PL245054B1 - Urządzenie do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy we krwi - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy, charakteryzujące się tym, że zawiera obudowę, która zawiera moduł rozproszeniowy (1) i moduł transmisyjny (7), i moduł transmisyjny (7) jest połączony z elektronicznym układem sterującym pierwszym (8), stanowiącego układ sterujący modułem transmisyjnym (7), i moduł rozproszeniowy jest połączony z elektronicznym układem sterującym drugim (2), stanowiącego układ sterujący modułem rozproszeniowym (1), i elektroniczny układ sterujący pierwszy (8) i elektroniczny układ sterujący drugi (8) są połączone z układem sterującym trzecim (4), przy czym do układu sterującego trzeciego (4), stanowiącego układ sterujący urządzeniem do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy, przyłączony jest czujnik zbliżeniowy (12), który jest połączony z układem zasilającym (3) i z komputerem (9), przy czym moduł rozproszeniowy (1) jest połączony z sondą światłowodową (11) do pomiaru promieniowania rozproszonego, która zawiera włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe przy czym włókno światłowodowe emisyjne jest połączone ze źródłem promieniowania koherentnego połączonego z układem sterowania i zasilania źródła promieniowania koherentnego i włókno światłowodowe pomiarowe połączone jest z modułem rozproszeniowym (1), przy czym włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe są względem siebie równoległe, przy czym włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe mają aperturę numeryczną wynoszącą przynajmniej 0,5 i kąt akceptacji wynoszący przynajmniej 30°.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy we krwi. Urządzenie znajduje zastosowanie w diagnostyce medycznej.

Bezinwazyjny pomiar glukozy jest istotnym zagadnieniem mającym wpływ na komfort życia osób chorych na cukrzycę. Według raportu WHO z 2016 roku, cukrzyca przyczyniła się do zgonu co najmniej 1,5 mln osób. W roku 2014 chorych na cukrzycę było 8,5% populacji. W krajach rozwijających się znajdzie się ponad 30% obywateli w grupie zagrożenia cukrzycą (GLOBAL REPORT ON DIABETES, WHO 2019). Dotychczasowe pomiary poziomu cukru w krwi odbywają się w głównej mierze za pomocą testów inwazyjnych, wymagających pobrania próbki krwi. Codzienne, wielokrotne nakłuwanie jest niekomfortowe i uciążliwe. Nie bez znaczenia jest też fakt nieciągłości wyników (informacje o stężeniu są odczytywane tylko w momencie pomiaru). Również dostęp do badań w krajach rozwijających się jest ograniczony z uwagi na relatywnie wysoką cenę pasków do pomiaru chemicznego metodą tradycyjną. Stąd też w ostatnich latach poszukuje się nowych, prostych, tanich oraz bezinwazyjnych metod pomiaru stężenia glukozy we krwi.

Bezinwazyjny pomiar poziomu glukozy może być przeprowadzony z wykorzystaniem wielu metod m.in. takich jak: optyczna (Ewa Hammer et. al., Lanthanide-based nanostructures for optical bioimaging: Smallparticles with large promise, MRSbulletin volume 39 november 2014) czy termoprzewodnościowa (UlrikaHarborn, Evaluation of a miniaturized thermal biosensor for the determination of glucose in whole blood, Clinica Chimica Acta Volume 267, Issue 2, 28 November 1997, Pages 225-237). W metodach optycznych pomiar glukozy jest realizowany za pomocą technik transmisyjnych lub rozproszeniowych. W takich układach stosuje się skupiająco-kolimująco-skupiający układ soczewek, pozwalający na przeprowadzenie wiązki przez filtry i odpowiednie przeniesienie obrazu na detektorze układu spektrometrycznego. Wiązka jest wprowadzona do spektrometru (skupiona na szczelinie z użyciem soczewki skupiającej), następnie kolimowana (soczewka kolimująca), następnie prowadzona jako równoległa przez cały układ, skupiona (soczewka skupiająca) na detektorze. Parametry soczewek są dobierane zgodnie ze sztuką. Przykładowy układ soczewek może być znany z publikacji naukowej „How to design a spectrometer (Applied spectroscopy, 71(10), 2237-2252).

Metody transmisyjne zwykle wykorzystują spektrofotometrię w zakresie bliskiej (λ < 2 μm) lub średniej (2 < λ < 10 μm) podczerwieni. Jako źródła światła wykorzystywane są diody półprzewodnikowe oraz źródła jarzeniowe. Metody transmisyjne bazują na charakterystyce pochłania światła przez glukozę w zakresie bliskiej podczerwieni (near infrared, NIR) i średniej podczerwieni (mid infrared, MIR). Z uwagi na lokalne minimum absorbcji w zakresie NIR, często stosowane jest badanie transmisji przy jednej długości fali pobudzającej np. 850, 920 nm. Rozwiązania działające w zakresie NIR są znacznie częściej relacjonowane w literaturze z uwagi na niższą cenę komponentów. Pomiary w zakresie MIR wykorzystują długości fali z zakresu pojedynczych mikrometrów. Z uwagi na wysokie ceny źródeł promieniowania i detektorów oraz konieczność ich aktywnego chłodzenia, są one rzadko wykonywane.

Przez metody rozproszeniowe, w kontekście badania poziomu glukozy, rozumie się w głównej mierze badanie rozpraszania glukozy metodą Ramana. Bazuje ona na wykrywaniu nieelastycznego rozpraszania fotonu w danej substancji. Emitowane fotony zwykle mają dłuższą falę (niższą energię) niż foton pobudzający. Detekcja odbywa się w zakresie fal innych niż fala pobudzająca. Metody ramanowskie (rozproszeniowe) pozwalają na wykrycie sygnatury związku chemicznego. Pozwalają one na precyzyjne i jednoznaczne oznaczenie danej substancji. Dużym ograniczaniem w stosowaniu efektu Ramana jest bardzo mała ilość sygnału użytecznego pochodzącego od badanej substancji. Jedna cząstka promieniowania ramanowskiego przypada na milion cząstek odbitych od badanej substancji. W metodach rozproszeniowych, w kontekście badań glukozy, stosowane są głównie lasery podczerwone jako źródła światła, z uwagi na ich cenę oraz możliwe do zastosowania okno biologiczne skóry. Sygnał pomiarowy jest następnie podawany do spektrometru, gdzie zostaje rozdzielony ze względu na długość fali. Do detekcji promieniowania Ramanowskiego stosowany jest spektrofotometr.

