Sposób wytwarzania nowych pochodnych p-aminoalkilobenzenosulfonamidu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych p-aminoalkilobenzenoisul- fonaimidu, wykazujacych cenne wlasnosci farma¬ kologiczne. iStwierdzono, ze wytworzone sposobem wedlug wynalazku p-podstawione w polozeniu — p fenylo- sulfonylo-iZ-iminoimidazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy luJb cyklo- alkenylowy, kazdy zawierajacy najwyzej 9 ato¬ mów wegla,, R2 oznacza atom wodoru, rodnik ety¬ lowy lub metylowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a m oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi!, wykazuja dzialanie obnizajace po¬ ziom cukru we krwi stalocieplnych.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, podstawnik Rx jiako rodnik alkilowy moze przykladowo oznaczac rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylo¬ wy, butylowy, II-rz.-butyilowy, Ill-rz.-butylowy, izobutylowy, pentylowy, izopentylowy, 2,2-dwume- tyloipropylowy, 1-metylobutylowy, 1-etyloprcpylo- wy, 1,2-dwumeitylopropylowy lub proisty lub roz¬ galeziony rodnik heksylowy, np. rodniik n-heksylo- wy, metylopentylowy, dwumetyloibutylowy, etylo- bu'tylowy; jako rodnik cykloalkilowy Rx moze'oz¬ naczac rodnik cyklopemtylowy ewentualnie podsta¬ wiony rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—3 g atomów wegla, rodnik cykloheksylowy ewentual- 2 n'ie podstawiony rodnikiem metylowym lub etylo¬ wym, rodnik cykloneptylowy ewentualnie podsta¬ wiony rodndkiem metylowym, oraz rodnik cyklo- oktylowy; jako rodnik cykloalkenylowy Ri moze 5 oznaczac rodnik 2-cyklopentennl-ylowy, 2:-cyklo- heksen-1-yIowy, 3-cykloheksen-l-ylowy, 2-metylo- -2-cykloheksen-l-ylowy, 3-cyklopeniten-l-ylowy lub cyklooktenylowy; a jako rodnik fenyloalkilowy Ri moze oznaczac rodnik benzylowy, fenyloetylowy !0 lub a-metylofenyloatylowy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, polega na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 m i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, 15 poddaje sie reakcji z dwuketenem, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie w sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Reakcje prowadzi sie przykladowo w tempera¬ turze od —20°C do +30°iC, korzystnie w tempera- 20 turze od —10° do 0°C, w srodowisku nieaktywne¬ go rozpuszczalnika organicznego, takiego jak we¬ glowodory, np. benzen, toluen, lub ksylen, estry, np. eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran, chlorowane weglowodory, np. chlorek metylenu 25 i nizsze ketony, np. aceton lub metyloetyloketon, Substraty o ogólnym wzorze 2 sa równiez nowy¬ mi zwiazkami i wytwarza sie je przykladowo me¬ toda, która polega na tym, ze reaktywna pochodna kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 3, w któ- 30 rym R oznacza prosty rodnik alkilowy lub arylo- 7340573405 3 4 wy przykladowo rodnik metylowy lub fenylowy, a R3 i m maja znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru li, poddaje sie reakcji z pochodnymi 2-amino-"2-imidazolidyiny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i R2 maja znaczenie przy omawianiu wzoru 1, a nastepnie acylowa grupe ochronna (R—CO—) odszczepia sia hydrolityczmie. Otrzymane przejsciowe zwiazki N-acylowe, wywodzace sie ze wzoru 