Pierwszenstwo: 27.11.1969 Republika Federalna Niemiec Zgloszenie ogloszono: 05.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 30.04.1976 81224 MKP CG7d 15/18 Int.Cl2. C07D 319/12 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu; Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haf- tung, Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodioksanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodioksanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza a'tom wodoru lub chloru, R2 i R3 sa takie saime lub rózne i oznacza¬ ja atom wodoru, fluoru, chloru, rodnik metylowy, grupe wodorotlenowa, grupe 'metoksylowa, albo tez lacznie tworza grupe -O-CH2-O-, zas R4, R5 i Re sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a takze soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami.Stwierdzono, ze wyzej wymienione zwiazki cha¬ rakteryzuja sie 'cennymi wlasnosciami farmakologi¬ cznymi, zwlaszcza psychotropowymi i moga byc stosowane w medycynie i weterynarii, na przyklad jako srodki psychofarmaceutyczne. Zwiazki te dzia¬ laja uspakajajaco, neuroleptycznie, zwiekszaja dzia¬ lanie narkozy i/lub rozluzniaja miesnie, jak równiez oddzialywuja antydepresyjnie. Nowe substancje sa przy tym dobrze tolerowane.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze aminometylobenzodioksan o wzorze 2, w którym Ri i R4 maja wyzej podane znaczenie lub jego sól, poddaje sie reakcji z aldehydem mrówkowym lub zwiazkiem zdolnym do oddawania aldehydu mrów¬ kowego oraz z ketonem arylowym o wzorze 3, w którym R2, R3 i R6 maja wyzej podane znaczenie.Otrzymane w ten sposób wolne zasady o wyzej podanym wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami ailbo tez z o- trzymanych soli addycyjnych z kwasami uwalnia 10 15 20 23 30 sie zasady o wzorze 1, oraz podstawniki Ri do Re wymienia sie na inne o podanym wyzej znaczeniu..Ri oznacza korzystnie aitom wodoru, jezeli zas reszta Ri oznacza atom Cl, wówczas korzystnie jest on umiejscowiony w polozeniu 6 albo 7. Jajko resz¬ ty R2 i R3 odpowiednie sa zwlaszcza atom wodoru albo grupa metoksylowa, na przyklad szczególnie wartosciowe sa zwiazki o wzorze 1, w krtórym R2 oznacza grupe OCH3 lub atom H w .polozeniu 4 i/lub R3 równa sie OCH3 ewentualnie H w poloze- niiu 3.Szczególnie cenne sa równiez zwiazki, w których R2=R3 i oznaczaja atomy wodoru. Na ogól korzyst¬ ne jest* jesli R2 i R3 maja Ito samo znaczenie, R4, R5 oraz R6 oznaczaja korzystnie atomy wodoru. Jezeli R5 lub Re oznaczaja rodniki metyflowe umiejscowio¬ ne w czasteczce o wzorze 1, to obok asymetryczne¬ go atomu wegla w pierscieniu dioksanu, wyste¬ puje jeden lub dwa asymetryczne atomy wegla.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac jako optycz¬ ne izomery lub jako racematy.Dobre dzialanie wykazuja na przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki Ri do Re wlacz¬ nie oznaczaja atomy wodoru lub tez zwiazki, w któ¬ rych podstawniki Ri, R4, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, zas R2 i/kib R3 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa.Zwiazki o wzorze 1 lub ich addycyjne sole z kwa¬ sami otrzymuje sie przez reakcje aminometylodio- ksanu o wzorze 2 lub jegp soli z formaldehydem 8122481224 3 4 albo ze zwiazkiem oddajacym formaldehyd oraz z aryloketonem o wzorze 3. Reakcje te prowadzi sie w warunkach opisanej w literaturze reakcji Man- nich'a. Reakcje mozna przy tym prowadzic ze zwiazkiem karbonylowym 3 w nadmiarze i/lub w o- becmosci obojetnego rozpuszczalnika, zwlaszcza niz¬ szego alkoholu takiego, jak metanol, etanol lub izopropanol lub eteru takiego, jak dioksan lub weglowodoru takiego, jak benzen albo nitrozwdazku, np. nitrobenzen.Jezeli zwiazki o wzorze 2 wprowadza sie do mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnej zasady, ko¬ rzystnie dodaje sie odpowiednia ilosc kwasu nie- ojjgg|nj^zjn£g^JuJ|^yBQwadzi