Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluo- rometylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alko- ksylowa, R3 i R4 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, n ozna¬ cza 0, 1 lub 2 a Xf oznacza anion kwasu tworzacego fizjologicznie tolerowane sole.Chlorowiec oznacza korzystnie fluor^ chlor lub brom; okreslona jako podstawnik Ri i R2 nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa zawiera korzystnie 1-4 atomów wegla.Okreslona jako R3 lub R4 nizsza grupa alkilowa moze oznaczac np. rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla, przy czym korzystnie jedna z reszt R3 i R4 oznacza rodnik metylowy, a druga rodnik etylowy, izopropylowy, n-butylowy, a zwlaszcza rodnik metylowy lub n-propy- lowy.Wedlug wynalazku fizjologicznie tolerowanesole o wzo¬ rze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze 3, w którym R4ma wyzej podane znaczenie, a X1 oznacza chlor, brom, jod lub ugrupowanie nizszy alkil - SO4, i tak otrzymane zwiazki o wzorze la, w którym Ri, R2, R3, R4, n i X1 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie w znanysposób wymianie anionowej, otrzymujac dalsze fizjologicznie to¬ lerowane sole o wzorze 1.Alkilowanie majace na celu wytworzenie zwiazków o wzorze 1 mozna prowadzic np. nastepujaco: Zwiazki o wzorze 2, pochodne 6, 11-dwuwodoro-dwu- benzo [b, e] tiepiny z reszta nortropan-3 a-olu lub nortro- pan-3 p-olu albo odpowiednie zwiazki utlenione przy ato¬ mie siarki w pozycji 5, rozpuszcza sie w obojetnym w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalniku organicznym i wkrapla w temperaturze pokojowej odpowiedni zwiazek o wzorze 3, rozpuszczony w tym samym rozpuszczalniku.Zakres temperatur, w którym moze przebiegac reakcja ze srodkiem alkilujacym R4X', wynosi korzystnie okolo 0°-150°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organi¬ cznego, takiego jak nizsze alkohole lub aceton, przy czym górna granica temperatury odpowiada temperaturze wrze¬ nia stosowanego rozpuszczalnika. Mozliwe jest równiez prowadzenie reakcjipod nieobecnosc rozpuszczalnika. Re¬ akcje prowadzi sie wówczas z odpowiednim nadmiarem srodka alkilujacego, korzystnie w podwyzszonej tempera¬ turze.Czas trwania reakcji jest oczywiscie zalezny od wybra¬ nej temperatury reakcji i wynosi normalnie 16-80 godzin w obecnosci rozpuszczalnika dla nizszych zakresów tem¬ peraturowych od 0 do +6°, 10-40 godzin w temperaturze pokojowej i 1-16 godzin w temperaturze wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika.Dalsza przeróbkeprowadzi sie znanymi metodami. Roz¬ twór reakcyjny mozna np. rozcienczyc odpowiednim roz¬ puszczalnikiem, przy czym podczas oziebienia wykrystali- zowuja zwiazki o wzorze la.W tak otrzymanych zwiazkach o wzorze la, o ile jest to pozadane, mozna w znany sposób na zasadzie podwójnej wymiany zastapic anion XrI innymi anionami kwasów prowadzacych do fizjologicznie tolerowanych soli. 9066190661 :* Jak wiadomo z chemii zwiazków grupy tropami, ze wzgledu na to, ze elektrofilowa reszta R4 usytuowana jest zawsze stereoselektywnie po tej samej stronie, mozliwe jest w przypadku, gdy reszty R3 i R4 nie sajednakowe, wystepo¬ wanie izomerów podstawienia (polozenie podstawników 5 osiowe i równikowe), które w celu wyrazniejszego przed¬ stawienia zaliczono do szeregu A lub szeregu B.Zwiazki szeregu A, w których R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 2-4 atomach wegla, a R4 oznacza rodnik metylo¬ wy, uzyskuje sie bez trudnosci przytoczonymi wyzej meto- ] o darni. Wytworzenie zwiazków szeregu B, w których R3 oznacza rodnik metylowy a R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 2-4 atomach wegla jest czesciowo trudniejsze.Wytworzenie zwiazków o wzorze la, w którym zadna z reszt R3 i R4 nie oznacza grupy metylowej, przebiegaduzo 15 trudniej i czesciowo tylko przy zastosowaniu ostrych wa¬ runków reakcyjnych.Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymywac np. nastepujaco, przy czym zwiazki o wzorze 2, w którym Rj i R2 oznaczaja wodór, saznane. 20 Zwiazki o wzorze 2a, w którym R'i i R'2 oznaczaja chlorowiec, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alki¬ lowa lub nizsza grupe alkoksylowa, jeden z podstawników R'i i R'2 oznacza równiez atom wodoru, a R3 ma wyzej podane znaczenie, mozna na przyklad otrzunac w ten 25 sposób, ze zwiazki o wzorze 4, w którym R'i i R'2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, poddaje siereakcji w podwyzszonej temperaturze, na przy¬ klad w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ze zwiazkami o wzorze 5, w którym R3 ma wyzej podane 30 znaczenie, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego obo¬ jetnego w warunkach reakcji, np. weglowodoru aromaty¬ cznego, takiego jak benzen lub ksylen.Zwiazki o wzorze 2 utlenione przy atomie siarki w pozy¬ cji 5, podstawione w pierscieniach fenylowych mozna 35 wytwarzac za pomoca odpowiednich srodków utleniaja¬ cych uzytych w ilosciach odpowiadajacych pozadanemu stopniowi utleniania.Utlenione zwiazki mozna otrzymac np. w ten sposób, ze a) zwiazki o wzorze 2a poddaje sie reakcji w roztworze obojetnym lub slabo kwasnym z sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych kwasu nadjodowego albo ze stechiometryczna iloscia organicznego kwasu nadtlenowe¬ go lub ze stechiometryczna iloscia nadtlenku wodoru, przy czym powstaja zwiazki o wzorze 2b, w którym R'i, R'2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo b) zwiazki o wzorze 2a lub 2 b utlenia sie w kwasnym roztworze za pomoca nadtlenku wodoru lub organicznych kwasów nadtlenowych dozwiazków o wzorze 2c, w którym R'i R'2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Utlenianie wedlug wariantu a) prowadzi sie korzystnie w nizszych temperaturach, zwlaszcza w zakresie 0-50° i ewentualnie w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w kwasie octowym lub acetonie, przy 55 czym reakcja moze trwac okolo 10-20 godzin.: Utlenianie wedlug wariantu b) prowadzi sie korzystnie stosujac nadmiar nadtlenku wodoru lub organicznego kwasu nadtlenowego, w rozpuszczalniku obojetnym w wa¬ runkach reakcji np. w kwasie octowym lub acetonie, eo w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze okolo 50-150°, przy czym jest ona zakonczona po uplywie okolo 3-10 godzin.Przy utlenianiu metoda a) i b) utrzymuje sie steryczna konfiguracja zastosowanychzwiazków. 85 40 45 50 Jezeli jest to pozadane, utlenianie atomu siarki mozna przeprowadzic równiez po reakcji alkilowania przy atomie azotu.Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie na przyklad w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 6, w którym R'i i R'2 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie, korzystnieza pomo¬ ca borowodorku sodowego, w temperaturze pokojowej, a otrzymane zwiazki o wzorze 7, w którym R'i i R'2 maja wyzej podane znaczenie, rozpuszcza sie w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, korzystnie w weglowodorze aromatycznym, takim jak benzen i wprowadza chloro-, bromo- lub jodowodór.Fizjologicznie tolerowane sole o wzorze 1 nie sa dotych¬ czas opisane w literaturze.Odznaczaja sie one ciekawymi wlasciwosciami farma¬ kologicznymi i z tego wzgledu moga znalezc zastosowanie