W patencie europejskim EP2753918B1 opisano sensor optyczny glukozy. Tak jak poprzednio wskazano światłowód, który pokryty jest barierą selektywnie przepuszczalną dla cząsteczek glukozy. Sensor tego typu musi zostać ulokowany przezskórnie. Zjawisko opiera się na technice FRET (Forster Resonance Energy Transfer), dlatego wymaga bardzo niewielkiej odległości cząsteczki analitu od barwnika fluorescencyjnego. Częstość modulacji promieniowania zależy od czasu wzbudzonego, określono ją na 50-60 MHz. Światło pochodzące od diody LED jest filtrowane, pada na płytkę światłodzielącą, a następnie filtrami jest skupiane soczewkami na sensorze. Światło fluorescencji wraz z odbitym światłem wzbudzenia są odbierane i kolimowane przy użyciu soczewki, następnie płytka światłodzieląca przepuszcza jedynie światło pochodzące od fluorescencji, które soczewką skupiane jest na fotodetektorze. Opisano również metodę zmodyfikowaną z użyciem mikroskopu epifluorescencyjnego. Spośród wielu parametrów opisujących włókna światłowodowe jednym z najistotniejszych jest parametr apertury numerycznej (NA) zwany kątem akceptacji. Opisuje on maksymalną wartość kąta, pod jakim należy wprowadzić światło do światłowodu, aby nastąpiło zjawisko całkowitego wewnętrznego odbicia, które to jest podstawą działania światłowodów. Dotychczas w badaniach bezinwazyjnych glukozy stosowano światłowody szklane z uwagi na ich niską tłumienność w zakresie podczerwieni, jednak o małej aperturze numerycznej, zwykle 0,22 (kąt akceptacji 12,7 stopnia). Wąski kąt akceptacji wymuszał stosowanie sond światłowodowych wielowłóknowych, zwykle sześciowłóknowych. W takim układzie światłowód odbiorczy (detekcyjny) jest otoczony resztą włókien w celu zwiększenia oświetlanej objętości i ilości światła powracającego. Rozwiązanie takie komplikuje budowę urządzenia/sondy światłowodowej.

W amerykańskim zgłoszeniu patentowym US20190150806A1 znajduje się opis urządzenia do pomiarów glukozy we krwi. Jest to urządzenie inwazyjne składające się z siłownika kontrolującego przepływ cieczy, płatu mikroigieł oddalonych od siebie o 200 mikrometrów (długości od 400 do 900 mikronów oraz średnicy od 10 do 550 mikronów), sensora oraz chipa sterującego. W układzie zastosowano kanał cieczowy, komorę ciśnieniową oraz komorę przechowującą ciecz. Układ bezpośrednio montuje się na nadgarstku i można podłączyć je bezprzewodowo lub za pomocą złącza USB.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO02087429A1 opisano aparat do pomiaru stężenia glukozy we krwi z ludzkiego oka. Oko zostaje naświetlone poza rogówką, żeby wzbudzić okularowy sensor glukozy w kontakcie z płynem ocznym. Sensor zdolny jest do emisji dwóch pasm fluorescencji, obie wiązki wędrują przez układ optyczny (system mierzy przy dwóch długościach fali jednocześnie). Stężenie glukozy obliczane jest na podstawie stosunku intensywności pasm luminescencyjnych, następnie ilość glukozy w płynie ocznym przeliczana jest algorytmem na stężenie glukozy we krwi. W metodzie stosuje się znaczniki fluorescencyjne stanowiące wewnętrzne standardy. Sensor składa się z soczewki oftalmicznej zawierającej znacznik (receptor) glukozy konkurującej z drugim fluorescencyjnym znacznikiem. Mogą to być: fluoresceina, zieleń indocyjaninowa, zieleń malachitowa, rodamina. Soczewka oftalmiczna (jednorazowa lub wielokrotnego użytku) może być ruchoma (podobnie jak soczewka kontaktowa) lub wszczepiona na stałe.

W patencie amerykańskim US10433775B2 opisano nieinwazyjny sensor glukozy in vivo przy użyciu spektroskopii Ramana bezpośrednio ze skóry (głębokość penetracji 200-300 mikronów). Urządzenie wymaga kalibracji dla różnych osób. Pozwala mierzyć również zawartość kwasów tłuszczowych, cholesterolu, mocznika, hemoglobiny. Urządzenie zawiera emiter (laser diodowy 300-1500 nm, preferowane linie to 785, 830 lub 850 nm), elementy kierunkujące wiązkę (soczewki) oraz układ detekcji. Układ zawiera lustro dichroiczne (45 stopni do wektora propagacji). W niektórych zastosowaniach pomiędzy skórą i soczewką znajduje się okienko umożliwiające zmienną głębokość penetracji wiązki.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO2017014981A1 opisano system i metodę monitorowania poziomu glukozy. Biosensor glukozy zawiera wiele światłowodów do umieszczenia w kanale słuchowym. Pierwsze włókno emituje światło do kanału, reszta przechwytuje i transmituje odbite światło przy użyciu fotodetektorów (fotodetektor). W pierwszym zastosowaniu stosuje się światło UV (od 300 do 400 nm), biosensor może bezprzewodowo emitować dane. W urządzeniu można wykorzystać techniki NIR, spektroskopię Ramana, fluorescencji, emisji termicznej, fotoakustyki i polarymetrii. Źródłem może też być LED, IR. Biosensor może być umieszczony na oprawkach okularowych. Zawiera baterię. W zastosowaniu ze spektroskopią Ramana stosuje się diodę LED.

