PL233938B1 - Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists - Google Patents

Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists Download PDF

Info

Publication number
PL233938B1
PL233938B1 PL424227A PL42422718A PL233938B1 PL 233938 B1 PL233938 B1 PL 233938B1 PL 424227 A PL424227 A PL 424227A PL 42422718 A PL42422718 A PL 42422718A PL 233938 B1 PL233938 B1 PL 233938B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hex
phenyl
ynoic acid
product
compound
Prior art date
Application number
PL424227A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL424227A1 (en
Inventor
Mateusz Mach
Radosław Dzida
Damian SMUGA
Damian Smuga
Filip STELMACH
Filip Stelmach
Mikołaj Matłoka
Katarzyna Bazydło
Krzysztof DUBIEL
Krzysztof Dubiel
Maciej Wieczorek
Jerzy Pieczykolan
Original Assignee
CELON PHARMA Spólka Akcyjna
Celon Pharma Spółka Akcyjna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CELON PHARMA Spólka Akcyjna, Celon Pharma Spółka Akcyjna filed Critical CELON PHARMA Spólka Akcyjna
Priority to PL424227A priority Critical patent/PL233938B1/en
Priority to EP19701029.1A priority patent/EP3737470B9/en
Priority to PT197010291T priority patent/PT3737470T/en
Priority to CN201980007754.0A priority patent/CN111757770B/en
Priority to JP2020537648A priority patent/JP7289305B2/en
Priority to AU2019205093A priority patent/AU2019205093B2/en
Priority to FIEP19701029.1T priority patent/FI3737470T3/en
Priority to PL19701029.1T priority patent/PL3737470T3/en
Priority to MX2020007283A priority patent/MX2020007283A/en
Priority to KR1020207022946A priority patent/KR20200108318A/en
Priority to CA3087712A priority patent/CA3087712A1/en
Priority to US16/960,700 priority patent/US11964938B2/en
Priority to DK19701029.1T priority patent/DK3737470T5/en
Priority to PCT/EP2019/050194 priority patent/WO2019134984A1/en
Priority to BR112020013694-8A priority patent/BR112020013694A2/en
Priority to ES19701029T priority patent/ES2939720T3/en
Publication of PL424227A1 publication Critical patent/PL424227A1/en
Publication of PL233938B1 publication Critical patent/PL233938B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Dziedzina technikiTechnical field

Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych kwasu 3-fenylo-4-heksynowego, wykazujących aktywność agonistów receptora GPR40, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania w leczeniu chorób, w których pośredniczy GPR40, w szczególności cukrzycy typu 2.The invention relates to novel compounds, 3-phenyl-4-hexinoic acid derivatives having agonist activity at the GPR40 receptor, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of GPR40 mediated diseases, in particular type 2 diabetes.

Stan technikiState of the art

Receptory sprzężone z białkami G (GPR) są to białka błonowe odpowiedzialne za przekazywanie sygnału przez podwójną warstwę lipidową do miejsc efektorowych we wnętrzu komórki. Uczestniczą w kaskadach sygnalizacyjnych, pośrednicząc w przekazywaniu informacji przez liczne zewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe: hormony, przekaźniki neuronalne, małe białka, krótkie łańcuchy peptydowe, aminy, lipidy, nukleotydy czy pochodne aminokwasów i kwasów tłuszczowych. Dla każdej z cząsteczek sygnałowych istnieje receptor bądź grupa receptorów mogąca wiązać daną cząsteczkę, inicjującą jednocześnie przekazanie sygnału przez błonę komórkową. Receptory GP odgrywają kluczową rolę w wielu procesach fizjologicznych regulujących prace komórki, jej metabolizm, wzrost i obronę immunologiczną.G-protein coupled receptors (GPRs) are membrane proteins responsible for signaling through the lipid bilayer to effector sites inside the cell. They participate in signaling cascades, mediating the transmission of information by numerous extracellular signaling molecules: hormones, neuronal messengers, small proteins, short peptide chains, amines, lipids, nucleotides or derivatives of amino acids and fatty acids. For each signaling molecule, there is a receptor or a group of receptors that can bind a given molecule and initiate signal transmission across the cell membrane. GP receptors play a key role in many physiological processes regulating cell function, metabolism, growth and immune defense.

Receptor GP40 (GPR40), znany też jako receptor wolnych kwasów tłuszczowych 1 (FFA1) jest receptorem sprzężonym z białkiem G, którego ekspresja ma miejsce w wysepkach trzustkowych beta, oraz w mniejszym stopniu w mózgu. Jest on receptorem aktywowanym przez kwasy tłuszczowe i pośredniczy w insulinotropowym działaniu kwasów tłuszczowych wywieranym bezpośrednio na komórki beta trzustki. Działanie insulinotropowe wywierane przez GPR40 jest zależne od stężenia glukozy. Jego aktywacja prowadzi do zwiększenia wydzielania insuliny przez komórki beta tylko w obecności podwyższonych poziomów glukozy, tym samym ryzyko hipoglikemii jest zmniejszone.The GP40 receptor (GPR40), also known as the free fatty acid receptor 1 (FFA1), is a G protein-coupled receptor expressed in beta islets and, to a lesser extent, in the brain. It is a receptor activated by fatty acids and mediates the insulinotropic action of fatty acids exerted directly on the beta cells of the pancreas. The insulinotropic effect exerted by GPR40 is glucose concentration dependent. Its activation leads to an increase in insulin secretion by beta cells only in the presence of elevated glucose levels, thus reducing the risk of hypoglycaemia.

Trwają intensywne badania w celu znalezienia małocząsteczkowych ligandów GPR40 i ich farmakologicznego wykorzystania w terapii przede wszystkim cukrzycy typu 2 (Takafumi Hara, Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer International Publishing AG 2016). Takie ligandy mogą być potencjalnie środkami przeciwcukrzycowymi regulującymi homeostazę glukozy, działającymi antyhiperglikemicznie i nie obarczonymi ryzykiem powodowania hipoglikemii. Pewne związki doprowadzono do fazy badań klinicznych, jednak mimo aktywności agonistycznej w stosunku do GPR40, w badaniach klinicznych związki okazywały się potencjalnie hepatotoksycznie lub wywierały inne działania uboczne, albo podwyższały poziom insuliny bez obniżania poziomu glukozy. Ponieważ GPR40 nie jest eksprymowany w wątrobie, mechanizm molekularny działania hepatotoksycznego nie jest prawdopodobnie związany z bezpośrednią aktywacją GPR40, lecz może zachodzić w kaskadzie sygnałowej uruchamianej po aktywacji w wyniku związania liganda. Mechanizm ten jest przypuszczalnie związany z działaniem hamującym transport kwasów żółciowych i zaburzeniem homeostazy kwasów żółciowych.Intensive research is underway to find small-molecule GPR40 ligands and their pharmacological use in the treatment of primarily type 2 diabetes (Takafumi Hara, Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer International Publishing AG 2016). Such ligands may potentially be anti-diabetic agents regulating glucose homeostasis, having antihyperglycaemic effects and not at risk of causing hypoglycaemia. Certain compounds were brought to the clinical trial phase, however, despite their agonistic activity against GPR40, in clinical trials the compounds were shown to be potentially hepatotoxic or had other side effects, or increased insulin levels without lowering glucose levels. Since GPR40 is not expressed in the liver, the molecular mechanism of hepatotoxicity is probably not related to the direct activation of GPR40, but may occur in a signaling cascade triggered upon activation by ligand binding. This mechanism is presumed to be associated with an inhibitory effect on bile acid transport and a disturbance of bile acid homeostasis.

Znane dotychczas związki zawierają typowo jako wspólne elementy strukturalne kwasową grupę głowy, zwykle grupę karboksylową w szkielecie kwasu fenylopropanowego, uważaną za odpowiedzialną za wiązanie do receptora, oraz hydrofobową grupę ogona, zwykle fragment aromatyczny, połączoną z ugrupowaniem głowy przez linker, typowo o długości 2-4 atomów węgla, i korzystnie z połączeniem eterowym. W ten sposób syntetyczne modulatory naśladują strukturę kwasów tłuszczowych, naturalnych ligandów GPR40. W znanych związkach grupa ogona może być grupą monocykliczną lub bicykliczną.Hitherto known compounds typically contain as common structural elements an acid head group, usually a carboxyl group in the phenylpropanoic acid backbone believed to be responsible for binding to the receptor, and a hydrophobic tail group, usually an aromatic fragment, linked to the head moiety by a linker, typically 2 to 2 in length. 4 carbon atoms, and preferably with an ether linkage. In this way, synthetic modulators mimic the structure of the fatty acids, natural GPR40 ligands. In the known compounds, the tail group can be a monocyclic or a bicyclic group.

W02004/041266 ujawnia jako regulatory funkcji GPR40 związki zdefiniowane ogólnie bardzo szeroko wyłącznie przez obecność grupy pierścienia aromatycznego i grupy zdolnej do uwalniania kationu, szczególnie grupy karboksylowej.WO2004 / 041266 discloses as regulators of GPR40 functions compounds generally very broadly defined solely by the presence of an aromatic ring group and a group capable of releasing a cation, particularly a carboxyl group.

W02004/106276 ujawnia jako regulatory funkcji GPR40 kwasy karboksylowe w których grupa głowy jest grupą bicykliczną, o wzorzeWO2004 / 106276 discloses as regulators of GPR40 function carboxylic acids in which the head group is a bicyclic group of formula

D B ) Xd—COR’ w którym A może być pierścieniem benzenu, Xc może oznaczać atom tlenu, D może być pierścieniem fenylowym, tienylowym lubtiazolowym, Bjest 5-7 członowym pierścieniem niearomatycznym, Xd może oznaczać wiązanie, CH lub CH2.D B) Xd-COR 'where A may be a benzene ring, Xc may be an oxygen atom, D may be a phenyl, thienyl or thiazole ring, B is a 5-7 membered non-aromatic ring, Xd may be a bond, CH or CH2.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

W02005/086661 ujawnia jako modulatory GPR40 m.in. kwasy karboksylowe oparte na szkielecie kwasu fenylopropanowego zawierające podstawnik etynylowy w pozycji beta względem grupy karboksylowej, o wzorzeWO2005 / 086661 discloses GPR40 modulators, inter alia, carboxylic acids based on the phenylpropanoic acid skeleton with an ethynyl substituent in the beta position relative to the carboxyl group, with the formula

gdzie R25 jest atomem wodoru lub grupą alkilową, oksyalkilową, arylową lub heteroarylową, zwłaszcza metylową, a R28 grupą fenylową lub benzylową, opcjonalnie podstawioną różnymi podstawnikami albo grupą pirydylową lub pirylową. Jednym z opisanych związków jest kwas (3S)-1-propyn-1-ylo-4-[[4’-(trifluorometylo)[1,1’-bifenyl]-3-ylo]metoksy]benzenopropanowy (AMG-837) o poniższym wzorze strukturalnymwherein R 25 is a hydrogen atom or an alkyl, oxyalkyl, aryl or heteroaryl group, especially methyl, and R 28 is a phenyl or benzyl group optionally substituted with various substituents or with a pyridyl or pyridyl group. One of the compounds described is (3S) -1-propyn-1-yl-4 - [[4 '- (trifluoromethyl) [1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy] benzenepropanoic acid (AMG-837) with the following structural formula

Podano, że związek ten w I fazie badań klinicznych zwiększał poziom insuliny w osoczu, jednak nie obniżał poziomu glukozy („Free Fatty Acid Receptors” Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 236, ISBN 978-3-319-50692-0, DOI 10.1007/978-3-319-50693-7, Springer International Publishing AG 2017, strona 11). Zaniechano dalszych badań rozwojowych.It was reported that this compound in Phase I clinical trials increased plasma insulin levels, but did not lower glucose levels ("Free Fatty Acid Receptors" Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 236, ISBN 978-3-319-50692-0, DOI 10.1007 / 978-3-319-50693-7, Springer International Publishing AG 2017, page 11). Further development research was discontinued.

W02005/063729 ujawnia jako modulatory GPR40 związki z głową niebicykliczną o wzorzeWO2005 / 063729 discloses non-cyclic head compounds of formula as GPR40 modulators

W02005/087710 ujawnia związki z bicykliczną grupą i linkerem azotowym głowy o wzorzeWO2005 / 087710 discloses compounds with a bicyclic group and a nitrogen head linker of the formula

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

W02008/001931 ujawnia jako modulatory funkcji GPR40 związki o wzorzeWO2008 / 001931 discloses compounds of formula as modulators of GPR40 function

z bicykliczną grupą głowy, w którym R1 jest grupą alkilosulfonylową, R jest grupą hydroksylową, a B jest korzystnie pierścieniem tetrahydropiranu. Jednym z opisanych związków jest kwas 2-[(3S)-6-[[3-[2,6-dimetylo-4-(3-metylosulfonylopropoksy)fenylo]fenylo]metoksy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ylo]octowy (fasiglifam, TAK-875) o poniższym wzorze strukturalnymwith a bicyclic head group in which R 1 is an alkylsulfonyl group, R is a hydroxyl group and B is preferably a tetrahydropyran ring. One of the compounds described is 2 - [(3S) -6 - [[3- [2,6-dimethyl-4- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl] phenyl] methoxy] -2,3-dihydro-1-benzofuran- 3-yl] acetic (fasiglypham, TAK-875) with the following structural formula

TAK-875 (Takeda)YES-875 (Takeda)

C29HJ2O7S = 524.63C 29 H J2 O 7 S = 524.63

Związek ten w badaniach klinicznych 3 fazy wykazywał zdolność obniżania poziomu glukozy u chorych na cukrzycę typu 2. Jednakże zaprzestano dalszego rozwoju związku ze względu na działania uboczne na wątrobę, związane z działaniem hamującym transport kwasów żółciowych i zaburzeniem homeostazy kwasów żółciowych (A. Mancini et al., „GPR40 agonists forthe treatment of type 2 diabetes: life after “TAKing” a hit”, Diabetes Obesity and Metabolism 2015 vol. 17 str. 622-629).This compound in phase 3 clinical trials showed the ability to lower glucose levels in patients with type 2 diabetes. However, further development of the compound was discontinued due to side effects on the liver related to the inhibitory effect on bile acid transport and disturbance of bile acid homeostasis (A. Mancini et al. ., "GPR40 agonists forthe treatment of type 2 diabetes: life after" TAKing "a hit", Diabetes Obesity and Metabolism 2015 vol. 17 pp. 622-629).

WO2013/128378 ujawnia jako modulatory funkcji GPR40 związki oparte na szkielecie kwasu fenylopropanowego, mające podstawnik heterocykliczny, np. oksetanylowy, w pozycji beta względem grupy karboksylowej.WO2013 / 128378 discloses as modulators of GPR40 function compounds based on a phenylpropanoic acid skeleton having a heterocyclic, e.g. oxetanyl substituent, beta to the carboxyl group.

WO2011/046851 ujawnia jako aktywatory GPR40 związki kwasy karboksylowe oparte na szkielecie kwasu fenylopropanowego zawierające podstawnik etynylowy w pozycji beta względem grupy karboksylowej i podstawnik spiropiperydynowy fragmentu aromatycznego ogona, o wzorzeWO2011 / 046851 discloses as GPR40 activators carboxylic acid compounds based on a phenylpropanoic acid skeleton having an ethynyl substituent in the beta position to the carboxyl group and a spiropiperidine substituent on the aromatic tail fragment,

WO2013/025424 ujawnia aktywatory GPR40 oparte na szkielecie kwasu fenylopropanowego zawierające podstawnik etynylowy w pozycji beta względem grupy karboksylowej i jako fragment aromatyczny 1-(tiofen-2-ylometylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę.WO2013 / 025424 discloses GPR40 activators based on a phenylpropanoic acid skeleton having an ethynyl substituent in the beta position to the carboxyl group and 1- (thiophen-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline as an aromatic moiety.

WO2015/105786 ujawnia aktywatory GPR40 oparte na szkielecie kwasu fenylopropanowego zawierające podstawnik etynylowy w pozycji beta względem grupy karboksylowej i jako fragment aromatyczny bicykliczne ugrupowanie triazolopirydyny.WO2015 / 105786 discloses GPR40 activators based on a phenylpropanoic acid skeleton containing an ethynyl substituent at the beta position to the carboxyl group and a bicyclic triazolopyridine moiety as an aromatic moiety.

W02012/011125 ujawnia aktywatory GPR40 oparte na szkielecie kwasu fenylopropanowego zawierające podstawnik cyjanowy w pozycji beta względem grupy karboksylowej i fragment aromatyczny z funkcjonalnością oksymu.WO2012 / 011125 discloses GPR40 activators based on a phenylpropanoic acid skeleton having a cyano substituent beta to the carboxyl group and an aromatic moiety with oxime functionality.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

WO2010/143733 ujawnia aktywatory GPR40 o wzorzeWO2010 / 143733 discloses GPR40 activators of formula

w których linker eterowy zastąpiony jest linkerem aminowym, Y oznacza CH2, NH lub O, Z oznacza CH lub N, a X oznacza CH2 lub razem z R1 może tworzyć pierścień alicykliczny.wherein the ether is replaced by a linker amino linker, Y is CH2, NH or O, Z is CH or N and X is CH 2, or together with R 1 may form an alicyclic ring.

WO2013/0125732 inhibitory O-acetylotransferazy greliny (GOAT) o wzorzeWO2013 / 0125732 ghrelin O-acetyltransferase (GOAT) inhibitors of formula

US2009/0111859 ujawnia jako inhibitory GPR40 związki o wzorzeUS2009 / 0111859 discloses compounds of formula as GPR40 inhibitors

US2008/0090840 ujawnia jako inhibitory GPR40 związki o wzorzeUS2008 / 0090840 discloses compounds of formula as GPR40 inhibitors

R'‘* R5 R '' * R 5

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

US2008/0176912 ujawnia jako inhibitory GPR40 związki o wzorzeUS2008 / 0176912 discloses compounds of formula as GPR40 inhibitors

w których Q oznacza fenyl lub 5-członowy pierścień heteroaromatyczny.wherein Q is a phenyl or a 5-membered heteroaromatic ring.

WO2012/136221 ujawnia jako inhibitory GPR40 związki o wzorzeWO2012 / 136221 discloses compounds of formula as GPR40 inhibitors

US2012/004166 ujawnia aryloksyalkileno podstawione pochodne kwasu hydroksyfenyloheksynowego o poniższym wzorze, w którym A oznacza (C6-C10)aryl, (C3-C1O)cykloalkil albo 4 do 12-członowy heterocykl, a konkretnie fenyl lub pirydyl.US2012 / 004166 discloses aryloxyalkylene substituted hydroxyphenylhexinoic acid derivatives of the formula below, wherein A is (C6-C10) aryl, (C3-C1O) cycloalkyl or a 4 to 12 membered heterocycle, namely phenyl or pyridyl.

HIHI

OHOH

KJ.’KJ. '

Mają one działanie aktywujące receptor GPR40, obniżające poziom glukozy we krwi i mogą mieć zastosowanie w leczeniu cukrzycy.They act to activate the GPR40 receptor, lower blood glucose levels and may be useful in the treatment of diabetes.

Istnieje zapotrzebowanie na nowe związki wykazujące zdolność aktywowania receptora GPR40 o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu chorób metabolicznych, w szczególności cukrzycy typu 2, korzystnie bez wywierania działań wątrobowych, w szczególności bez hamowania wydzielania kwasów żółciowych. Rozwiązanie tych problemów jest celem niniejszego wynalazku.There is a need for new compounds with the ability to activate the GPR40 receptor with potential utility in the treatment of metabolic diseases, in particular type 2 diabetes, preferably without exerting hepatic effects, in particular without inhibiting bile acid secretion. Solving these problems is the object of the present invention.

Podsumowanie wynalazkuSummary of the invention

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (I)The present invention relates to a compound of general formula (I)

(l) w którym:(l) in which:

- R oznacza:- R stands for:

PL 233 938 B1 prostą lub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, która może być nasycona lub nienasycona, lub prostą lub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, która może być nasycona lub nienasycona i w której jeden lub więcej niż jeden z atomów wodoru jest zastąpione atomem fluoru;A C3-C15 straight or branched primary or secondary acyclic hydrocarbon group which may be saturated or unsaturated, or a straight or branched C3-C15 primary or secondary acyclic hydrocarbon group which may be saturated or unsaturated and in which one or both more than one of the hydrogen atoms is replaced with a fluorine atom;

- X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz jego sole, zwłaszcza sole dopuszczalne farmaceutycznie, z wyłączeniem kwasu 3-(4-{[(2E,3Z)-2-propylidenopent-3-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego.- X is hydrogen or halogen and its salts, especially pharmaceutically acceptable salts, with the exception of 3- (4 - {[(2E, 3Z) -2-propylidene-pent-3-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-yn.

Kwas 3-(4-{[(2E,3Z)-2-propylidenopent-3-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy jest związkiem umieszczonym w bazie danych National Center for Biotechnology Information. PubChem Substance Database; SID=344303732, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/344303732 (dostęp 20 października 2017). Nie podano żadnych informacji o jego aktywności biologicznej czy zastosowaniu.3- (4 - {[(2E, 3Z) -2-propylidene-pent-3-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid is a compound listed in the National Center for Biotechnology Information database. PubChem Substance Database; SID = 344303732, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/344303732 (accessed October 20, 2017). No information was given about its biological activity or use.

Inaczej niż związki - modulatory GPR40 znane ze stanu techniki, związki według wynalazku nie posiadają pierścienia aromatycznego lub (hetero)cyklicznego w grupie ogona, wykazując przy tym zdolność oddziaływania z receptorem GPR40. Związki według wynalazku nie wykazują zdolności hamowania transporterów kwasów żółciowych, w związku z czym mogą być wolne od działania hepatotoksycznego.Unlike the compounds known in the art GPR40 modulators, the compounds of the invention do not possess an aromatic or (hetero) cyclic ring in the tail group and are capable of interacting with the GPR40 receptor. The compounds according to the invention do not have the ability to inhibit bile acid transporters and therefore may be free from hepatotoxic activity.

Związki według wynalazku mogą być, jako związki z wolną grupą karboksylową, cieczami (syropami, olejami) w warunkach normalnych, w związku z czym nie pojawia się ryzyko ich krystalizacji w hepatocytach, co ma miejsce w przypadku wcześniej znanych aktywatorów GPR40 o wysokiej masie molowej, jak w przypadku TAK-875: (Wolenski F,S., 2017, “Fasiglifam (TAK-875) Alters Bile Acid Homeostasis in Rats and Dogs: A Potential Cause of Drug Induced Liver Injury”, TOXICOLOGICAL SCIENCES, 157(1), 2017, 50-61).The compounds according to the invention may be, as compounds with a free carboxyl group, liquids (syrups, oils) under normal conditions, therefore there is no risk of their crystallization in hepatocytes, as is the case with the previously known GPR40 activators with a high molecular weight, as in the case of TAK-875: (Wolenski F, S., 2017, “Fasiglifam (TAK-875) Alters Bile Acid Homeostasis in Rats and Dogs: A Potential Cause of Drug Induced Injury”, TOXICOLOGICAL SCIENCES, 157 (1), 2017, 50-61).

Jednocześnie te same związki mogą być przeprowadzane w odpowiednie, akceptowalne farmaceutycznie stałe sole, które ze względu na swój stan skupienia są wygodniejszą oraz praktyczniejszą formą wytwarzania oraz oczyszczania związków według wynalazku do postaci aktywnego składnika kompozycji farmaceutycznej.At the same time, the same compounds can be converted into the corresponding, pharmaceutically acceptable solid salts which, due to their physical state, are a more convenient and practical form for the preparation and purification of the compounds according to the invention into the active ingredient of a pharmaceutical composition.

Związki według wynalazku posiadają zmniejszoną w stosunku do związku referencyjnego (fasiglifam, TAK-875) masę cząsteczkową (molową, MW) uzyskując często przy tym porównywalną lub wyższą aktywność (wartość EC50) niż tenże związek. Oznacza to lepszą „wydajność cząsteczkową” (parametr LE - z ang. ligand efficiency). Innymi słowy - stosując mniejszą liczbę atomów do konstrukcji cząsteczki - ligandu - agonisty GPR40, niż w związku referencyjnym, można uzyskać dzięki związkom według wynalazku porównywalny lub lepszy efekt biologiczny. Oznacza to także z jednej strony lepszą ekonomię otrzymywania, a z drugiej, potencjalnie mniejszą ilość możliwych skutków ubocznych, ze względu na powiązany ze spadkiem masy cząsteczkowej jednoczesny spadek lipofilowości uzyskiwanych związków.The compounds according to the invention have a reduced molecular weight (molar, MW) compared to the reference compound (fasiglypham, TAK-875), often achieving comparable or higher activity (EC50 value) than the same compound. This means better "molecular efficiency" (the LE parameter - ligand efficiency). In other words, by using fewer atoms for the construction of the GPR40 agonist ligand molecule than in the reference compound, a comparable or better biological effect can be obtained with the compounds of the invention. This also means, on the one hand, a better production economy and, on the other hand, a potentially lower number of possible side effects due to the simultaneous decrease in the lipophilicity of the compounds obtained due to the associated decrease in molecular weight.

Związki o wzorze (I) jako ligandy receptora GPR40 wykazują zdolność modulowania aktywności receptora GPR40 (są agonistami) i mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób, w których mediatorem jest GPR40.Compounds of formula (I) as GPR40 receptor ligands have the ability to modulate GPR40 receptor activity (they are agonists) and may find use in the treatment of GPR40 mediated diseases.

Wynalazek obejmuje w kolejnym aspekcie także związek o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej do stosowania jako lek.The invention also includes in a further aspect a compound of formula (I) as defined above for use as a medicament.

Wynalazek obejmuje w kolejnym aspekcie także kompozycję farmaceutyczną, zawierającą związek o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej.The invention in a further aspect also comprises a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) as defined above.

Wynalazek obejmuje także w kolejnym aspekcie zastosowanie związku o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób, w których mediatorem jest GPR40.The invention also comprises in a further aspect the use of a compound of formula (I) as defined above in the manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease mediated by GPR40.

Wynalazek obejmuje także w kolejnym aspekcie sposób leczenia chorób w których mediatorem jest GPR40 u podmiotu, obejmujący podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej.The invention also includes in a further aspect a method of treating a GPR40 mediated disease in a subject comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) as defined above.

Wynalazek obejmuje także w kolejnym aspekcie związek o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej do stosowania w sposobie leczenia chorób u podmiotu których mediatorem jest GPR40.The invention also includes, in a further aspect, a compound of formula (I) as defined above for use in a method of treating a GPR40 mediated disease in a subject.

Choroby, w których mediatorem jest GPR40 obejmują choroby nowotworowe i choroby metaboliczne, w tym takie choroby jak cukrzyca, cukrzyca typu 2, otyłość, hiperglikemia, nietolerancja glukozy, oporność na insulinę, hiperinsulinemia, hipercholesterolemia, oraz zespół metaboliczny.GPR40 mediated diseases include neoplastic diseases and metabolic diseases, including diseases such as diabetes, type 2 diabetes, obesity, hyperglycemia, glucose intolerance, insulin resistance, hyperinsulinemia, hypercholesterolaemia, and metabolic syndrome.

