PL77016B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania pochodnych piperazyny o wzorze ogól¬ nym 1 i ich addycyjnych soli z kwasami.We wzorze 1 Ar oznacza grupe aromatyczna o dwóch skondensowanych pierscieniach, z których pierscien nie zwiazany z reszta czasteczki moze byc izo- lub heterocyklicznym pierscieniem na¬ syconym lub pierscieniem aromatycznym, przede wszystkim reszta 3,4-metylenodwuoksyfenylowa, indanylowa, czterohydronaftylowa, naftylowa, 1,4- -benzodioksanylowa lub chromanylowa a R: i R2, sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, chlo¬ rowiec, grupe aminowa, acyloaminowa, nitrylowa /—C=N/, lub trójfluorometylowa, lub grupe alki¬ lowa, alkoksylowa, alkilokarbonylowa lub tioalki- lowa o 1—4 atomach C.Niektóre sposoby wytwarzania tych zwiazków sa znane z wylozeniowego opisu patentowego holen¬ derskiego nr 6712057.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa cennymi srod¬ kami leczniczymi, szczególnie o dzialaniu neuro- leptycznym.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: N,N'-dwupodstawione pochodne etylenodwuaminy o wzorze ogólnym 2, w którym Ar, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji z po¬ chodnymi kwasu szczawiowego o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza chlorowiec lub nizsza grupe al- 10 15 25 koksylowa i otrzymane 2,3-dwuketopiperazny o wzorze ogólnym 4, w którym Ar, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie redukuje sie wodorkami metali, jak LiAlH4, wodorek sodowo-bis-/2-metoksy- -etoksy/-glinowy /„SDMA'7 lub dwuboran, do piperazyn o wzorze ogólnym 1.Sposób ten w porównaniu z innymi wspomnia¬ nymi w wylozeniowym opisie holenderskim nr 6 712 054 ma te korzysc, ze wychodzi sie z latwo dostepnych materialów wyjsciowych. Etylenodwu¬ aminy o wzorze 2 otrzymuje sie na przyklad z wy¬ soka wydajnoscia przez reakcje odpowiedniej ani¬ liny z NaCN w roztworze formaliny /cyjanomety- lowanie/ i nastepujace po tym katalityczne uwodor¬ nienie, wydzielenie otrzymanego monopodstawione- go zwiazku etylenodwuaminy i jego reakcje z ke¬ tonem o wzorze Ar-CH2-CO-CH3 /w którym Ar ma wyzej podane znaczenie/ w obecnosci katali¬ tycznie wzbudzonego wodoru, podczas gdy pochodne kwasu szczawiowego o wzorze 3 latwo uzyskuje sie przez przeestryfikowanie lub chlorowcowanie /np. za pomoca SOCl2/ kwasu szczawiowego. Po¬ niewaz takze synteza 2,3-dwuketopiperazyn o wzo¬ rze 4, jak tez ich redukcja do piperazyn o wzorze 1 przebiega gladko i z dobra wydajnoscia, sposób wedlug wynalazku w calosci stanowi uproszczona droge synetzy piperazyn o wzorze 1. Wedlug wy¬ nalazku takze piperazyny o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac zahamowane przestrzennie /np. piperazyny, które w polozeniu orto prawego pierscienia feny- 77 0163 lowego maja podstawnik/ bez trudnosci z dobra wydajnoscia.Produkty koncowe o wzorze 1 mozna ewentualnie przez reakcje z odpowiednimi kwasami przepro¬ wadzac w ich addycyjne sole fizjologicznie dopusz¬ czalne. Jako skladniki kwasowe wchodza w ra¬ chube np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas burszty¬ nowy lub kwas winowy, jednakze wyliczenia tego nie mozna oczywiscie uwaza za pelne.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. Otrzymywanie N-[l-/3,4-metyle- nodwucksyfenyloZ-propylo/^l-NWo-etylofenylo/- -2,3-dwuketopiperazyny. 48,9 g A),15 mola/ N-[o-etylofenylo]-N'H[3,4-me- tylenodwuoksy- aminy i 32,0 g /0,22 mola/ estru dwuetylowego kwasu szczawiowego ogrzewano powoli w ciagu godziny do temperatury 80°C mieszajac. Powstaly w reakcji alkohol powoli oddestylowywano. Po zakonczonej reakcji ochlodzono i przekrystalizo- wano otrzymany produkt najpierw z czterochlorku wegla a nastepnie z izopropanolu. l-[o-etylofeny- lo]-4-[3,4-metylenodwuoksy-a-metylo-fenyloetyty- lo]-2,3-dwuketopiperazyna topnieje w temperatu¬ rze 128—130°C. Wydajnosc: 25,9 g /55% wydajnosci teoretycznej/.Otrzymywanie chlorowodorku N-[l-/3,4-metyle- nodwuoksyfenylo/-propylo/2/]-N'-/o-etylofenylo/- -piperazyny. 