W patencie amerykańskim US10441201B2 opisano nieinwazyjny sensor glukozy do badań in vivo z użyciem promieniowania podczerwonego z zakresu średniej podczerwieni. Sensor używany jest w kontakcie ze skórą. System składa się ze źródła średniej podczerwieni (np. kwantowy laser kaskadowy) i układu do odbierania i detekcji wstecznie rozproszonego promieniowania. W sensorze można zastosować światłowody, a układ odbierania może stanowić sfera integrująca lub pakiet światłowodów.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO03023356A2 opisano przenośny nieinwazyjny sensor glukozy in vivo. Urządzenie składa się ze spektrometru, źródła światła (lampa fluorescencyjna, UV, VIS, IR, lub ich kombinacje z zakresu długości fal od 200 nm do 2500 nm), interfejsu optycznego umożliwiającego transmitowanie wiązki świetlnej, detektora (fotodioda, CCD). Można dokonywać pomiaru światła odbitego rozproszonego w zakresie UV, VIS, IR, Raman lub ich kombinacji. Źródłem

UV może być lampa rtęciowa, ksenonowa albo laser (azotowy, Nd:YAG, podwojony OPO). Pulsowe (femtosekundowe) źródła składają się z 2-kanałowego wzmacniacza lock-in. Zastrzeżono pomiar ze skóry z ramienia, nogi, karku, głowy, torsu lub ich kombinacji. Układ zawiera transparentną optycznie taśmę, podzieloną na strefy: kalibracyjne, pomiarowe oraz do przechowywania i ochrony systemu. Urządzenie może być zasilane baterią. Urządzenie waży mniej niż 1 kg.

Problemem stawianym przed wynalazkiem jest dostarczenie urządzenia do pomiaru stężenia glukozy we krwi, przy pomocy którego możliwe byłoby bezinwazyjne dokonywanie pomiarów, nie zawierałoby złożonego układu optycznego, nie byłoby konieczne do wykonania pomiarów stosowanie dodatkowych barwników, np. fluoroscencyjnych, a także do pomiaru wykorzystywałoby zakres promieniowania bezpieczny dla człowieka oraz pomiar byłby możliwy niezależnie od stanu organizmu lub cech osobniczych, przy zachowaniu dużej jego dokładności. Innym problemem jest duża czułość elementów pomiarowych (sond, czujników), które powinny umożliwić pomiar także małych stężeń w organizmie, przy czym powinny one charakteryzować się prostą budową. Niespodziewanie powyższe problemy rozwiązał prezentowany wynalazek.

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy, charakteryzujące się tym, że zawiera obudowę, która zawiera moduł rozproszeniowy do przetwarzania rozproszonego promieniowania optycznego i moduł transmisyjny do przetwarzania różnicowego transmisyjnego sygnału optycznego, i moduł transmisyjny jest połączony z elektronicznym układem sterującym pierwszym, stanowiącym układ sterujący modułem transmisyjnym, i moduł rozproszeniowy jest połączony z elektronicznym układem sterującym drugim, stanowiącym układ sterujący modułem rozproszeniowym, i elektroniczny układ sterujący pierwszy i elektroniczny układ sterujący drugi są połączone z układem sterującym trzecim, przy czym do układu sterującego trzeciego, stanowiącego układ sterujący urządzeniem do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy, przyłączony jest czujnik zbliżeniowy, przy czym układ sterujący trzeci jest połączony z układem zasilającym i z komputerem, przy czym moduł rozproszeniowy jest połączony z sondą światłowodową do pomiaru promieniowania rozproszonego, która zawiera włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe, przy czym włókno światłowodowe emisyjne jest połączone ze źródłem promieniowania koherentnego, połączonego z układem sterowania i zasilania źródła promieniowania koherentnego, i włókno światłowodowe pomiarowe połączone jest z modułem rozproszeniowym, przy czym włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe są względem siebie równoległe, przy czym włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe mają aperturę numeryczną wynoszącą przynajmniej 0,5 i kąt akceptacji wynoszący przynajmniej 30°.

Połączenia pomiędzy modułami są realizowane za pomocą wiązki przewodów. Elementy modułów są połączone na płytce PCB, a między modułami są łączone wiązką przewodów.

W korzystnej realizacji wynalazku moduł transmisyjny zawiera emiter dystalny promieniowania podczerwonego, względem detektora krzemowego promieniowania podczerwonego, emiter proksymalny promieniowania podczerwonego, względem detektora krzemowego promieniowania podczerwonego, i detektor krzemowy promieniowania podczerwonego, przy czym są one umieszczone na płytce PCB.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku emiter promieniowania podczerwonego dystalny i emiter promieniowania proksymalny stanowią diody półprzewodnikowe, przy czym emiter promieniowania podczerwonego dystalny zawiera dwie diody półprzewodnikowe i emiter promieniowania proksymalny zawiera dwie diody półprzewodnikowe o takiej samej długości fali emisji.

W innej korzystnej realizacji wynalazku diody półprzewodnikowe emitujące promieniowanie podczerwone są wybrane z grupy zawierającej diody o długości fali emisji: 850 nm, 940 nm albo 1300 nm.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku moduł rozproszeniowy zawiera układ optyczny kolimatora promieniowania połączony z elementem dyfrakcyjnym, przy czym pomiędzy układem optycznym kolimatora promieniowania a elementem dyfrakcyjnym znajduje się soczewka skupiająca pierwsza oraz szczelina dyfrakcyjna, i element dyfrakcyjny jest umieszczony przed soczewką skupiającą drugą, za którą znajduje się element detekcyjny połączony z przetwornikiem analogowo-cyfrowym, który jest połączony z układem sterowania modułu rozproszeniowego, przy czym element dyfrakcyjny stanowi siatka dyfrakcyjna.

Elementy te tworzą tor optyczny (kolimator, siatka dyfrakcyjna, filtr itp.) i są umiejscowione ze sobą w obudowie polimerowej drukowanej 3D lub ramie metalowej, np. wykonanej z aluminium czy stali nierdzewnej.