jako leki. Wykazuja one zwlaszcza dzialanie bronocho- spazmolityczne, co obserwowano w doswiadczeniach na zwierzetach metoda Konzett- Róssler'a. Hamujaoneu ko¬ ta w dawkach 0,03-01 mg/kg i.v. skurcz oskrzeli powodo¬ wany histamina, w dawkach 0,01-1,0 mg/kg i.v. hamuja skurcz oskrzelipowodowany acetylocholina, jak tezhamu¬ ja u nieuspionych swinek morskich w dawkach 0,05-0,1 mg/kg podskórnie skurcz oskrzeli indukowany acetylo¬ cholina.Na podstawie tego dzialania substancje te mozna stoso¬ wac jako leki rozkurczowe w skurczu oskrzeli przy posta¬ ciach astmy róznego pochodzenia. Stosowane dawki zmie¬ niaja sie w zaleznosci od rodzaju substancji, zalecenia i leczonego stanu. Na ogóljednak uzyskujesiezadowalaja¬ ce wyniki przy dawkach okolo 0,01-1 mg/kg ciezaru ciala: w razie koniecznosci dawka moze byc podawana w 2-3 czesciach lub równiez w postaci o przedluzonym dzialaniu.W przypadku wiekszych ssaków dzienna dawka wynosi okolo 1-5 mg. Przy aplikowaniu doustnym dawki czastko¬ we zawieraja okolo 0,3-2,5 mg zwiazku obok stalych lub cieklych nosników.Do inhalacji mozna stosowac ptyny rozpylone (spray), zawierajace okolo 1% substancji aktywnej obok odpo¬ wiednich nosników.Szczególnie aktywna okazala sie czwartorzedowa sól 6, ll-dwuwodoro-ll-(3 a-tropanyloksy) dwubenzo [b, e] tie- piny z jodkiem metylu i 6, ll-dwuwodoro-ll-(8-n- propylo-3 a-nortropanyloksy) dwubenzo [b, e] tiepiny z bromkiem metylu. Równie dobre dzialanie wykazuje czwartorzedowa sól 6,ll-dwuwodoro-ll-(3a- tropanyloksy) dwubenzo [b, e] tiepiny z bromkiem metylu, jej pochodna 2-chloro- lub 2-metoksylowa, jak tez odpo¬ wiednie pochodne ll-(8-etylo-3 a-nortropanyloksy)-, 11- (8-izopropylo-3 a-nortropanyloksy)- i ll-(8-n-butylo-3 a-nortropanyloksylowe).Jako srodki lecznicze zwiazki o wzorze 1 mozna poda¬ wac same lub w odpowiednich postaciach leku z farmako¬ logicznie obojetnymi substancjami pomocniczymi.O ile nie opisano wytwarzania zwiazków wyjsciowych, to sa one znane lub mozna je otrzymac znanymi metodami lub metodami analogicznymi do metod przytoczonych w opisie lub do metod znanych.W nastepujacych przykladach, które blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku nie zawezajac jednak jego za¬ kresu, dane temperaturowepodano w stopniachCelsjusza.Przyklad I. Czwartorzedowa sól 6, 11-dwuwodoro- 11-(3 a-tropanyloksy)-dwubenzo [b, e] tiepiny z jodkiem metylu.Do roztworu 21 g 6, ll-dwuwodoro-ll-(3 a-tropanylo-90661 ksy) dwubenzo [b, e] tiepiny w 150 ml etanolu wkrapla sie roztwór 12,7 g jodku metylu w 90 ml etanolu^Tieszanine reakcyjna ogrzewa siej w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, nastepnie jeszcze na cieplo rozciencza sie 100 ml metanolu, po czym po ochlodzeniu wykrystalizowuje zwia¬ zek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 170- 200° (rozklad).Przykladu. Czwartorzedowa sól 6,11-dwuwodoro- ll-(3 a-tropaftyloksy)dwubenzo[b, e] tiepiny z bromkiem metylu.Zwiazek* wymieniony w tytule otrzymuje sie na drodze reakcji 6,11-dwuwodoro-l 1-(3 a-tropanyloksy) dwubenzo [b, e] tiepiny z odpowiednia iloscia bromku metylu, analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 218-223°.Przyklad III. Czwartorzedowa sól 5-tlenku 6, 11- dwuwodoro-11-(3 a-tropanyloksy) dwubenzo [b, e] tiepiny z jodkiem metylu.Zwiazek wymieniony w tytule otrzymuje sie na drodze reakcji 5-tlenku 6,11-dwuwodoro-l 1-(3a-tropanylo- ksy)dwubenzo[b,e] tiepiny z jodkiem metylu, analogicznie- jak w przykladzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 270-275°.Przyklad IV. Czwartorzedowa sól 5,5-dwutlenku 6,11-dwuwodoro-ll-(3u-tropanyloksy)dwubenzo[b, e] tiepiny