2, dotychczas równiez nie byly znane.Jako reaktywne pochodne kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 3, stosuje sie halogenki, zwla¬ szcza chlorki oraz bezwodniki o ogólnym wzo¬ rze 3, stosuje sie halogenki, zwlaszcza chlorki oraz bezwodniki o ogólnym wzorze 5, w 'którym R3 i m maja znaczenie przy omawianiu wzoru 1.Bezwodniki o ogólnym wzorze 5 mozna wytwa¬ rzac prostym sposobem przez ogrzewanie halogen¬ ków odpowiednio podstawionych kwasów sulfono¬ wych z solami,, odpowiednio podstawionych kwa¬ sów sulionTSwycTir*" * Inna metoda wytwarzania substratów o ogólnym wzorze 2, 'polega na tym, ze podstawione p-amino- alkilobenzenosulfonamidy [wytworzone analogicz¬ nie jak u E. Millera J. Amer. Chem. Soc. 62, 210(1 (1940)] o ogólnym wzorze 6, w którym m i R3 malja znaczenie przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z podstawionymi N-(2-bromoalkilo)-cy- janamidami, w srodowisku alkalicznym.Nowe substancje czynne o ogólnym wzorze 1, lub ich dopuszczalne farmakologicznie sole, moga byc podawane doustnie aplikowane doodbytniczo lub pozajelitowo. Do wytwarzania soli stosuje sie nieszkodliwe fizjologicznie kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak przykladowo kwas solny, brornowodorowy, siarkowy, ortofosforowy, meta- nosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, wi¬ nowy i maleinowy, a takze obnizajace poziom cu¬ kru we krwi isulfonylomoczniki, np. p-toluenosul- fonylobutylomocznik, p-chlorobenzenosulfonylopro- pylomocznik i p-[2-i(2-meitoksyH5-chlorobenzami- dO')-etylo]4fenylosulfonyilocykloheksylomocznik.Dawki dzienne dla stalocieplnych zawieraja sie w granicach 0,1—100 mg substancji czynnej na 1 kg wagi pacjenta. Odpowiednie postacie dawek jedno¬ stkowych, takie jak drazetki lub tabletki zawiera¬ ja korzystnie 10—£00 mg substancji czynnej wy¬ tworzonej sposobem wedlug wynalazku, przy czym substancja czynna stanowi i20—i80Vo wagowych dawki. W celu wytworzenia tabletek i drazetek substancje czynna miesza sie przykladowo ze sta¬ lym^, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak lak¬ toza, sacharoza, sorbit lub mannit, skrobie, np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylope- ktyna, dalej, sproszkowany blaszaniec lub spro¬ szkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy i ze¬ latyna, ewentualnie z dodatkiem srodków posliz¬ gowych, takich jak stearynian magnezu lub wa¬ pnia, lub glikole polietylenowe o odpowiednich ciezarach czasteczkowych. Tabletki i rdzenie dra¬ zetek powleka sie przykladowo stezonymi roz¬ tworami cukrów, zawierajacymi ewentualnie do¬ datkowo gume arabska, talk i/lub dwutlenek tyta¬ nu, albo lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym luib w mieszaninie rozpuszczalników. Do powlok tych dodaje sie ewen¬ tualnie barwnik, np. w celu oznakowania róznych zawartosci substancji czynnej.Jako inne postacie doustnych dawek jednostko¬ wych, stosuje sie kapsulki laczone z zelatyny oraz zamkniete kapsulki mnejkkie z zelatyny i zmiek- czcza, takiego jak gliceryna. W kapsulkach laczo¬ nych substancja czynna zawarta jest korzystnie w postaci granulatu, np. w mieszaninie z wypel¬ niaczami, takimi jak skrobia kukurydziana, i/lub ze srodkami poslizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie ze