W innej korzystnej realizacji elektroniczny układ sterujący pierwszy jest połączony z układem stabilizatora zasilania, połączonego z mikroukładem sterującym, połączonym z elektronicznym układem sterującym drugim i połączonym z układem stabilizatora zasilania, przy czym mikroukład sterujący jest połączony z ekranem dotykowym, i mikroukład sterujący połączony jest z modułami do transmisji bezprzewodowej. Zastosowanie stabilizatora zasilania powoduje zmniejszenie szumów, tętnienia oraz brak oscylacji zasilania. Natomiast rozdzielenie układów sterowania prowadzi do braku wspólnej masy oraz wzrostu stosunku sygnału do szumu, co przekłada się na dokładność pomiaru. Ekran dotykowy ma wpływ na komfort i łatwość obsługi urządzenia.

W kolejnej innej korzystnej realizacji wynalazku sonda do pomiaru promieniowania rozproszonego zawiera tuleję montażową, w której przy pomocy kleju jest zamontowane włókno pierwsze i włókno drugie.

W jeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku włókno światłowodowe emisyjne i włókno światłowodowe pomiarowe stanowi światłowód polimerowy albo światłowód krzemionkowy, korzystnie światłowód polimerowy, przy czym średnica włókna światłowodowego emisyjnego i włókna światłowodowego pomiarowego wynosi 1 mm. Nie stosuje się światłowodów z PMMA o średnicy większej niż 1 mm z uwagi na zanik efektu całkowitego wewnętrznego odbicia. Grubsze włókna polimerowe to większy kąt akceptacji, większa apertura numeryczna i mniejszy promień gięcia. Grubsze światłowody niż 1 mm cechują się bardzo wysoką tłumiennością i są stosowane jedynie jako elementy oświetlenia, gdzie transmitują dużą ilość światła na krótkim dystansie. Nie sprawdzają się także jako światłowód odbiorczy. Równocześnie światłowody wykonane z PMMA mają bardzo mały promień zgięcia w odróżnieniu od światłowodów wykonanych z krzemionki. Cecha ta pozwala na łatwe ułożenie ich w obudowie urządzenia.

Rozwiązanie według wynalazku charakteryzuje się szeregiem zalet. Urządzenie według wynalazku umożliwia bezinwazyjny pomiar stężenia glukozy we krwi. Ponadto do jego działania nie jest konieczne wykorzystywanie materiałów zużywalnych, jak np. paski glukometryczne, czego efektem jest także zmniejszenie ilości odpadów medycznych według wynalazku nie wymaga także wykonywania wielokrotnych kalibracji. Równie ważną zaletą urządzenia, jest to, że wykonywanie pomiarów nie jest uzależnione od poziomu tła, tj. stanu organizmu czy cech osobniczych, przy czym pomiary cechują się wysoką dokładnością. Urządzenie może również pracować w systemie telemedycznym. W urządzeniu zastosowano moduły łączności Bluetooth oraz WiFi. Po podłączeniu do sieci Wifi lub smartfona informacja na zmierzonym poziomie glukozy może zostać zapisana w pamięci urządzenia lub w chmurze, a następnie przekazana np. lekarzowi prowadzącemu, który to zdalnie mając dostęp do wyników może wydać dalsze zalecenia co do leczenia. Zastosowane elementy konstrukcyjne powodują, że koszt jego wytworzenia jest niższy niż rozwiązań o podobnych cechach funkcjonalnych.

Przykłady realizacji wynalazku zobrazowano na rysunku, gdzie przedstawiono na:

fig. 1 schemat urządzenia pomiarowego;

fig. 2 schemat modułu rozproszeniowego;

fig. 3 schemat pomiarowy dla modułu transmisyjnego;

fig. 4 różnice apertury numerycznej (kąta akceptacji) dla światłowodów szklanych i polimerowych;

fig. 5 różnice w działaniu sond światłowodowych opartych o światłowody szklane i polimerowe w badaniu glukozy przez skórę, przy założonej głębokości penetracji tkanki 600 μm;

fig. 6 transmisję promieniowania przez skórę, gdzie: VIS - zakres światła widzialnego, NIR - zakres poczerwieni; za pomocą urządzenia według wynalazku nie dokonuje się rejestracji pełnego widma glikowanej hemoglobiny, leczy dokonuje się pomiaru jej chwilowej wartości.

Przedstawione widmo pochodzi z publikacji Lanthanide-based nanostructures for optical bioimaging: Small particles with large promise, Eva Hemmer, Fiorenzo Vetrone, and Kohei Soga, MRS BULLETIN · VOLUME 39 · NOVEMBER 2014;

fig. 7 schemat pomiaru za pomocą urządzenia;

fig. 8 przekrój przez sondę pomiarową dla modułu detekcji rozproszenia;

fig. 9 schemat zintegrowanego urządzenia do pomiaru stężenia glukozy we krwi;

fig. 10 normalizowane widma ramanowskie glukozy we krwi, przemnożone przez zmodyfiko- wane widmo referencyjne glukozy;

fig. 11 poziom glukozy we krwi, wyznaczony na podstawie widm transmisyjnych i ramanowskich z naniesioną siatką błędów Clark'a;

fig. 12 korelacja wyznaczania zawartości glukozy za pomocą urządzenia według wynalazku i badaniem laboratoryjnym z krwi żylnej dla kobiety i mężczyzny;

fig. 13 wykres błędów MARD wg wynalazku a glukometrem wzorcowym.