z jodkiem metylu.Zwiazek wymieniony w tytule otrzymuje sie na drodze reakcji 5,5-dwutlenku 6,11-dwuwodoro-ll-(3a-tropany- loksy)dwubenzo[b, e] tiepiny z jodkiem metylu, analogicz¬ nie jak w przykladzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 335-340° (rozklad).Przyklad V. Czwartorzedowa sól 5,5-dwutlenku 6,11-dwuwodoro-ll-(3a-tropanyloksy)dwubenzo[b, el tiepiny z bromkiem metylu.Zwiazek wymieniony w tytule otrzymuje sie na drodze reakcji 5,5-dwutlenku 6,11-dwuwodoro-l l*(3a- tropanyloksy) dwubenzo[b,e]tiepiny z odpowiednia iloscia bromku metylu, analogicznie jak w przykladzie I. Tempe¬ ratura topnienia produktu wynosi 335-340° (rozklad).Przyklad VI. Czwartorzedowa sól 5-tlenku 6,11- dwuwodoro-1 l-(3a-tropanyloksy) dwubenzo[b,eJtiepiny z bromkiem metylu Do roztworu 21,7 g 5-tlenky 8,lVdwuwodoro-ll-(3a- tropanyloksy)dwubenzo[b,e] tiepiny w 150 ml etanolu wkrapla sie roztwór 8,5 g bromku metylu w 70 ml etanolu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie nastepnie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 18 godzin.W celu przeróbki etanolowy roztwór zageszcza sie, a ole¬ ista pozostalosc zadaje acetonem, przy czym krystalizuje zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 195-198°.Przyklad VII. Czwartorzedowa sól 11-(8-etylo-3et- nortropanyloksy)-6,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,e]tiepiny z bromkiem metylu Do roztworu 4 g 1 l-(8-etylo-3 a-nortropanyloksy)-6,ll- dwuwodoro-dwubenzo[b,e]tiepiny w 30 ml etanolu dodaje sie 13 g 40% roztworu bromku metylu w etanolu i miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie na 48 godzin w lodówce, w temperaturze 2°. Nastepnie zageszcza sie ja calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza w acetonie, przy czym wykrystalizowuje zwiazek wymie¬ niony w tytule o temperaturze topnienia 160°.Przyklad VIII. Czwartorzedowa sól 6,11-dwuwodo¬ ro-ll-(8-n-propylo-3u-nortropanyloksy)dwu- benzo[b,e]tiepiny z bromkiem metylu, izomer szeregu A.Analogicznie jak w przykladzie VII z 6,11-dwuwodpro- 11-(8-n-propylo-3u-nortropanyloksy)dwu- benzo[b,eJtiepiny otrzymuje sie zwiazek wymienionyw ty¬ tule o temperaturze topnienia 205-206°C (z acetonu).Przyklad IX. Czwartorzedowa sól 6,1 I-dwuwodoro- 11-(8-izopropylo-3a-nortropanyloksy)dwuben- zo[b,eJtiepiny z bromkiem metylu Analogicznie jak w przykladzie VII otrzymuje sie zwia¬ zek wymieniony w tytule z 6,11-dwuwodoro-11-(8-izopro- pylo-3u-riortropanyloksy)dwubenzo[b,e]tiepiny po 72 go¬ dzinach pozostawienia jej w etanolowym roztworze brom¬ ku metalu w temperaturze 2-4°. Temperatura topnienia produktu wynosi 258-260° (z ukladu etanol/eter).Przyklad X. Czwartorzedowa sól 2-chloro-6,ll-d- wuwodoro-1 l-(3a-tropanyloksy)-dwubenzo[b,e]tiepiny z bromkiem metylu Analogicznie jak w przykladzie IX otrzymuje sie zwia¬ zek wymieniony w tytule z 2-chloro-6,l1-dwuwodoro-l 1- (3a-tropanyloksy)dwubenzo[b,e]tiepiny. Temperatura to- pnienia produktu wynosi 190-192° (z acetonu).Stosowana jako materialwyjsciowy 2-chloro-6,l1-dwu- wodoro-ll-(3u-tropanyloksy)dwubenzo[b,e]tiepine moz¬ na wytworzyc np. nastepujaco: a) Mieszanine 26 g 2-chloro-6,ll-dwuwodoro-dwuben- zo[b,e]tiepinonu-ll i 7,6 g borowodorku sodowego w 250 ml etanolu miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 65°, a nastepnie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie wylewa sie do 1 litra wody, wytrzasa z chloroformem, ekstrakt chloroformowy przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po zageszczeniu fazy chloroformowej rozciencza sie eterem, przy czym wykrys- » talizowuje 