Szczegółowy opis wynalazkuDetailed description of the invention

Korzystne wykonania wynalazku są ujawnione w poniższym szczegółowym opisie oraz w załączonych zastrzeżeniach. Zdefiniowano tu bardziej szczegółowo różne aspekty wynalazku. Każdy z takPreferred embodiments of the invention are disclosed in the detailed description below and in the appended claims. Various aspects of the invention are defined in more detail herein. Anyone with yes

PL 233 938 Β1 zdefiniowanych aspektów może być łączony z dowolnym innym aspektem lub aspektami, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. W szczególności, dowolna z cech wskazanych jako preferowane lub korzystne może być połączona z dowolną inną cechą lub cechami wskazanymi jako korzystne lub preferowane.EN 233 938 Β1 of the defined aspects may be combined with any other aspect or aspects unless otherwise expressly indicated. In particular, any of the features indicated as being preferred or advantageous may be combined with any other feature or features indicated as being preferred or preferred.

Odniesienie w całym opisie do „jednego z wykonań” lub „wykonania” oznacza, że określona cecha, struktura lub charakterystyka opisana w połączeniu z tym wykonaniem jest zawarta w co najmniej jednym wykonaniu niniejszego wynalazku. Tak więc wystąpienia zwrotów „w jednym z wykonań” lub „w wykonaniu” w różnych miejscach tego opisu niekoniecznie odnoszą się do tego samego wykonania, ale mogą. Ponadto, szczególne cechy, struktury lub charakterystyki mogą być łączone w jakikolwiek odpowiedni sposób, co jest oczywiste dla znawcy w tej dziedzinie tego ujawnienia, w jednym lub większej liczbie wykonań. Ponadto, chociaż niektóre opisane tu wykonania obejmują niektóre, ale nie inne cechy zawarte w innych wykonaniach, kombinacje cech z różnych wykonań mają być objęte zakresem wynalazku i tworzą różne przykłady wykonania, co jest zrozumiałe przez osoby w dziedzinie. Na przykład w poniższych zastrzeżeniach, dowolne z zastrzeganych wykonań, mogą być używane w dowolnej kombinacji.Reference throughout the specification to "one embodiment" or "an embodiment" means that the particular feature, structure, or characteristic described in connection with that embodiment is included in at least one embodiment of the present invention. Thus, occurrences of the phrases "in one embodiment" or "in an embodiment" in various places in this specification do not necessarily refer to the same embodiment, but may. Moreover, particular features, structures or characteristics may be combined in any appropriate manner, as will be apparent to one skilled in the art of this disclosure, in one or more embodiments. Moreover, while some of the embodiments described herein include some but not other features included in other embodiments, combinations of features from the different embodiments are intended to be within the scope of the invention and form different embodiments as will be understood by those skilled in the art. For example, in the following claims, any of the claimed embodiments may be used in any combination.

Przedmiotem wynalazku w pierwszym aspekcie jest związek o wzorze ogólnym (I)The invention relates in a first aspect to a compound of general formula (I)

(0 w którym(0 where

R oznacza:R means:

prostą lub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, która może być nasycona lub nienasycona, lub prostą lub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, która może być nasycona lub nienasycona i w której jeden lub więcej niż jeden z atomów wodoru przy nasyconym lub nienasyconym atomie węgla jest zastąpiony atomem fluoru;a C3-C15 straight or branched primary or secondary acyclic hydrocarbon group which may be saturated or unsaturated, or a straight or branched C3-C15 primary or secondary acyclic hydrocarbon group which may be saturated or unsaturated and in which one or more of the hydrogen atoms on a saturated or unsaturated carbon atom are replaced by a fluorine atom;

- X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz jego sole, zwłaszcza sole dopuszczalne farmaceutycznie.- X represents a hydrogen atom or a halogen atom, and its salts, especially pharmaceutically acceptable salts.

We wzorze (I) * oznacza centrum prochiralne.In formula (I), * represents the pro-chiral center.

W jednym z wykonań R oznacza prostą lub rozgałęzioną acykliczną grupę węglowodorową C4-C12, która może być nasycona lub nienasycona.In one embodiment, R is a C4-C12 straight or branched acyclic hydrocarbon group, which may be saturated or unsaturated.

W jednym z wykonań R oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.In one embodiment, R is a C3-C15 straight or branched saturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12.

Korzystną prostą nasyconą grupą alkilową jest grupa n-butylowa.A preferred straight saturated alkyl group is n-butyl.

Korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa 3-metylobutylowa.A preferred branched saturated alkyl group is 3-methylbutyl.

Inną korzystną prostą nasyconą grupą alkilową jest grupa n-pentylowa.Another preferred straight saturated alkyl group is n-pentyl.

Inną korzystną prostą nasyconą grupą alkilową jest grupa n-heksylowa.Another preferred straight saturated alkyl group is n-hexyl.

Inną korzystną prostą nasyconą grupą alkilową jest grupa n-heptylowa.Another preferred straight saturated alkyl group is n-heptyl.

Inną korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa izobutylowa.Another preferred branched saturated alkyl group is the isobutyl group.

Inną korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa sec-butylowa.Another preferred branched saturated alkyl group is sec-butyl.

Inną korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa 2-metylo-1 -butylowa.Another preferred branched saturated alkyl group is 2-methyl-1-butyl.

Inną korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa 2-etylo-1-butylowa.Another preferred branched saturated alkyl group is 2-ethyl-1-butyl.

Inną korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa 2-pentylowa.Another preferred branched saturated alkyl group is the 2-pentyl group.

Inną korzystną rozgałęzioną nasyconą grupą alkilową jest grupa 3-metylo-2-butylowa.Another preferred branched saturated alkyl group is 3-methyl-2-butyl.

W jednym z wykonań R oznacza prostą lub rozgałęzioną nienasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.In one embodiment, R is a C3-C15 linear or branched unsaturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12.

Prosta lub rozgałęziona nienasycona acykliczna grupa węglowodorowa C3-C15, zwłaszcza C4-C12, może zawierać jedno wiązanie podwójne lub więcej niż jedno wiązanie podwójne w układzieA straight or branched C3-C15 unsaturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12, may contain one double bond or more than one double bond in the system

PL 233 938 Β1 sprzężonym lub niesprzężonym w konfiguracji stereochemicznej E lub Z. Korzystnie, wspomniana grupa węglowodorowa C3-C15 zawiera dwa wiązania podwójne w układzie niesprzężonym lub sprzężonym. Prosta lub rozgałęziona nienasycona acykliczna grupa węglowodorowa C3-C15, zwłaszcza C4-C12, może zawierać jedno lub więcej niż jedno wiązanie potrójne, korzystnie jedno wiązanie potrójne.PL 233 938 Β1 conjugated or unconjugated in the E or Z stereochemical configuration. Preferably, said C3-C15 hydrocarbon group contains two double bonds in an uncoupled or conjugated system. A straight or branched C3-C15 unsaturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12, may contain one or more triple bonds, preferably one triple bond.

Korzystnymi nienasyconymi acyklicznymi grupami węglowodorowymi C3-C15 są grupy (2E)-2-heksen-1 -ylowa, (2E,4E)-2,4-heksadien-1 -ylowa, 3-metylo-2-buten-1 -ylowa, 3-metylo-3-buten-1 -yIowa, 2,3-dimetylo-2-buten-1-ylowa, i (2E)-3,7-dimetylo-2,6-oktadien-1 -ylowa.Preferred C3-C15 unsaturated acyclic hydrocarbon groups are (2E) -2-hexen-1-yl, (2E, 4E) -2,4-hexadien-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 3-methyl-3-buten-1-yl, 2,3-dimethyl-2-buten-1-yl, and (2E) -3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-yl.

Wjednym z wykonań jeden lub więcej niż jeden z atomów wodoru przy nasyconym lub nienasyconym atomie węgla grupy węglowodorowej C3-C15 może być zastąpiony jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru, na przykład jeden, dwa lub trzy atomy wodoru przy tym samym atomie węgla mogą być zastąpione jednym, dwoma lub trzema atomami fluoru, tworząc odpowiednio grupę CH2F, CHF2 lub grupę CF3.In one embodiment, one or more of the hydrogen atoms on a saturated or unsaturated carbon atom of the C3-C15 hydrocarbon group may be replaced by one or more fluorine atoms, for example, one, two or three hydrogen atoms on the same carbon atom may be replaced with one, two or three fluorine atoms to form a CH2F, CHF2 or CF3 group, respectively.

Przykłady częściowo fluorowanych oraz perfluorowanych komercyjnie dostępnych związków (alkoholi oraz halogenków alkilowych), które mogą być zastosowane jako źródło do otrzymania acyklicznej, częściowo fluorowanej lub perfluorowanej grupy R związku o wzorze ogólnym (I) przedstawia Tabela 1. Dla znawcy jest oczywiste, że motywy strukturalne częściowego podstawienia atomem lub atomami fluoru dla krótszych fragmentów, jakie przedstawia Tabela 1, mogą być analogicznie wielokrotnie powtarzane dla dowolnego elementu strukturalnego acyklicznej grupy węglowodorowej C3-C15.Examples of partially fluorinated and perfluorinated commercially available compounds (alcohols and alkyl halides) which can be used as a source to obtain the acyclic, partially fluorinated or perfluorinated R group of the compound of general formula (I) are shown in Table 1. It is obvious to the skilled person that the structural motifs partial substitution by fluorine or atoms for the shorter fragments as shown in Table 1 may be repeated analogously for any structural element of a C3-C15 acyclic hydrocarbon group.

TABELA 1:TABLE 1:

Struktura Structure Numer CAS lub dostawca CAS number or supplier Nazwa Name Sigma - Aldrich Sigma - Aldrich 3-Fluoro-1-propanol 3-Fluoro-1-propanol F I^F F F. I ^ F F 76-37-9 76-37-9 2,2,3,3 -Tetraf luoro-1 -propanol 2,2,3,3-Tetraf luoro-1-propanol r*F F r * F F. Sigma - Aldrich Sigma - Aldrich 3,3,3-T rif luoro-1 -propanol 3,3,3-Trifluoro-1-propanol F F. i F F F. i F. 422-05-9 422-05-9 2,2,3,3,3-Pentafluoro-1-propanol 2,2,3,3,3-Pentafluoro-1-propanol F F.l F Γτ T F F F F.l F Γτ T F F 754-34-7 754-34-7 Jodek perfluoropropylowy Perfluoropropyl iodide W IN Sigma - Aldrich Sigma - Aldrich 4,4,4-T rif luoro-2-butanol 4,4,4-Trifluoro-2-butanol F. χ — OH I^F F F. χ - OH I ^ F F. 461-18-7 461-18-7 4,4,4-Trifluoro-1-butanol 4,4,4-Trifluoro-1-butanol OH Γ-f F ‘ OH Γ-f F ' Sigma - Aldrich Sigma - Aldrich 4,4,4-Trifluoro-2-metylo-1 butanol 4,4,4-Trifluoro-2-methyl-1-butanol

PL 233 938 Β1 cd. tabeli 1PL 233 938 Β1 cont. table 1

F F. I PF F F F. I PF F '''OH '' 'OH Sigma - Aldrich Sigma - Aldrich 3,3,4,4,4-Pentafluoro-l -butanol 3,3,4,4,4-Pentafluoro-1-butanol F F 1 Fxi F'XTS<' f Pr FFF 1 F xi F ' X T S <' f Pr F F sL·-1 FF sL · - 1 F 423-39-2 423-39-2 Nonafluoro-1 -jodobutan Nonafluoro-1-iodobutane F'siXF F<T„F Pf F F 's i X F F <T "F Pf F ^OH ^ OH Sigma - Aldrich Sigma - Aldrich 3,4,4,4-Tetrafluoro-3- (trif luorometylo)butan-1 -ol 3,4,4,4-Tetrafluoro-3- (trifluoromethyl) butan-1-ol F F.1 F Pf T F F F. F.1 F Pf T F F ''OH '' OH 375-01-9 375-01-9 2,2,3>3,4,4,4-Heptafluoro-1butanol 2,2,3> 3,4,4,4-Heptafluoro-1-butanol F J F Pf T F F F J F Pf T F F ^OH ^ OH 382-31-0 382-31-0 2,2,3,4,4,4-Heksafluoro-1 butanol 2,2,3,4,4,4-Hexafluoro-1-butanol 1 F^Tpi^' F L-F Ρ'-'^ρ 1 F ^ Tpi ^ 'F L-F Ρ' - '^ ρ OH OH 102710-48-5 102710-48-5 4,4,4-Trifluoro-3- (trifluorometylo)-2-buten-1 -ol 4,4,4-Trifluoro-3- (trifluoromethyl) -2-buten-1-ol F Ρ'Τ'-γί^·''·· F L-F F-''\F F Ρ'Τ'-γί ^ · '' ·· F LF F - '' \ F OH OH 656-80-4 656-80-4 5,5,5-Trifluoro-4- trifluorometylo-3-penten-2-ol 5,5,5-Trifluoro-4- trifluoromethyl-3-penten-2-ol F F. „OH "OH 123028-48-8 123028-48-8 Alkohol (Z)-3-metylo-2,3difluoroallilowy (Z) -3-Methyl-2,3-difluoroallyl alcohol F F F. F. „OH "OH 123028-47-7 123028-47-7 Alkohol (f)-3-metylo-2,3difluoroallilowy (F) -3-Methyl-2,3-difluoroallyl alcohol I F AND F. \x-OH \ x- OH 123028-51-3 123028-51-3 Alkohol (E)-3-butylo-2,3difluoroallilowy (E) -3-Butyl-2,3-difluoroallyl alcohol F F. OH ^F OH ^ F 123028-52-4 123028-52-4 Alohol (Z)-3-butylo-2,3difluoroallilowy (Z) -3-Butyl-2,3-difluoroallyl alohol F Ύ T^F F F Ύ T ^ F F 'OH 'OH 91600-37-2 91600-37-2 2,4,4,4-Tetrafluoro-2-buten-1-ol 2,4,4,4-Tetrafluoro-2-buten-1-ol FVF F<T F V F F <T 'OH 'OH 59867-95-7 59867-95-7 4,4,4-Trifluoro-3-metylo-2buten-1-ol 4,4,4-Trifluoro-3-methyl-2-buten-1-ol

PL 233 938 Β1 cd. tabeli 1PL 233 938 Β1 cont. table 1

104715-02-8 104715-02-8 (Z)-1 -Bromo-3-(difluorometylo)- 2-buten (Z) -1-Bromo-3- (difluoromethyl) - 2-butene F. Br F F. Br F. 104715-03-9 104715-03-9 (f)-1-Bromo-3-(difluorometylo)- 2-buten (f) -1-Bromo-3- (difluoromethyl) - 2-butene F F F X Γ-F ] F F F F F F X Γ-F] F F F 72990-82-0 72990-82-0 trans-1 -Bromoheptafluoro-2buten trans-1 -Bromoheptafluoro-2-buten F. Br F F. Br F. 31450-13-2 31450-13-2 1,1,1-Trifluoro-4-bromo-2-buten 1,1,1-Trifluoro-4-bromo-2-butene F F. 113439-92-2 113439-92-2 4,4,4-Trifluoro-2-butyn-1 -ol 4,4,4-Trifluoro-2-butyne-1-ol F JL F DF F F JL F DF F. 103245-51-8 103245-51-8 6,6,7,7,7-Pentafluoro-2,2- dimetylo-4-heptyn-3-ol 6,6,7,7,7-Pentafluoro-2,2- dimethyl-4-heptyn-3-ol Pt F Fri. F. 27611-20-7 27611-20-7 5,5,5-Trifluoro-3-pentyn-1-ol 5,5,5-Trifluoro-3-pentyn-1-ol

W jednym z wykonań X oznacza atom wodoru.In one embodiment, X is hydrogen.

W innym wykonaniu X oznacza atom chlorowca, w szczególności korzystnie atom fluoru. DefinicjeIn another embodiment, X is halogen, in particular preferably fluoro. Definitions

Stosowany tu termin „alkil” sam lub jako część innego podstawnika odnosi się do grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym połączonym pojedynczymi wiązaniami węgiel-węgiel mającej wskazaną w definicji liczbę atomów węgla. Liczba podana po symbolu atomu węgla odnosi się do liczby atomów węgla, które ta grupa może zawierać. Zatem na przykład C1-C4 alkil oznacza alkil od 1 do 4 atomów węgla i obejmuje metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, i sec-butyl. C3-C15 alkil oznacza alkil o 3 do 15 atomów węgla, a C4-C10 alkil oznacza alkil o 4 do 10 atomów węgla.The term "alkyl" as used herein by itself or as part of another substituent refers to a straight or branched chain hydrocarbon group connected by single carbon-carbon bonds having the number of carbon atoms indicated in the definition. The number following the carbon symbol refers to the number of carbon atoms that the group may contain. Thus, for example, C1-C4 alkyl is an alkyl of 1 to 4 carbon atoms and includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, and sec-butyl. C3-C15 alkyl is alkyl of 3 to 15 carbon atoms and C4-C10 alkyl is alkyl of 4 to 10 carbon atoms.

Grupami alkilowymi nasyconymi C3-C15 są propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, n-pentyl, 3-metylobut-1-yl, 2-metylobut-1-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, 3-metylo-but-2-yl, 2,2-dimetyloprop-1-yl (neopentyl), n-heksyl, heks-2-yl, heks-3-yl, 2-metylopent-1-yl, 3-metylopent-1-yl, 4-metylopent-1-yl, 3-metylopent-2-yl, 4-metylopent-2-yl, 2-metylopent-3-yl, 2,2-dimetylobut-1-yl, 2,3-dimetylobut-1-yl, 3,3-dimetylobut-1 -yl, 3,3-dimetylobut-2-yl, 2-etylobut-1-yl, oraz analogiczne możliwe izomery C7-C15 z wyłączeniem grup trzeciorzędowych.The C3-C15 saturated alkyl groups are propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, 3-methylbut-1-yl, 2-methylbut-1-yl, pent-2-yl, pent-3-yl , 3-methyl-but-2-yl, 2,2-dimethylprop-1-yl (neopentyl), n-hexyl, hex-2-yl, hex-3-yl, 2-methylpent-1-yl, 3- methylpent-1-yl, 4-methylpent-1-yl, 3-methylpent-2-yl, 4-methylpent-2-yl, 2-methylpent-3-yl, 2,2-dimethylbut-1-yl, 2, 3-dimethylbut-1-yl, 3,3-dimethylbut-1-yl, 3,3-dimethylbut-2-yl, 2-ethylbut-1-yl, and analogous possible C7-C15 isomers excluding tertiary groups.

Grupami alkilowymi nienasyconymi C3-C15 są allil, 2-propyn-1-yl, 3-buten-1-yl, (2E)-2-buten-1-yl, (2Z)-2-buten-1-yl, 3-buten-2-yl, 3-butyn-1-yl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-2-yl, 4-penten-1-yl, (3E)-3-penten-1-yl, (3Z)-3-penten-1-yl, (2E)-2-penten-1-yl, (2Z)-2-penten-1-yl, (2E)-2,4-pentadien-1-yl, (2Z)-2,4-pentadien-1-yl, 3-metylo-3-buten-1-yl, 3-metylo-2-buten-1-yl, 2-metylo-3-buten-1-yl, (2E)-2-metylo-2-buten-1-yl, (2Z)-2-metylo-2-buten-1-yl, 2-metylidenobutan-1-yl, 4-penten-2-yl, (3E)-3-penten-2-yl, (3Z)-3-penten-2-yl, 3-metylo-3-buten-2-yl, 1-penten-3-yl, 1,4-pentadien-3-yl, 4-pentyn-1-yl, 3-pentyn-1-yl, 2-pentyn-1-yl, (2E)-pent-2-en-4-yn-1-yl, (2Z)-pent-2-en-4-yn-1-yl, pent-4-en-2-yn-1-yl, 2-metylo-3-butyn-1-yl, 2-metylideno-3-butyn-1-yl, 4-pentyn-2-yl, 3-pentyn-2-yl, 1-pentyn-3-yl, 1,4-pentadiyn-3-yl, 5-heksen-1-yl, (4E)-4-heksen-1-yl, (4Z)-4-heksen-1-yl, (3E)-3-heksen-1-yl, (3Z)-3-heksen-1-yl, (2E)-2-heksen-1-yl, (2Z)-2-heksen-1-yl, (3E)-3,5-heksadien-1-yl, (3Z)-3,5-heksadien-1-yl, (2E,4E)-2,4-heksadien-1-yl, (2Z,4Z)-2,4-heksadien-1-yl, (2E,4Z)-2,4-heksadien-1-yl, (2Z,4E)-2,4-heksadien-1-yl, (2E)-2,5-heksadien-1-yl, (2Z)-2,5-heksadien-1-yl, 5-heksen-2-yl, (4E)-4-heksen-2-yl, (4Z)-4-heksen-2-yl, (3E)-3-heksen-2-yl, (3Z)-3-heksen-2-yl, (3E)-3,5-heksadien-2-yl, (3Z)-3,5-heksadien-2-yl, 5-heksen-312C3-C15 unsaturated alkyl groups are allyl, 2-propyn-1-yl, 3-buten-1-yl, (2E) -2-buten-1-yl, (2Z) -2-buten-1-yl, 3 -buten-2-yl, 3-butyne-1-yl, 2-butyne-1-yl, 3-butyne-2-yl, 4-penten-1-yl, (3E) -3-penten-1-yl , (3Z) -3-penten-1-yl, (2E) -2-penten-1-yl, (2Z) -2-penten-1-yl, (2E) -2,4-pentadien-1-yl , (2Z) -2,4-pentadien-1-yl, 3-methyl-3-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-methyl-3-buten-1-yl , (2E) -2-methyl-2-buten-1-yl, (2Z) -2-methyl-2-buten-1-yl, 2-methylidenebutan-1-yl, 4-penten-2-yl, ( 3E) -3-penten-2-yl, (3Z) -3-penten-2-yl, 3-methyl-3-buten-2-yl, 1-penten-3-yl, 1,4-pentadien-3 -yl, 4-pentyn-1-yl, 3-pentyn-1-yl, 2-pentyn-1-yl, (2E) -pent-2-en-4-yn-1-yl, (2Z) -pent -2-en-4-yn-1-yl, pent-4-en-2-yn-1-yl, 2-methyl-3-butyne-1-yl, 2-methylidene-3-butyn-1-yl , 4-pentyn-2-yl, 3-pentyn-2-yl, 1-pentyn-3-yl, 1,4-pentadin-3-yl, 5-hexen-1-yl, (4E) -4-hexene -1-yl, (4Z) -4-hexen-1-yl, (3E) -3-hexen-1-yl, (3Z) -3-hexen-1-yl, (2E) -2-hexen-1 -yl, (2Z) -2-hexen-1-yl, (3E) -3,5-hexadien-1-yl, (3Z) -3,5-hexadien-1-yl, (2 E, 4E) -2,4-hexadien-1-yl, (2Z, 4Z) -2,4-hexadien-1-yl, (2E, 4Z) -2,4-hexadien-1-yl, (2Z, 4E) -2,4-hexadien-1-yl, (2E) -2,5-hexadien-1-yl, (2Z) -2,5-hexadien-1-yl, 5-hexen-2-yl, ( 4E) -4-hexen-2-yl, (4Z) -4-hexen-2-yl, (3E) -3-hexen-2-yl, (3Z) -3-hexen-2-yl, (3E) -3,5-hexadien-2-yl, (3Z) -3,5-hexadien-2-yl, 5-hexene-312

