przeprowadzano w zawiesine w okolo 10 mi wodnego roztworu tylozy. W kilku momentach po traktowaniu oznaczano ponownie w procesie Mc Mastera liczbe jajeczek na g kalu i obliczono ich procentowe zredukowanie w porównaniu z warto¬ scia poczatkowa przed leczeniem.

W nastepujacej tablicy II wyjasniono na przykla¬ dach skutecznosc przeciwko wegorkom zoladkowo- -jelitowym.

Przez mniejsze wymagane dawkowanie stwierdza sie przewyzszajacy efekt opisanych tutaj produk¬ tów procesu w porównaniu z tiabendazolami (Eaton, L. G., O. H. Siegmund, A. D. Rankin i R. G. Bramel, Texas Rep. Biol. Med. 27 (2), 693—708, 1969).9 Tablica II 91402

Claims (1)

1. Zastrzeze nie patentowe Przy¬ klad I II III IV V Zwiazek wedlug przy¬ kladu wytwa¬ rzania • 1 2 12 17 tiaben- dazole Bosis curativa minima smg/kg <5 5 <5 10 50 aplika¬ cja p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. efekt 1 100% >99% 100% >99% >99% Dosis tolerata maxima zwiazków wedlug wyna¬ lazku wynosi na ogól 1600 rrig/kg zarówno przy aplikacji doustnej jak równiez podskórnej. 10 15 Sposób wytwarzania bis-tri&zynobenzknidafeoli o wzorze 1, w którym RA oznacza prostolancucho- wa albo rozgaleziona grupe /C2-Ci6/-alkilenowa, grupe p,p'-dwiucykloheksyloimeltyienofwa o wzorze 2, grupe 1,3- albo l,4Kfenylenodwumetylenowa albo grupe l,4-dwu-/C2-C4/-alkiiopiperazynowa, R2 ozna¬ cza prositolancuchowa albo rozgaleziona grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wodór albo chlorowiec, korzystnie chlor albo brom, R4 oznacza wodór albo chlorowiec, korzystnie fluor, chlor albo brom, albo grupe fenyiotio, fenoksy, etoksy, metylowa albo cyjanowa, R5 oznacza wo¬ dór albo chlorowiec, korzystnie chlor albo brom, i X oznacza tlen albo siarke, znamienny tym, ze benziimidazol o wzorze 3 poddaje sie reakcji z dwu- aimina o wzorze H^N-RrNH2 i formaldehydem. C-X-R2 C-X-P WZÓR 1 WZÓR 2 Vnh-c-x-p WZÓR 3 COOCH COOCH, I WZÓR A COOCH, HBC,-S COOCH, I * yyxx , rrrr <^ *\/N-(CH2)i2-*^N l^J S-C6H5 WZÓR 591402 COOCH, I rrjr i WZÓR 6 ci COOCH, COOCH, Cl -N^/N-lCHj^-N^^N- R—( H KCH2—( H V-R WZÓR 7 R-CH0 CH2-R WZÓR 9 COSCHz N^ ^.Nv COSCH, I —N^ ^N-(CH2) -Nk M WZÓR 10 WZÓR 8 ci COOCH, N^ M COOCH, I 3 i, , rr NL .N-(CHp) —N> \x^ \ 2/l2 .ci WZÓR 11 H5C2Q. COOCH, COOCH, I 5 I 5 —N\ /N-(CH.) -N^ M— .OC2H5 WZÓR 1291402 COOCH, COOCH* I -NK ^N N\ /N— CH, —N\ /N- '12 WZÓR IO COOCH, COOCH, .N. ^ ¦IV .^N-fCH,) —IV /N- '12 ,CN H5CeO WZÓR 14 COOCH, COOCH, I -N^/N-(CH2)i2--Nv^N OC6H5 WZÓR 15 COOCH, COO< ?r I 5 I /K^J N^^N -(CH2) -Nv^N Br 1Z CH, WZÓR 16 COOCH, X) 'IV /N COOCH, ^N\^N. -Nx /N—(Cl-U —INK A-\- CH* WZÓR 17 WZÓR 1891402 \ R-(CH2)3-Nv /N-(CH2)5-R WZÓR 19 O-s COOCH, hL M Y"i -Nk ^N— R6-< H )—CH?—(. H V-R WZÓR 20 R6-CH2 CH2-Ra WZÓR 21 R6-(CHe)-N N-(CHj -pe WZÓR 27 /V£ N^ JMV COOCH. I X^J N\^N N\ /-N— WZÓR 28 \ ° COOCHs I r^ -N^ ^N— WZÓR 29 WZÓR 22 O COOCH, N^ N^ M— WZÓR 23 COOCH, N^ ^N— , WZÓR 24 r\ N^ >k COOCI-U k^^J N\/N H5C20 WZÓR 25 COOCH3 L l! NL M— WZÓR 26 Cena 10 zl PZGraf. K-lin. D-568 Naklad 110 Format A-4