2-chloro-6,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,e] tie- pinol-11 o temperaturze topnienia 160-162°. b) Do 8 g 2-chloro-6,ll-dwuwodoro-dwubenzo- [b,e]tiepinolu-11 w 60 ml absolutnego benzenu wprowadza sie, chlodzac, w ciagu 10 minut gazowy chlorowodór.Nastepnie dodaje sie 3,7 g chlorku wapnia, odfiltrowuje po minutach i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutne- 40 go ksylenu i wkrapla do wrzacego roztworu 4,3 g tropiny w 40 ml absolutnego ksylenu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie nastepnie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, ochladza do temperatury pokojowej, rozciencza 50 ml eteru i wytrzasa z 2n kwasem solnym. Po przemyciu kwas- 45 nego ekstraktu eterem alkalizuje sie, chlodzac, lugem so¬ dowym i faze wodna wytrzasa z eterem. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i usu¬ wa rozpuszczalnik, przy czym pozostaje oleista 2-chloro- 6,11-dwuwodoro-l l-(3a-tropanyloksy)dwu- 50 benzo[b,e]tiepina, która mozna stosowac w natepnym sto¬ pniu bez dalszego oczyszczania. Wartosc Rf- 0,7 (adsor¬ bent: zel krzemionkowy; faza ruchoma; chloroform (eta¬ nol) stezony amoniak 90/10/2).Przyklad XI. Czwartorzedowasól 6,11 -dwuwodoro- 55 2-metoksy-l 1-(3u-tropanyloksy)dwubenzo[b,e]tiepiny z bromkiem metylu Do roztworu 4 g 6,ll-dwuwodoro-2-metoksy-ll-(3a- tropanyloksy)-dwubenzo[b,e]tiepiny w 50 ml etanolu do¬ daje sie 5,2 g bromku metylu i odstawia mieszanine reak- 60 cyjna na 16 godzin do lodówki. Nastepnie calkowicie zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 30 ml etanolu, przy czym krystalizuje zwia¬ zek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 175- 177°. «5 Stosowana jako material wyjsciowy 6,11-dwuwodoro-90661 7 2-metoksy-ll-(3u-tropanyloksy)dwubenzo|b,e]tiepine mozna otrzymac np. nastepujaco: • ¦ . a) Z 6,ll-dwuwodoro-2-metoksy-dwubenzo-[b,e]tie- pinonu-11 i borowodorku sodowego otrzymuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie Xa(6,ll-dwuwodoro-2-me- toksy-dwubenzo[b,e]tiepinol-ll o temperaturze topnienia 142-144°) z ukladu eter (pentan). b) Z 6,ll-dwuwodoro-2-metoksy-dwubenzo[b,e)tie- pinolu-11 otrzymuje sie po aktywacji i reakcji z tro- pina, analogicznie jak w przykladzie Xb(6,ll-dwuwodo- ro^2-metoksy-ll-(3a-tropanyloksy)dwubenzo[b,e]tiepine w postaci oleju, która bez dalszego oczyszczania stosuje sie w nastepnym stopniu. Wartosc Rf - 0,65 (adsorbent: zel krzemionkowy; faza ruchoma: chloroform (etanol) stezony amoniak 90/10/2).Przyklad XII. Czwartorzedowa sól 6,11-dwuwodo- ro-1 l-(8-n-propylo-3onortropanyloksy)dwu- benzo[b,e]tiepiny z bromkiem metylu - izomer szeregu B. 7 g 6,11-dwuwodoro-ll-(3a-tropanyloksy)dwubenzo [b,e]tiepiny rozpuszcza sie w 25 ml bromku n-propy- lowego i ogrzewa w ciagu 12 godzin na lazni olejowej o temperaturze 90°. Po ochlodzeniu odsacza sie krystalicz¬ ny osad, przemywa dokladnieeterem isuszy.Otrzymujesie zwiazek wskazanyw tytule o temperaturze topnienia 160°.PrzykladXIII. Czwartorzedowa sól 11 -(8-n-butylo- 3a-nortropanyloksy)-6,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,e]tie- piny z bromkiem metylu.Do roztworu 3,7 g 11 -(8-n-butylo-3u-noi tropanyloksy)- 6,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,e]tiepiny w 40 ml etanolu dodaje sie 12 g 40% roztworu bromku metylu w etanolu i pozostawia mieszanine reakcyjna w ciagu 72 godzin w lodówce w temparaturze 2°. Nastepnie calkowicie zage¬ szcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc eks¬ trahuje estrem etylowym kwasu octowego, przy czym krys- 8 talizuje zwiazek wskazany w tytule o temperaturze topnie¬ nia 140°. PL PL