PL 233 938 B1PL 233 938 B1

-yl, (4E)-4-heksen-3-yl, (4Z)-4-heksen-3-yl, 1-heksen-3-yl, 1,5-heksadien-3-yl, (4E)-1,4-heksadien-3-yl, 2-metylo-4-penten-1-yl, (3E)-2-metylo-3-penten-1-yl, (3Z)-2-metylo-3-penten-1-yl, (2E)-2-metylo-2-penten-1-yl, (2Z)-2-metylo-2-penten-1-yl, 2-metylidenopentan-1-yl, (2E)-2-metylo-2,4-pentadien-1-yl, (2Z)-2-metylo-2,4-pentadien-1-yl, 2-metylideno-4-penten-1-yl, (3E)-2-metylideno-3-penten-1-yl, (3Z)-2-metylideno-3-penten-1-yl, 3-metylo-4-penten-1-yl, (3E)-3-metylo-3-penten-1-yl, (3Z)-3-metylo-3-penten-1-yl, (2E)-3-metylo-2-penten-1-yl, (2Z)-3-metylo-2-penten-1-yl, 3-metylidenopentan-1-yl, 3-metyliden-4-penten-1-yl, (2E)-3-metylo-2,4-pentadien-1-yl, (2Z)-3-metylo-2,4-pentadien-1-yl, 4-metylo-4-penten-1-yl, 4-metylo-3-penten-1-yl, (2E)-4-metylo-2-penten-1-yl, (2Z)-4-metylo-2-penten-1-yl, (2E)-4-metylo-2,4-pentadien-1-yl, (2Z)-4-metylo-2,4-pentadien-1-yl, 3-metylo-4-penten-2-yl, (3E)-3-metylo-3-penten-2-yl, (3Z)-3-metylo-3-penten-2-yl, 3-metylidenopentan-2-yl, 3-metylideno-4-penten-2-yl, 4-metylo-4-penten-2-yl, 4-metylo-3-penten-2-yl, 4-metylo-1-penten-3-yl, 2-metylo-1-penten-3-yl, 2-metylo-1,4-pentadien-3-yl, 2,2-dimetylo-3-buten-1-yl, 2,3-dimetylo-3-buten-1-yl, 2,3-dimetylo-2-buten-1-yl, 3-metylo-2-metylidenobutan-1-yl, 3-metylo-2-metylideno-3-buten-1-yl, 2-etylo-3-buten-1-yl, (2E)-2-etylo-2-buten-1-yl, (2Z)-2-etylo-2-buten-1-yl, (2E)-2-etylideno-3-buten-1-yl, (2Z)-2-etylideno-3-buten-1-yl, 2-etenylo-3-buten-1-yl, 5-heksyn-1-yl, 4-heksyn-1-yl, 3-heksyn-1-yl, 2-heksyn-1-yl, 3,5-heksadiyn-1-yl, 2,5-heksadiyn-1-yl, 2,4-heksadiyn-1-yl, (3E)-heks-3-en-5-yn-1-yl, (3Z)-heks-3-en-5-yn-1-yl, (2E)-heks-2-en-5-yn-1-yl, (2Z)-heks-2-en-5-yn-1-yl, (2E)-heks-2-en-4-yn-1-yl, heks-5-en-3-yn-1-yl, heks-5-en-2-yn-1-yl, (4E)-heks-4-en-2-yn-1-yl, (4Z)-heks-4-en-2-yn-1-yl, 5-heksyn-2-yl, 4-heksyn-2-yl, 3-heksyn-2-yl, 3,5-heksadiyn-2-yl, (3E)-heks-3-en-5-yn-2-yl, (3Z)-heks-3-en-5-yn-2-yl, heks-5-en-3-yn-2-yl, 5-heksyn-3-yl, 4-heksyn-3-yl, 1-heksyn-3-yl, 1,5-heksadiyn-3-yl, 1,4-heksadiyn-3-yl, heks-1-en-5-yn-3-yl, heks-5-en-1-yn-3-yl, (4E)-heks-4-en-1-yn-3-yl, (4Z)-heks-4-en-1-yn-3-yl, heks-1-en-4-yn-3-yl, 2-metylo-4-pentyn-1-yl, 2-metylo-3-pentyn-1-yl, (2E)-2-metylopent-2-en-4-yn-1-yl, (2Z)-2-metylopent-2-en-4-yn-1-yl,-yl, (4E) -4-hexen-3-yl, (4Z) -4-hexen-3-yl, 1-hexen-3-yl, 1,5-hexadien-3-yl, (4E) -1 , 4-hexadien-3-yl, 2-methyl-4-penten-1-yl, (3E) -2-methyl-3-penten-1-yl, (3Z) -2-methyl-3-penten-1 -yl, (2E) -2-methyl-2-penten-1-yl, (2Z) -2-methyl-2-penten-1-yl, 2-methylidenepentan-1-yl, (2E) -2-methyl -2,4-pentadien-1-yl, (2Z) -2-methyl-2,4-pentadien-1-yl, 2-methylidene-4-penten-1-yl, (3E) -2-methylidene-3 -penten-1-yl, (3Z) -2-methylidene-3-penten-1-yl, 3-methyl-4-penten-1-yl, (3E) -3-methyl-3-penten-1-yl , (3Z) -3-methyl-3-penten-1-yl, (2E) -3-methyl-2-penten-1-yl, (2Z) -3-methyl-2-penten-1-yl, 3 -methylidenepentan-1-yl, 3-methylidene-4-penten-1-yl, (2E) -3-methyl-2,4-pentadien-1-yl, (2Z) -3-methyl-2,4-pentadiene -1-yl, 4-methyl-4-penten-1-yl, 4-methyl-3-penten-1-yl, (2E) -4-methyl-2-penten-1-yl, (2Z) -4 -methyl-2-penten-1-yl, (2E) -4-methyl-2,4-pentadien-1-yl, (2Z) -4-methyl-2,4-pentadien-1-yl, 3-methyl -4-penten-2-yl, (3E) -3-methyl-3-penten-2-yl, (3Z) -3-methyl-3-penten-2-yl, 3-methylidene-pentan-2-yl, 3 -methylidene-4-penten-2-yl, 4-methyl-4-penten-2-yl, 4-methyl-3-penten-2-yl, 4-methyl-1-penten-3-yl, 2-methyl-1-penten-3-yl, 2- methyl-1,4-pentadien-3-yl, 2,2-dimethyl-3-buten-1-yl, 2,3-dimethyl-3-buten-1-yl, 2,3-dimethyl-2-butene- 1-yl, 3-methyl-2-methylidenebutan-1-yl, 3-methyl-2-methylidene-3-buten-1-yl, 2-ethyl-3-buten-1-yl, (2E) -2- ethyl-2-buten-1-yl, (2Z) -2-ethyl-2-buten-1-yl, (2E) -2-ethylidene-3-buten-1-yl, (2Z) -2-ethylidene- 3-buten-1-yl, 2-ethenyl-3-buten-1-yl, 5-hexin-1-yl, 4-hexin-1-yl, 3-hexin-1-yl, 2-hexyn-1- yl, 3,5-hexadin-1-yl, 2,5-hexadin-1-yl, 2,4-hexadin-1-yl, (3E) -hex-3-en-5-yn-1-yl, (3Z) -hex-3-en-5-yn-1-yl, (2E) -hex-2-en-5-yn-1-yl, (2Z) -hex-2-en-5-yn- 1-yl, (2E) -hex-2-en-4-yn-1-yl, hex-5-en-3-yn-1-yl, hex-5-en-2-yn-1-yl, (4E) -hex-4-en-2-yn-1-yl, (4Z) -hex-4-en-2-yn-1-yl, 5-hexin-2-yl, 4-hexyn-2- yl, 3-hexyn-2-yl, 3,5-hexadin-2-yl, (3E) -hex-3-en-5-yn-2-yl, (3Z) -hex-3-en-5- yn-2-yl, hex-5-en-3-yn-2-yl, 5-hexin-3-yl, 4-hexin-3-yl, 1-hexin-3-yl, 1,5-hexadin- 3-yl, 1,4-hexadyn-3 -yl, hex-1-en-5-yn-3-yl, hex-5-en-1-yn-3-yl, (4E) -hex-4-en-1-yn-3-yl, ( 4Z) -hex-4-en-1-yn-3-yl, hex-1-en-4-yn-3-yl, 2-methyl-4-pentin-1-yl, 2-methyl-3-pentyn -1-yl, (2E) -2-methylpent-2-en-4-yn-1-yl, (2Z) -2-methylpent-2-en-4-yn-1-yl,

2-metylideno-4-pentyn-1-yl, 2-metylideno-3-pentyn-1-yl, 3-metylo-4-pentyn-1-yl, 3-metylideno-4-pentyn-1-yl, (2E)-3-metylopent-2-en-4-yn-1-yl, (2Z)-3-metylopent-2-en-4-yn-1-yl, 4-metylo-2-pentyn-1-yl,2-methylidene-4-pentin-1-yl, 2-methylidene-3-pentin-1-yl, 3-methyl-4-pentin-1-yl, 3-methylidene-4-pentin-1-yl, (2E ) -3-methylpent-2-en-4-yn-1-yl, (2Z) -3-methylpent-2-en-4-yn-1-yl, 4-methyl-2-pentin-1-yl,

4-metylopent-4-en-2-yn-1-yl, 3-metylo-4-pentyn-2-yl, 3-metylidenpent-4-yn-2-yl, 4-metylo-1-pentyn-3-yl, 2-metylopent-1-en-4-yn-3-yl, 2,2-dimetylo-3-butyn-1-yl, 2-etylo-3-butyn-1-yl, 2-etynylo-3-butyn-1-yl, (2E)-2-etynylo-2-buten-1-yl, (2Z)-2-etynylo-2-buten-1-yl, 2-etynylo-3-buten-1-yl, oraz analogiczne możliwe izomery C7-C15 z wyłączeniem grup trzeciorzędowych.4-methylpent-4-en-2-yn-1-yl, 3-methyl-4-pentin-2-yl, 3-methylidene-pent-4-yn-2-yl, 4-methyl-1-pentin-3- yl, 2-methylpent-1-en-4-yn-3-yl, 2,2-dimethyl-3-butin-1-yl, 2-ethyl-3-butin-1-yl, 2-ethynyl-3- butyn-1-yl, (2E) -2-ethynyl-2-buten-1-yl, (2Z) -2-ethynyl-2-buten-1-yl, 2-ethynyl-3-buten-1-yl, and analogous possible C7-C15 isomers excluding tertiary groups.

Halogen oznacza atom fluoru (F), chloru (Cl), bromu (Br) lub jodu (I), zwłaszcza fluoru.Halogen is fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I), especially fluorine.

Związki o wzorze (I) zawierające grupę karboksylową mogą tworzyć sole z metalami, sole amoniowe i sole zasadami organicznymi, w tym ale nie wyłącznie, sole dopuszczalne farmaceutycznie oraz sole z żywicami jonowymiennymi o charakterze zasadowym (np. cholestyramina). Sole z metalami obejmują w szczególności sole z metalami alkalicznymi, w tym sól sodową, potasową i litową, sole z metalami ziem alkalicznych, w tym w szczególności sól wapniową, sól magnezową i sól barową. Sole z zasadami organicznymi obejmują sole z aminami, w szczególności aminami alifatycznymi, jak sól z trimetyloaminą, trietyloaminą, cykloheksyloaminą, te/Y-butyloaminą, L-argininą, W-(fenylometylo)benzenoetyloaminą, W,W-dibenzyloetylenodiaminą, choliną, 2-(dimetyloamino)etanolem, dietanoloamina, dietyloamina, 2-(dietyloamino)etanolem, etanoloaminą, etylenodiaminą, N-metyloglukaminą, hydrabaminą, L-lizyną, morfoliną, 4-(2-hydroksyetylo)morfoliną, piperazyną, 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyną, trietanoloaminą, 2-amino-2-(hydroksymetylo)propano-1,3-diolem, aminami aromatycznymi, jak sól z aniliną, metyloaniliną, naftyloaminą, czy też z aminami heterocyklicznymi, jak np. 1 H-imidazolem lub pirydyną. Należy rozumieć, że zakresem wynalazku są objęte również sole inne niż dopuszczalne farmaceutycznie, które mogą być użyteczne zwłaszcza jako produkty pośrednie w procesach wytwarzania, wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku. Sole związków o wzorze (I), można wytwarzać poprzez bezpośrednie połączenie związków o wzorze (I) z aminą organiczną (alifatyczną, aromatyczną, heterocykliczną) w protycznym lub aprotycznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, np. acetonie, acetonitrylu, toluenie. W przypadku samoczynnej krystalizacji w takich warunkach osad soli odsącza się i suszy. W przypadku braku spontanicznej krystalizacji roztwór soli można zatężyć lub całkowicie odparować. Istnieje także możliwość dokonania takiego procesu bezrozpuszczalnikowo poprzez bezpośrednie ucieranie odpowiednich składników. Sole nieorganiczne związków o wzorze (I) można dodatkowo uzyskać poprzez rozpuszczenie wyjściowego kwasu w wodnym lub zawierającym wodę roztworze odpowiedniego wodorotlenku, np. sodowego, potasowego lub w obecności amoniaku oraz także w obecności odpowiednich nietrwałych węglanów oraz wodorowęglanów metali alkalicznych. Z takiego roztworu, tak jak w przypadku amin organicznych można uzyskać oczekiwaną sól, lub też można go połączyć z inną solą (nieorganiczną lub organiczną), która w reakcji wymiany doprowadzi do powstania pożądanej soli. W przypadku reaktywnych metali, jak np. sód czy potas, istnieje możliwość uzyskaniaCompounds of formula (I) containing a carboxyl group can form metal salts, ammonium salts, and organic base salts, including, but not limited to, pharmaceutically acceptable salts and alkaline ion-exchange resin salts (e.g., cholestyramine). Metal salts include in particular alkali metal salts including sodium, potassium and lithium salt, alkaline earth metal salts including but not limited to calcium salt, magnesium salt and barium salt. Salts with organic bases include salts with amines, in particular aliphatic amines, such as the salt with trimethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, te (β) butylamine, L-arginine, W- (phenylmethyl) benzeneethylamine, W, W-dibenzylethylenediamine, choline, 2- (dimethylamino) ethanol, diethanolamine, diethylamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, hydrabamine, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine, piperazine, 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine, triethanolamine, 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, aromatic amines, such as salt with aniline, methylaniline, naphthylamine, or with heterocyclic amines, such as, for example, 1H-imidazole or pyridine. It should be understood that other than pharmaceutically acceptable salts, which may be useful especially as intermediates in the processes for preparing, isolating and purifying the compounds of the invention, are within the scope of the invention. Salts of compounds of formula (I) can be prepared by directly combining compounds of formula (I) with an organic amine (aliphatic, aromatic, heterocyclic) in a protic or aprotic solvent or solvent mixture, e.g. acetone, acetonitrile, toluene. In the case of self-crystallization under such conditions, the precipitate of salt is filtered off and dried. In the absence of spontaneous crystallization, the salt solution can be concentrated or completely evaporated. It is also possible to carry out such a solvent-free process by directly grinding the appropriate ingredients. Inorganic salts of the compounds of formula (I) can additionally be obtained by dissolving the starting acid in an aqueous or water-containing solution of a suitable hydroxide, e.g. sodium, potassium or in the presence of ammonia, and also in the presence of the corresponding unstable alkali metal carbonates and bicarbonates. From such a solution, as in the case of organic amines, the desired salt can be obtained, or it can be combined with another salt (inorganic or organic), which in the exchange reaction will lead to the formation of the desired salt. In the case of reactive metals such as sodium and potassium, there is a possibility of obtaining

PL 233 938 B1 odpowiedniej soli poprzez reakcję związku o wzorze (I) bezpośrednio z metalem, w obecności inertnego rozpuszczalnika lub też bez niego. Sole związków o wzorze (I), można przekształcić w związki o wzorze (I) z wolną grupą karboksylową poprzez zakwaszenie roztworu soli kwasem, np. solnym, siarkowym, fosforowym, cytrynowym; połączone z ekstrakcją stosownym rozpuszczalnikiem organicznym, np. eterem dietylowym, octanem etylu, chloroformem, chlorkiem metylenu. W procesie tym sól związku o wzorze (I) przechodzi do fazy organicznej, którą następnie rozdziela się, suszy i zatęża.A suitable salt by reacting a compound of formula (I) directly with the metal, with or without an inert solvent. Salts of compounds of formula (I) can be converted to compounds of formula (I) with a free carboxyl group by acidifying the salt solution with an acid, e.g. hydrochloric, sulfuric, phosphoric, citric acid; combined with extraction with a suitable organic solvent, e.g. diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride. In this process, the salt of the compound of formula (I) is transferred to the organic phase, which is then separated, dried and concentrated.

Związek według wynalazku zawiera centrum prochiralne na atomie węgla, do którego przyłączony jest podstawnik propyn-1-ylowy (metyloacetylenowy). W związku z tym związek może istnieć w postaci enancjomerów, mieszanin enancjomerów o różnym stosunku, w szczególności mieszanin racemicznych (racematów). Należy rozumieć, że enancjomer związku o wzorze (I) będzie zasadniczo optycznie czysty, ale zwykle będzie zawierać pewien udział procentowy enancjomeru przeciwnego, jak na przykład do 10%, 5%, 3%, 2%, 1% lub 0,5% enancjomeru przeciwnego.The compound of the invention contains a pro-chiral center at a carbon atom to which a propy-1-yl (methylacetylene) substituent is attached. Thus, a compound may exist in the form of enantiomers, mixtures of enantiomers of various ratios, in particular racemic mixtures (racemates). It is understood that the enantiomer of the compound of formula (I) will be substantially optically pure, but typically will contain some percentage of the opposite enantiomer, such as up to 10%, 5%, 3%, 2%, 1% or 0.5% of the enantiomer. the opposite.

Związek według wynalazku może także zawierać dalsze centra prochiralne obecne w grupie alkilowej C3-C15 i może w związku z tym występować w postaci enancjomerów, mieszanin enancjomerów o różnym stosunku, w szczególności mieszanin racemicznych (racematów), a także w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin.The compound of the invention may also contain further prochiral centers present in the C3-C15 alkyl group and may therefore exist in the form of enantiomers, mixtures of enantiomers with various ratios, in particular racemic mixtures (racemates), and also in the form of diastereoisomers and mixtures thereof.

Enancjomery związku o wzorze (I) można otrzymać na drodze syntezy asymetrycznej wychodząc z odpowiedniego chiralnego związku wyjściowego. Alternatywnie, enancjomery związku o wzorze (I) można otrzymać przez rozdział mieszaniny racemicznej stosując metody znane fachowcom, w tym przez cieczową chromatografię preparatywną HPLC, rozdział chromatograficzny HPLC z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej lub przez utworzenie optycznie czynnych pochodnych diastereomerycznych z pomocami chiralnymi i krystalizację frakcjonowaną par diastereoizomerycznych i usunięcie pomocy chiralnej. Przykładowo, mieszaniną racemiczną może być rozdzielona za pomocą chiralnej HPLC na dwa enancjomery, enancjomer A o krótszym czasie retencji i enancjomer B o dłuższym czasie retencji. Czas retencji w procesie chromatografii chiralnej w określonym układzie fazy stacjonarnej i eluenta jest parametrem fizycznym identyfikującym enancjomer. Stereochemia absolutna enancjomeru może być następnie określona przy użyciu znanych metod.The enantiomers of the compound of formula (I) can be obtained by asymmetric synthesis starting from the appropriate chiral starting material. Alternatively, enantiomers of a compound of formula (I) may be obtained by resolving a racemic mixture using methods known to those skilled in the art, including preparative liquid HPLC chromatography, HPLC chromatographic separation using a chiral stationary phase, or by formation of optically active diastereomeric derivatives with chiral aids and vapor fractionated crystallization. diastereoisomerics and removal of chiral aids. For example, a racemic mixture may be separated by chiral HPLC into two enantiomers, enantiomer A with a shorter retention time and enantiomer B with a longer retention time. The retention time of a chiral chromatography process in a defined stationary-eluent system is a physical parameter that identifies the enantiomer. The absolute stereochemistry of the enantiomer can then be determined using known methods.

Szczególne związki według wynalazku są wybrane z grupy składającej się z poniższych związków oraz ich soli, zwłaszcza dopuszczalnych farmaceutycznie soli:Particular compounds according to the invention are selected from the group consisting of the following compounds and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts:

1) Kwas (3S)-3-(4-propoksyfenylo)heks-4-ynowy1) (3S) -3- (4-propoxyphenyl) hex-4-ynoic acid

2) Kwas (3R)-3-(4-propoksyfenylo)heks-4-ynowy2) (3R) -3- (4-propoxyphenyl) hex-4-ynoic acid

3) Kwas (3S)-3-(4-butoksyfenylo)heks-4-ynowy3) (3S) -3- (4-butoxyphenyl) hex-4-ynoic acid

4) Kwas (3R)-3-(4-butoksyfenylo)heks-4-ynowy4) (3R) -3- (4-butoxyphenyl) hex-4-ynoic acid

5) Kwas (3S)-3-[4-(pentyloksy)fenylo]heks-4-ynowy5) (3S) -3- [4- (pentyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

6) Kwas (3R)-3-[4-(pentyloksy)fenylo]heks-4-ynowy6) (3R) -3- [4- (pentyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

7) Kwas (3S)-3-[4-(heksyloksy)fenylo]heks-4-ynowy7) (3S) -3- [4- (hexyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

8) Kwas (3R)-3-[4-(heksyloksy)fenylo]heks-4-ynowy8) (3R) -3- [4- (hexyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

9) Kwas (3S)-3-[4-(heptyloksy)fenylo]heks-4-ynowy9) (3S) -3- [4- (heptyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

10) Kwas (3R)-3-[4-(heptyloksy)fenylo]heks-4-ynowy10) (3R) -3- [4- (heptyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

11) Kwas (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy11) (3S) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

12) Kwas (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy12) (3R) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

13) Kwas (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy13) (3S) -3- (4 - {[(3R) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

14) Kwas (3R)-3-(4-{[(3R)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy14) (3R) -3- (4 - {[(3R) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

15) Kwas (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy15) (3S) -3- (4 - {[(3S) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

16) Kwas (3R)-3-(4-{[(3S)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy16) (3R) -3- (4 - {[(3S) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

17) Kwas (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy17) (3S) -3- (4 - {[(2Z) -3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

18) Kwas (3R)-3-(4-{[(2Z)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy18) (3R) -3- (4 - {[(2Z) -3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

19) Kwas (3R)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-trimetylododeka-2,6,10-trien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy19) (3R) -3- (4 - {[(2E, 6E) -3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

20) Kwas (3S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-trimetylododeka-2,6,10-trien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy20) (3S) -3- (4 - {[(2E, 6E) -3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

21) Kwas (3S)-3-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowy21) (3S) -3- [4- (2-methylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

22) Kwas (3R)-3-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowy22) (3R) -3- [4- (2-methylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

23) Kwas (3S)-3-(4-{[(2R)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy23) (3S) -3- (4 - {[(2R) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

24) Kwas (3R)-3-(4-{[(2R)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy24) (3R) -3- (4 - {[(2R) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

25) Kwas (3S)-3-(4-{[(2S)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy25) (3S) -3- (4 - {[(2S) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

26) Kwas (3R)-3-(4-{[(2S)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy26) (3R) -3- (4 - {[(2S) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

27) Kwas (3S)-3-{4-[(2R)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy27) (3S) -3- {4 - [(2R) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

PL 233 938 B1PL 233 938 B1

28) Kwas (3R)-3-{4-[(2R)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy28) (3R) -3- {4 - [(2R) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

29) Kwas (3S)-3-{4-[(2S)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy29) (3S) -3- {4 - [(2S) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

30) Kwas (3R)-3-{4-[(2S)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy30) (3R) -3- {4 - [(2S) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

31) Kwas (3S)-3-{4-[(2S)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy31) (3S) -3- {4 - [(2S) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

32) Kwas (3R)-3-{4-[(2S)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy32) (3R) -3- {4 - [(2S) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

33) Kwas (3S)-3-{4-[(2R)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy33) (3S) -3- {4 - [(2R) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

34) Kwas (3R)-3-{4-[(2R)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy34) (3R) -3- {4 - [(2R) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

35) Kwas (3S)-3-[4-(pentan-3-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy35) (3S) -3- [4- (pentan-3-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

36) Kwas (3R)-3-[4-(pentan-3-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy36) (3R) -3- [4- (pentan-3-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

37) Kwas (3S)-3-{4-[(2E)-heks-2-en-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy37) (3S) -3- {4 - [(2E) -hex-2-en-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

38) Kwas (3R)-3-{4-[(2E)-heks-2-en-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy38) (3R) -3- {4 - [(2E) -hex-2-en-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

39) Kwas (3S)-3-{4-[(2E,4E)-heksa-2,4-dien-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy39) (3S) -3- {4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-dien-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

40) Kwas (3R)-3-{4-[(2E,4E)-heksa-2,4-dien-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy40) (3R) -3- {4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-dien-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

41) Kwas (3S)-3-[4-(pent-4-en-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy41) (3S) -3- [4- (pent-4-en-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

42) Kwas (3R)-3-[4-(pent-4-en-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy42) (3R) -3- [4- (pent-4-en-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

43) Kwas (3S)-3-[4-(pent-3-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy43) (3S) -3- [4- (pent-3-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

44) Kwas (3R)-3-[4-(pent-3-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy44) (3R) -3- [4- (pent-3-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

45) Kwas (3S)-3-[4-(pent-2-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy45) (3S) -3- [4- (pent-2-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

46) Kwas (3R)-3-[4-(pent-2-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowy46) (3R) -3- [4- (pent-2-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

47) Kwas (3R)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy47) (3R) -3- [4- (3-Methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

48) Kwas (3S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy48) (3S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

49) Kwas (3S)-3-[4-(2-etylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy49) (3S) -3- [4- (2-ethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

50) Kwas (3R)-3-[4-(2-etylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy50) (3R) -3- [4- (2-ethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

51) Kwas (3R)-3-[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowy51) (3R) -3- [4- (2,2-Dimethylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

52) Kwas (3S)-3-[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowy52) (3S) -3- [4- (2,2-Dimethylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

53) Kwas (3S)-3-[4-(3,3-dimetylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy53) (3S) -3- [4- (3,3-Dimethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

54) Kwas (3R)-3-[4-(3,3-dimetylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy54) (3R) -3- [4- (3,3-Dimethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

55) Kwas (3S)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy55) (3S) -3- {4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

56) Kwas (3R)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy56) (3R) -3- {4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

57) Kwas (3S)-3-{4-[(3-metylobut-3-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy57) (3S) -3- {4 - [(3-methylbut-3-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

58) Kwas (3R)-3-{4-[(3-metylobut-3-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy58) (3R) -3- {4 - [(3-methylbut-3-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

59) Kwas (3R)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy59) (3R) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

60) Kwas (3S)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy60) (3S) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

61) Kwas (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy61) (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

62) Kwas (3R)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy62) (3R) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

63) Kwas (3S)-3-{4-[(2R)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy63) (3S) -3- {4 - [(2R) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

64) Kwas (3R)-3-{4-[(2R)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy64) (3R) -3- {4 - [(2R) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

65) Kwas (3S)-3-{4-[(2S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy65) (3S) -3- {4 - [(2S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

66) Kwas (3R)-3-{4-[(2S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy66) (3R) -3- {4 - [(2S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

67) Kwas (3S)-3-{4-[(2R)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy67) (3S) -3- {4 - [(2R) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

68) Kwas (3R)-3-{4-[(2R)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy68) (3R) -3- {4 - [(2R) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

69) Kwas (3S)-3-{4-[(2S)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy69) (3S) -3- {4 - [(2S) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

70) Kwas (3R)-3-{4-[(2S)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowy70) (3R) -3- {4 - [(2S) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

71) Kwas (3S)-3-(4-{[(3R)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy71) (3S) -3- (4 - {[(3R) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

72) Kwas (3R)-3-(4-{[(3R)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy72) (3R) -3- (4 - {[(3R) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

73) Kwas (3S)-3-(4-{[(3S)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy73) (3S) -3- (4 - {[(3S) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

74) Kwas (3R)-3-(4-{[(3S)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy74) (3R) -3- (4 - {[(3S) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

75) Kwas (3S)-3-[4-(4,4,4-trifluorobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy75) (3S) -3- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

76) Kwas (3R)-3-[4-(4,4,4-trifluorobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy76) (3R) -3- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

77) Kwas (3S)-3-{4-[(5,5,5-trifluoropentyl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy, i77) (3S) -3- {4 - [(5,5,5-trifluoropentyl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid, and

78) Kwas (3R)-3-{4-[(5,5,5-trifluoropentyl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy.78) (3R) -3- {4 - [(5,5,5-trifluoropentyl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid.

W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zatem związek o wzorze (I) zdefiniowanym jak powyżej według dowolnych z przedstawionych wykonań do stosowania jako lek.In a further aspect the invention therefore provides a compound of formula (I) as defined above according to any of the illustrated embodiments for use as a medicament.

W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny związek o wzorze ogólnym (I) takim jak określono powyżej według dowolnych z przedstawionych wykonań, w mieszaninie z dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi.In a further aspect, the invention also relates to a pharmaceutical composition containing as active ingredient a compound of general formula (I) as defined above according to any of the illustrated embodiments, in admixture with pharmaceutically acceptable excipients.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Związki o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej mogą znaleźć zastosowanie do leczenia chorób, w którym mediatorem jest GPR40.Compounds of formula (I) as defined above may find use in the treatment of diseases mediated by GPR40.

Przedmiotem wynalazku jest zatem związek o wzorze (I) zdefiniowanym jak powyżej do stosowania w metodzie leczenia chorób, w którym mediatorem jest GPR40 u ssaków, w tym ludzi.The invention therefore provides a compound of formula (I) as defined above for use in a method of treating GPR40 mediated diseases in mammals, including humans.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) takim jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób, w którym mediatorem jest GPR40 u ssaków, w tym ludzi.The invention also relates to the use of a compound of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of GPR40 mediated diseases in mammals, including humans.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób leczenia chorób, w którym mediatorem jest GPR40 u ssaków, w tym ludzi, polegający na podawaniu skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze ogólnym (I) takim jak określono powyżej lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I) takiej jak określono powyżej.The invention also relates to a method of treating GPR40 mediated diseases in mammals, including humans, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) as defined above. above.

Związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na Schemacie 1.Compounds of the invention can be prepared by the method outlined in Scheme 1.

Schemat 1Scheme 1

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Związek o wzorze (I), w którym R ma znaczenie zdefiniowane uprzednio, można wytworzyć poprzez reakcję hydrolizy grupy estrowej w związku o wzorze (II), przedstawionej jako etap (S10) na schemacie 1.A compound of formula (I), wherein R is as previously defined, can be prepared by hydrolyzing an ester group on a compound of formula (II), shown as step (S10) in scheme 1.