Przykład 1

Urządzenie do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy we krwi, którego schemat przedstawiono na fig. 1, zawiera dwa moduły robocze: moduł rozproszeniowy 1 oraz moduł transmisyjny 7. Moduł rozproszeniowy 1 zawiera: element emisyjny w postaci diody laserowej 14 o długości fali 785 nm, elementy toru optycznego (soczewki kolimujące tworzące układ optyczny kolimatora 19), element rozproszeniowy 24 (siatka dyfrakcyjna o liczbie 1200 rowków/mm), szczelinę dyfrakcyjną 23 oraz element detekcyjny 28 w postaci linijki CCD. Element emisyjny 14 jak i element detekcyjny (światłoczuły) 28 w postaci kamery CCD jest wyposażony w aktywny układ stabilizacji temperatury z zastosowaniem ogniwa Peltiera. Elementy te połączone są w układ spektrofotometru (fig. 2). Zarejestrowany sygnał optyczny za pomocą elementu detekcyjnego 28 jest przetwarzany przez elektronikę pomiarową 2 i przesyłany do komputera 9 poprzez układ sterujący modułem rozproszeniowym 2 i układ sterujący urządzeniem 4. Schemat modułu zaprezentowano na fig. 2. Długość fali pobudzającej (laserowej) została dobrana pod kątem lokalnych minimów absorbcji skóry u człowieka. Transmisję przez skórę pokazano na fig. 6. Stosowane jest okno pomiarowe w zakresie 800-1350 nm, w nim następuje obserwacja pików ramanowskich pochodzących od badanej substancji. Sygnał pobudzający oraz odpowiedź optyczna (Ramanowska) transmitowane są za pomocą sondy światłowodowej dwuwłóknowej 11, przedstawionej na fig. 8, złożonej z włókien PMMA o średnicy 1 mm. Dla średnic poniżej 1 mm zmniejsza się stożek akceptacji, przez co oświetlana objętość jest mniejsza, a to przekłada się na mniejszy sygnał optyczny. Dla średnic większych od 1 mm następuje zanik efektu całkowitego wewnętrznego odbicia i też spadek sygnału. Światłowodów z krzemionki nie wykonuje się grubszych od 600 μm z uwagi na ich łamliwość oraz bardzo duży promień zgięcia. Ułożenie równoległe dwóch światłowodów zwiększa stożek akceptacji 44 (fig. 4) dla fali świetlnej powracającej z badanej tkanki, co znajduje przełożenie na większą ilość sygnału pomiarowego. Stożek akceptacji określa, jaki jest maksymalny kąt, pod którym należy wprowadzić światło do światłowodu, aby uzyskać efekt całkowitego wewnętrznego odbicia. Efekt ten pozwala na zminimalizowanie strat w torze optycznym, jakim jest światłowód. W tej metodzie pomiarowej wykonywany jest pomiar rozproszenia światła na cząstkach glukozy z zastosowaniem efektu Ramana. Otrzymane charakterystyki zawierają w sobie również informacje o innych związkach zawartych w skórze, wymagają one filtrowania w celu odróżnienia sygnału pochodzącego z glukozy od sygnału nieużytecznego. Sygnał po procesie filtracji jest następnie poddawany dalszej analizie, która to zostanie przedstawiona w dalszej części tekstu. Moduł rozproszeniowy 1 jest połączony z układem sterującym modułem rozproszeniowym 2, który łączy się z układem sterującym urządzeniem 4. Przez układ 4 urządzenie jest zasilane z zasilacza 3. Układ 4 jest bezpośrednio połączony z komputerem PC.

Moduł transmisyjny 7, przedstawiony na fig. 3, zawiera element odbiorczy 35 (dioda półprzewodnikowa Si (krzemowa) lub AlGaAs (arsenek galowo-glinowy), element nadawczy bliższy (emitera proksymalnego) 34 i element nadawczy dalszy (emitera dystalnego) 33 o jednej z długości fali wybranej z grupy 850, 940, 1300 nm (diody półprzewodnikowe Si lub GaAs (arsenku galu)). Każdy z emiterów 33 jest utworzony przez dwie diody pracujące na tej samej długości fali emisji. Informacja o wartości transmisji jest wyznaczana poprzez pomiar różnicowy sygnału pochodzącego z diod 33 i 34 umieszczonych w dwóch różnych odległościach od detektora 35. Pomiar emisji odbywa się w sposób różnicowy. Najpierw jest mierzona transmisja za pomocą emitera dystalnego 33, a po pomiarze dokonywany jest pomiar transmisji za pomocą emitera proksymalnego. Schemat modułu pomiaru transmisji pokazano na fig. 3. Pomiar transmisji jest dokonywany bezpośrednio przez bezpośrednie przyłożenie modułu 7 do badanego obszaru, np. palca czy ręki. Moduł transmisyjny jest stosowany do pomiarów związków homeostatycznych w organizmie, poziom tych substancji jest w dalszej części wykorzystywany jako referencja dla wyznaczenia poziomu tła w pomiarach rozproszeniowych, dokonanych za pomocą modułu rozproszeniowego 1. Poziom tych substancji jest na stałym poziomie w organizmie, niezmienny w krótkim okresie czasu oraz w stanie chorobowym. Sygnał ten jest mierzony na dedykowanym układzie elektronicznym 4, zintegrowanym z układem optycznym, przy czym jako układ optyczny należy rozumieć elementy optyczne zamocowane i spozycjonowane w ich obudowie. Są to soczewki, element dyfrakcyjny 24, szczelina dyfrakcyjna 23. W układzie 4 wyznaczana jest różnica w pochłanianiu skóry dla dwóch detektorów w różnych odległościach, a następnie transmisja przez skórę badanego pacjenta. Układ elektroniczny 4 w tym miejscu jest to układ pomiarowy konieczny do działania elementu detekcyjnego (kamera CCD). Jest to przetwornik analogowo-cyfrowy, układ wzmacniaczy, zasilanie CCD

PL 245054 Β1 oraz szyna komunikacyjna. Zmontowane one są na płytce PCB. Płytka PCB jest następnie łączona z elektroniką sterującą/główną linią zasilania za pomocą wiązki przewodów. Moduł transmisyjny 7 połączony jest z układem sterującym modułu transmisyjnego 8, który łączy się z układem sterującym urządzeniem 4. Poniżej przedstawiono wartość sygnału dla pomiarów glikowanej hemoglobiny pobraną z modułu transmisyjnego dla różnych pacjentów:

	Normy hemoglobiny glikowanej HbAlC	Zawartość HG
	mmol/mol		Odczyt z A/D dla długości fali 1300 nm [A.U.]	Odczyt z A/d dla długości fali 950 nm [A.U.]	Odczyt z A/D dla długości fali 850 nm [A.U.]	Wartość wyznaczona dla pomiarów z zastosowaniem modułu transmisyjnego po przetworzeniu przez algorytm [A.U.]
Osoba zdrowa	30	5	3206	4700	1005	0,71
Osoba z cukrzycą	53	7	4580	6340	1642	0,82
Dzieci i młodzież cukrzyca krótkotrwała	48	6,5	4260	5905	1320	0,8
Kobiety w ciąży	42	6	3932	5532	1197	0,74

Procedura pomiarowa, którą zobrazowano na fig. 7, za pomocą urządzenia do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy we krwi, składa się z kilku etapów: pierwszym jest umieszczenie przedramienia/kończyny/tkanki, na której dokonywany jest pomiar na urządzeniu. Zastosowany czujnik zbliżeniowy 12 sprawdza czy ręka została przyłożona do urządzenia. W kroku kolejnym następuje rozpoczęcie pomiaru i równoczesne zbieranie sygnału rozproszeniowego i sygnału transmisyjnego, za pomocą modułów 1 i 7. Podczas pomiaru tkanka 5 jest oświetlana laserowo przez 1 s z równoczesnym zbieraniem sygnału pochodzącego z układu spektrofotometru. Moduł transmisyjny 2 również pobiera sygnał w czasie 1 s, jednak sygnał jest odbierany jedynie przez pojedynczy detektor Si lub AlGaAs 35. Pomiaru dokonuje się dla trzech długości fali promieniowania wzbudzającego, tj. 850, 940, 1300 nm. Zbierane są jednocześnie 60 widm/sygnałów transmisyjnych i rozproszeniowych, z których następnie, po odrzuceniu widm niepoprawnych, dla których odchylenie standardowe względem korelacji liniowej wynosi mniej niż 0,3. Równocześnie następuje obróbka matematyczna otrzymanych widm. W kroku kolejnym następuje wyznaczenie stosunku sygnału pobranego z modułu rozproszeniowego 1 (pochodzącego od glukozy) do sygnału transmisyjnego (pochodzącego od glikowanej hemoglobiny), zarejestrowanego przez moduł transmisyjny 7. Stosunek ten jest podstawą do wyznaczenia wartości liczbowej glukozy w kolejnym kroku. Stosunek pobranych sygnałów (liczba zmiennoprzecinkowa) jest następnie porównywany z wzorcem, wyznaczonym z pomiarów kalibracyjnych, zapisanym w urządzeniu w celu wyliczenia rzeczywistej wartości glukozy w organizmie. Procedura pomiarowa dla użytkownika końcowego jest uproszczona do minimum. Użytkownik ma za zadanie tylko wybrać odpowiedni profil pomiarowy i nacisnąć przycisk rozpoczynający pomiar.

Podczas rutynowego pomiaru zawartości glukozy we krwi nie jest wymagana wielorazowa kalibracja urządzenia, przy czym dotyczy to 70% badanych. Kalibrację można przeprowadzić, aby uzyskać wyższą dokładność lub dla osób o niezidentyfikowanych zamianach skórnych, tj. zmienionej chorobowo gospodarce organizmu. W celu wykonania kalibracji wykonuje się kilka zestawów widm i poddaje się je analizie. Na tej podstawie kalibruje się urządzenie względem konkretnego pacjenta i tworzy się jego profil, który następnie może zostać przez niego użyty do pomiaru zawartości glukozy we krwi.

Przykład 2

Urządzenie opisane w tym przykładzie realizacji przedstawiono na fig. 9. Zawiera również moduł rozproszeniowy 1 i moduł transmisyjny 7, przy czy ich konstrukcja nie różni się od odpowiednich modułów z przykładu 1. Różnica polega natomiast na połączeniu modułów 1 i 7 w obrębie samego urządzenia. Układ sterujący 2 modułu rozproszeniowego 1 jest połączony z układem mikrokontrolera 71, przy czym układ 12 jest połączony z układem sterującym 4 modułu transmisyjnego 8. Układ sterujący 2 modułu rozproszeniowego 1 oraz układ sterujący 8 modułu transmisyjnego 7 są połączone z układem stabilizatora zasilania 65. Urządzenie zawiera wyświetlacz dotykowy 72 do obsługi urządzenia. Z układem sterującym 4 połączony jest czujnik zbliżeniowy 12, za pomocą którego aktywuje się urządzenie pomiarowe. Układ mikrokontrolera 4 połączony jest z modułem WiFi 74 oraz Bluetooth 75, celu umożliwienia komunikacji bezprzewodowej systemem telemedycznym.

Przykład 3 Sonda pomiarowa

Sonda pomiarowa 10a, przedstawiona na fig. 8, zawiera dwa ułożone równolegle względem siebie włókna światłowodowe 15 (emisyjne) 18 (pomiarowe), których końce są umieszczone w tulei montażowej 58, i są zespolone ze sobą oraz z tuleją 58 za pomocą kleju epoksydowego 56. Końce włókien 15 i 18 są wyprowadzone z tulei 58, tak aby ich powierzchnie poprzeczne były względem siebie równoległe oraz znajdowały się obok sobie. Światłowód 15 prowadzi wzbudzający sygnał optyczny 54 z elementu emisyjnego, lasera 13. Natomiast światłowód 18 zbiera sygnał pomiarowy 60 i przekazuje do układu modułu rozproszeniowego 1, dalej do układu sterującego urządzenia 4 do pomiaru stężenia glukozy we krwi.