stabilizato¬ rami, takimi jak pirosiarczyn sodowy <(Na2S205) lub kwas askorbinowy. W kapsulkach miekkich substancja czynna zawarta jest w postaci zawie¬ szonej lub rozpuszczonej w odpowiednich cieczach, takich jak glikole polietylenowe, ewentualnie z dodatkiem stabilizatorów.Podane nizej receptury objasniaja blizej sposób otrzymywania tabletek i drazetek: a) 1000 g il-[p^(!2l-ace!toacetam,idoetylo)-fenylosulfo- ny^-^-imino-S-cyklo-S-heksenyloimidazolidyny rrJiesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziem¬ niaczanej, nastepnie zwilza mieszanine roztwo¬ rem wodnym zawierajacym 8,0 g zelatyny i za pomoca sita granuluje. Po wysuszeniu, calosc miesza sie z 60 g skrobi ziemniaczanej, 00,0 g talku, ilO.,0 g stearynianu magnezowego i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i prasuje mie¬ szanine otrzymujac 10 000 tabletek, kazda o cie¬ zarze 200 mg i o zawartosci 100 mg substancji czynnej. Tabletki ewentualnie zaopatrzone mo¬ ga byc w ryse podzialowa, ulatwiajaca podzial na mniejsze lepiej dostosowane dawki. b) Ze 10i0 g l-[p-i(2-acetoacetamidoetylo)-fenylosul- fonylol-^-iniino-Swc^kloheksylioimidazolidyiny, i345,0 g laktozy i wodnego roztworu 6,0 g zelaty¬ ny przygotowuje sie produkt granulowany, który po wysuszeniu miesza sie z 10,i0 g koloidalne¬ go dwutlenku krzemu, 40,0 g talku, 40,0 g skro¬ bi ziemniaczanej i 5,0 g stearynianu magne¬ zowego i nastepnie prasuje otrzymujac 10 000 rdzeni drazetek. Rdzenie te, powleka sie na¬ stepnie syropem skladajacym sie z 593,0 g kry¬ stalicznej sacharozy, i20,0 g szelaku, T5,,0 g gu¬ my arabskiej, 250 g talku 20 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika i suszu.Ciezar kazdej otrzymanej drazetki wynosi 240 mg, kazda drazetka zawiera 1O0 mig substan¬ cji biologicznie czynnej.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nie znanych produktów posrednich, nie ograniczajac zakresu wynalazku Temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 36,8 g diwuchlorowodorku l-[p-<2- -aminoetylo)^fenylosulfonylo]^2-imino-3-metyloimi- dazolidyny rozpuszcza sie w 200 ml wody i zadaje 500 ml 2 n lugu sodowego, wydzielona wolna za¬ sade ekstrahuje chlorkiem metylenu i faze orga¬ niczna osusza siarczanem sodowym. Do tak otrzy¬ manego, oziebionego do temperatury —10° roztwo¬ ru l-[p-i(l2-aminoetylo)-fenylosulfonylo]-2-imino-3- -metyloimidazolidyny wprowadza sie kroplami roz¬ twór 8,5 g dwuketenu w 15 ml chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 :.\73405 6 w temperaturze ad —ilO do 0° i odparowuje pod próznia w wyparce obrotowej na lazni wodnej o temperaturze okolo 40°. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z estru kwasu octowego. Czysta l-[p-{2- -acetoacetamidoetylo)Hfenylosuilfonylo] - 2 - imino-3- -metyloimidazolidyna topnieje w zakresie tempera¬ tury 120—121°.W sposób analogiczny kazdorazowo przez reakcje 8,5 g dwukeitenu: a) z 38,1 g dwuchlorowodorku 1-[p-(2-aminoety- lo)Hfenylosulfonylo] -2-imi'no-3-alliloimidazolidyny o temperaturze topnienia 232—233°, otrzymuje sie 1- -[p-(2-acetoacetamidoetylo)^fenylosulfonylo] - 2-iimi- no-3-alliloiniidazoMdyne o temperaturze topnienia 91—9)1,5°. b) z 39,7 g dwuchlorowodiorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo] -<2-imino -3- butyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 259—'260° otrzymuje sie l-[p-'(aoetamidoetylo)Hfenylolsulfonylo] - 2 - imino-3- -butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 138-h139°. c) z 42,5 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)Hfenylosul!fonylo]-2-imlin)OH3-i(i3-metyIo-2-penteny- lo)-imidazolidyny (zestalonego w postaci szkla) otrzymuje sie l-{p-(2-acetamidoeltylo)-[fenylosulfo- nylo]-2-imino-3-(3-metylo-'2-pentenylo)-iimidazolidy- ne w postaci oleju. d) z 40,,9 g dwuchlorowodorku l-[p-i(i2-aminoety- lo)nfenylosuilfonylo]n2-imino-3-<;yklopentenyloimida- zlolidyny o temperaturze rozkladu 270° otrzymuje sie 1- [jpH(2-acetacetamidoetylo)^fenylosulfonylo]-2- -immo-3-cyklopentyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 118—HI9°. e) z 42,1 g dwuchlorowodorku l-[p-i(!2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo]-2 - imino^3H(cyklo-3-:heksenylo)- -imidazolidyny o temperaturze topnienia 245—247° otrzymuje sie l-[p-(2-acetaicetamidoetyilo)^fenylosul- fonylo]-'2-imino^3-()cyklo-3-heksenylo)-imidazolidyne o temperaturze topnienia 102—il03°. f) z 42,3 g dwuchlonowodorku l-[p^2-aminoety- lo)Hfenylosulfonylo] ^2-iminoH3^cykloheksyloimidazo- lidyny o temperaturze topnienia 247—'250° otrzy¬ muje sie l-[pi(2-acetacetam!idoetylo)^fenylosulfony- lo] -2-imino-3-cyklioheksyloimidazolidyne o tempera¬ turze topnienia 1071—108°. g) z 43,7 g dwuchlorowodorku l^[pn(2-aminoety¬ lo)nfenylosuGifonylo ]-2-imino^3H(4-anetylocykloheksy- lo)-imidazolidyny o temperaturze rozkladu 2©0° otrzymuje sie l-[p-<2-acetacetamidoetylo)-fenylo¬ sulfonylo]-)2;-imi'no-3-i(4-mietyilocykloheksylo)-imida- ziolidyne o temperaturze topnienia 119—1120°. h z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p^(2-ami'noety- lo)-cfenylosuMonylo]-2-imino-i3-cykloheptyloimidazo- lidyny o temperaturze rozkladu .280° Otrzymuje sie l-i[p-<2-acetace!tamidoetylo)HfetiyJlosulfonylo]-2 - imi- no-3-cykloheptyloimidazolidyne o temperaturze to¬ pnienia 102°. i) z 44,5 g dwuchilorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)nfenylosulfonylo]-2-imino-3^(2-fenyloetylo)-imida- zolidyny otrzymuje sie 1^[p-{2-acetacetamidoetylo)- -fenylosulfonylo]n2-immo-t3-i^2^fenyloetylo)-imidazo- lidyne o temperaturze topnienia 113—117°. j) z 43,1 g dwuchlonowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo] -;2-imino^3Hbenzyloimidazolidyny otrzymuje sie l-[p-(acetacetamidoetylo)Hfenylosul- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 fonylo]-2-imino-3- turze topnienia 13*6,5—138°. k) z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-ammoety- lo)Hfenylosulfonylo]-2-iniino-.3-cykloheiksylo-4-mety- loimidazólidyny otrzymuje sie l-[p-(2-acetacetami- doetylo)-cfenylosulfonylo]-2-imiilo^3-'cykloheksylo-4- -metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 130—133°. 