COOGCOOG

W związku o wzorze (II) G, wraz z atomem tlenu, przez który jest połączony, oznacza użyteczną syntetycznie resztę alkoholową grupy estrowej. Szczególnie korzystne są estry obarczone niską masą molową, np. grupy alkilowe o długości łańcucha C1-C4, ponieważ posiadają niską masę molową i są opłacalne ekonomicznie oraz takie, które ze względu na korzystne właściwości fizykochemiczne, np. zdolność do krystalizacji, mogą być zastosowane w procesie wytwarzania i jednocześnie ułatwić proces izolacji lub oczyszczania.In the compound of formula (II), G, together with the oxygen through which it is linked, represents a synthetically useful alcohol residue on an ester group. Especially preferred are esters with a low molecular weight, e.g. alkyl groups with a chain length of C1-C4, because they have a low molecular weight and are economically viable, and those which, due to their favorable physicochemical properties, e.g. crystallization ability, can be used in manufacturing process and at the same time facilitate the isolation or cleaning process

Produktem hydrolizy, w zależności od zastosowanych warunków, może być związek o wzorze (I) z wolną grupą karboksylową lub związek w postaci soli, na przykład soli metalu. Typowo reakcja hydrolizy prowadzona jest w protycznym rozpuszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol, etanol, i-propanol, często z dodatkiem wody oraz innych rozpuszczalników poprawiających rozpuszczalność, takich jak np. tetrahydrofuran, acetonitryl, Ν,Ν-dimetyloformamid, dioksan, w środowisku zasadowym wobec np. wodorotlenków metali, takich jak np. LiOH, NaOH, KOH, w szerokim zakresie temperatur zależnym od zastosowanych rozpuszczalników; typowo w temperaturze od 0 do 100°C. W takim środowisku powstaje odpowiednia sól związku (I), która może być ostateczną postacią związku lub też może zostać przekształcona w wolny kwas albo może też zostać przekształcona, na drodze wymiany (przedstawiona jako etap (S11) na Schemacie 1), w inną sól, np. magnezową lub wapniową. W przypadku uzyskania wolnego kwasu reakcja z etapu (S11) oznacza proces wytwarzania odpowiedniej soli bezpośrednio z wolnego kwasu z wykorzystaniem jakiejkolwiek stosownej metody znanej z literatury fachowej. Na przykład sól związku (I) można uzyskać bezpośrednio z wolnego kwasu po połączeniu go z odpowiednią aminą, wodorotlenkiem, wodorkiem, solą metalu lub samym metalem np. sodem.The hydrolysis product may, depending on the conditions used, be a compound of formula (I) with a free carboxyl group or a compound in the form of a salt, for example a metal salt. Typically the hydrolysis reaction is carried out in a protic solvent, e.g. an alcohol such as methanol, ethanol, i-propanol, often with the addition of water and other solubilizing solvents such as e.g. tetrahydrofuran, acetonitrile, Ν, Ν-dimethylformamide, dioxane, in an alkaline environment against e.g. metal hydroxides, such as e.g. LiOH, NaOH, KOH, over a wide temperature range depending on the solvents used; typically between 0 and 100 ° C. In such a medium, the corresponding salt of compound (I) is formed, which may be the final form of the compound or may be converted to the free acid or may also be converted, by exchange (shown as step (S11) in Scheme 1), into another salt, e.g. magnesium or calcium. If the free acid is obtained, the reaction in step (S11) is a process for the preparation of the corresponding salt directly from the free acid using any suitable method known from the literature. For example, a salt of compound (I) can be obtained directly from the free acid by combining it with an appropriate amine, hydroxide, hydride, metal salt, or the metal itself, e.g. sodium.

Związek o wzorze (II), w którym G, wraz z atomem tlenu, przez który jest połączony, oznacza użyteczną syntetycznie resztę alkoholową grupy estrowej, można wytworzyć w reakcji eteryfikacji, przedstawionej jako etap (S9) na Schemacie 1, pomiędzy związkiem (III) a związkiem R-LG (IV), w którym R ma znaczenie zdefiniowane uprzednio dla związku o wzorze ogólnym (I), a LG oznacza grupę odchodzącą. Grupą odchodzącą może być atom halogenu, np. atom chloru, bromu, jodu lub też grupa estrowa jak np. grupa metanosulfonowa, p-toluenosulfonowa, trifluorometanosulfonowa. W takich przypadkach reakcja prowadzona jest w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. aceton, acetonitryl, dimetyloformamid, w obecności związku zdolnego do neutralizacji powstającego formalnie w reakcji ubocznego kwasu LG-H. Takimi związkami może być np. węglan potasu, węglan cezu, aminy organiczne czy też związki metaloorganiczne, takie jak np. n-butylolit czy też wodorek sodu. Grupą odchodzącą (LG) może być także grupa hydroksylowa. W takich przypadkach związek o wzorze (II) może być wydajnie otrzymany np. w warunkach reakcji Mitsunobu. Reakcje otrzymywania związku (II) mogą być prowadzone w szerokim zakresie temperaturowym, zależnym od zastosowanego rozpuszczalnika; typowo w temperaturze od 0 do 100°C. Tak więc korzystnie związkiem R-LG jest C3-C15 alkohol lub halogenek C3-C15 alkilowy, dla których to związków R ma znaczenie zdefiniowane uprzednio dla związku o wzorze ogólnym (I), a LG oznacza odpowiednio grupę hydroksylową lub atom halogenu. Jednocześnie związek o wzorze ogólnym (II) może być otrzymany wg każdego innego stosownego sposobu wytwarzania eterów znanego z literatury fachowej. Ze względu na fakt, że te same reakcje, które wykorzystywane są do tworzenia wiązania eterowego, mogą być także stosowane do wytwarzania estrów, istnieje możliwość uzyskania związku (II) bezpośrednio ze związku (V), w którym PG oznaczaA compound of formula (II) in which G, together with the oxygen atom through which it is linked, represents a synthetically useful alcohol residue of an ester group, can be prepared by an etherification reaction, shown as step (S9) in Scheme 1, between the compound (III) and the compound R-LG (IV), wherein R is as previously defined for a compound of general formula (I) and LG is a leaving group. The leaving group may be a halogen atom, e.g. chlorine, bromine, iodine, or an ester group such as e.g. methanesulfone, p-toluenesulfone, trifluoromethanesulfone. In such cases, the reaction is carried out in an aprotic organic solvent such as, for example, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, in the presence of a compound capable of neutralizing the LG-H side acid formally formed in the reaction. Such compounds can be, for example, potassium carbonate, cesium carbonate, organic amines or organometallic compounds, such as, for example, n-butyl lithium or sodium hydride. The leaving group (LG) may also be a hydroxyl group. In such cases, the compound of formula (II) can be efficiently obtained, for example, under the conditions of a Mitsunobu reaction. The reactions for producing compound (II) can be carried out over a wide temperature range depending on the solvent used; typically between 0 and 100 ° C. Thus, preferably the compound R-LG is a C3-C15 alcohol or a C3-C15 alkyl halide, for which compounds R is as previously defined for a compound of general formula (I) and LG is a hydroxyl group or a halogen atom, respectively. At the same time, the compound of general formula (II) can be obtained according to any other suitable method for producing ethers known from the literature. Due to the fact that the same reactions that are used to form the ether bond can also be used to form esters, it is possible to obtain compound (II) directly from compound (V), wherein PG is

PL 233 938 B1 atom wodoru, na drodze reakcji przedstawionej jako etap (S9a) na Schemacie 1. Taki proces może mieć korzystne uzasadnienie ekonomiczne i wtedy podstawnik G jest identyczny z podstawnikiem R.A hydrogen atom by the reaction depicted in step (S9a) in Scheme 1. Such a process may be economically advantageous and then G is identical to R.

Reakcja przedstawiona jako etap (S8) na Schemacie 1 przedstawia sposób otrzymania związku (III) ze związku (V). Przede wszystkim związana jest ona z wytworzeniem estru, w którym G, wraz z atomem tlenu, przez który jest połączony, oznacza użyteczną syntetycznie resztę alkoholową grupy estrowej. Szczególnie korzystne są estry obarczone niską masą molową, np. o długości łańcucha C1-C4, ponieważ posiadają niską masę molową i są opłacalne ekonomicznie oraz takie, które ze względu na korzystne właściwości fizykochemiczne, np. zdolność do krystalizacji, mogą być zastosowane w procesie wytwarzania i jednocześnie ułatwić proces izolacji lub oczyszczania. Związek (III) można wytworzyć w wyniku typowych sposobów otrzymywania estrów z wolnego kwasu, np. bezpośrednio - poprzez reakcję równowagową w obecności nadmiaru alkoholu, korzystnie z równoczesnym usuwaniem wody lub też stosując każdą inną metodę wytwarzania estrów, znaną z literatury fachowej poprzez dobór odpowiednich warunków oraz ekwiwalentów syntetycznych powyższych alkoholi, która to doprowadzi do uzyskania pożądanego estru. Drugim aspektem reakcji z etapu (S8) jest uzyskanie wolnej grupy fenolowej w związku (III). O ile proces ten, w zależności od zastosowanej grupy zabezpieczającej PG, nie nastąpił już wcześniej, to musi być on zrealizowany najpóźniej w tym etapie, ponieważ jest on konieczny do zrealizowania procesu z etapu (S9). Korzystnie usunięcie grupy zabezpieczającej PG oraz proces tworzenia stosownego estru można zrealizować jednocześnie. Wiadomo na przykład, że tetrahydropiranyl lub etery sililowe, które mogą być wykorzystane w procesie wytwarzania jako grupa zabezpieczająca PG, ulegają hydrolizie np. w metanolu w środowisku kwaśnym, np. w obecności chlorowodoru. Warunki te, z drugiej strony, mogą być wystarczające do wytworzenia estru metylowego.The reaction depicted as step (S8) in Scheme 1 shows the method of obtaining compound (III) from compound (V). First of all, it is associated with the formation of an ester in which G, together with the oxygen atom through which it is linked, represents a synthetically useful alcohol residue of the ester group. Especially preferred are esters with a low molecular weight, e.g. with a chain length of C1-C4, because they have a low molecular weight and are economically viable, and those which, due to their favorable physicochemical properties, e.g. crystallization ability, can be used in the production process. and at the same time facilitate the isolation or purification process. Compound (III) can be prepared by conventional methods for the preparation of esters from the free acid, e.g. directly - by an equilibrium reaction in the presence of an excess of alcohol, preferably with simultaneous removal of water, or by any other method of ester preparation known from the literature by selecting appropriate conditions. and synthetic equivalents of the above alcohols which will result in the desired ester. The second aspect of the reaction of step (S8) is the recovery of a free phenolic group in compound (III). As long as this process, depending on the PG protecting group used, has not taken place earlier, it must be carried out at this stage at the latest, as it is necessary to carry out the process of step (S9). Advantageously, the removal of the PG protecting group and the corresponding ester formation process can be carried out simultaneously. For example, it is known that tetrahydropyranyl or silyl ethers which can be used as PG protecting group in the production process are hydrolyzed, for example, in methanol in an acidic environment, for example in the presence of hydrogen chloride. These conditions, on the other hand, may be sufficient to generate the methyl ester.

Proces z etapu (S7) związany jest z rozdziałem chiralnym racematu (VI) i uzyskaniem jednego z aktywnych antypodów optycznych, przedstawionego wzorem (V). Proces ten można zrealizować korzystnie na etapie, w którym wolna grupa karboksylowa związku (VI) daje możliwość, z wykorzystaniem optycznie czystych amin, uzyskania diastereoizomerycznych soli, następnie ich oczyszczenia w wyniku frakcjonowanej krystalizacji, po czym, po zakwaszeniu, otrzymania związku (V) w postaci wzbogaconej w pożądany izomer optyczny. Jest to klasyczna metoda znana z literatury fachowej. Innym sposobem wytworzenia związku (V) jest rozdział chromatograficzny z wykorzystaniem chiralnych faz stacjonarnych. Takie rozdziały mogą być prowadzone zarówno w celach analitycznych jak i preparatywnych. Należy podkreślić, że w celu wytworzenia związku (I) etap rozdziału na antypody optyczne może być, jako element syntetyczny, zrealizowany w analogiczny sposób na dowolnym z etapów (S4) - (S11) od momentu wystąpienia w procesie wytwarzania chiralnego atomu węgla oznaczonego gwiazdką (*). Należy także zakładać, że wg metod znanych z literatury fachowej, istnieje możliwość, na drodze odpowiedniej reakcji chemicznej lub enzymatycznej, wtórnej racemizacji mieszaniny wzbogaconej w nieaktywny farmakologicznie izomer optyczny i w ten sposób zwiększenia wydajności otrzymywania izomeru pożądanego. Jeżeli okaże się, że każdy z dwóch antypodów optycznych ma pożądane działanie farmakologiczne, realizacja wynalazku przewiduje, że rozdział optyczny nie zostanie dokonany i związek (I) będzie stosowany jako racemat lub po stosownym wzbogaceniu w jeden izomer optyczny będzie stosowany jako mieszanina izomerów optycznych, przy czym właściwa ostateczna ich proporcja może być kontrolowana przez dodanie odpowiedniej ilości jednego z izomerów lub mieszaniny izomerów optycznych w uprzednio ustalonej proporcji.The process of step (S7) is related to chiral resolution of the racemate (VI) and obtaining one of the active optical antipodes, represented by the formula (V). This process can be carried out advantageously at the stage in which the free carboxyl group of the compound (VI) makes it possible, using optically pure amines, to obtain diastereoisomeric salts, then purify them by fractional crystallization and then, after acidification, to obtain the compound (V) in enriched in the desired optical isomer. It is a classic method known from professional literature. Another way to prepare compound (V) is by chromatographic separation using chiral stationary phases. Such separations can be performed for both analytical and preparative purposes. It should be emphasized that in order to produce the compound (I), the optical antipode separation step can be, as a synthetic element, performed analogously at any of the steps (S4) - (S11) from the moment of the chiral carbon atom marked with an asterisk ( *). It should also be assumed that, according to the methods known from the professional literature, it is possible, by means of an appropriate chemical or enzymatic reaction, to racemize the mixture enriched in pharmacologically inactive optical isomer and thus increase the yield of the desired isomer. If it is found that each of the two optical antipodes has the desired pharmacological effect, the practice of the invention envisages that optical resolution will not be accomplished and compound (I) will be used as a racemate or, with appropriate enrichment in one optical isomer, used as a mixture of optical isomers, with whereby the actual final proportion can be controlled by adding an appropriate amount of one of the isomers or a mixture of optical isomers in a predetermined proportion.

Mniej aktywne izomery optyczne związków według wynalazku o wzorze (I) są istotne także ze względu na fakt, iż w momencie wybrania optymalnego sposobu wytwarzania oraz ostatecznego składu kompozycji aktywnych składników farmaceutycznych, stają się one jednocześnie wzorcami analitycznymi tego procesu, umożliwiającymi kontrolę czystości optycznej pod względem jakościowym oraz ilościowym.The less active optical isomers of the compounds according to the invention of formula (I) are also important due to the fact that at the time of selecting the optimal production method and the final composition of the active pharmaceutical ingredients composition, they also become analytical standards of this process, allowing control of optical purity in terms of qualitative and quantitative.

Związek (VI) wytwarzany jest na drodze reakcji dekarboksylacji, przedstawionej jako etap (S6) na Schemacie 1, jednej z grup karboksylowych związku (VII). Proces ten zazwyczaj wymaga podwyższonej temperatury, w granicach od 50 do 200°C i może być prowadzony w różnych rozpuszczalnikach organicznych protycznych i aprotycznych, z dodatkiem wody jak i również bezrozpuszczalnikowo. Może być katalizowany poprzez kwasy lub zasady a także poprzez obecność soli metali i obniżone ciśnienie.Compound (VI) is produced by the decarboxylation reaction, shown in step (S6) in Scheme 1, of one of the carboxyl groups of compound (VII). This process usually requires an elevated temperature, ranging from 50 to 200 ° C, and can be carried out in a variety of protic and aprotic organic solvents, with the addition of water, and also solvent-free. It can be catalyzed by acids or bases as well as by the presence of metal salts and reduced pressure.

Etap wytwarzania (S5) związany jest z hydrolizą fragmentów Zi oraz Z2 w związku (VIII) i otrzymaniem związku dikarboksylowego (VII). Może być ona przeprowadzona w warunkach takich jak opisanych już wcześniej dla etapu (S10).The production step (S5) is related to the hydrolysis of the Zi and Z2 fragments in the compound (VIII) and the preparation of the dicarboxylic compound (VII). It can be carried out under conditions like those already described for step (S10).

PL 233 938 B1PL 233 938 B1

Istotą procesu z etapu (S4) jest usunięcie grupy zabezpieczającej PG w związku (IX) i otrzymanie związku (VIII). W zależności od zastosowanego rodzaju grupy zabezpieczającej, może być on przeprowadzony w warunkach znanych z literatury fachowej, stosownych dla reaktywności wprowadzonej grupy PG. Na przykład zabezpieczenie estrowe w celu usunięcia wymaga protycznych warunków zasadowych, zabezpieczenie tetrahydropiranylowe protycznych warunków kwaśnych, zabezpieczenie w postaci eteru sililowego - protycznych warunków kwaśnych lub w obecności związku, będącego źródłem anionów fluorkowych F-. Należy zaznaczyć, że usunięcie grupy zabezpieczającej, w zależności od ekonomii procesu wytwarzania, może być dokonane także na dowolnym późniejszym etapie od (S4) do (S8) lub może nie być usuwane w ogóle w przypadku gdy PG tworzy ze związkiem (IX) wiązanie eterowe i PG jest tożsama z podstawnikiem R. W takiej szczególnej sytuacji związek (V) może być identyczny ze związkiem (I) lub może się nim stać, formalnie, w wyniku przemian z etapu (S9a)/(S10)/(S11).The essence of the process of step (S4) is the removal of the PG protecting group in the compound (IX) and the preparation of the compound (VIII). Depending on the type of protecting group used, it can be carried out under conditions known from the literature suitable for the reactivity of the PG group introduced. For example, ester protection to remove requires protic basic conditions, tetrahydropyranyl protection to protic acid conditions, silyl ether protection to protic acid conditions or in the presence of a compound that is a source of F - fluoride anions. It should be noted that the removal of the protecting group, depending on the economy of the production process, can also be performed at any later stage from (S4) to (S8) or it may not be removed at all if PG forms an ether bond with compound (IX) and PG is identical to the substituent R. In this particular situation, compound (V) may be identical to compound (I) or may become, formally, by changes from step (S9a) / (S10) / (S11).

Etap (S3) wytwarzania związku (IX) obejmuje reakcję addycji związku metaloorganicznego (X) do związku (XI). Proces ten jest silnie egzotermiczny i wymaga chłodzenia do temperatury od -76 do +50°C. Ze względu na nietrwałość związku (X) etap (S3) powinien być realizowany w warunkach bezwodnych, w rozpuszczalniku aprotycznym, np. tetrahydrofuranie, korzystnie w atmosferze obojętnego gazu, np. argonu lub azotu. Związek metaloorganiczny (X) jest komercyjnie dostępny w postaci bromku 1-propynylomagnezowego. Możliwe są jednak także inne rodzaje związków metaloorganicznych, które mogłyby być wykorzystane do wytwarzania związku (IX), np. 1-propynylolit. Związki metaloorganiczne mogą być przygotowywane wcześniej i przechowywane jako roztwory lub też otrzymywane in situ, bezpośrednio przed reakcją. W wyniku reakcji addycji związku metaloorganicznego (X) do związku (XI) w produkcie (IX) powstaje chiralny atom węgla, oznaczony gwiazdką (*). Od tego momentu możliwe jest więc przeprowadzenie rozdziału na antypody optyczne, które zostało opisane już wcześniej. Istnieje także możliwość uzyskania związku (IX) na drodze enancjoselektywnej reakcji addycji związku metaloorganicznego i w ten sposób uzyskanie mieszaniny od razu wzbogaconej w pożądany izomer optyczny. Taki proces można zrealizować poprzez związek pośredni (XII), (w którym Z razem z atomem tlenu oznacza resztę alkoholową grupy estrowej) który to można otrzymać wg procesu dekarboksylacji (S6a), opisanej np. w Mohite, A.R., Mete, T.B., Bhat, R.G., An Expedient Stereoselective Synthesis of (Ε)-α,β-Unsaturated Esters and Thioesters Using FeCl3.6H2O, Tetrahedron Letters (2017), a następnie poddać jednej z reakcji opisanej np. w PATAl's Chemistry of Functional Groups in 2009 by John Wiley & Sons, Ltd. str. 772-800; DOT. 10.1002/9780470682531.pat0416.Step (S3) of producing a compound (IX) comprises the addition reaction of an organometallic compound (X) to a compound (XI). This process is highly exothermic and requires cooling to a temperature of -76 to + 50 ° C. Due to the instability of the compound (X), step (S3) should be performed under anhydrous conditions in an aprotic solvent, e.g. tetrahydrofuran, preferably under an inert gas atmosphere, e.g. argon or nitrogen. The organometallic compound (X) is commercially available as 1-propynylmagnesium bromide. However, other types of organometallic compounds are also possible that could be used to prepare compound (IX), e.g. 1-propynyl lithium. Organometallic compounds can be prepared in advance and stored as solutions, or prepared in situ, immediately prior to the reaction. The addition reaction of the organometallic compound (X) to the compound (XI) produces a chiral carbon atom in the product (IX) marked with an asterisk (*). From that moment on, it is possible to perform the separation into optical antipodes, which was described earlier. It is also possible to obtain the compound (IX) by an enantioselective addition reaction of an organometallic compound and thus obtain a mixture enriched in the desired optical isomer at once. Such a process can be carried out through the intermediate (XII) (where Z together with the oxygen atom represents an alcohol residue of the ester group) which can be obtained according to the decarboxylation process (S6a), described e.g. in Mohite, AR, Mete, TB, Bhat, RG, An Expedient Stereoselective Synthesis of (Ε) -α, β-Unsaturated Esters and Thioesters Using FeCl3.6H2O, Tetrahedron Letters (2017), and then subjected to one of the reactions described e.g. in PATAl's Chemistry of Functional Groups in 2009 by John Wiley & Sons, Ltd. pp. 772-800; DOT. 10.1002 / 9780470682531.pat0416.

Wytwarzanie związku (XI) ze związku (XIII) obejmuje etap (S2) zabezpieczenia grupy fenolowej (PG = H). Istnieje szerokie spektrum grup zabezpieczających PG, które to mogą być wykorzystane do tego procesu, np. grupy acylowe (estry), zabezpieczenie tetrahydropiranylowe (acetalowe), etery sililowe, czy też etery (np. grupa metoksylowa, etoksylowa), często stosowane do zabezpieczania układów fenolowych. Ponieważ w związku (I) R, razem z atomem tlenu, przez który jest połączony, formalnie także tworzy wiązanie eterowe, może się zdarzyć tak, że PG w związku (XI) będzie tożsame z R w związku (I) i w takim przypadku etap deprotekcji funkcji fenolowej nie będzie konieczny. Innymi słowy fragment R w związku (I), razem z atomem tlenu utworzy eterowe wiązanie zabezpieczające już na etapie (S2), mimo, iż nie będzie ono należeć do grupy typowych eterów zabezpieczających znanych z literatury fachowej. Ze względu na różny charakter możliwych grup zabezpieczających, sposób ich uzyskiwania oraz odzyskiwania wolnej funkcji fenolowej jest różny, aczkolwiek dobrze opisany w literaturze, np. P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Hydroxyl Protecting Groups, str. 187. Grupa zabezpieczająca PG może być wprowadzona do etapu wytwarzania związku (I) na niniejszym etapie jak też może być obecna już wcześniej, np. w związku (XV) jako substracie reakcji z etapu (S1). Grupa zabezpieczająca PG może ulegać deprotekcji na różnych etapach syntetycznych niniejszego schematu wytwarzania związku (I). Istotne jest, żeby była ona obecna w związku pośrednim (XI), przed wykonaniem reakcji metaloorganicznej z etapu (S3) oraz żeby została ona usunięta ze związku (V) przed realizacją reakcji eteryfikacji z etapu (S9). Dlatego też na Schemacie 1 umieszczono zapisy kiedy grupa zabezpieczająca PG musi być obecna w związku pośrednim na danym etapie wytwarzania lub też może jej już nie być (PG = H).The production of compound (XI) from compound (XIII) involves the step (S2) of protecting the phenolic group (PG = H). There is a wide range of PG protecting groups that can be used in this process, e.g. acyl groups (esters), tetrahydropyranyl (acetal) protection, silyl ethers, or ethers (e.g. methoxy, ethoxy), often used to protect systems phenolic. Since in compound (I) R, together with the oxygen atom through which it is linked, also formally forms an ether bond, it may happen that PG in compound (XI) will be identical to R in compound (I) and in this case the deprotection step phenolic function will not be necessary. In other words, the R fragment in compound (I), together with the oxygen atom, will form an ether protecting bond already in step (S2), although it will not belong to the group of typical protecting ethers known from the literature. Due to the different nature of the possible protecting groups, the manner of obtaining them and the recovery of the free phenolic function is different, albeit well described in the literature, e.g., P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Hydroxyl Protecting Groups, p. 187. A PG protecting group may be introduced into the preparation step of compound (I) in this step as well as it may already be present, e.g. in compound (XV) as a reaction starting material. from step (S1). The PG protecting group can be deprotected at various synthetic steps of the present scheme for producing compound (I). It is essential that it is present in intermediate (XI) before carrying out the organometallic reaction in step (S3) and that it is removed from the compound (V) before carrying out the etherification reaction in step (S9). Therefore, Scheme 1 mentions when the PG protecting group must or may not be present in the intermediate at a given production step (PG = H).

Etap (S1) dotyczy sposobu wytwarzania związku (XIII) z komercyjnie dostępnych związków (XIV) oraz (XV) na drodze, znanej z literatury fachowej, reakcji kondesacji Knovenagel'a. Związek (XV) jest aldehydem, w którym X oznacza atom wodoru lub atom fluorowca w pozycji 2 (orto). Ponadto w pozycji 4 aldehyd ten zawiera funkcję fenolową (para-OH), która od początku syntezy może być zabezpieczona odpowiednią grupą zabezpieczającą (PG) lub też na niniejszym etapie syntetycznym może pozostawać niezabezpieczona (PG = H). Związek (XIV) jest klasycznym C-H kwasem, w którym Zi oraz Z2 razemStep (S1) relates to a method for producing compound (XIII) from commercially available compounds (XIV) and (XV) by a Knovenagel condensation reaction known from the literature. Compound (XV) is an aldehyde where X is hydrogen or a halogen atom in the 2 (ortho) position. Moreover, at the 4-position, this aldehyde contains a phenolic function (para-OH), which from the beginning of the synthesis may be protected with an appropriate protecting group (PG) or may remain unprotected at this synthetic stage (PG = H). Compound (XIV) is a classic C-H acid where Zi and Z2 together

PL 233 938 B1 z atomami tlenu, z którymi są połączone, oznaczają reszty alkoholowe tworzonych grup estrowych. Zi oraz Z2 mogą być takie same lub różne, korzystnie takie same. W szczególności Zi oraz Z2 mogą łączyć się ze sobą tworząc związek cykliczny. Przykładami związku (XIV) może być malonian dietylu lub kwas Meldrum'a. Etap (S1) może następować samoczynnie lub być katalizowany zasadami w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym protycznym lub aprotycznym. Ponieważ reakcja Knovenagel'a może zachodzić w sposób równowagowy, korzystny jest taki dobór rozpuszczalników, który spowoduje samoczynną krystalizację produktu i w ten sposób oczyszczenie i jednocześnie usunięcie produktu ze stanu równowagi.And the oxygen atoms to which they are attached represent alcohol residues of the ester groups formed. Zi and Z2 may be the same or different, preferably the same. In particular, Zi and Z2 can combine with each other to form a cyclic relationship. Examples of the compound (XIV) may be diethyl malonate or Meldrum's acid. Step (S1) may be self-catalyzed or base catalyzed in a suitable protic or aprotic organic solvent. Since the Knovenagel reaction can proceed in an equilibrium manner, it is preferable to select the solvents that cause the product to self-crystallize, thereby purifying and simultaneously removing the product from equilibrium.