Światłowody o mniejszej średnicy niż 1 mm mają mniejszy kąt akceptacji (aperturę numeryczną), przez co stożek akceptacji dla światłowodów pomiarowego 18 i emisyjnego 15 jest mniejszy, co przekłada się na mniejszy sygnał detekowany przez nie. Standardowo są stosowane światłowody krzemionkowe o średnicy rdzenia 62,5 μm oraz 125 μm. W nielicznych rozwiązaniach stosowane są światłowody o średnicy rdzenia 400 μm i 600 μm. Mają one niskie apertury numeryczne (NA = 0,22) przez co mniejszy kąt akceptacji < 30°, co przekłada się na małą ilość sygnału detekowanego. Mają jednak bardzo dobrą charakterystykę tłumienia w zakresie bliskiej podczerwieni. Nie bez znaczenia jest ich wysoki promień gięcia, przez co nie mogą być układane dowolnie w urządzeniu. Zastosowano światłowody wykonane z PMMA z uwagi na wystarczającą transmisję w zakresie detekcji (bliskiej podczerwieni), mały promień gięcia, wysoką aperturę numeryczną oraz niską cenę niższą niż dla światłowodów krzemionkowych. Średnica 1 mm jest uznawana za graniczną dla efektu całkowitego wewnętrznego odbicia, z tego powodu zastosowano światłowód o tej średnicy, jako odbiorczy, w celu otrzymania maksymalnego sygnału detekowanego. Zastosowanie światłowodów o wysokim kącie akceptacji, wynoszącym przynajmniej 0,5 i aperturze numerycznej (wykonanych z PMMA o średnicy 1 mm), wynoszącej przynajmniej 30°, pozwoliło uprościć konstrukcję sondy do dwóch włókien. W konstrukcjach bazujących na światłowodach krzemionkowych stosowane jest zwykle wiele włókien: jedno jako odbiorcze oraz kilka jako oświetlające, zwykle 6-włóknowe. Jako światłowód emisyjny 15 również zastosowano światłowód PMMA o średnicy 1 mm aby uprościć budowę sondy pomiarowej. Taki dobór światłowodów umożliwia objęcie pomiarem większej powierzchni tkanki. Ponadto dla małych apertur mamy oświetlaną małą objętość tkanki i mało sygnału zwrotnego. Co więcej, w włóknach o większej aperturze, zwykle o zwiększonej średnicy rdzenia, może następować zanik efektu całkowitego wewnętrznego odbicia, co powoduje zwiększenie tłumienia sygnału.

Przykład 4 Pomiary zawartości glukozy we krwi

Badania na ludziach i próbkach biologicznych przeprowadzono na podstawie uchwały nr 6/BOBD/2019 Komisji Bioetycznej przy Dolnośląskiej Izbie Lekarskiej.

Na fig. 12 przedstawiono wyniki pomiarów zawartości glukozy we krwi wykonane w odniesieniu do oznaczenia laboratoryjnego na próbach pobranych od 9 pacjentów. Za podstawę pomiarów przyjęto normę ISO 15197:2015. Natomiast na figurze 14 przedstawiono korelację wyznaczonej zawartości glukozy we krwi za pomocą urządzenia według wynalazku w zależności od płci pacjenta.

Międzynarodowa norma ISO 15197:2015 określa wymagania dotyczące monitorowania poziomu glukozy in vivo dla systemów, które mierzą poziomy glukozy w próbkach krwi włośniczkowej, do konkretnej weryfikacji procedury i procedury sprawdzania poprawności ich działania przez użytkowników.

Systemy te są przeznaczone do samokontroli przez nieprofesjonalnych pacjentów z cukrzycą. Międzynarodowy standard ma zastosowanie do producentów takich systemów i innych organizacji odpowiedzialnych za walidację wydajności tych systemów.

Norma ISO 15197:2015:

• nie zapewnia szerokiej oceny wszystkich możliwych czynników, które mogą mieć wpływ na działanie tych systemów, • nie dotyczy pomiarów glukozy w diagnozie cukrzycy, • nie określa medycznych aspektów leczenia cukrzycy.

Norma ISO 15197:2015 wymaga, aby 95% wyników pomiaru poziomu glukozy we krwi uzyskanych przy użyciu glukometru mieściło się w zakresie błędu nie większym niż:

• ± 15 mg/dl (0,83 mmol/l) w stosunku do pomiaru referencyjnego przy glukozie < 100 mg/dl (< 5,55 mmol/l), • ± 15% przy stężeniu glukozy >100 mg/dl (> 5,55 mmol/l).

Spis oznaczeń na figurach:

Moduł rozproszeniowy,

Układ sterujący modułu rozproszeniowego,

Zasilacz,

Układ sterujący urządzeniem,

Pacjent,

Obudowa,

Moduł transmisyjny,

Układ sterujący modułu transmisyjnego,

Komputer z oprogramowaniem do analizy widm,

Połączenie USB,

Sonda pomiarowa,

Czujnik zbliżeniowy,

Sterowanie i zasilanie lasera,

Dioda laserowa 785 nm,

Światłowód oświetlający,

Sonda pomiarowa,

Światłowód pomiarowy,

Układ kolimatora promieniowania mierzonego,

Wiązka światła skolimowana,

Soczewka,

Wiązka światła po przejściu przez filtr górnoprzepustowy,

Szczelina,

Element dyfrakcyjny,

Wiązka światła rozproszona,

Soczewka,

Wiązka światła rozproszona,

Element detekcyjny kamera CCD,

Sygnał pomiarowy elektryczny,

Przetwornik A/D,

Sygnał cyfrowy,

Układ sterowania modułem transmisyjnym,

Dioda LED dystalna,

Dioda LED proksymalna,

Detektor,

Fala świetlna propagowana między diodą daleką a detektorem,

Fala świetlna propagowana między diodą bliską a detektorem,

Płytka montażowa modułu PCB,

Rdzeń światłowodu szklanego średnica 62,5 μm,

Płaszcz światłowodu szklanego 125 μm,

Stożek akceptacji dla światłowodu szklanego,

Rdzeń światłowodu polimerowego 960 μm,

Stożek akceptacji dla światłowodu polimerowego,

Płaszcz światłowodu polimerowego 1000 μπ,

Sygnał pobudzający,

47a Światłowód szklany transmitujący sygnał wzbudzający,

48a Stożek akceptacji dla świata wzbudzającego z zastosowaniem światłowodu szklanego (rdzeń 125 μπ),