19,0 g /0,05 mola/ N-[l-/3,4-metylenodwuoksy- fenylo/-propylo/2/]-N'-/o-etylo/-2,3-dwuketopipe- razyny rozpuszczono w 150 ml absolutnego cztero- hydrofuranu i mieszajac wkraplano powoli do 3,8 g /0,1 mola/ wodorku litowo-glinowego w 100 ml absolutnego czterohydrofuranu. Nastepnie ogrzewano do wrzenia jeszcze przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Pozostawiono przez noc w spo¬ koju, rozlozono, chlodzac, nadmiar wodorku litowo glinowego woda i dodano rozcienczony kwas solny az do silnie kwasnej reakcji. Otrzymana krystalicz¬ na papke odessano i przekrystalizowano z meta¬ nolu. Chlorowodorek N-[l-/3-4-metylodwuoksyfe- nylo/-propylo/2/]-N'-/o-etylofenylo/-piperazyny to¬ pnieje w temperaturze 227°C. Wydajnosc 16,0 g /91% wydajnosci teoretycznej/.Przyklad II. Otrzymywanie N-{l-/3,4-mety- lenodwuoksyfenylo/propylo/2/]-N'-/3,4-ksylilo/-2,3- -dwuketopiperazyny. 48,9 g /0,15 mola/ N-[l-/3,4-metylenodwuoksy- fenylo/-propylo/2/]-N'-/3,4-ksylilo/-etylenodwuami- ny z 26,0 g /0,22 mola/ estru dwumetylowego kwasu szczawiowego ogrzewano w ciagu godziny do temperatury 180°C mieszajac. Uwolniony me¬ tanol oddestylowano w sposób ciagly. Po zakon¬ czonej reakcji przekrystalizowano ochlodzony gesty 016 4 olej najpierw z estru etylowego kwasu octowego, a nastepnie z alkoholu. Otrzymano ?N-{W3,4-me- tylenodwuoksyfenylo/-propylo/2/]-N'-/3,4-ksylilo/- -2,3-dwuketopiperazyne o temperaturze topnienia 5 172,5—173,5°C. Wydajnosc: 29,6 g /63% wydajnosci teoretycznej).Otrzymywanie chlorowodorku N-[l-/3,4-metyleno- dwuoksyfenylo/-propylo/2/]-N'-/3,4-ksylilo/-pipe- razyny. 10 19,0 g /0,05 mola/ N-[l-/3,4-metylenodwuoksyfe- nylo/-propylo/2/]-N-/3,4-ksylilo/-2,3-dwuketo-pipera- zyny rozpuszczono w 200 ml absolutnego ben¬ zenu. Mieszajac dodano 84 ml /0,60 równowaznika wodorku/ roztworu benzenowego dwuwodorku so- 15 dowo-bis-2-metoksyetoksy-glinowego /„SDMA"/.Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i hydrolizowano przez powolne wkraplanie 60 ml H20. Oddzielono faze organiczna i oddestylowano rozpuszczalnik pod próznia. Do pozostalosci dodano 20 najpierw metanol, a nastepnie rozcienczony kwas solny do silnie kwasnej reakcji. Krystaliczna papke odessano i przekrystalizowano z metanolu. Otrzy¬ mano chlorowodorek N-[l-/3,4-metylenodwuoksyfe- nylo/-propyla/2/]-N-/3,4-ksylilo/-piperazyny o tem- 25 peraturze topnienia 252—255°C. Wydajnosc: 15,3 g /87% wydajnosci teoretycznej/. PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza reszte aromatyczna o dwóch ze soba skondensowanych pierscieniach, z których pierscien nie zwiazany z reszta czasteczki moze byc izo- lub heterocyklicz¬ nym pierscieniem nasyconym lub pierscieniem aromatycznym, przede wszystkim reszte 3,4-mety- lenodwuoksyfenylowa, indanylowa, czterohydrona- ftylowa, naftylowa, l,4^benzodwuoksanylowa, lub chromanylowa, a Rx i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe aminowa, acyloaminowa, nitrylowa /—C=N/, lub trójfluoro- metylowa, lub grupe alkilowa, alkoksylowa, alki- lokarbonylowa, lub tioalkilowa o 1—4 atomach C, znamienny tym, ze N,N'-dwupodstawione pochodne etylenodwuaminy o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ar, Ri i R2 maja powyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu szczawio¬ wego o wzorze 3, w którym X oznacza chlorowiec lub nizsza reszte alkoksylowa i otrzymana 2,3- -dwuketopiperazyne o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Ar, Rx i R2 maja powyzej podane znaczenia redukuje sie za pomoca wodorków metali i uzy¬ skana piperazyne o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w jej fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.77 016 Ar —CH„—CH—N N U •Ol CH3 B2 WZÓR 1 ArCHg—CH—NH—CH2-CH2-NH- CH3 WZÓR 2 X — C— C —X ,'l « o o ¦Ri D2 Ar¬ CHg CH- 1 CH3 WZOP r~ -N \ o7/ : 3 \ N — / 0 WZÓR -4 ~f\ \-r ^ri ^n„ w2 PL PL PL PL PL PL