Sposób wytwarzania związku (I), przedstawiony na Schemacie 1, zakłada wytworzenie jednego centrum chiralności, oznaczonego gwiazdką (*). Dlatego też związek (I) może być otrzymany jako racemat, czysty enancjomer lub mieszanina enancjomerów. W przypadku jednak wytwarzania soli, do utworzenia których potrzeba więcej niż jednego anionu pochodzącego ze związku (I), w związku finalnym obecne będzie także więcej niż jedno centrum chiralności i wtedy taki związek należy traktować jako czysty diastereoizomer lub mieszaninę diastereoizomeryczną. Taka sama sytuacja może się zdarzyć, jeżeli fragment R w związku (I) zawierać będzie jedno lub więcej chiralnych atomów węgla. Występowanie więcej niż jednego centrum chiralności w związku (I) nie wpływa jednak na sposób jego wytwarzania, ponieważ w przypadku mieszanin diastereoizomerycznych można stosować takie same metody oczyszczania jak dla mieszanin enancjomerycznych, opisanych wcześniej.The method for producing compound (I), shown in Scheme 1, involves the production of one chiral center marked with an asterisk (*). Therefore, compound (I) can be obtained as a racemate, pure enantiomer, or a mixture of enantiomers. However, in the case of the preparation of salts which require more than one anion derived from compound (I) to form, more than one chiral center will also be present in the final compound and the compound should then be regarded as a pure diastereoisomer or diastereomeric mixture. The same situation may arise if the R moiety in compound (I) contains one or more chiral carbon atoms. However, the presence of more than one chiral center in compound (I) does not affect its preparation, since the same purification methods for diastereomeric mixtures as for the enantiomeric mixtures described earlier can be used.

Należy zaznaczyć, że przedstawiony na Schemacie 1 sposób otrzymywania związku (I) jest przykładowym sposobem realizacji niniejszego wynalazku. Jeżeli zaistnieje uzasadnienie ekonomiczne przedstawione etapy mogą być odpowiednio zamieniane oraz łączone z pominięciem etapów izolacji związków pośrednich.It should be noted that the method for producing compound (I) shown in Scheme 1 is an exemplary embodiment of the present invention. If there is an economic justification, the steps presented may be changed accordingly and combined, omitting the steps of isolating intermediates.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny związek o wzorze ogólnym (I) takim jak określono powyżej, w mieszaninie z dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi.The invention also relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound of general formula (I) as defined above in a mixture with pharmaceutically acceptable excipients.

Jeżeli zaistnieje korzystne ze względów terapeutycznych uzasadnienie farmakologiczne, realizacja niniejszego wynalazku nie wyklucza także zastosowania w kompozycji farmaceutycznej więcej niż jednego aktywnego związku o wzorze ogólnym (I).Where a therapeutically favorable pharmacological rationale exists, the practice of the present invention also does not preclude the use of more than one active compound of general formula (I) in the pharmaceutical composition.

Związki o wzorze (I) mogą być podawane w leczeniu w postaci zawierającej je kompozycji farmaceutycznej lub preparatu farmaceutycznego.The compounds of formula (I) can be administered in therapy in the form of a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation containing them.

W leczeniu wyżej wymienionych chorób związki o wzorze (I) według wynalazku mogą być podawane jako związek chemiczny, ale zwykle będą stosowane w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających związek według wynalazku lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól tak jak określone powyżej jako substancję czynną, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami i substancjami pomocniczymi.In the treatment of the aforementioned diseases, the compounds of formula (I) according to the invention may be administered as a chemical compound, but will usually be used in the form of pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above as an active ingredient, in combination with acceptable compounds. pharmaceutical carriers and excipients.

W leczeniu wyżej wymienionych schorzeń kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą mogły być podawane dowolną drogą, korzystnie drogą doustną, pozajelitową lub wziewną i będą miały postać preparatu przeznaczoną do stosowania w medycynie, zależną od zamierzonej drogi podawania.For the treatment of the aforementioned disorders, the pharmaceutical compositions according to the invention may be administered by any route, preferably orally, parenterally or by inhalation, and will be in the form of a preparation intended for use in medicine, depending on the intended route of administration.

Kompozycje do podawania drogą doustną będą mogły mieć postać preparatów stałych lub ciekłych. Preparaty stałe mogą mieć postać na przykład tabletek lub kapsułek wytworzonych w konwencjonalny sposób z dopuszczalnych farmaceutycznie składników nieczynnych, takich jak środki wiążące (np. preżelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, sacharoza, karboksymetyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna lub wodorofosforan wapnia); środki smarne (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki rozsadzające (np. krospowidon, skrobia kukurydziana lub sodowy glikolan skrobi); środki zwilżające (np. laurylo-siarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w sztuce powłoczkami zwykłymi, powłoczkami opóźniającymi/kontrolującymi uwalnianie, lub powłoczkami dojelitowymi. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogą mieć postać suchego produktu do rekonstytucji wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe można wytworzyć zwykłymi środkami z dopuszczalnych farmaceutycznie składników nieczynnych, takich jak środki zawieszające (np. syrop sorbitolowy, pochodne celulozy lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma akacjowa); podłoża niewodne (np. olej migdałowy, estry olejów, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roślinne); oraz konserwanty (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy). Preparaty mogą także zawierać odpowiednie układy buforujące, środki smakowo-zapachowe, barwiące i słodzące.Compositions for administration by the oral route may take the form of solid or liquid preparations. Solid preparations may take the form of, for example, tablets or capsules prepared in a conventional manner from pharmaceutically acceptable inactive ingredients such as binders (e.g., pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose); bulking agents (e.g., lactose, sucrose, carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, or calcium hydrogen phosphate); lubricants (e.g., magnesium stearate, talc or silica); disintegrants (e.g., crospovidone, corn starch or sodium starch glycolate); wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). Tablets may be coated by methods well known in the art with plain coatings, delaying / controlling release coatings, or enteric coatings. Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they may be presented as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations may be prepared by conventional means from pharmaceutically acceptable inactive ingredients such as suspending agents (e.g. sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); emulsifying agents (e.g. lecithin or acacia); non-aqueous vehicles (e.g., almond oil, oil esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils); and preservatives (e.g., methyl or propyl p-hydroxybenzoates or sorbic acid). The preparations may also contain suitable buffering systems, flavoring, coloring and sweetening agents.

PL 233 938 B1PL 233 938 B1

Preparaty do podawania doustnego można formułować odpowiednio metodami znanymi specjalistom dla otrzymania kontrolowanego uwalniania związku czynnego.Formulations for oral administration can be formulated appropriately by methods known to those skilled in the art to provide controlled-release of the active compound.

Droga pozajelitowa podawania obejmuje podawanie drogą wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych oraz wlewów (infuzji) dożylnych. Kompozycje do podawania drogą pozajelitową mogą mieć postać jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodatkiem konserwantu. Kompozycje mogą mieć postacie takie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, i mogą zawierać środki do formulacji, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może mieć postać proszku do rekonstytucji przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. jałowej wodzie wolnej od pirogenów.The parenteral route of administration includes administration by intramuscular and intravenous injection, and intravenous infusion (infusion). Compositions for parenteral administration may be in unit dosage form, for example, in ampoules or multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle, e.g. sterile pyrogen-free water, before use.

Kompozycje do podawania drogą wziewną będą mogły mieć postać inhalacyjną i być podawane w nebulizacji. Preparaty takie zawierają związek czynny oraz substancje pomocnicze podawane w postaci aerozolu czyli układu zawieszonych w gazie drobnych cząstek substancji płynnej lub w stałej o dużym rozdrobnieniu. Substancjami pomocniczymi stosowanymi w nebulizacji mogą być chlorek sodu jako substancja doprowadzająca do izotonii, kwasy i wodorotlenki nieorganiczne jako regulatory pH i stabilizatory, chlorek benzalkoniowy jako środek konserwujący, cytrynian sodu jako substancja buforująca, polisorbat 80 jako surfaktant, etanol i glikol propylenowy jako kosolwent i siarczany (VI) jako antyoksydanty. Preparaty do podawania drogą wziewną mogą mieć postać inhalatora ciśnieniowego lub inhalatora podającego substancję w postaci proszku.Compositions for administration by the inhalation route may be in the form of inhalation and be administered by nebulization. Such preparations contain the active compound and excipients administered in the form of an aerosol, i.e. a system of fine particles suspended in a gas, a liquid or a solid, finely divided. The excipients used in nebulization may be sodium chloride as an isotonic agent, inorganic acids and hydroxides as pH regulators and stabilizers, benzalkonium chloride as a preservative, sodium citrate as a buffering agent, polysorbate 80 as a surfactant, ethanol and propylene glycol as a cosolvent and sulphates (VI) as antioxidants. Formulations for administration by inhalation may take the form of a pressurized inhaler or an inhaler delivering the substance in powder form.

Sposób leczenia przy użyciu związków według tego wynalazku będzie polegał na podawaniu skutecznej leczniczo ilości związku według wynalazku, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej, podmiotowi potrzebującemu takiego leczenia.The method of treatment using the compounds of this invention will involve administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention, preferably in the form of a pharmaceutical composition, to a subject in need of such treatment.

Proponowana dawka związków według wynalazku wynosi od 0,1 do około 1000 mg na dzień, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Dla znawcy będzie oczywiste, że dobór dawki koniecznej do osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będzie zależeć od szeregu czynników, na przykład konkretnego związku, zastosowania, sposobu podania, wieku i stanu pacjenta i że dokładna dawka zostanie ostatecznie ustalona zależnie od uznania prowadzącego lekarza.A proposed dose of the compounds of the invention is from 0.1 to about 1000 mg per day, in a single dose or in divided doses. It will be appreciated by those skilled in the art that the selection of the dose necessary to achieve the desired biological effect will depend on a number of factors, for example the specific compound, application, mode of administration, age and condition of the patient, and that the precise dose will ultimately be determined at the discretion of the attending physician.

PrzykładyExamples

Poniższe przykłady mają znaczenie ilustratywne i prezentują ogólnie stosowane metody syntezy związków pośrednich wykorzystanych do otrzymania związków według wynalazku.The following examples are illustrative and represent the generally used methods of synthesizing the intermediates used to prepare the compounds of the invention.

W poniższych przykładach zastosowano następujące skróty, które mają następujące znaczenie:The examples below use the following abbreviations with the following meanings:

NMR - wynik spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (δ oznacza wartość przesunięcia danego sygnału, wyrażonego w ppm). Dla widm 1H NMR jako wzorzec wewnętrzny stosowano tetrametylosilan (TMS). Dla widm 13C NMR jako referencję stosowano wartość przesunięcia sygnału pochodzącego od rozpuszczalnika, która dla deuterochloroformu (CDCh) wynosi 77.16 ppm, dla heksadeuterodimetylosulfotlenku (DMSO-d6) wynosi 39.52 mmp.NMR - the result of nuclear magnetic resonance spectroscopy (δ is the value of the shift of a given signal, expressed in ppm). For the 1H NMR spectra, tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard. For the 13 C NMR spectra, the solvent shift value was used as a reference, which is 77.16 ppm for deuterochloroform (CDCl 3) and 39.52 mmp for hexadeuterodimethylsulfoxide (DMSO-d6).

MS oznacza wynik spektrometrii mas wyrażony jako stosunek m/z. Pomiary wykonywane były w technice jonizacji elektrospray (ESI) a wytworzone jony obserwowane były jako jony dodatnie (ESI +) lub jony ujemne (ESI-). Symbol M dla każdego związku oznaczono jon molekularny, uzyskany dla badanej cząsteczki bez fragmentacji.MS is the result of the mass spectrometry expressed as m / z ratio. Measurements were made in the electrospray ionization technique (ESI) and the produced ions were observed as positive ions (ESI +) or negative ions (ESI - ). The symbol M for each compound is marked with the molecular ion obtained for the tested molecule without fragmentation.

HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową.HPLC stands for High Performance Liquid Chromatography.

TLC oznacza cienkowarstwową chromatografię płytkową.TLC stands for Thin Layer Plate Chromatography.

Związki referencyjne:Reference compounds:

Jako związki referencyjne użyto dwóch związków: TAK-875 (fasiglifam, Przykład R1) oraz AMG837 (Przykład R2). TAK-875 jest związkiem, który spośród znanych agonistów receptora GPR40 awansował do III fazy badań klinicznych, w związku z czym jest przykładem często omawianym literaturowo i stanowi dobre tło dla eksperymentów porównawczych. Z kolei AMG-837 jest wykazuje największe podobieństwo do związków z wynalazku pod względem budowy fragmentu głowy.Two compounds were used as reference compounds: TAK-875 (Fasiglypham, Example R1) and AMG837 (Example R2). TAK-875 is a compound that among the known GPR40 receptor agonists advanced to the 3rd phase of clinical trials, therefore it is an example often discussed in the literature and is a good background for comparative experiments. On the other hand, AMG-837 shows the greatest similarity to the compounds of the invention with regard to the structure of the head fragment.

Związek R1: Kwas 2-[(3S)-6-({3-[4-(3-metanosulfonylopropoksy)-2,6-dimetylofenylo]fenylo}metoksy)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ylo]octowy (TAK-875, fasiglifam)Compound R1: 2 - [(3S) -6 - ({3- [4- (3-methanesulfonylpropoxy) -2,6-dimethylphenyl] phenyl} methoxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl acid ] acetic (TAK-875, fasiglypham)

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

TAK-875 (fasiglifarn)TAK-875 (fasiglifarn)

CJ9H3IO7S = 524.63C J9 H 3I O 7 S = 524.63

Został otrzymany wg metody opisanej w „Discovery of TAK-875: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable GPR40 Agonisf’, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1, str. 290-294. Analiza spektralna otrzymanego związku była w pełni zgodna z danymi literaturowymi:It was obtained according to the method described in "Discovery of TAK-875: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable GPR40 Agonisf", ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1, pp. 290-294. The spectral analysis of the obtained compound was fully consistent with the literature data:

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.50 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.51 -6.46 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd, J= 16.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 16.9, 9.3 Hz, 1H), 2.41 -2.29 (m, 2H), 1.99 (s,6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.50 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.51 -6.46 (m, 2H ), 5.06 (s, 2H), 4.76 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 16.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.9, 9.3 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.99 (s, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.45, 161.08, 159.95, 157.09, 140.93, 137.63, 137.12, 134.82, 129.16, 128.70, 128.59, 125.65, 124.35, 121.25, 113.21, 107.41, 97.52, 77.50, 70.28, 65.35, 51.85, 40.85, 39.42, 37.52, 22.72, 21.18. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.45, 161.08, 159.95, 157.09, 140.93, 137.63, 137.12, 134.82, 129.16, 128.70, 128.59, 125.65, 124.35, 121.25, 113.21, 107.41, 97.52, 77.50, 70.28, 65.35 , 51.85, 40.85, 39.42, 37.52, 22.72, 21.18.

MS (ESI+): m/z = 547.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 523.1 [M-H]-, 559.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 547.2 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 523.1 [MH] - , 559.1 [M + CI] -.

Związek R2: Kwas (3S)-3-[4-({3-[4-(trifluorometylo)fenylo]fenylo}metoksy)fenylo]heks-4-ynowy (AMG-837)Compound R2: (3S) -3- [4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} methoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid (AMG-837)

AMG-837AMG-837

IIII

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (0,733 g, 3,36 mmola, Przykład 115), 1-[3-(chlorometylo)fenylo]-4-(trifluorometylo)benzenu (1,0 g, 3,69 mmola, Przykład 11) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Następnie zastosowano warunki z Przykładu F1, uzyskany produkt (1,4 g) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 1,35 g (91,8% łącznej wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (0.733 g, 3.36 mmol, Example 115), 1- [3- (chloromethyl) ) phenyl] -4- (trifluoromethyl) benzene (1.0 g, 3.69 mmol, Example 11) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. The conditions of Example F1, the obtained product (1.4 g) and the remaining reagents and solvents in the correct ratio were then applied. 1.35 g (91.8% of total yield) of product was obtained as an amorphous solid.

Dane spektralne zgodne z danymi literaturowymi: James Y. Hamilton, „Iridium-Catalyzed Enantioselective Allylic Alkynylation, Angewandte Chemie Int. Ed. Eng. 52 (9) (2013), str. 7532-7535:Spectral data consistent with literature data: James Y. Hamilton, "Iridium-Catalyzed Enantioselective Allylic Alkynylation, Angewandte Chemie Int. Ed. Eng. 52 (9) (2013), pp. 7532-7535:

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.68 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 22.5, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.68 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 22.5, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 ( d, J = 2.4 Hz, 3H).

Związki pośrednie:Intermediate compounds:

Związki pośrednie do wytwarzania związków według wynalazku otrzymano w sposób opisany poniżej.The intermediates for the preparation of compounds of the invention were prepared as described below.

Przykłady pośrednie, których numer poprzedzony jest literą I, odnoszą się do fragmentów syntetycznych związanych z syntezą fragmentu głowy lub fragmentu ogona związków według wynalazku.The intermediate examples whose number is preceded by the letter I refer to synthetic fragments related to the synthesis of the head portion or the tail portion of the compounds according to the invention.

Przykłady pośrednie, których numer poprzedzony jest literą E, odnoszą się do związków estrowych, będących bezpośrednimi prekursorami odpowiednich związków finalnych.The intermediate examples, the number of which is preceded by the letter E, relate to ester compounds which are the direct precursors of the corresponding final compounds.

Przykład 11: 1-[3-(Chlorometylo)fenylo]-4-(trifluorometylo)benzenExample 11: 1- [3- (Chloromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) benzene

PL 233 938 Β1 {3-[4-(Trifluorometylo)fenylo]fenylo}metanol, otrzymany w Przykładzie I2 (1,5g, 5,95 mmola), został rozpuszczony pod osłoną argonu w 10 ml bezwodnego dichlorometanu, do którego w trakcie mieszania powoli wkroplono 1,29 ml (17,8 mmola) chlorku tionylu. Mieszanie kontynuowano przez noc po czym rozpuszczalniki oraz nadmiar chlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu chromatograficznym (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: od n-heksan 100% do n-heksan-dichlorometan 4:1), uzyskano bezbarwne ciało stałe (1,04 g, 65% wydajności).PL 233 938 Β1 {3- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] phenyl} methanol, prepared in Example I2 (1.5 g, 5.95 mmol), was dissolved under argon in 10 ml of anhydrous dichloromethane, to which, while stirring, 1.29 ml (17.8 mmol) of thionyl chloride were slowly added dropwise. After stirring was continued overnight, the solvents and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. Purification by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: n-hexane 100% to n-hexane-dichloromethane 4: 1) gave a colorless solid (1.04 g, 65% yield).

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.69 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.65 (s, 2H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.69 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.65 ( s, 2H).

Przykład I2: {3-[4-(trifluorometylo)fenylo]fenylo}metanolExample I2: {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} methanol

Został otrzymany wg metody opisanej w J. B. Houze i inni „AMG 837: A potent, orally bioavailableIt was obtained according to the method described in J. B. Houze et al. "AMG 837: A potent, orally bioavailable

GPR40 agonisf; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 22 (2012) str. 1267-1270. Dane spektralne związku zgodne z danymi literaturowymi, np. WO 2005/118542 A1, przykład 11 na str. 50:GPR40 agonisf; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 22 (2012) pp. 1267-1270. Compound spectral data as reported in the literature, e.g. WO 2005/118542 A1, example 11 on p. 50:

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.68 (s, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 4.76 (s, 2H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.68 (s, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 4.76 ( s, 2H).

Przykład I3: 5-[(4-hydroksyfenylo)metylideno]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dion oExample I3: 5 - [(4-hydroxyphenyl) methylidene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione

HOHO

C13HtlO5 = 248.23C 13 H tl O 5 = 248.23

W reaktorze o pojemności 10 L umieszczono 5,0 L wody, komercyjnie dostępny 4-hydroksybenzaldehyd (500,0 g, 3,89 mola, CAS [128-08-0]) oraz komercyjnie dostępny 2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dion (700 g, 4,76 mola, CAS [2033-24-1]), dodano 700 ml toluenu i mieszano przez w temperaturze od 20 do 33°C przez 6 godzin. W tym czasie tworzy się intensywnie żółty osad, który po ostudzeniu reaktora do temperatury pokojowej odsącza się, przemywa wodą i następnie suszy w suszarce próżniowej (+50°C, 5 mbar) do stałej masy. Koniec reakcji ustala się przy pomocy analizy TLC (heptan-octan etylu 3:1) wykazującej brak substratu (4-hydroksybenzaldehydu). Wydajność: 960 g (97,4%).5.0 L of water, commercially available 4-hydroxybenzaldehyde (500.0 g, 3.89 mol, CAS [128-08-0]) and commercially available 2,2-dimethyl-1,3 were placed in a 10 L reactor. -Dioxane-4,6-dione (700 g, 4.76 mol, CAS [2033-24-1]), 700 ml of toluene was added and stirred at 20 to 33 ° C for 6 hours. During this time an intense yellow precipitate is formed which, after cooling the reactor to room temperature, is filtered off, washed with water and then dried in a vacuum oven (+ 50 ° C, 5 mbar) until constant weight. The end of the reaction is determined by TLC analysis (heptane-ethyl acetate 3: 1) showing no starting material (4-hydroxybenzaldehyde). Yield: 960 g (97.4%).

Temperatura topnienia: 192,5-193,4°C (z rozkładem).Melting point: 192.5-193.4 ° C (with decomposition).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.23 - 8.13 (m, 2H); 6.97 - 6.86 (m, 2H); 1.73 (s, 6H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.95 (s, 1H); 8.26 (s. 1H); 8.23 - 8.13 (m, 2H); 6.97-6.86 (m, 2H); 1.73 (s, 6H).

13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)5: 163,67; 163,39; 160,27; 157,03; 137,94; 123,06; 115,84; 109,89; 103,94; 26,87. 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 )?: 163.67; 163.39; 160.27; 157.03; 137.94; 123.06; 115.84; 109.89; 103.94; 26.87.

Przykład I4: 5-[(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)metylideno]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionExample I4: 5 - [(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) methylidene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione

ci3HnFOs = 266.22 c i3 H nFO s = 266.22

Produkt w ilości 18,2 g (98% wydajności) otrzymano z komercyjnie dostępnego 2-Fluoro-4-hydroksybenzaldehydu (10,0 g, 70 mmoli, CAS [348-27-6]) oraz komercyjnie dostępnego 2,2-dimetylo1,3-dioksano-4,6-dion (12,1 g, 82,5 mmola, CAS [2033-24-1]) w analogiczny sposób jak w Przykładzie I3.The product, 18.2 g (98% yield), was obtained from commercially available 2-Fluoro-4-hydroxybenzaldehyde (10.0 g, 70 mmol, CAS [348-27-6]) and commercially available 2,2-dimethyl1, 3-Dioxane-4,6-dione (12.1 g, 82.5 mmol, CAS [2033-24-1]) in an analogous manner to Example I3.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J= 15.1, 10.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 15.1, 10.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H).

19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -106.10 (dd, J = 12.7, 9.0 Hz). 19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ: -106.10 (dd, J = 12.7, 9.0 Hz).

13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, DEPT 135°) δ: 147.32 (d, Jc-f = 5.9 Hz), 134.68, 112.38, 102.67 (d, Jc-f = 24.6 Hz), 26.87 (s). 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 , DEPT 135 °) δ: 147.32 (d, Jc-f = 5.9 Hz), 134.68, 112.38, 102.67 (d, Jc-f = 24.6 Hz), 26.87 (s) .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład I5: 5-[1 (R/S)-(4-hydroksyfenylo)but-2-yn-1-ylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionExample I5: 5- [1 (R / S) - (4-hydroxyphenyl) but-2-yn-1-yl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione

5-[(4-Hydroksyfenylo)metylideno]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dion, otrzymany w Przykładzie I3, (2,5 g, 10,1 mmola) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (40 ml), pod osłoną argonu. W trakcie mieszania oraz chłodzenia do 0°C dodano 4-metylomorfolinę (1,23 g, 12,2 mmola) i powoli wkroplono chlorek acetylu (0,8 ml, 11,1 mmola). Następnie, po 30 min. mieszania w temperaturze pokojowej, utworzony chlorowodorek 4-metylomorfoliny odsączono na lejku Buchnera i przemyto 10 ml suchego tetrahydrofuranu. Otrzymany przesącz ochłodzono ponownie do 0°C i pod osłoną argonu wkroplono 22,0 ml komercyjnie dostępnego bromku 1-propynylomagnezowego (0,5 M roztwór w tetrahydrofuranie, 22,0 ml, 11,0 mmola, CAS [16466-97-0]) i następnie mieszano przez 30 min. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez kolejne 30 min. do temperatury 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie wychłodzono do 0°C i zakwaszono poprzez dodanie 10 ml 5M wodnego roztworu kwasu solnego. Produkt reakcji został wydzielony poprzez dodanie wody (50 ml) i ekstrakcję toluenem z dodatkiem (10% v/v) octanu etylu. Warstwa organiczna została przemyta 1% roztworem kwasu solnego, solanką, wysuszona i odparowana. Uzyskano 3,0 g produktu w postaci bursztynowego oleju (wydajność ilościowa).5 - [(4-Hydroxyphenyl) methylidene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione, prepared in Example 13, (2.5 g, 10.1 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran ( 40 ml), under argon. While stirring and cooling to 0 ° C, 4-methylmorpholine (1.23 g, 12.2 mmol) was added and acetyl chloride (0.8 ml, 11.1 mmol) was slowly added dropwise. Then, after 30 min. After stirring at room temperature, the formed 4-methylmorpholine hydrochloride was filtered on a Buchner funnel and washed with 10 ml of dry tetrahydrofuran. The obtained filtrate was cooled back to 0 ° C and 22.0 ml of commercially available 1-propynylmagnesium bromide (0.5M tetrahydrofuran solution, 22.0 ml, 11.0 mmol, CAS [16466-97-0]) was added dropwise under argon. ) and then stirred for 30 min. in room temperature. At this time, 20 mL of 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture and the reaction mixture was heated for another 30 min. up to a temperature of 60 ° C. The reaction mixture was then re-cooled to 0 ° C and acidified by adding 10 ml of 5M aqueous hydrochloric acid. The reaction product was isolated by adding water (50 ml) and extracting with toluene containing (10% v / v) ethyl acetate. The organic layer was washed with 1% hydrochloric acid solution, brine, dried and evaporated. 3.0 g of product were obtained in the form of an amber oil (quantitative yield).

