PL90027B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów i ich soli addycyjnych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, Ri oznacza grupe nitrylowa (-C^N), lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkenylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita 2-7.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku, przez dwuazowanie zwiazku o wzorze 2, w którym R, R2 i R3 i n maja wyzej podane znaczenie i ogrzewanie z cyjankiem miedziawym wzglednie z halogenkiem miedzia- wym.Zwiazki o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkielet 1-fenoksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanu i'mozna je wytwarzac wychodzac z odpowiedniego fenolu, który poddaje sie reakcji z epichlorohydryna i utworzony 1-fenoksy-2,3-epoksypropan wprowadza w reakcje z cykloalkiloamina.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i wskutek tego wystepuja jako racematy i w postaci optycznych antypodów. Te ostatnie mozna otrzymac przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle uzywanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D^ • winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8-sulfonowy, jak równiez przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fenoksy-3-cykloaminopropanole o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub 8-chloroteofilina.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w badaniach na swinkach morskich, jako zwierzetach doswiadczalnych, wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie 0-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac do leczenia i profilaktyki schorzen naczyn wiencowych serca i arytmii serca, zwlaszcza tachycardii, w medycynie. Równiez dzialanie obnizajace2 90027 cisnienie krwi jest pod wzgledem terapeutycznym interesujace.Szczególnie wartosciowymi sa przy tym takie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R3 i R3 oznaczaja zwlaszcza wodór, a równiez grupe alkilowa i Rt oznacza przede wszystkim grupe nitrylowa (w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolowego) i n ¦ 4, 5 lub 6. Równiez, gdy R oznacza grupe metylowa, Ri oznacza chlorowiec, a R2 oznacza wodór, lub grupe metylowa, a R3 oznacza wodór, a n ¦ 4,5 lub 6 zwiazki wykazuja silne dzialanie 0-adrenoJityczne. Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem terapeutycznym sa: 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopentylo)-aminopropan oraz 1-(2-nitrylofenoksy)-2-hydro- ksy-3-(1-metylocykloheksylo)-aminopropan, 1-(2-chloro-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocyklopenty*- lo)-aminopropan i 1-(2-bromofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheptylo)-aminopropan wzglednie Ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalne lole addycyjna z kwitami, 1-(2-nltrylofanokiy)-2-hydrokiy-3-(1-metylocykloptntylo)-imlno- \-propan Jest izczagólnle Interesujacym wskutek twego znacznego dzialania mtagonlttyczntgo wobec Izoprotere- nolu, przy prawie calkowitym brak wlasnego dzialania powodujacego rzadkoskurcz. Szczególnie aktywnymi sa zwiazki, które w grupie fenylowej sa podstawione grupa nitrylowa w polozeniu 2 i równoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza metylowa w polozeniu 5, np. 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksyy-2-hydroksy-3-(1-metylocyklop- entyloamino)-propan, 1-(2-nitrvlo-5-metvlofenoksy)2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloamino)-propan i 1-(2-nt* trylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheptyloamino)-propan, wzglednie fizjologicznie dopuszcza¬ lne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza —100 mg (doustnie) lub 1—20 mg (pozajelitowo).Galenowa obróbke zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku do zwykle uzywanych form uzytkowych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przepro¬ wadza sie w znany sposób, stosujac zwykle galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, wiazace' lub poslizgowe, substancje smakowe, slodzace, srodki do powodowania przedluznego dzialania i ulatwiajace- rozpuszczanie.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna laczyc z innymi substancjami o dzialaniu farmakodynamicznym, takimi, jak np. srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, sympatikomimetyczne, glikozydy nasercowe lub srodki uspokajajace.Przyklad I. Chlorowodorek 1-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloamino)-prcpanu.Do goracego roztworu z 5 g siarczanu miedzi, 5,8 g cyjanku miedzi i 30 ml wody powoli wkrapla sie roztwór soli dwuazoniowej, wytworzonej z 3,52 g (0,01 mola) chlorowodorku 1-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy-3- (l-metylocykloheksyloamino)-propanu, 4 ml stezonego HCI, 20 ml wody i wodnego roztworu 1,4 g (0,01 mola) NaN02. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 90°C oziebia sie ialkalizuje za pomoca NaOH. Po dodaniu chloroformu oddziela sie nierozpuszczalne czesci. Faze organiczna wyodrebnia sie, przemywa woda i suszy nad MgS04. Po oddestylowaniu CHCI3 pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i dodaje eterowy roztwór HCI.Wytracajace sie krysztaly przekrystalizowuje sie jeszcze raz w etanolu dodajac eter. Wydajnosc: 950 mg.Temperaturatopnienia: 161—164°C.Przyklad II. Chlorowodorek 1-(2-nJtrylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloamino)-proparW, * 3,52 g (0,01 mola) chlorowodorku 1-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloamino)-pro- cpanu rozpuszcza sie w 20 ml H20 i 4 ml stezonego HCI. 1,4 g (0,02 mola) NaN02 rozpuszcza sie w 5 ml wody i powoli wkrapla sie do roztworu aminy. Przez chlodzenie lodem utrzymuje sie temperature 0° do +5°C. Po zakonczeniu dodawania utrzymuje sie roztwór jeszcze przez 15 minut w temperaturze okolo 0°C. 5g CuS04 x 5H20 (0,02 mola), 5,8 g KCN (0,04 mola) i 30 ml H2 O laczy sie i mieszajac ogrzewa do 90°C.Roztwór dwuazoniowy miesza sie z goracym roztworem Cu/I/CN i calosc utrzymuje sie przez 30 minut w temperaturze 90°C. Po oziebieniu i zadaniu 10% roztworem NaOH ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór CHCI3 przemywa sie woda, suszy nad MgS04 i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza alkoholowym roztworem HCI. Po dodaniu eteru produkt wykrystalizowuje. Po jeszcze jednym przekrystalizo- waniu z ukladu alkohol/eter otrzymuje sie 950 mg produktu, o temperaturze topnienia: 161—163°C.Przyklad III. Chlorowodorek 1-(2-nitrylo-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloam- ino)- propanu. 2,92 g (0,01 mola) 1-(2-amino-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metylocykloheksyloamino)-propanu roz¬ puszcza sie w 20 ml wody i 6 ml stezonego HCI. 1,4 g (0,02 mola) NaN02 rozpuszcza sie w 5 ml wody i powoli wkrapla podczas mieszania do roztworu aminy. Przez oziebianie lodem utrzymuje sie temperature 0° do +5°C.Po zakonczeniu dodawania roztwór utrzymuje sie przez 15 minut w temperaturze okolo 0°C. g CuS04 X 5H20 (0,02 mola), 5,8 g KCN (0,09 mola) i 30 ml H2 O laczy sie i podczas mieszania ogrzewa90027 3 do temperatury 90°C. Roztwór dwuazoniowy wkrapla sie podczas mieszania do goracego roztworu Cu/I/CN i pozostawia przez 30 minut w temperaturze 90°C do przereagowania. Po oziebieniu i zadaniu 10% NaOH ekstrahuje sie chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad MgS04 izateza.Pozostalosc rozpuszcza sie wacetonitrylu i zakwasza alkoholowym roztworem HCI. Wykrystalizowany chloro¬ wodorek przekrystalizowuje sie jeszcze raz z acetonitrylu. Temperatura topnienia: 170-173°C, wydajnosc: 500 mg.Analogicznie, jak w wyzej podanych przykladach, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: Temperaturatopnienia Temperaturatopnienia Rt R, Rf R n °C (chlorowodorek) 2-Br 2-a 2-Br 2-Br 2-a 2-a 2<:n ^CN 2-a 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN H "CsH, H II -CHj -CH, H H -CH, H 4-a -CH, -ch, H H H H H H H H H H H H H H H CH, CH, CH, CH, CH, C2H5 C,H5 i-C,H7 CH, CH, CH, CH, CH, CH, 4 4 6 6 6 6 4 4 156-157 170-172 157-158 167-168 174-177 179-180 157-158 200-201 191-194 160-161 194-196 192-194 143-146 132-134 ^ 2 II R WZ0R 1 ^73^0CH2-CH0H-CH2-NH-CjCH2)n WZ0R2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-cykloalkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 5 atomów wegla, R, oznacza grupe nitrylowa lub chlorowiec, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrylowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkenyIowa, zawierajaca do ,5 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa, zawierajaca do 5 atomów wegla i n oznacza liczbe calkowita

2. -7, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R2 i R3 i n maja wyzej podane znaczenie, dwuazuje sie i poddaje reakcji z cyjankiem miedziawym lub halogenkiem miedziawym i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu, ewentualnie przeprowadza w diastereomeryczne sole za pomoca odpowiednich kwasów pomocniczych, i te ostatnie rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.90 027 OCK-CHOH-CH-NH-n&H,),, i 2 Nw* PL PL PL PL PL PL