48b Stożek akceptacji dla świata wzbudzającego z zastosowaniem światłowodu polimerowego (rdzeń 960 μπ),

49a Objętość wspólna dla światła transmitowanego przez światłowód wzbudzający i światłowód odbiorczy z zastosowaniem światłowodów szklanych,

49b Objętość wspólna dla światła transmitowanego przez światłowód wzbudzający i światłowód odbiorczy z zastosowaniem światłowodów polimerowych,

50a Stożek akceptacji dla światłowodu odbiorczego szklanego,

50b Stożek akceptacji dla światłowodu odbiorczego polimerowego,

51a Światłowód odbiorczy szklany,

Sygnał pomiarowy,

Sygnał pobudzający,

Klej montażowy,

Tulejka montażowa,

Stabilizator zasilania,

Ekran dotykowy,

Interfejs użytkownika,

Moduł wifi,

Moduł Bluetooth,

Dane transmitowane przez wifi,

Dane transmitowane przez Bluetooth,

Chmura danych,

Urządzenie typu smartphone.

Claims (8)

1. Urządzenie do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy, znamienne tym, że zawiera obudowę, która zawiera moduł rozproszeniowy (1) do przetwarzania rozproszonego promieniowania optycznego i moduł transmisyjny (7) do przetwarzania różnicowego transmisyjnego sygnału optycznego, i moduł transmisyjny (7) jest połączony z elektronicznym układem sterującym pierwszym (8), stanowiącym układ sterujący modułem transmisyjnym (7), i moduł rozproszeniowy jest połączony z elektronicznym układem sterującym drugim (2), stanowiącym układ sterujący modułem rozproszeniowym (1), i elektroniczny układ sterujący pierwszy (8) i elektroniczny układ sterujący drugi (8) są połączone z układem sterującym trzecim (4), przy czym do układu sterującego trzeciego (4), stanowiącego układ sterujący urządzeniem do bezinwazyjnego pomiaru stężenia glukozy, przyłączony jest czujnik zbliżeniowy (12), przy czym do układ sterujący trzeci (4) jest połączony z układem zasilającym (3) i z komputerem (9), przy czym moduł rozproszeniowy (1) jest połączony z sondą światłowodową (11) do pomiaru promieniowania rozproszonego, która zawiera włókno światłowodowe emisyjne (15) i włókno światłowodowe pomiarowe (18), przy czym włókno światłowodowe emisyjne (18) jest połączone ze źródłem promieniowania koherentnego (14), połączonego z układem sterowania i zasilania źródła promieniowania koherentnego (13), i włókno światłowodowe pomiarowe (18) połączone jest z modułem rozproszeniowym (1), przy czym włókno światłowodowe emisyjne (15) i włókno światłowodowe pomiarowe (18) są względem siebie równoległe, przy czym włókno światłowodowe emisyjne (15) i włókno światłowodowe pomiarowe (18) mają aperturę numeryczną wynoszącą przynajmniej 0,5 i kąt akceptacji wynoszący przynajmniej 30°.

2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że moduł transmisyjny (7) zawiera emiter dystalny promieniowania podczerwonego (33), względem detektora krzemowego promieniowa nia podczerwonego (35), emiter proksymalny promieniowania podczerwonego (34), względem detektora krzemowego promieniowania podczerwonego (35), i detektor krzemowy promieniowania podczerwonego (35), przy czym są one umieszczone na płytce PCB (39).

3. Urządzenie według zastrz. 2, znamienne tym, że emiter promieniowania podczerwonego dystalny (33) i emiter promieniowania proksymalny (34) stanowią diody półprzewodnikowe, przy czym emiter promieniowania podczerwonego dystalny (33) zawiera dwie diody półprzewodnikowe i emiter promieniowania proksymalny (34) zawiera dwie diody półprzewodnikowe o takiej samej długości fali emisji.

4. Urządzenie według zastrz. 3, znamienne tym, że diody półprzewodnikowe emitujące promieniowanie podczerwone są wybrane z grupy zawierającej diody o długości fali emisji: 850 nm, 940 nm.

5. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że moduł rozproszeniowy (1) zawiera układ optyczny kolimatora promieniowania (19) połączony z elementem dyfrakcyjnym (24), przy czym pomiędzy układem optycznym kolimatora promieniowania (19) a elementem dyfrakcyjnym (24) znajduje się soczewka skupiająca pierwsza (21) oraz szczelina dyfrakcyjna (23), i element dyfrakcyjny (24) jest umieszczony przed soczewką skupiającą drugą (26), za którą znajduje się element detekcyjny (28) połączony z przetwornikiem analogowo-cyfrowym (29), który jest połączony z układem sterowania modułu rozproszeniowego (2), przy czym element dyfrakcyjny (24) stanowi siatka dyfrakcyjna.

6. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że elektroniczny układ sterujący pierwszy (8) jest połączony z układem stabilizatora zasilania (65), połączonego z mikroukładem sterującym (71), połączonym z elektronicznym układem sterującym drugim (2) i połączonym z układem stabilizatora zasilania (65), przy czym mikroukład sterujący (71) jest połączony z ekranem dotykowym (72), i mikroukład sterujący (71) połączony jest z modułami do transmisji bezprzewodowej (74, 75).

7. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że sonda (11) do pomiaru promieniowania rozproszonego zawiera tuleję montażową (58), w której przy pomocy kleju (56) jest zamontowane włókno światłowodowe emisyjne (15) i włókno światłowodowe pomiarowe (18).

8. Urządzenie według zastrz. 1 albo 6, znamienne tym, że włókno światłowodowe emisyjne (15) i włókno światłowodowe pomiarowe (18) stanowi światłowód polimerowy albo światłowód krzemionkowy, korzystnie światłowód polimerowy, przy czym średnica włókna światłowodowego emisyjnego (15) i włókna światłowodowego pomiarowego (18) wynosi 1 mm.