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]-. MS (ESI-): m/z = 287.1 [M-H]-.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] -. MS (ESI -): m / z = 287.1 [M-H] -.

Przykład I6: 5-[1 (R/S)-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)but-2-yn-1-ylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionExample I6: 5- [1 (R / S) - (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) but-2-yn-1-yl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione

C16H15FOs= 306.29C 16 H 15 FO s = 306.29

Produkt reakcji został otrzymany w warunkach jak w Przykładzie I5 z otrzymanego w Przykładzie I4 5-[(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)metylideno]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionu (8,2 g, 30,8 mmola), 4-metylomorfoliny (4,6 g, 45,5 mmola), chlorku acetylu (3,0 ml, 41,8 mmola), komercyjnie dostępnego bromku 1-propynylomagnezowego (0,5M roztwór w tetrahydrofuranie, 67,1 ml, 33,5 mmola, CAS [16466-97-0]).The reaction product was obtained under the conditions as in Example I5 from 5 - [(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) methylidene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (8, 2 g, 30.8 mmol), 4-methylmorpholine (4.6 g, 45.5 mmol), acetyl chloride (3.0 ml, 41.8 mmol), commercially available 1-propynylmagnesium bromide (0.5M solution in tetrahydrofuran, 67.1 mL, 33.5 mmol, CAS [16466-97-0]).

MS (ESI+): m/z = 329.1 [M+Na]-. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M-H]-.MS (ESI +): m / z = 329.1 [M + Na] -. MS (ESI -): m / z = 305.1 [M-H] -.

Przykład I7: Kwas (3R/S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowyExample I7: (3R / S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

5-[1 (R/S)-(4-hydroksyfenylo)but-2-yn-1-ylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dion, otrzymany w Przykładzie I5, (64,0 g, 222 mmola) rozpuszczono w mieszaninie /V,/V-dimetyloformamidu (300 ml) oraz wody (30 ml) i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. W tym czasie proces dekarboksylacji można obserwować poprzez wydzielające się z roztworu reakcyjnego bąbelki dwutlenku węgla. Po ostudzeniu produkt, rozcieńczeniu wodą (1 L), solanką (0,5 L) i zakwaszeniu (100 ml 5% wodnego roztworu5- [1 (R / S) - (4-hydroxyphenyl) but-2-yn-1-yl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione, prepared in Example I5, ( 64.0 g, 222 mmol) was dissolved in a mixture of (V,) dimethylformamide (300 ml) and water (30 ml) and heated at 90 ° C for 18 hours. During this time, the decarboxylation process can be observed through the carbon dioxide bubbles emerging from the reaction solution. After cooling the product, diluting with water (1 L), brine (0.5 L) and acidifying (100 ml of a 5% aqueous solution)

PL 233 938 Β1 kwasu solnego), produkt reakcji wyekstrahowano eterem t-butylowo-metylowym (4 x 0,5 L). Fazę organiczną rozdzielono, przemyto solanką, osuszono, zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 10:1 do 1:3). Uzyskano 33,2 g jasnego syropu (73% wydajności).PL 233 938 µl hydrochloric acid), the reaction product was extracted with t-butyl methyl ether (4 x 0.5 L). The organic phase was separated, washed with brine, dried, concentrated and the resulting residue was purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 10: 1 to 1: 3). 33.2 g of a light syrup (73% yield) was obtained.

MS (ESI-): m/z = 203.1 [M-H]-, 239.0 [M+CI]-.MS (ESI -): m / z = 203.1 [M-H] -, 239.0 [M + Cl] -.

Przykład I8: Kwas (3R/S)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowyExample I8: (3R / S) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

HO'HO '

ΌΗΌΗ

C12HtlFO3 = 222.21C 12 H tl FO 3 = 222.21

Produkt reakcji został otrzymany w warunkach jak w Przykładzie 17 z 5-[1 (R/S)-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)but-2-yn-1-ylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionu, uzyskanego w Przykładzie I6, (6,0 g, 19,6 mmola). Wydajność: 4,3 g syropu (99% wydajności).The reaction product was obtained under the conditions as in Example 17 from 5- [1 (R / S) - (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) but-2-yn-1-yl] -2,2-dimethyl-1,3 -dioxane-4,6-dione, obtained in Example I6, (6.0 g, 19.6 mmol). Yield: 4.3 g of syrup (99% yield).

MS (ESI-): m/z = 221.1 [M-H]-, 257.1 [M+CI]-.MS (ESI -): m / z = 221.1 [M-H] -, 257.1 [M + Cl] -.

Przykład I9: Sól (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-olowa kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowegoExample I9: (1S, 2R) -1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol salt of (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

HO'HO '

HOHO

C21H„NO4= 353.41C 21 H "NO 4 = 353.41

Racemiczny kwas (3R/S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy, otrzymany w Przykładzie 17, (187,4 g, 0,918 mola) rozpuszczono w 2,0 L acetonitrylu i w trakcie mieszania i ogrzewania do 70°C dodano komercyjnie dostępnego (1 S,2R)-(-)-cis-1-aminoindan-2-olu (69,8 g, 0,467 mola, CAS [126456-43-7]). Mieszanie i ogrzewanie do tej samej temperatury kontynuowano przez kolejne 4 godziny, po czym zawiesinę soli produktu pozostawiono do wystygnięcia do temperatury pokojowej. Przed sączeniem zawiesinę ochłodzono do +5°C, osad odsączono i przemyto 2 x200 ml zimnego (0°C) acetonitrylu. Otrzymany osad zalano 1,1 L mieszaniny acetonitryl/woda 10:1 i mieszano oraz ogrzewano w temperaturze 70°C, po czym ochłodzono i odsączono przemywając zimnym acetonitrylem, uzyskując kryształ o wyższej czystości optycznej. Ostatni proces powtarzano analogicznie jeszcze dwukrotnie, rekrystalizując uzyskany produkt kolejno z 0,8 oraz 0,6 L mieszaniny acetonitryl-woda 10:1. Ostatecznie uzyskano sól o czystości optycznej >98% nadmiaru diastereoizomerycznego jako bezbarwne ciało stałe, w ilości 102,4 g (63% wydajności). Czystość optyczną określono na podstawie chiralnego HPLC (kolumna Chiralpak Daicel IB-U 100 x 3,0 mm; 1,6 ąm; faza izokratyczna 92:8 (heksan + 0,2% TFA : etanol + 0,2% TFA); niniejszy izomer dominujący Rt = 5,67 min. (zawartość 99,2%); izomer przeciwny Rt = 4,94 min. (zawartość 0,8%)). Na podstawie danych literaturowych: Shawn D. Walker “Development of a Scalable Synthesis ofa GPR40 Receptor Agonisf, Organie Process Research and Development, 15, (2011), str. 570-580 oraz aktywności pochodnych tego związku wobec receptora GPR40 in vitro, konfigurację niniejszego izomeru optycznego kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego oznaczono jako izomer S.Racemic (3R / S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, prepared in Example 17, (187.4 g, 0.918 mol) was dissolved in 2.0 L acetonitrile and with stirring and heating to 70 ° C was added commercially available (1S, 2R) - (-) - cis-1-aminoindan-2-ol (69.8 g, 0.467 mol, CAS [126456-43-7]). Stirring and heating to the same temperature was continued for a further 4 hours and the salt slurry of the product was allowed to cool to room temperature. Before filtering, the suspension was cooled to + 5 ° C, the precipitate was filtered off and washed with 2 x200 ml of cold (0 ° C) acetonitrile. The obtained precipitate was quenched with 1.1 L of 10: 1 acetonitrile / water and stirred and heated at 70 ° C, then cooled and filtered, washing with cold acetonitrile to give a crystal of higher optical purity. The last process was repeated analogously two more times, recrystallizing the product obtained successively from 0.8 and 0.6 L of a 10: 1 acetonitrile-water mixture. The salt was finally obtained with an optical purity of> 98% diastereomeric excess as a colorless solid, in an amount of 102.4 g (63% yield). The optical purity was determined by chiral HPLC (Chiralpak Daicel IB-U 100 x 3.0 mm column; 1.6 µm; isocratic phase 92: 8 (hexane + 0.2% TFA: ethanol + 0.2% TFA); this dominant isomer Rt = 5.67 min. (content 99.2%); opposite isomer Rt = 4.94 min. (content 0.8%)). Based on literature data: Shawn D. Walker "Development of a Scalable Synthesis ofa GPR40 Receptor Agonisf, Organic Process Research and Development, 15, (2011), pp. 570-580 and the in vitro activity of its derivatives at the GPR40 receptor, configuration of this the optical isomer of 3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid was designated as the S isomer.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.41 (td, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 16.2, 3.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 22.0, 14.9, 7.1 Hz, 2H), 1.76 (d,J = 2.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.41 (td, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.2, 5.8 Hz , 1H), 2.84 (dd, J = 16.2, 3.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 22.0, 14.9, 7.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)5: 174.32, 155.94, 141.28, 140.83, 132.55, 128.16, 128.03, 126.41, 124.90, 114.98 (x2), 82.18, 77.05, 71.30, 57.52, 45.69, 39.07, 33.42, 3.35. 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 )?: 174.32, 155.94, 141.28, 140.83, 132.55, 128.16, 128.03, 126.41, 124.90, 114.98 (x2), 82.18, 77.05, 71.30, 57.52, 45.69, 39.07, 33.42 , 3.35.

Przykład 110: Sól (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-olowa kwasu (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowegoExample 110: (1R, 2S) -1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol salt of (3R) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

C21H13NO4 = 353.41C 21 H 13 NO 4 = 353.41

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak w Przykładzie 19 stosując racemiczny kwas (3R/S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy, otrzymany w Przykładzie 17, (120,0 g, 0.588 mola) komercyjnie dostępnego (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-olu (43,8 g, 0.294 mola, CAS [136030-00-7]) oraz proporcje rozpuszczalników proporcjonalne do zastosowanych reagentów. Wydajność: 57,2 g (55% wydajności) bezbarwnego ciała stałego o czystości optycznej >98% nadmiaru diastereoizomerycznego. Ponieważ związki z Przykładu I9 oraz Przykładu 110 są wzajemnymi enancjomerami ich dane spektralne są identyczne. Na tej samej podstawie konfigurację niniejszego izomeru optycznego kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego oznaczono jako izomer R.The compound was prepared analogously to Example 19 using racemic (3R / S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid obtained in Example 17, (120.0 g, 0.588 mol) commercially available (1R, 2S) -cis-1-aminoindan-2-ol (43.8 g, 0.294 mol, CAS [136030-00-7]) and the proportions of the solvents are proportional to the reagents used. Yield: 57.2 g (55% yield) of a colorless solid with optical purity> 98% diastereomeric excess. Since the compounds of Example I9 and Example 110 are enantiomers of each other, their spectral data is identical. On the same basis, the configuration of the present 3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid optical isomer is designated as the R isomer.

Przykład 111: Kwas (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowyExample 111: (3S) -3- (4-Hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

Sól (1 S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-olowa kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego, otrzymaną w Przykładzie I9, (35,3 g, 0,1 mola) w trakcie mieszania zalano w temperaturze pokojowej 200 ml 1M roztworu kwasu solnego oraz 100 ml eteru tert-butylowo metylowego. Po 30 minutach sól substratu ulega roztworzeniu, przy czym chlorowodorek aminy pozostaje rozpuszczony w fazie wodnej a wolny kwas produktu przechodzi do fazy organicznej. Fazy wodna i organiczna rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dodatkowo 3 x 50 ml eteru t-butylowo metylowego. Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono i zatężono, otrzymując ilościowo (20,4 g) produkt o danych spektralnych identycznych z Przykładem I7. Brak wtórnej racemizacji potwierdzono poprzez powtórne wykonanie analizy HPLC na złożu chiralnym, jak w Przykładzie I9. Czystość optyczna >98% e.e.(1S, 2R) -1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol salt of (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, prepared in Example I9, (35 , 3 g, 0.1 mol), while stirring, were poured at room temperature with 200 ml of 1M hydrochloric acid solution and 100 ml of tert-butyl methyl ether. After 30 minutes, the substrate salt is dissolved, with the amine hydrochloride remaining dissolved in the aqueous phase and the free acid of the product passing into the organic phase. The aqueous and organic phases were separated. The aqueous phase was extracted with an additional 3 x 50 ml of methyl t-butyl ether. The organic phases were combined, washed with brine, dried and concentrated to give a quantitatively (20.4 g) product with spectral data identical to Example I7. The absence of secondary racemization was confirmed by repeating the HPLC analysis on a chiral resin as in Example I9. Optical purity> 98% e.e.

Przykład 112: Kwas (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowyExample 112: (3R) -3- (4-Hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

CnHiA = 204.22C n HiA = 204.22

Produkt otrzymano w sposób ilościowy z soli (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-olowa kwasu (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego, otrzymanej w Przykładzie 110, stosując warunki i metody z Przykładu 111.The product was obtained quantitatively from (1R, 2S) -1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol salt of (3R) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid obtained from Example 110 using the conditions and methods of Example 111.

Przykład 113: Kwas (3R)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowyExample 113: (3R) -3- (2-Fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

C12HuFOj = 222.21C 12 H u FOj = 222.21

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Racemiczny kwas (3R/S)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy, otrzymany w Przykładzie I8, został rozdzielony na enancjomery optyczne przy pomocy rozdziału HPLC na złożu chiralnym z zastosowaniem semipreparatywnej kolumny Chiralpak Daicel IG 250 x 30 mm; 5,0 gm oraz izokratycznej fazy 92:8 (heksan + 0,2% TFA : etanol + 0,2% TFA). Kontrola rozdziału odbywała się z zastosowaniem analogicznych warunków w odniesieniu do zastosowanej fazy mobilnej oraz analitycznej kolumny Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2,1 mm; 3,0 μΠΊ. Czas retencji dla niniejszego izomeru Rt = 3,551 min. Na podstawie aktywności pochodnych tego związku wobec receptora GPR40 in vitro, konfigurację niniejszego izomeru optycznego kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego oznaczono jako izomer R. Otrzymano 50 mg związku o czystości optycznej >98% e.e. o danych spektralnych identycznych z Przykładem I8.Racemic (3R / S) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, obtained in Example I8, was separated into optical enantiomers by HPLC separation on a chiral bed using a semi-preparative Chiralpak Daicel IG 250 column x 30 mm; 5.0 gm and the isocratic phase 92: 8 (hexane + 0.2% TFA: ethanol + 0.2% TFA). The control of the separation was carried out using analogous conditions for the mobile phase used and the analytical Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2.1 mm column; 3.0 μΠΊ. Retention time for the present isomer Rt = 3.551 min. Based on the in vitro activity of the derivatives of this compound at the GPR40 receptor, the configuration of the present optical isomer of 3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid was designated as the R isomer. 50 mg of compound with optical purity> 98% e.e. were obtained with spectral data identical to Example I8.

Przykład 114: Kwas (3S)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowyExample 114: (3S) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid

Produkt w ilości 45 mg o czystości >98% e.e. otrzymano jak w Przykładzie 113. Czas retencji dla niniejszego izomeru Rt = 3,118 min. (kolumna analityczna Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2,1 mm; 3,0 μπι, izokratyczna faza 92:8 (heksan + 0,2% TFA : etanol + 0,2% TFA). Na podstawie aktywności pochodnych tego związku wobec receptora GPR40 in vitro, konfigurację niniejszego izomeru optycznego kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego oznaczono jako izomer S.Product in the amount of 45 mg, purity> 98% e.e. prepared as in Example 113. Retention time for the present isomer Rt = 3.118 min. (analytical column Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2.1 mm; 3.0 μπι, isocratic phase 92: 8 (hexane + 0.2% TFA: ethanol + 0.2% TFA). Based on the activity of the derivatives of this compound against GPR40 receptor in vitro, the configuration of the present 3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid optical isomer is designated as the S isomer.

Przykład 115: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowegoExample 115: (3S) -3- (4-Hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Ci3H14O, = 218.25 I3 C 14 O H = 218.25

Sól (1 S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-olowa kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego, otrzymaną w Przykładzie I9, (25,1 g, 71 mmoli), zalano 125 ml zimnego (+4°C) roztworu gazowego chlorowodoru w metanolu (58 g gazowego HCI/865 ml metanolu) i mieszano przez 18 godzin w temperaturze 25°C. W tym czasie cały substrat ulega roztworzeniu. Roztwór reakcyjny został odparowany do momentu pojawienia się białego osadu, który został zalany 200 ml eteru t-butylowo metylowego. Powstały osad chlorowodorku aminy został odsączony i przemyty eterem t-butylowo metylowym (50 ml) i heptanem (50 ml). Przesącz został przeniesiony do rozdzielacza i przemyty wodą (2 x 100 ml), 6% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszony i zatężony. Uzyskano ilościowo produkt w postaci jasnożółtego syropu w ilości 15,5 g.(1S, 2R) -1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol salt of (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, prepared in Example I9, (25 , 1 g, 71 mmol), quenched with 125 ml of a cold (+ 4 ° C) solution of hydrogen chloride gas in methanol (58 g of HCl gas / 865 ml of methanol) and stirred for 18 hours at 25 ° C. During this time, all the substrate is dissolved. The reaction solution was evaporated until a white precipitate appeared, which was flooded with 200 ml of methyl t-butyl ether. The resulting amine hydrochloride precipitate was filtered off and washed with t-butyl methyl ether (50 ml) and heptane (50 ml). The filtrate was transferred to a separatory funnel and washed with water (2 x 100 mL), 6% aqueous sodium bicarbonate, brine, dried and concentrated. The product was obtained quantitatively in the form of a light yellow syrup in an amount of 15.5 g.

Ten sam produkt można uzyskać stosując powyższe warunki oraz jako substrat kwas (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy z Przykładu 111.The same product can be obtained using the above conditions and the (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid from Example 111 as a substrate.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.73 (s (br), 1H), 4.04 (ddd, J = 8.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.71 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.73 (s (br), 1H), 4.04 (ddd, J = 8.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.71 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ 172.21,154.90, 133.12, 128.60, 115.56, 79.70, 79.02, 52.01,43.58, 33.58, 3.76. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ 172.21,154.90, 133.12, 128.60, 115.56, 79.70, 79.02, 52.01,43.58, 33.58, 3.76.

MS (ESI+): m/z = 241.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 241.1 [M + Na] + .

Przykład 116: Ester metylowy kwasu (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowegoExample 116: (3R) -3- (4-Hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

= 218.25= 218.25

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt otrzymano stosując jako substrat sól (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-olowa kwasu (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego, otrzymaną w Przykładzie 110, oraz warunki z Przykładu 115. Dane spektralne identyczne z Przykładem 115.The product was prepared using (1R, 2S) -1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol salt of (3R) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid as a substrate, prepared in Example 110, and the conditions of Example 115. Spectral data identical to Example 115.

Przykład 117: Ester metylowy kwasu (3R)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowegoExample 117: (3R) -3- (2-Fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt otrzymano, stosując jako substrat kwas (3R)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy, otrzymany w Przykładzie 113, oraz warunki z Przykładu 115.The product was prepared using (3R) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, prepared in Example 113, and the conditions of Example 115 as a substrate.

MS (ESI+): m/z = 259.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 259.1 [M + Na] + .

Przykład 118: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowegoExample 118: (3S) -3- (2-Fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

ci3Hi3FO3- 236.24 c i3 H i3 FO 3- 236.24

Produkt otrzymano, stosując jako substrat kwas (3S)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy, otrzymany w Przykładzie 114, oraz warunki z Przykładu 115.The product was prepared using (3S) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, prepared in Example 114, and the conditions of Example 115 as a starting material.

MS (ESI+): m/z = 259.1 [M+Na]-.MS (ESI +): m / z = 259.1 [M + Na] -.

Przykład 119: Ester etylowy kwasu 2,3-dimetylobut-2-enowegoExample 119: 2,3-Dimethyl-but-2-enoic acid ethyl ester

C8H14O2- 142.20C 8 H 14 O 2 - 142.20

W suchym tetrahydrofuranie (65 ml), pod osłoną argonu umieszczono komercyjnie dostępny 2-fosfonopropionan trietylowy (22,5 ml, 103 mmole, CAS[3699-66-9]), schłodzono do -76°C i w trakcie mieszania powoli wkroplono 2,5M roztwór w heksanach n-butylolitu (39,2 ml, 98 mmoli). Po wytrąceniu się bezbarwnego osadu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono aceton (14,4 ml, 196 mmoli) i zawartość naczynia reakcyjnego mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Produkt reakcji izolowano poprzez dodanie 100 ml 3% wodnego roztworu kwasu siarkowego oraz ekstrakcję eterem dietylowym. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto dwukrotnie wodą, 6% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono i zatężono na wyparce w temperaturze 30°C i ciśnieniu 400 mbar. Pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem zbierając frakcję produktu, destylującą w zakresie temperatur 59-62°C oraz zakresie ciśnienia 5,3-5,6 mbar. Otrzymano 11,2 g bezbarwnej cieczy (80% wydajności).Commercially available triethyl 2-phosphonopropionate (22.5 ml, 103 mmol, CAS [3699-66-9]) was placed in dry tetrahydrofuran (65 ml) under argon, cooled to -76 ° C, and 2 was slowly added dropwise with stirring. 5M solution in n-butyllithium hexanes (39.2 mL, 98 mmol). After a colorless precipitate formed, the reaction mixture was allowed to warm to 0 ° C. Acetone (14.4 mL, 196 mmol) was added dropwise to the reaction mixture, and the contents of the reaction vessel were stirred at room temperature for 24 hours. The reaction product was isolated by adding 100 ml of a 3% aqueous solution of sulfuric acid and extraction with diethyl ether. The organic layer was separated, washed twice with water, 6% aqueous sodium bicarbonate, brine, dried and concentrated by evaporation at 30 ° C and 400 mbar pressure. The residue was distilled under reduced pressure to collect the product fraction distilling in the temperature range 59-62 ° C and pressure range 5.3-5.6 mbar. 11.2 g of a colorless liquid (80% yield) were obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H. 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H.

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 169.90, 142.77, 122.76, 60.09, 22.92, 22.45, 15.75, 14.43. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 169.90, 142.77, 122.76, 60.09, 22.92, 22.45, 15.75, 14.43.

Przykład I20: 2,3-dimetylobut-2-en-1-olExample I20: 2,3-dimethylbut-2-en-1-ol

C6H12O = 100.16C 6 H 12 O = 100.16

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

W 10 ml suchego tetrahydrofuranu, pod osłoną argonu umieszczono glinowodorek litu (5,69 g, 142 mmole), dodano 200 ml eteru tert-butylowo metylowego i powoli wkraplano roztwór estru etylowy kwasu 2,3-dimetylobut-2-enowego, otrzymanego w Przykładzie 119, (18,4 g, 129 mmoli), rozpuszczonego w 30 ml eteru tert-butylowo metylowego w takim tempie, żeby utrzymywać mieszaninę reakcyjną tuż poniżej temperatury wrzenia. Po zakończeniu wkraplania zawartość naczynia reakcyjnego mieszano jeszcze przez 10 minut, po czym wychłodzono do 0°C i nadmiar glinowodorku litowego rozłożono przez stopniowe dodanie lodu (10 g). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono kolejną porcją eteru tert-butylowo metylowego (200 ml) a nierozpuszczalne sole glinowe roztworzono poprzez dodanie 0,5 L 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto 50% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (100 ml), 6% wodnym roztworem wodorosiarczanu potasowego, solanką i wysuszono. Produkt izolowano poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,2 g bezbarwnej cieczy (63% wydajności), destylującej w zakresie temperatur 48-49°C przy ciśnieniu 2,9 mbar.Lithium aluminum hydride (5.69 g, 142 mmol) was placed in 10 ml of dry tetrahydrofuran under a blanket of argon, 200 ml of tert-butyl methyl ether were added and a solution of 2,3-dimethylbut-2-enoic acid ethyl ester prepared in Example 2 was slowly added dropwise. 119, (18.4 g, 129 mmol), dissolved in 30 mL of tert-butyl methyl ether at such a rate as to keep the reaction mixture just below reflux. After completion of the dropwise addition, the contents of the reaction vessel were stirred for an additional 10 minutes, then cooled to 0 ° C and the excess lithium aluminum hydride was decomposed by the gradual addition of ice (10 g). The reaction mixture was diluted with another portion of tert-butyl methyl ether (200 ml) and the insoluble aluminum salts were taken up by adding 0.5 L of 50% aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture was transferred to a separating funnel. The organic layer was separated, washed with 50% aqueous sodium hydroxide (100 ml), 6% aqueous potassium bisulfate, brine and dried. The product was isolated by distillation under reduced pressure. The obtained was 8.2 g of a colorless liquid (63% yield), distilling in the temperature range 48-49 ° C at a pressure of 2.9 mbar.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 4.12 (s, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 2) δ: 4.12 (s, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 129.16, 127.47, 63.89, 20.88, 20.00, 16.60. 13 C NMR (75 MHz, CDCl b) δ: 129.16, 127.47, 63.89, 20.88, 20.00, 16.60.

Przykład 121: (2R/S)-2,3-dimetylobutan-1 -olExample 121: (2R / S) -2,3-dimethylbutan-1-ol

C6H14O = 102.18C 6 H 14 O = 102.18

Komercyjnie dostępny 2,3-dimetylo-1-buten (6 ml, 4,08 g, 47 mmoli, CAS [56378-0]) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) i podczas chłodzenia do 0°C oraz mieszania dodano porcjami 100 ml 0,5M roztworu w tetrahydrofuranie 9-Borabicyklo[3.3.1]nonanu (9-BBN, 50 mmoli). Następnie zawartość naczynia reakcyjnego mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Ponownie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i ostrożnie wkroplono 60 ml 3M wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz 60 ml 30% wodnego roztworu wody utlenionej, po czym mieszanie kontynuowano przez kolejne 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Produkt reakcji izolowano poprzez ekstrakcję eterem dietylowym (100 ml). Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto 5% wodnym roztworem siarczynu sodowego, solanką, osuszono i zatężono w temperaturze 40°C przy ciśnieniu 100 mbar. Pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt, będący bezbarwną cieczą w ilości 2,0 g, (42% wydajności) zebrano jako frakcję destylującą w temperaturze 50°C przy ciśnieniu 3 mbar.Commercially available 2,3-dimethyl-1-butene (6 mL, 4.08 g, 47 mmol, CAS [56378-0]) was dissolved in dry tetrahydrofuran (10 mL) and added 100 portions while cooling to 0 ° C and stirring. ml of a 0.5M solution in tetrahydrofuran of 9-Borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN, 50 mmol). The contents of the reaction vessel were then stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C again and 60 ml of a 3M aqueous sodium hydroxide solution and 60 ml of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution were carefully added dropwise, and stirring was continued for another 1.5 hours at ambient temperature. The reaction product was isolated by extraction with diethyl ether (100 ml). The organic layer was separated, washed with 5% aqueous sodium sulfite solution, brine, dried and concentrated at 40 ° C and 100 mbar. The residue was distilled under reduced pressure. The product, a colorless liquid in an amount of 2.0 g (42% yield), was collected as the distillation fraction at 50 ° C and 3 mbar.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.70 (dtd, J = 13.7, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.70 (dtd, J = 13.7, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 66.64, 41.56, 28.99, 20.73, 18.12, 12.65. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 66.64, 41.56, 28.99, 20.73, 18.12, 12.65.