reakcje w kwasie octo- wOTfcJP|i|Jg^il|r£aQp|e prowadzi sie w temperatu¬ rze 20—100°C ,na prlyklad w (temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnikowi jW^ytMKL? tiaTSElM leakcji otrzymuje sie zwykle 7^*ffitoin ,^7QHB iTir7 postaci soli addycyjnych z kwasami. Wykrystalizowuja sie one albo bezposred¬ nio z mieszaniny reakcyjnej przy ochlodzeniu, albo moga Ibyc stracone przez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika takiego, jak eter lub aceton.W przypadku, gdy w zwiazku o wzorze 1 pod¬ stawniki R5 i/lub R6 oznaczaja grupe metylowa, wówczas zwiazki te ze wzgledu na wytworzone w nich przy syntezie centra asymetrii otrzymuje sie w postaci racematów, które mozna rozczepiac w znany sposób na optycznie czynne skladniki droga traktowania optycznie czynnymi kwasami takimi, jak kwas winowy, kwas sulfonokamforowy, kwas migdalowy, kwas jablkowy lub kwas mlekowy.Rozdzial racematów prowadzi sie znanymi, opisa¬ nymi w literaturze sposobami. W wielu przypad¬ kach celowe jest wyodrebniande tylko tej postaci, która wystepuje w przewazajacej ilosci. W innych przypadkach, gdy otrzymuje sie Obie postacie, roz¬ dziela sie je w zwykly sposób, na przyklad przez krystalizacje wolnej zasady lub odpowiednich soli, chromatografie, lub przez laczne zastosowanie tych metod.Jezeli opisane metody stosuje sie w srodowisku kwasnym, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w po¬ staci ich addycyjnych soli z kwasami. Stosujac srodowisko alkaliczne otrzymuje sie wolne za- 15 20 25 30 35 40 45 Zwiazek o wzorze 1 otrzymywany sposobem we¬ dlug wynalazku mozna przeprowadzac w znany sposób w odpowiednia sól addycyjna z kwasami, przy czym odpowiednie sa kwasy tworzace sole 50 dopuszczalne fizjologicznie, jak kwasy organiczne lub nieorganiczne, jna przyklad kwasy alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne, . jedno- lub wielo zasadowe kwasy kar¬ boksylowe lub sulfonowe takie, jak kwas mrówko- 55 wy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooc- towy, szczawiowy, malonowy,bursztynowy, pimeli- nowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jablkowy, aminokarboksylowy, sulfaminowy, benzo¬ esowy, salicylowy, fenylopropionowy, cytrynowy, . 60 glikomowy, askorbinowy, izonilkotynowy, metano- sulfonowy, betahydroksyetanosulfonowy, p-tolueno- suifonowy, kwasy naifitalenomonosoilifonowe i nafta- lenodwusulifonowe, kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, jak kwas chlorowodorowy, Q5 bromowodorowy lub kwasy fosforowe, jak kwas or¬ tofosforowy i inne.Jako sole addycyjne z kwasami stosuje sie ko¬ rzystnie wodorohaloigenki, zwlaszcza chlorowodorek i bromowodorek, metanosulfoniany, siarczany lub sole addycyjne z innymi silnymi kwasami.Zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie uwalniac z jednej z ich soli addycyjnych z kwasami przez traktowanie zwiazkiem alkalicznym, zwlaszcza wo¬ dorotlenkiem metalu alkalicznego lub sola reaguja¬ ca alkalicznie, na przyklad weglanem metalu al¬ kalicznego takim, jak weglan sodowy lub pota¬ sowy. Zasade mozna przeprowadzac ewentualnie w inna pozadana sól addycyjna z kwasami.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. «6y2 g acetofenonu, 1,5 g para- formaldehydu i 6,6 g chlorowodorku 2-aminome- tylo-l,4-bemzodioksanu rozpuszcza sie w 35 ml izo- propafiolu (lub etanolu) i gotuje przez 4 godziny.Nastepnie czesc rozpuszczalnika odparowywalje sie, zas pozostalosc zadaje eterem. Wytracony produkt reakcji przekrystalizowuje siie z mieszaniny eta¬ nolu z eterem otrzymujac chlorowodorek 2-/2-ben- zoiloetylo-aminO'-metylo/-l,4-benzodioksanu o tem¬ peraturze topnienia 175°C. Nastepnie chlorowodorek zadaje sie wodnym roztworem alkaliów, wydzie¬ lona zasade ekstrahuje eterem i ekstrakt eterowy traktuje etanolowym roztworem bromowodoru, o- trzymujac bromowodorek 2-/2-benzoiloetyloamLno- metylo/-l,4-benzodioksanu