1) z 42,5 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)nfenylosulfonylo] n2-imino-3-toutylo-4-etyloimida - zolidyny otrzymuje sie l-[p-<2-acetaicetamidoetylo)- nfenylosuMonyk)]-2-imino-3-butylo-4-etyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 93—04°. m) z 43,7 dwuchilorowodorku l-[jp-i(2-aminoeity- lo) -^fenylosulfonylo]-2-imino-3-cyklopentylo-4-etylo- imidazolidyny otrzymuje sie l-[p-i(2-acetacetamido- etylo) - fenylosulfonylol^-immo^-cjHklopentylo -*4 - -etyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 80— 82°. n) z 41,1 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo] - 2-imino-3-butylo-4-metyloimi- dazolidyiny otrzymuje sie l^[p^2-acetacetamidoety- lo)nfenylosulfonylo]-2-imino-3-butylo-4 - metyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 104,5—105,5°. o) z 45,5 g dwuchlorowodorku l-[p-<2-(N-metylo- amino) - propylo)-fenylosulfonylo- 2-imino-3-cyklo- heksyloimidazolidyny otrzymuje sie l-[pn(2-(N-me- tyiloacetacetamido)-propylo)-fenylosulfonylo]-2-imi- 'no-S-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze to¬ pnienia 104^107°. p) z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p^(2-aminopro- pylo)-fenylosulfonylo]-2-imin)0-3Hcykloheksyloimida- zolidyny otrzymuje sie l-[p-(2-acetacetamidopropy- lo)Hfenylosullfonylo] - 2 -»imino^3-€ykloheksylopropy- lo)-fenylosulfonylo]-2-im,ino-3-cykloheksyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 91—92°.Stosowane jako materialy wyjsciowe dwuchloro- wodorki róznie podstawionych w polozeniu 3 l-[p- -»(2-iminoetylo)-fenylosulfonylo] - 2 - iminoimidazoli- dyn mozna otrzymywac w prosty sposób, na przy¬ klad przez reakcje p-acyloamidoetylobenzenosulfo- chJlorku z odpowiednio podstawionymi 2-aminoimi- dazolinami o wzorze 4 a nastepnie hydrolityczne od- szczepienie rodnika acylowego grupy p-acyloamido- etylowej za pomoca wodnegoroztworukwasu solne¬ go, analogicznym sposobem jak podanonizej dla dwu- chlorku 1-<[p-{2-aminoetylo)-fenylosulfonylo]-2-imi- no-3-cykloheksyloimidazolidyny: a) Do roztworu zawierajacego 17 g wodorotlenku sodowego w 170 ml wody wprowadza sie 40,8 g chlorowodorku 1-cykloheksylo-2-aminoimidazoilidy- ny. Otrzymany klarowny roztwór miesza sie z roz¬ tworem, w sklad którego wohtodzi 52,4 g p-(2-ace- tamidoetylo)-benzenosuMochlorku i 200 nil aceto¬ nu, przy czym wydziela sie cieplo. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu pól godziny w temperaturze 90° i nastepnie odparowuje do suchosci pod próz¬ nia. Otrzymana surowa l-[p-i(2-acetamlidoetyl)o)-fe- nylosulfonylo]H2-imino-3-icykloheksyloimidazolidyna po przekrystailizowaniu z octanu etylowego, wy¬ kazuje temperature topnienia 181—183°.Stosowany sulfochlorek mozna otrzymac naste¬ pujaco: Do 36,0 g kwasu chlorosulfonowego miesza-7 73405 8 jac wprowadza sie porcjami 16,3 g N-fenyloetylo- acetamidu. Otrzymana mieszanine mieszajac ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin w 'temperaturze 60° wle¬ wa do lodu, przy czym wydziela sie w postaci krystalicznej p-(2-acetamidoetylo)Hbenzenosulfochlo- rek, który odsacza sie, przemywa woda, suszy pod próznia i jako produkt surowy dalej przerabia./?) Roztwór 39,2 g wyltworzonej jak w przykla¬ dzie 1 a) l-i[p-i(i2-acetacetamidoetylo)-feny,losu[Lfo- nyllo]-2-imino-3-cyklohelk|syiloimidazolidyny w 270 ml 2 n kwasu solnego, gotuje sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna i nastepnie odparowuje w prózni. Surowy, oleisty dwuchlorowodorek l-[p-(2- -aminoetylofenylosulfonylo] ^ 2-imiino-3-cykloheksy- iloimidazolidyny rozpuszcza sie na goraco w eta¬ nolu i po oziebieniu krystalizuje z roztworu alko¬ holowego. Krystaliczny produkt wykazuje tempe¬ rature topnienia 2471—£50°. 10 15 PL PL PL PL