Przykład I22: 1-Bromo-4-(2,2-dimetylopropoksy)benzenExample I22: 1-Bromo-4- (2,2-dimethylpropoxy) benzene

Alkohol neopentylowy (2,2-dimetylo-1 -propanol, 2,93 ml, 27 mmoli) rozpuszczono w 50 ml suchego /V,/V-dimetyloformamidu, ochłodzono do 0°C i podczas mieszania dodano trietyloaminę (3,78 ml, 27 mmoli) oraz powoli wkroplono chlorek metanosulfonowy (1,94 ml, 25 mmoli). Po tym jak powstał osad chlorowodorku trietyloaminy zawartość naczynia reakcyjnego mieszano jeszcze przez 30 min. bez chłodzenia, po czym dodano komercyjnie dostępny 4-Bromofenol (3,53 g, 20 mmoli, CAS [106-41-2]), jodek tetrabutyloamoniowy (0,923 g, 2,5 mmola) węglan cezu (18,5 g, 56,2 mmola) i reakcję ogrzewam do 80°C przedmuchując jednocześnie argonem przez 15 minut. Następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej zwiększono do 130°C i mieszano przez 18 godzin. Po ochłodzeniu produkt reakcji wyizolowano poprzez dodanie wody (150 ml) i ekstrakcję eterem dietylowym. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml), solanką (50 ml), wysuszono, zatężono i oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 20:1 do 8:1). Uzyskano 3,66 g bezbarwnego oleju (75% wydajności).Neopentyl alcohol (2,2-dimethyl-1-propanol, 2.93 ml, 27 mmol) was dissolved in 50 ml of dry (V) V-dimethylformamide, cooled to 0 ° C and triethylamine (3.78 ml, 27 mmol) and methanesulfonic chloride (1.94 ml, 25 mmol) was slowly added dropwise. After a precipitate of triethylamine hydrochloride had formed, the contents of the reaction vessel were stirred for an additional 30 min. without cooling, then commercially available 4-Bromophenol (3.53 g, 20 mmol, CAS [106-41-2]), tetrabutylammonium iodide (0.923 g, 2.5 mmol) cesium carbonate (18.5 g, 56 , 2 mmol) and heating the reaction to 80 ° C while purging with argon for 15 minutes. The temperature of the reaction mixture was then increased to 130 ° C and stirred for 18 hours. After cooling, the reaction product was isolated by adding water (150 ml) and extracting with diethyl ether. The organic layer was separated, washed with water (2 x 50 ml), brine (50 ml), dried, concentrated and purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 20: 1 to 8: 1) ). 3.66 g of a colorless oil (75% yield) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.01 (s, 9H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 2) δ: 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 158.86, 132.26, 116.46, 112.58, 78.27, 32.03, 26.71. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 158.86, 132.26, 116.46, 112.58, 78.27, 32.03, 26.71.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład I23: 4-(2,2-dimetylopropoksy)benzaldehyd oExample I23: 4- (2,2-Dimethylpropoxy) benzaldehyde o

CiaHuO2 = 192.25C ia H u O 2 = 192.25

Otrzymany w Przykładzie 122 1-Bromo-4-(2,2-dimetylopropoksy)benzen (4,54 g, 18,7 mmola) w atmosferze argonu rozpuszczono w 15 ml suchego tetrahydrofuranu i ochłodzono do 0°C. W tej temperaturze dodano 1,3M roztwór w tetrahydrofuranie kompleksu chlorku litu z chlorkiem izopropylomagnezowym (1,64 ml, 6,91 mmola) i po 20 minutach dodano 2,5M roztwór n-butylolitu w heksanach (1,7 ml, 13,8 mmola) i mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze. Po tym czasie dodano 4 ml suchego /V,/V-dimetyloformamidu i mieszano w niezmienionej temperaturze przez kolejną godzinę. Reakcję zakończono poprzez dodanie wody (50 ml). Produkt reakcji wyizolowano poprzez ekstrakcję mieszaniną octanu etylu oraz eteru dietylowego w proporcji 1:1. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto wodą (2 x50 ml), solanką (50 ml), wysuszono, zatężono i oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 20:1 do 4:1). Uzyskano 3,40 g bezbarwnego oleju (95% wydajności).The 1-Bromo-4- (2,2-dimethylpropoxy) benzene obtained in Example 122 (4.54 g, 18.7 mmol) was dissolved in 15 ml of dry tetrahydrofuran under argon and cooled to 0 ° C. At this temperature, a 1.3M solution in tetrahydrofuran of lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex (1.64 ml, 6.91 mmol) was added, and after 20 minutes 2.5M n-butyl lithium hexanes solution (1.7 ml, 13.8 mmol) and stirred for 1 hour at the same temperature. After this time, 4 ml of dry N-dimethylformamide was added and the temperature was stirred for another hour at the same temperature. The reaction was terminated by adding water (50 mL). The reaction product was isolated by extraction with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and diethyl ether. The organic layer was separated, washed with water (2 x 50 ml), brine (50 ml), dried, concentrated and purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 20: 1 to 4: 1) . 3.40 g of a colorless oil were obtained (95% yield).

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 9.87 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 2) δ: 9.87 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.05 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 190.75, 164.66, 131.97, 129.81, 114.83, 78.19, 31.91,26.55. 13 C NMR (75 MHz, CDCl b) δ: 190.75, 164.66, 131.97, 129.81, 114.83, 78.19, 31.91.26.55.

Przykład I24:1,3-Diester metylowy kwasu 2-{[4-(2,2-dimetylpropoksy)fenylo]metylideno}propanodiowego C17H21°s = 306.35Example I24: 2 - {[4- (2,2-Dimethyl-propoxy) phenyl] methylidene} propanedioic acid, 1,3-methyl diester C 17 H 21 ° s = 306.35

Otrzymany w Przykładzie I23 4-(2,2-dimetylopropoksy)benzaldehyd (3,59 g, 18,7 mmola) rozpuszczono w benzenie (25 ml), dodano malonian dimetylu (2,24 ml, 19,6 mmola), piperydynę (0,184 ml, 1,87 mmola), kwas octowy (0,101 ml, 1,77 mmola) i całość mieszano i ogrzewano do wrzenia z równoczesnym usuwaniem wydzielającej się w reakcji wody (nasadka Dean-Stark’a) przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 20:1 do 4:1). Uzyskano 1,86 g bezbarwnego syropu (31% wydajności).The 4- (2,2-dimethylpropoxy) benzaldehyde (3.59 g, 18.7 mmol) obtained in Example I23 was dissolved in benzene (25 ml), added dimethyl malonate (2.24 ml, 19.6 mmol), piperidine ( 0.184 mL, 1.87 mmol), acetic acid (0.101 mL, 1.77 mmol), and the mixture was stirred and refluxed while removing water that formed from the reaction (Dean-Stark trap) for 18 hours. The reaction mixture was then evaporated and purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 20: 1 to 4: 1). 1.86 g of a colorless syrup was obtained (31% yield).

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.71 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 2) δ: 7.71 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 167.70, 164.93, 161.85, 142.81, 131.60, 125.10, 122.67, 114.99, 78.05, 52.63, 52.53, 31.93, 26.61. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 167.70, 164.93, 161.85, 142.81, 131.60, 125.10, 122.67, 114.99, 78.05, 52.63, 52.53, 31.93, 26.61.

Przykład I25: 1,3-Diester metylowy kwasu 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]but-2-yn-1-ylo]propanodiowegoExample I25: 2 - [(1R / S) -1- [4- (2,2-dimethyl-propoxy) phenyl] but-2-yn-1-yl] propanedioic acid methyl diester

CI0H1SOS = 346.42C I0 H 1S O S = 346.42

Produkt reakcji w ilości 850 mg (91% wydajności) otrzymano z 1,3-diesteru metylowego kwasu 2-{[4-(2,2-dimetylpropoksy)fenylo]metylideno}propanodiowego, otrzymanego w Przykładzie I24, (830 mg, 2,71 mmola) oraz warunków zastosowanych w Przykładzie I5, pomijając pierwszy etap acetylowania i stosując pozostałe reagenty proporcjonalnie do użytego substratu.The reaction product in an amount of 850 mg (91% yield) was obtained from 2 - {[4- (2,2-dimethylpropoxy) phenyl] methylidene} propanedioic acid 1,3-methyl diester, prepared in Example I24, (830 mg, 2 71 mmol) and the conditions used in Example I5, omitting the first acetylation step and using the remaining reagents in proportion to the starting material used.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

MS (ESI+): m/z = 715.3 [2M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 715.3 [2M + Na] + .

P rzykład I26: Kwas 2-[(1 R/S)-1 -[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]but-2-yn-1 -ylo]propanodiowyExample I26: 2 - [(1 R / S) -1 - [4- (2,2-dimethylpropoxy) phenyl] but-2-yn-1-yl] propanedioic acid

Otrzymany w Przykładzie I25 1,3-diester metylowy kwasu 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]but-2-yn-1-ylo]propanodiowego (850 mg, 2,45 mmola) rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (20 ml) oraz metanolu (10 ml) i dodano 1,03 g (24,5 mmola) monowodzianu wodorotlenku litu, rozpuszczonego w 10 ml wody i zawartość naczynia reakcyjnego mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Powstawanie produktu kontrolowano przy pomocy TLC (100% octanu etylu - zanika substrat (Rf = 0,8) i powstaje nowy produkt o zdecydowanie większej polarności (Rf = 0,05)). Produkt reakcji izolowano po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej 3% wodnym roztworem kwasu siarkowego i wyczerpującej ekstrakcji octanem etylu z dodatkiem 5% obj. metanolu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono i zatężono. Uzyskany surowy produkt w postaci żółtego oleju oraz ilości 730 mg (94% wydajności) stosowano do następnego etapu reakcji bez oczyszczania.2 - [(1R / S) -1- [4- (2,2-dimethyl-propoxy) phenyl] but-2-yn-1-yl] propanedioic acid 1,3-methyl diester obtained in Example I25 (850 mg, 2 , 45 mmol) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml) and methanol (10 ml) and 1.03 g (24.5 mmol) of lithium hydroxide monohydrate dissolved in 10 ml water was added and the contents of the reaction vessel were stirred at 25 ° C for 18 hours. The formation of the product was monitored by TLC (100% ethyl acetate - starting material disappeared (Rf = 0.8) and a new product of much greater polarity (Rf = 0.05) was formed). The reaction product was isolated after acidifying the reaction mixture with 3% aqueous sulfuric acid and exhaustive extraction with ethyl acetate with the addition of 5% vol. methanol. The combined organic phases were washed with brine, dried and concentrated. The obtained crude product was a yellow oil and an amount of 730 mg (94% yield) was used for the next reaction step without purification.

Przykład E1: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-propoksyfenylo)heks-4-ynowegoExample E1: (3S) -3- (4-propoxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Otrzymany w Przykładzie 115 ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (125 mg, 0,573 mmola), komercyjnie dostępny 1-bromopropan (0,52 ml, 5,73 mmola, CAS [106-94-5]) rozpuszczono w suchym Λ/,Λ/’-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano węglan cezu (377 mg, 1,15 mmola) i mieszano w 50°C przez 18 godzin. Reakcję przerwano poprzez dodanie wody (50 ml). Produkt ekstrahowano eterem dietylowym oraz octanem etylu w proporcji 1:1 (50 ml). Warstwę organiczną przemyto 3% wodnym roztworem kwasu siarkowego, wodą, solanką osuszono i zatężono. Produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 100:1 do 20:1). Uzyskano 130 mg bezbarwnego syropu (87% wydajności).Prepared in Example 115 (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (125 mg, 0.573 mmol), commercially available 1-bromopropane (0.52 ml, 5.73 mmol, CAS [106 -94-5]) was dissolved in dry Λ /, Λ / '- dimethylformamide (10 mL), cesium carbonate (377 mg, 1.15 mmol) was added and stirred at 50 ° C for 18 hours. The reaction was quenched by adding water (50 mL). The product was extracted with diethyl ether and ethyl acetate 1: 1 (50 ml). The organic layer was washed with 3% aqueous sulfuric acid, water, brine, dried and concentrated. The product was purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 100: 1 to 20: 1). 130 mg of a colorless syrup (87% yield) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.66, 158.30, 133.12, 128.36, 114.67, 79.82, 78.78, 69.63, 51.74, 43.53, 33.57, 22.70, 10.61,3.72. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 171.66, 158.30, 133.12, 128.36, 114.67, 79.82, 78.78, 69.63, 51.74, 43.53, 33.57, 22.70, 10.61,3.72.

MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+, 299.1 [M+K]+.MS (ESI +): m / z = 283.1 [M + Na] + , 299.1 [M + K] + .

Przykład E2: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(heksyloksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E2: (3S) -3- [4- (hexyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (125 mg, 0,573 mmola, Przykład 115), komercyjnieThe product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (125 mg, 0.573 mmol, Example 115), commercially

PL 233 938 Β1 dostępnego 1-bromoheksanu (0,82 ml, 5,73 mmola, CAS [111-25-1] oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 132 mg (76% wydajności) produktu w postaci syropu.PL 233 938 µ1 of available 1-bromhexane (0.82 ml, 5.73 mmol, CAS [111-25-1] and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion to give 132 mg (76% yield) of the product as a syrup.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.3, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.3, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.67, 158.32, 133.11, 128.36, 114.68, 79.83, 78.78,68.14, 51.74, 43.54, 33.58, 31.70, 29.38, 25.85, 22.71, 14.12, 3.73. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.67, 158.32, 133.11, 128.36, 114.68, 79.83, 78.78.68.14, 51.74, 43.54, 33.58, 31.70, 29.38, 25.85, 22.71, 14.12, 3.73.

MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+, 341.1 [M+K]+.MS (ESI +): m / z = 325.2 [M + Na] + , 341.1 [M + K] + .

Przykład E3: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(heptyloksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E3: (3S) -3- [4- (heptyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (125 mg, 0,573 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 1-bromoheptanu (0,9 ml, 5,73 mmola, CAS [629-04-9]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 153 mg (84% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was prepared under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (125 mg, 0.573 mmol, Example 115), commercially available 1-bromoheptane (0.9 ml, 5.73 mmol, CAS [629-04-9]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 153 mg (84% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.52 - 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.65, 158.31,133.09, 128.35, 114.66, 79.82, 78.76,68.12, 51.72, 43.53, 33.57, 31.89, 29.40, 29.16, 26.12, 22.70, 14.15, 3.71. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.65, 158.31,133.09, 128.35, 114.66, 79.82, 78.76.68.12, 51.72, 43.53, 33.57, 31.89, 29.40, 29.16, 26.12, 22.70, 14.15, 3.71.

MS (ESI+): m/z = 317.2 [M+H]+, 339.2 [M+Na]+, 355.2 [M+K]+.MS (ESI +): m / z = 317.2 [M + H] + , 339.2 [M + Na] + , 355.2 [M + K] + .

Przykład E4: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E4: (3S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (2,05 g, 9,39 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 1-bromo-3-metylobutanu (1,58 ml, 13,1 mmola, CAS [107-82-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 2,47 g (91% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (2.05 g, 9.39 mmol, Example 115), commercially available 1-bromo -3-methylbutane (1.58 mL, 13.1 mmol, CAS [107-82-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 2.47 g (91% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 311.2 [M + Na] + .

Przykład E5: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E5: (3S) -3- {4 - [(3-methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (3,03 g, 13,9 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 1-bromo-3-metylo-2-butenu (2,25 ml, 19,4 mmola, CAS [870-63-3]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 3,93 g (99% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (3.03 g, 13.9 mmol, Example 115), commercially available 1-bromo -3-methyl-2-butene (2.25 mL, 19.4 mmol, CAS [870-63-3]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 3.93 g (99% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+, 325.1 [M+K]+.MS (ESI +): m / z = 309.1 [M + Na] + , 325.1 [M + K] + .

Przykład E6: Ester metylowy kwasu (3R)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego c18H22°3 = 286.37Example E6: (3R) -3- {4 - [(3-Methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester c 18 H 22 ° 3 = 286.37

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (0,303 g, 1,39 mmola, Przykład 116), komercyjnie dostępnego 1-bromo-3-metylo-2-butenu (0,225 ml, 1,94 mmola, CAS [870-63-3]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 0,331 g (83% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3R) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (0.303 g, 1.39 mmol, Example 116), commercially available 1-bromo-3 -methyl-2-butene (0.225 mL, 1.94 mmol, CAS [870-63-3]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 0.331 g (83% yield) of the product was obtained as a syrup.

MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+, 325.1 [M+K]+.MS (ESI +): m / z = 309.1 [M + Na] + , 325.1 [M + K] + .

Przykład E7: Ester metylowy kwasu (3/?)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego oExample E7: (3 /?) - 3- {2-fluoro-4 - [(3-methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

CwHmFO,= 304.36C in H m FO, = 304.36

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3R)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (50 mg, 0,212 mmola, Przykład 117), komercyjnie dostępnego 1-bromo-3-metylo-2-butenu (0,25 ml, 2,2 mmola, CAS [870-63-3]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 32 mg (49% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3R) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (50 mg, 0.212 mmol, Example 117), commercially available 1-bromo -3-methyl-2-butene (0.25 mL, 2.2 mmol, CAS [870-63-3]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 32 mg (49% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 327.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 327.1 [M + Na] + .

Przykład E8: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E8: (3S) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

CleH21FO3 = 304.36C le H 21 FO 3 = 304.36

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (45 mg, 0,191 mmola, Przykład 118), komercyjnie dostępnego 1-bromo-3-metylo-2-butenu (0,25 ml, 2,2 mmola, CAS [870-63-3]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 44 mg (76% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (45 mg, 0.191 mmol, Example 118), commercially available 1-bromo -3-methyl-2-butene (0.25 mL, 2.2 mmol, CAS [870-63-3]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 44 mg (76% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 327.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 327.1 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E9: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(2-etylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E9: (3S) -3- [4- (2-ethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (0,30 g, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 1-bromo-2-etylobutanu (0,397 ml, 2,75 mmola, CAS [3814-34-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 0,37 g (89% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (0.30 g, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 1-bromo -2-ethylbutane (0.397 mL, 2.75 mmol, CAS [3814-34-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 0.37 g (89% yield) of the product was obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 325.2 [M + Na] + .

Przykład E10: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(4,4,4-trifluorobutoksy)fenylo]-heks-4-ynowegoExample E10: (3S) -3- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] -hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 1-bromo-4,4,4-trifluorobutanu (0,431 ml, 3,44 mmola, CAS [406-81-5]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 451 mg (100% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 1-bromo-4 , 4,4-trifluorobutane (0.431 mL, 3.44 mmol, CAS [406-81-5]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 451 mg (100% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 351.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 351.1 [M + Na] + .

Przykład E11: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(5,5,5-trifluoropentyl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E11: (3S) -3- {4 - [(5,5,5-trifluoropentyl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 5-bromo-1,1,1-trifluoro pentan u (0,488 ml, 3,44 mmola, CAS [54932-74-0]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 470 mg (100% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 5-bromo-1 , 1,1-trifluoro pentane (0.488 mL, 3.44 mmol, CAS [54932-74-0]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 470 mg (100% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 365.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 365.1 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E12: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E12: (3S) -3- [4- (2-methyl-propoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E1 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 1-bromo-2-metylpropanu (1,01 g, 7,36 mmola, CAS [78-77-3]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 460 mg (92% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E1 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 115), commercially available 1-bromo-2 -methylpropane (1.01 g, 7.36 mmol, CAS [78-77-3]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 460 mg (92% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (qd, J= 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz , 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.70, 158.45, 133.11, 131.02, 128.36, 114.72, 79.84, 78.79, 74.61,51.76, 43.54, 33.59, 28.39, 19.37, 3.73. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.70, 158.45, 133.11, 131.02, 128.36, 114.72, 79.84, 78.79, 74.61.51.76, 43.54, 33.59, 28.39, 19.37, 3.73.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + .

Przykład E13: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E13: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

Otrzymany w Przykładzie 115 ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola), rozpuszczono pod osłoną argonu w 10 ml suchego tetrahydrofuranu, dodano trifenylofosfinę (728 mg, 2,75 mmola), komercyjnie dostępny 2-metylo-1 -butanol (0,754 ml, 6,87 mmola, CAS [137-32-6]) i w trakcie mieszania dodawano azodikarboksylan diizopropylowy (0,674 ml, 3,44 mmola) w takim tempie, żeby utrzymywać mieszaninę reakcyjną tuż poniżej temperatury wrzenia. Po zakończonym wkraplaniu mieszaninę reakcyjną ogrzewano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 50°C, po czym reakcję zakończono poprzez dodanie 30 ml wody. Produkt ekstrahowano eterem dietylowym oraz octanem etylu w proporcji 1:1 (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką osuszono i zatężono. Produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 100:1 do 20:1). Uzyskano 312 mg jasnożółtego syropu (79% wydajności).The (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol) obtained in Example 115 was dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran under argon, and triphenylphosphine (728 mg, 2 75mmol), commercially available 2-methyl-1-butanol (0.754ml, 6.87mmol, CAS [137-32-6]) and diisopropyl azodicarboxylate (0.674ml, 3.44mmol) was added with stirring at this rate to keep the reaction mixture just below reflux. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was heated for an additional 30 minutes at 50 ° C, then the reaction was terminated by adding 30 ml of water. The product was extracted with diethyl ether and ethyl acetate 1: 1 (50 ml). The organic layer was washed with water, brine, dried, and concentrated. The product was purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 100: 1 to 20: 1). 312 mg of a light yellow syrup was obtained (79% yield).

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] + .

Przykład E14: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E14: (3S) -3- {4 - [(2S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego (S)-2-metylo-1 -butanolu (1,0 ml, 9,12 mmola, CAS [1565-80-6]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 150 mg (29% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 115), commercially available (S) -2 -methyl-1-butanol (1.0 mL, 9.12 mmol, CAS [1565-80-6]) and the rest of the reagents and solvents used in the correct ratio. 150 mg (29% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] + .

Przykład E15: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E15: (3S) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego trans-3,7-dimetylo-2,6-oktadien-1-olu (geraniolu, 0,566 g, 3,67 mmola, CAS [1565-80-6]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 364 mg (56% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 115), commercially available trans-3.7 -dimethyl-2,6-octadien-1-ol (geraniol, 0.566 g, 3.67 mmol, CAS [1565-80-6]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 364 mg (56% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 377.2 [M + Na] + .

Przykład E16: Ester metylowy kwasu (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E16: (3R) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

C„HJ0O3= 354.48C "H J0 O 3 = 354.48

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3R)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 116), komercyjnie dostępnego trans-3,7-dimetylo-2,6-oktadien-1-olu (geraniolu, 0,566 g, 3,67 mmola, CAS [1565-80-6]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 292 mg (45% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3R) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 116), commercially available trans-3.7 -dimethyl-2,6-octadien-1-ol (geraniol, 0.566 g, 3.67 mmol, CAS [1565-80-6]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 292 mg (45% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 377.2 [M + Na] + .

P rzy kład E17: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E17: (3S) -3- (4 - {[(2Z) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego (Z)-3,7-dimetylo-2,6-oktadien-1-olu (nerolu, 0,874 g, 5,5 mmola, CAS [106-25-2] oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 364 mg (56% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 115), commercially available (Z) -3 , 7-dimethyl-2,6-octadien-1-ol (nerol, 0.874 g, 5.5 mmol, CAS [106-25-2] and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 364 mg (56% yield) were obtained. ) of the oil product.

MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 377.2 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E18: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E18: (3S) -3- (4 - {[(3R) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego (R)-(+)-citronellolu (0,584 g, 3,67 mmola, CAS [1117-61-9]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 330 mg (51% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 115), commercially available (R) - ( +) - citronellol (0.584 g, 3.67 mmol, CAS [1117-61-9]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 330 mg (51% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 379.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 379.2 [M + Na] + .

Przykład E19: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E19: (3S) -3- (4 - {[(3S) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (400 mg, 1,83 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego (S)-(-)-citronellolu (0,877 g, 5,5 mmola, CAS [7540-51-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 395 mg (61% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (400 mg, 1.83 mmol, Example 115), commercially available (S) - ( -) - citronellol (0.877 g, 5.5 mmol, CAS [7540-51-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 395 mg (61% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 379.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 379.2 [M + Na] + .

Przykład E20: Ester metylowy kwasu (3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-trimetylododeka-2,6,10-trien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E20: (3R / S) -3- (4 - {[(2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-dodeca-2,6,10-trien-1-yl] oxy} phenyl) hexyl ester -4-yoke

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estryfikowanego w warunkach z Przykładu 115 kwasu (3R/S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (150 mg, 0,687 mmola), komercyjnie dostępnego trans,trans-farnezolu (0,271 g, 1,17 mmola, CAS 106-28-5]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 204 mg (70% wydajności) racemicznego produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using the esterified under the conditions of Example 115 (3R / S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid (150 mg, 0.687 mmol), commercially available trans, trans- farnesol (0.271 g, 1.17 mmol, CAS 106-28-5]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 204 mg (70% yield) of the racemic product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 445.3 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 445.3 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E21: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E21: (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

Cishm°s = 300.39 C is h m ° s = 300.39

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (1,6 g, 7,33 mmola, Przykład 115), 2,3-dimetylobut-2-en-1-olu (1,47 g, 14,7 mmola, otrzymany w Przykładzie I20) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 850 mg (39% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (1.6 g, 7.33 mmol, Example 115), 2,3-dimethylbut -2-en-1-ol (1.47 g, 14.7 mmol, prepared in Example I20) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 850 mg (39% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 323.2 [M+Na]+, 623.3 [2M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 323.2 [M + Na] + , 623.3 [2M + Na] + .

Przykład E22: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pent-3-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E22: (3S) -3- [4- (pent-3-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

ClaH20O3 = 284.35C la H 20 O 3 = 284.35

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (140 mg, 0,641 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 3-pentyn-1-olu (0,540 g, 6,41 mmola, CAS [10229-10-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 109 mg (60% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (140 mg, 0.641 mmol, Example 115), a commercially available 3-pentyn-1-ol (0.540 g, 6.41 mmol, CAS [10229-10-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 109 mg (60% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 307.1 [M + Na] + .

Przykład E23: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pent-2-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E23: (3S) -3- [4- (pent-2-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 2-pentyn-1-olu (0,590 g, 6,87 mmola, CAS [6261-22-9]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 139 mg (36% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 2-pentyn-1 -ol (0.590 g, 6.87 mmol, CAS [6261-22-9]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 139 mg (36% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 307.1 [M + Na] + .

Przykład E24: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2E)-heks-2-en-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E24: (3S) -3- {4 - [(2E) -hex-2-en-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego trans-2-heksen-1-olu (0,725 g, 6,87 mmola, CAS [928-95-0]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 256 mg (62% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available trans-2-hexene -1-ol (0.725 g, 6.87 mmol, CAS [928-95-0]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 256 mg (62% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 323.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 323.2 [M + Na] + .