o temperaturze topnie¬ nia 194°C. W analogiczny sposób z acetofenonu, pHfluoroacetofenonu, m-clhloroacetofenonu, p-cMo- roacetofenonu, p-metyloacetofenonu, p-hydroksy- acetofenonu, 3,4-dwumetoksyacetofenonu, 3,4-me- tylenodioksycetofenonu albo propiofenonu, otrzy¬ muje sie z reakcji z 2Haminometylo^l,4-benzodio- ksanem lub 2-aminometylo-7-chlorojl,4-benzodiok- sanem: chlorowodorek 2-/2Hbenzoiloetyloaminoime- tylo/-7-ichloro-l,4-benzodioksanu o temperaturze topnienia 168°C, chlorowodorek 2^[2-/4^ffluiorobenzo- ilo/etyloaminometylo]-(l,4-benzodioksanu o tempera¬ turze topnienia 190°C, bromowodorek 2-{2-/3-chlo- robenzoilo/-etyloaminiometylo]-1,4-benzodioksanu o temperaturze topnienia (189°C, metanosulfonian 2-[l2- -/4-ehloro'benzoilo/ - etyloaminometylo] - 1,4 - benzo - dioksanu o (temperaturze topnienia 146°C, chloro¬ wodorek 2H[2-/4Hmetylobenzoilo/-etyloa|miinometylo]- -1,4-benzodioksanu o temperaturze topnienia 211°C, chlorowodorek 2-i[i2-/4-hydroksybenzoilo/-etyloami¬ nometylo]-4,4^benzodioksanu o temperaturze top¬ nienia 203°C, chlorowodorek 2^[2-/3-metoksybenzo- ilo/etyloaminometylo] -ii ,4-benzodioksanu o tempera- turze topnienia il44°C, chlorowodorek 2-{2-/4-meto- ksybenzoilo/-etyloaminometyio]^1,4-benzodioksanu o temperaturze topnienia 201°C, chlorowodorek 2-i[2- - /3,4-dwumetoksybenzoilo/ - etyloaminometylo]-1,4 - -benzodioksanu o temperaturze topnienia 191°C, chlorowodorek 2-(i2-/3,4-metylenodioksybenzoilo/- -etyloaminometylo]-1,4-benzodioksanu o temperatu- rze topnienia 1&5°C, chlorowodorek 2-/24enzoilo- propyloammometylo/-l,4-benzodioksanu o tempera¬ turze topnienia 188°C.Postepujac w ten sposób, ze mieszanine 2,97 g 2-/H2-benzoiloetyloaminometylo/-l,4-benzodioksanu,5 81224 6 1 g weglanu potasu i 1,42 g jodku metylu pozosta¬ wia sie na okres 48 godzin w 30 ml acetonu, po czym 'mieszanine reakcyjna odparowywuje sie, doda¬ je wody i eteru, z fazy eterowej otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 2-(N-/2-benizoiloetylo/-N-me)tyloaimirno- metylo]-l,4-benzodioksanu o temperaturze topnie¬ nia 153°C.Przyklad II. 8,2 g 3,4-metylenodwuoksyaceto- fenonu, 6 g 2-aminometylobenzodioksanu i 1,8 g paraiformaldehydu dodaje sie do 30 mil etanolu, któ¬ rego wartosc pH ustalono na 4—4,5 za pomoca eta- nolowego roztworu kwasu solnego, a 'nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin.Rozpuszczalnik odparowywuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 2^[2-/3,4-metylenodioksybenzoilo/-etylo- aminometylo]nl,4-benzodioksainu o temperaturze topnienia 185°C.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w medycynie i wete¬ rynarii w postaci mieszanin ze stalymi, plynnymi i/lub pólplynnymi nosnikami srodków leczniczych.Jako nosniki mozna stosowac takie organiczne lub nieorganiczne substancje, które nadaja sie do po¬ dawania pozajelitowego, doustnego i miejscowego i nie reaguja z nowymi zwiazkami. Takimi nosni¬ kami sa ma przyklad woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier, krochmal, steary¬ nian magnezowy, talk, wazelina, cholesteryna. Do stosowania pozajelitowego sluza w szczególnosci roztwory, zwlaszcza roztwory olejowe i wodne oraz zawiesiny. Do podawania dousltnego mozna stoso¬ wac tabletki lub drazetki, a do podawania miej¬ scowego masci i kremy, które w miare potrzeby moga byc sterylizowane albo tez uzupelniane srod¬ kami pomocniczymi takimi, jak sroldki konserwu¬ jace, srodki stabilizujace albo zwilzajace, albo tez sole wplywajace na cisnienie osmotyczne lub ewen¬ tualnie substancje buforowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc ewentualnie laczone z innymi (terapeu¬ tycznie czynnymi srodkami, na przyklad nasenny¬ mi, analgetycznymi, spazmolitycznymi i/lub anty- histaminowymi.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwa¬ sami moga byc stosowane w dawkach 0,1—500 mg na jednostke dawkowania. PL