Przykład E25: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pent-4-en-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E25: (3S) -3- [4- (pent-4-en-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

CteH„O3 = 286.37C te H “O 3 = 286.37

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 4-penten-1-olu (0,237 g, 2,75 mmola, CAS [821-09-0]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 291 mg (74% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 4-pentene-1 -ol (0.237 g, 2.75 mmol, CAS [821-09-0]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 291 mg (74% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 309.1 [M + Na] + .

Przykład E26: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2E,4E)-heksa-2,4-dien-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowego oExample E26: (3S) -3- {4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-diene-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

CwH„O3 = 298.38C in H "O 3 = 298.38

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego trans, trans-2,4-heksadien-1-olu (0,167 g, 1,65 mmola, CAS [17102-64-6]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 342 mg (83% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available trans, trans-2 , 4-hexadien-1-ol (0.167 g, 1.65 mmol, CAS [17102-64-6]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 342 mg (83% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 321.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 321.1 [M + Na] + .

Przykład E27: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-yno wego oExample E27: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

(* racemat) CieHM03 = 288.38(* racemate) C and E H M 0 3 = 288.38

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 2-pentanolu (0,148 g, 1,65 mmola, CAS [6032-29-7]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 312 mg (79% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 2-pentanol (0.148 g, 1.65 mmol, CAS [6032-29-7]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 312 mg (79% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E28: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego (» racemat) C19H26O3 = 302.41Example E28: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (»racemate) C 19 H 26 O 3 = 302.41

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (300 mg, 1,37 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 3-metylo-1-pentanolu (0,248 g, 2,75 mmola, CAS [589-35-5]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 332 mg (80% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (300 mg, 1.37 mmol, Example 115), commercially available 3-methyl-1 -pentanol (0.248 g, 2.75 mmol, CAS [589-35-5]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 332 mg (80% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 325.2 [M + Na] + .

Przykład E29: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pentan-3-yloksy)fenylo]heks-4-ynowego oExample E29: (3S) -3- [4- (pentan-3-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester

C1BH»O3= 28838 C 1B H 2 O 3 = 28838

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (140 mg, 0,641 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 3-pentanolu (0,577 g, 6,41 mmola, CAS [584-02-1]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 100 mg (54% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (140 mg, 0.641 mmol, Example 115), commercially available 3-pentanol (0.577 g, 6.41 mmol, CAS [584-02-1]) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 100 mg (54% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] + .

Przykład E30: Ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(3,3-dimetylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowego c19HJ6°3 = 302.41Example E30: (3S) -3- [4- (3,3-dimethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester c 19 H J6 ° 3 = 302.41

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (178 mg, 0,816 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 3,3-dimetylo-1 -butanolu (0,344 g, 3,26 mmola, CAS [624-95-3]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 120 mg (49% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was prepared under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (178 mg, 0.816 mmol, Example 115), commercially available 3,3-dimethyl-1 -butanol (0.344 g, 3.26 mmol, CAS [624-95-3]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 120 mg (49% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 325.2 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E31: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E31: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

(* racemat) 019ΗΖ60,= 302.41(* racemate) 0 19 Η Ζ6 0, = 302.41

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (1,4 g, 6,41 mmola, Przykład 115), (2R/S)-2,3-dimetylobutan-1-olu (1,30 g, 12,7 mmola, otrzymany w Przykładzie 121) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 1200 mg (62% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (1.4 g, 6.41 mmol, Example 115), (2R / S) -2,3-dimethylbutan-1-ol (1.30 g, 12.7 mmol, prepared in Example 121) and the rest of the reagents and solvents used in the correct proportion. 1200 mg (62% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 325.2 [M + Na] + .

Przykład E32: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(3-metylobut-3-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E32: (3S) -3- {4 - [(3-methyl-but-3-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (450 mg, 2,06 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 3-metylo-3-buten-1-olu (0,512 g, 5,94 mmola, CAS [763-32-6]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 370 mg (63% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (450 mg, 2.06 mmol, Example 115), commercially available 3-methyl-3 -buten-1-ol (0.512 g, 5.94 mmol, CAS [763-32-6]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 370 mg (63% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 309.1 [M + Na] + .

Przykład E33: Ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowegoExample E33: (3S) -3- (4 - {[(2R / S) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester

(* racemat) C18H2łO3= 288.38(* Racemate) C 18 H 2l O 3 = 288.38

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (500 mg, 2,29 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego 3-metylo-2-butanolu (0,453 g, 5,04 mmola, CAS [598-75-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 407 mg (62% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (500 mg, 2.29 mmol, Example 115), commercially available 3-methyl-2 -butanol (0.453 g, 5.04 mmol, CAS [598-75-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 407 mg (62% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 311.2 [M + Na] + .

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład E34: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E34: (3S) -3- {4 - [(2R) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (500 mg, 2,29 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego (S)-(+)-2-butanolu (0,401 g, 5,36 mmola, CAS [4221-99-2]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 415 mg (66% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (500 mg, 2.29 mmol, Example 115), commercially available (S) - ( +) - 2-butanol (0.401 g, 5.36 mmol, CAS [4221-99-2]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 415 mg (66% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + .

Przykład E35: Ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2S)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample E35: (3S) -3- {4 - [(2S) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E13 z zastosowaniem estru metylowego kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego (500 mg, 2,29 mmola, Przykład 115), komercyjnie dostępnego (R)-(-)-2-butanolu (0,401 g, 5,36 mmola, CAS [14898-79-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 369 mg (59% wydajności) produktu w postaci syropu.The product was obtained under the conditions of Example E13 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (500 mg, 2.29 mmol, Example 115), commercially available (R) - ( -) - 2-butanol (0.401 g, 5.36 mmol, CAS [14898-79-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 369 mg (59% yield) of the product were obtained in the form of a syrup.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + .

Przykład E36: Ester butylowy kwasu (3S)-3-(4-butoksyfenylo)heks-4-ynowegoExample E36: (3S) -3- (4-butoxyphenyl) hex-4-ynoic acid butyl ester

Otrzymany w Przykładzie 111 kwas (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowy (244 mg, 1,19 mmola), komercyjnie dostępny 1-bromobutan (0,9 ml, 8,36 mmola, CAS [109-65-9]) rozpuszczono w suchym Λ/,Λ/’-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano węglan cezu (1,0 g, 3,04 mmola) i mieszano w 50°C przez 18 godzin. Reakcję przerwano poprzez dodanie wody (50 ml). Produkt ekstrahowano eterem dietylowym oraz octanem etylu w proporcji 1:1 (50 ml). Warstwę organiczną przemyto 3% wodnym roztworem kwasu siarkowego, wodą, solanką osuszono i zatężono. Produkt oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 100:1 do 20:1). Uzyskano 275 mg jasnożółtego syropu (73% wydajności).Prepared in Example 111 (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid (244 mg, 1.19 mmol), commercially available 1-bromobutane (0.9 mL, 8.36 mmol, CAS [109 -65-9]) was dissolved in dry Λ /, Λ / '-dimethylformamide (10 ml), cesium carbonate (1.0 g, 3.04 mmol) was added and stirred at 50 ° C for 18 hours. The reaction was quenched by adding water (50 mL). The product was extracted with diethyl ether and ethyl acetate 1: 1 (50 ml). The organic layer was washed with 3% aqueous sulfuric acid, water, brine, dried and concentrated. The product was purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 100: 1 to 20: 1). 275 mg of a light yellow syrup (73% yield) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 4H), 1.41-1.23 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 4H), 1.41-1.23 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.42, 158.29, 133.13, 128.40, 114.64, 79.89, 78.76, 67.81,64.53, 43.81,33.69, 31.47, 30.78, 19.38, 19.19, 13.97, 13.82, 3.77. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.42, 158.29, 133.13, 128.40, 114.64, 79.89, 78.76, 67.81.64.53, 43.81.33.69, 31.47, 30.78, 19.38, 19.19, 13.97, 13.82, 3.77.

MS (ESI+): m/z = 339.1 [M+Na]+, 355.2 [M+K]+, 655.4 [2M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 339.1 [M + Na] + , 355.2 [M + K] + , 655.4 [2M + Na] + .

Przykład E37: Ester pentylowy kwasu (3S)-3-[4-(pentyloksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E37: (3S) -3- [4- (pentyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid pentyl ester

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E36 z zastosowaniem kwasu (3S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego, (142 mg, 0,697 mmola, Przykład 111), komercyjnie dostępnego 1-bromopentanu (615 mg, 4,07 mmola, CAS [110-53-2]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 225 mg (94% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was prepared under the conditions of Example E36 using (3S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, (142 mg, 0.697 mmol, Example 111), commercially available 1-bromopentane (615 mg, 4 , 07 mmol, CAS [110-53-2]) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 225 mg (94% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (qd, J= 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.51-1.21 (m, 8H), 0.98 - 0.82 (m, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.51-1.21 (m, 8H), 0.98 - 0.82 (m, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.42, 158.28, 133.13, 128.40, 114.63, 79.90, 78.75, 68.11,64.84, 43.80, 33.68, 29.11,28.44, 28.34, 28.13, 22.59, 22.44, 14.15, 14.08, 3.78. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 171.42, 158.28, 133.13, 128.40, 114.63, 79.90, 78.75, 68.11.64.84, 43.80, 33.68, 29.11.28.44, 28.34, 28.13, 22.59, 22.44, 14.15, 08.14, 3.78 .

MS (ESI+): m/z = 367.2 [M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 367.2 [M + Na] + .

Przykład E38: Ester 3-metylobutylowy kwasu (3R/S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowegoExample E38: (3R / S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid 3-methyl-butyl ester

(* racemat) C22H32O3 = 344.49(* racemate) C 22 H 32 O 3 = 344.49

Produkt został otrzymany w warunkach jak z Przykładu E36 z zastosowaniem kwasu (3R/S)-3-(4-hydroksyfenylo)heks-4-ynowego, (200 mg, 0,979 mmola, Przykład I7), komercyjnie dostępnego 1-bromo-3-metylobutanu (0,3 ml, 2,45 mmola, CAS [107-82-4]) oraz pozostałych reagentów i rozpuszczalników użytych w odpowiedniej proporcji. Otrzymano ilościowo 327 mg produktu w postaci oleju.The product was obtained under the conditions of Example E36 using (3R / S) -3- (4-hydroxyphenyl) hex-4-ynoic acid, (200 mg, 0.979 mmol, Example I7), commercially available 1-bromo-3- methylbutane (0.3 mL, 2.45 mmol, CAS [107-82-4]) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 327 mg of product was obtained quantitatively as an oil.

MS (ESI+): m/z = 367.2 [M+Na]+, 711.5 [2M+Na]+.MS (ESI +): m / z = 367.2 [M + Na] + , 711.5 [2M + Na] + .

Związki finalne:Final relationships:

Wybrane przykłady otrzymywania finalnych związków według wynalazku przedstawiono poniżej.Selected examples for the preparation of the final compounds of the invention are shown below.

Przykłady związków finalnych, których numer poprzedzony jest literą F, odnoszą się do związków według wynalazku w postaci wolnych kwasów.The examples of the final compounds, the number of which is preceded by the letter F, relate to the compounds of the invention in the form of free acids.

Przykłady związków finalnych, których numer poprzedzony jest literą S, odnoszą się do związków według wynalazku w postaci soli.The examples of the final compounds, the number of which is preceded by the letter S, relate to the compounds of the invention in salt form.

Przykład F1: Kwas (3S)-3-(4-propoksyfenylo)heks-4-ynowyExample F1: (3S) -3- (4-propoxyphenyl) hex-4-ynoic acid

Otrzymany w Przykładzie E1 ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-propoksyfenylo)heks-4-ynowego (130 mg, 0,499 mmola) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, 10 ml metanolu i w trakcie mieszania dodano 120 mg (2,86 mmola) monowodzianu wodorotlenku litu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 40°C i mieszano 18 godzin. Reakcję przerwano poprzez dodanie eteru dietylowego (20 ml) oraz zakwaszenie 3% wodnym roztworem kwasu siarkowego (20 ml) a produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto solanką i wysuszono. Po odparowaniu pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 5:1 do 1:1). Uzyskano 73 mg produktu (59% wydajności) w postaci bezpostaciowego ciała stałego.The (3S) -3- (4-propoxyphenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester (130 mg, 0.499 mmol) obtained in Example E1 was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of methanol, and 120 mg (2.86 mmol) were added with stirring. ) lithium hydroxide monohydrate, then the reaction mixture was heated to 40 ° C and stirred 18 hours. The reaction was quenched with diethyl ether (20 mL) and acidification with 3% aqueous sulfuric acid (20 mL) and the product was extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The organic layer was separated, washed with brine, and dried. After evaporation, the residue was purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 5: 1 to 1: 1). 73 mg of product (59% yield) was obtained as an amorphous solid.

PL 233 938 Β1 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).PL 233 938 Β1 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.38, 158.36, 132.87, 128.41,114.74, 79.61,79.11,69.67, 43.46, 33.26, 22.71, 10.65, 3.79. 13 C NMR (75 MHz, CDCl b) δ: 177.38, 158.36, 132.87, 128.41, 114.74, 79.61, 79.11, 69.67, 43.46, 33.26, 22.71, 10.65, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 269.1 [M+Na]+, 285.1 [M+K]+, 515.2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 281.1 [M+CI]-, 491.2 [2M-H]-.MS (ESI +): m / z = 269.1 [M + Na] + , 285.1 [M + K] + , 515.2 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 281.1 [M + Cl] -, 491.2 [2M-H] -.

Przykład F2: Kwas (3S)-3-(4-butoksyfenylo)heks-4-ynowyExample F2: (3S) -3- (4-butoxyphenyl) hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester butylowy kwasu (3S)-3-(4-butoksyfenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E36, (245 mg, 0,774 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 178 mg (88% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- (4-butoxyphenyl) hex-4-ynoic acid butyl ester obtained in Example E36, (245 mg, 0.774 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the appropriate proportion . 178 mg (88% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.56 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.56 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.42, 158.36, 132.83, 128.40, 114.71,79.60, 79.10, 67.83, 43.46, 33.25, 31.45, 19.38, 13.97, 3.78. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 177.42, 158.36, 132.83, 128.40, 114.71,79.60, 79.10, 67.83, 43.46, 33.25, 31.45, 19.38, 13.97, 3.78.

MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+, 299.1 [M+K]+, 543.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 259.1 [M-H]-,MS (ESI +): m / z = 283.1 [M + Na] + , 299.1 [M + K] + , 543.3 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 259.1 [MH] -,

295.1 [M+CI]-, 519.3 [2M-H]-.295.1 [M + CI] -, 519.3 [2M-H] -.

Przykład F3: Kwas (3S)-3-[4-(pentyloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F3: (3S) -3- [4- (pentyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester pentylowy kwasu (3S)-3-[4-(pentyloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E37, (210 mg, 0,61 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 130 mg (78% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was prepared using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (pentyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid pentyl ester obtained in Example E37, (210 mg, 0.61 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 130 mg (78% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.49 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.49 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.23, 158.36, 132.85, 128.41,114.72, 79.62, 79.10, 79.12, 68.15, 43.45, 33.27, 29.11,28.34, 22.60, 14.16, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.23, 158.36, 132.85, 128.41, 114.72, 79.62, 79.10, 79.12, 68.15, 43.45, 33.27, 29.11, 28.34, 22.60, 14.16, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 313.1 [M+K]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-,MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + , 313.1 [M + K] + , 571.3 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 273.1 [MH] -,

309.1 [M+CI]-, 547.3 [2M-H]-.309.1 [M + CI] -, 547.3 [2M-H] -.

Przykład F4: Kwas (3S)-3-[4-(heksyloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F4: (3S) -3- [4- (hexyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(heksyloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E2, (140 mg, 0,463 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 75 mg (56% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (hexyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E2, (140 mg, 0.463 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the right proportion. 75 mg (56% yield) of the product were obtained in the form of an amorphous solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.51 1.37 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.51 1.37 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 4H ), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.20, 158.39, 132.85, 128.41,114.74, 79.62, 68.18, 43.45, 33.28, 31.73, 29.39, 25.87, 22.75, 14.17, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.20, 158.39, 132.85, 128.41, 114.74, 79.62, 68.18, 43.45, 33.28, 31.73, 29.39, 25.87, 22.75, 14.17, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+, 327.1 [M+K]+, 599.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 287.2 [M-Hp,MS (ESI +): m / z = 311.2 [M + Na] + , 327.1 [M + K] + , 599.3 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 287.2 [M-Hp,

323.1 [M+CI]-, 575.3 [2M-H]-.323.1 [M + CI] -, 575.3 [2M-H] -.

Przykład F5: Kwas (3S)-3-[4-(heptyloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F5: (3S) -3- [4- (heptyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(heptyloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E3, (142 mg, 0,449 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 108 mg (80% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (heptyloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E3, (142 mg, 0.449 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the right proportion. 108 mg (80% yield) of the product were obtained in the form of an amorphous solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 8H ), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.22, 158.39, 132.85, 128.41,114.74, 79.62, 79.12, 68.17, 43.45, 33.28, 31.93, 29.42, 29.20, 26.16, 22.75, 14.22, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.22, 158.39, 132.85, 128.41, 114.74, 79.62, 79.12, 68.17, 43.45, 33.28, 31.93, 29.42, 29.20, 26.16, 22.75, 14.22, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+, 341.2 [M+K]+, 627.4 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 337.2 [M+CI]-, 603.4 [2M-H]-.MS (ESI +): m / z = 325.2 [M + Na] + , 341.2 [M + K] + , 627.4 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 337.2 [M + Cl] -, 603.4 [2M-H] -.

Przykład F6: Kwas (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1 -yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowyExample F6: (3S) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

ClaHJ8O3= 340.46C la H J8 O 3 = 340.46

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E15, (350 mg, 0,987 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 246 mg (73% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4 acid methyl ester sine obtained in Example E15 (350 mg, 0.987 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 246 mg (73% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.48 (td, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.48 (td, J = 6.5, 1.1 Hz, 1 H), 5.14 - 5.04 (m, 1H ), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.96, 158.12, 141.31, 132.97, 131.94, 128.41, 123.95, 119.65, 114.92, 79.61,79.13, 65.03, 43.41,39.69, 33.28, 26.44, 25.82, 17.84, 16.78, 3.81. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.96, 158.12, 141.31, 132.97, 131.94, 128.41, 123.95, 119.65, 114.92, 79.61.79.13, 65.03, 43.41, 39.69, 33.28, 26.44, 25.82, 17.84, 16.78, 3.81 .

MS (ESI+): m/z = 363.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 375.2 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 363.2 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 375.2 [M + Cl] -.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F7: Kwas (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1 -yl]oksy}fenylo)-heks-4-ynowyExample F7: (3R) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) -hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E16, (280 mg, 0,790 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 169 mg (63% wydajności) produktu w postaci oleju. Dane spektralne identyczne z Przykładem F6.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3R) -3- (4 - {[(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4 acid methyl ester sine, obtained in Example E16, (280 mg, 0.790 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 169 mg (63% yield) of the product were obtained as an oil. Spectral data identical to Example F6.

Przykład F8: Kwas (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-dimetylookta-6-en-1 -yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowyExample F8: (3S) -3- (4 - {[(3R) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E18, (300 mg, 0,842 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 190 mg (66% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions in Example F1, (3S) -3- (4 - {[(3R) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester , obtained in Example E18, (300 mg, 0.842 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 190 mg (66% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.10 3.92 (m, 3H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.10 3.92 (m, 3H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz , 3H), 1.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.23, 158.38, 132.89, 131.40, 128.41, 124.84, 114.77, 79.63, 79.12, 66.46, 43.46, 37.28, 36.30, 33.29, 29.69, 25.84, 25.60, 19.69, 17.80, 3.78. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.23, 158.38, 132.89, 131.40, 128.41, 124.84, 114.77, 79.63, 79.12, 66.46, 43.46, 37.28, 36.30, 33.29, 29.69, 25.84, 25.60, 19.69, 17.80, 3.78 .

MS (ESI+): m/z = 365.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 377.2 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 365.2 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 377.2 [M + Cl] -.

Przykład F9: Kwas (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-dimetylookta-6-en-1 -yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowyExample F9: (3S) -3- (4 - {[(3S) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-dimetylookta-6-en-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E19, (300 mg, 0,842 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 170 mg (59% wydajności) produktu w postaci oleju. Dane spektralne identyczne z Przykładem F8.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- (4 - {[(3S) -3,7-dimethylocta-6-en-1-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester , obtained in Example E19, (300 mg, 0.842 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 170 mg (59% yield) of the product were obtained as an oil. Spectral data identical to Example F8.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F10: Kwas (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1 -yl]oksy}fenylo)-heks-4-ynowy ‘OHExample F10: (3S) -3- (4 - {[(2Z) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) -hex-4-yanoic acid 'OH

Ci2H18O3 = 340.46C i2 H 18 O 3 = 340.46

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-dimetylookta-2,6-dien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E17, (350 mg, 0,987 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 231 mg (69% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- (4 - {[(2Z) -3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-yl] oxy} phenyl) hex-4 acid methyl ester sine, obtained in Example E17, (350 mg, 0.987 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 231 mg (69% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.49 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.05 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 1.0 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.49 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1 H), 5.16 - 5.05 (m, 1H ), 4.48 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.05 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17- 2.07 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 1.0 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.08, 158.10, 141.71, 132.99, 132.29, 128.41, 123.80, 120.55, 114.91,79.62, 79.13, 64.67, 43.43, 33.28, 32.56, 26.73, 25.83, 23.62, 17.80, 3.76. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.08, 158.10, 141.71, 132.99, 132.29, 128.41, 123.80, 120.55, 114.91.79.62, 79.13, 64.67, 43.43, 33.28, 32.56, 26.73, 25.83, 23.62, 17.80, 3.76 .

MS (ESI+): m/z = 363.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 375.2 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 363.2 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 375.2 [M + Cl] -.

Przykład F11: Kwas (3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-trimetylododeka-2,6,10-trien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowyExample F11: (3R / S) -3- (4 - {[(2E, 6E) -3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl] oxy} phenyl) hex-4 acid -new

ΌΗ (* racemat) CI7H36O3 = 408.57ΌΗ (* racemate) C I7 H 36 O 3 = 408.57

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-trimetylododeka-2,6,10-trien-1-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E20, (198 mg, 0,469 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 42 mg (22% wydajności) racemicznego produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3R / S) -3- (4 - {[(2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-dodeca-2,6,10-trien-1-yl) acid methyl ester ] oxy} phenyl) hex-4-yno, obtained in Example E20, (198 mg, 0.469 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 42 mg (22% yield) of the racemic product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.48 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.48 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1 H), 5.17 - 5.04 (m, 2H ), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 8H), 1.83 ( d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.85, 158.12, 141.34, 135.55, 132.98, 131.45, 128.40, 124.46, 123.83, 119.64, 114.91, 79.61, 79.12, 65.02, 43.40, 39.83, 39.69, 33.28, 26.85, 26.36, 25.83, 17.83, 16.80, 16.16, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.85, 158.12, 141.34, 135.55, 132.98, 131.45, 128.40, 124.46, 123.83, 119.64, 114.91, 79.61, 79.12, 65.02, 43.40, 39.83, 39.69, 33.28, 26.85, 26.36 , 25.83, 17.83, 16.80, 16.16, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 431.3 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 443.2 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 431.3 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 443.2 [M + Cl] -.

Przykład F12: Kwas (3S)-3-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F12: (3S) -3- [4- (2-methylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

OHOH

C16HmO3 = 260.33C 16 H m O 3 = 260.33

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(2-metylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E12, (430 mg, 1,57 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 356 mg (87% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (2-methylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E12, (430 mg, 1.57 mmol) and others reagents and solvents used in the correct proportion. 356 mg (87% yield) of the product were obtained as an amorphous solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.07 (tq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.04 (DDQ, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.07 (tq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.30, 158.52, 132.86, 128.40, 114.79, 79.64, 79.10, 74.64, 43.45, 33.29, 28.40, 19.39, 3.78. 13 C NMR (75 MHz, CDCl b) δ: 177.30, 158.52, 132.86, 128.40, 114.79, 79.64, 79.10, 74.64, 43.45, 33.29, 28.40, 19.39, 3.78.

MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 295.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 283.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 295.1 [M + Cl] -.

Przykład F13: Kwas (3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowy (* race mat) Cl7H12O3= 274.36Example F13: (3S) -3- (4 - {[(2R / S) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid (* racemate ) C 17 H 12 O 3 = 274.36

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-metylobutan-2-yl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E33, (360 mg, 1,248 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 266 mg (78% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- (4 - {[(2R / S) -3-methylbutan-2-yl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E33, (360 mg, 1.248 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 266 mg (78% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.0, 1H), 2.75 (qd, J= 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 2.4, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.0, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 2.4, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.18, 157.69, 132.78, 128.44, 116.17, 79.68, 79.08, 78.71,43.48, 33.31,33.14, 18.64, 17.89, 16.19, 3.77. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 177.18, 157.69, 132.78, 128.44, 116.17, 79.68, 79.08, 78.71,43.48, 33.31,33.14, 18.64, 17.89, 16.19, 3.77.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 309.1 [M + Cl] -.

Przykład F14: Kwas (3S)-3-{4-[(2R)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F14: (3S) -3- {4 - [(2R) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

OHOH

CieHMO3 = 260.33C H M e O 3 = 260.33

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E34, (400 mg, 1,458 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 345 mg (91% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2R) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E34, (400mg, 1.458 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 345 mg (91% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.26 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81-1.52 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.26 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7 , 2.2 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81-1.52 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz , 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.13, 157.51,132.87, 128.45, 116.16, 79.67, 79.09, 75.31,43.47, 33.31,29.35, 19.43, 9.91,3.76. 13 C NMR (75 MHz, CDClb) δ: 177.13, 157.51,132.87, 128.45, 116.16, 79.67, 79.09, 75.31, 43.47, 33.31, 29.35, 19.43, 9.91, 3.76.

MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 395.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 283.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 395.1 [M + Cl] -.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F15: Kwas (3S)-3-{4-[(2S)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy oExample F15: (3S) -3- {4 - [(2S) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

ΌΗ C16H20°3 = “0.33ΌΗ C 16 H 20 ° 3 = “0.33

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2S)-butan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E35, (345 mg, 1,262 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 278 mg (85% wydajności) produktu w postaci oleju. Analiza spektralna identyczna z Przykładem F14.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2S) -butan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E35, (345mg, 1.262 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 278 mg (85% yield) of the product were obtained as an oil. Spectral analysis identical to Example F14.

Przykład F16: Kwas (3S)-3-{4-[(2R/S)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowy oExample F16: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid with

OH (* racemat) C12H22O3 = 274,36OH (* racemate) C 12 H 22 O 3 = 274.36

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-pentan-2-yloksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E27, (250 mg, 0,867 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 124 mg (52% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2R / S) -pentan-2-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E27, (250 mg , 0.867 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 124 mg (52% yield) of the product were obtained as an oil.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 309.1 [M + Cl] -.

Przykład F17: Kwas (3S)-3-[4-(pentan-3-yloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F17: (3S) -3- [4- (pentan-3-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

ΌΗΌΗ

C17H22O3 = 274.36C 17 H 22 O 3 = 274.36

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pentan-3-yloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E29, (185 mg, 0,641 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 75 mg (43% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (pentan-3-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E29, (185 mg, 0.641 mmol) and others reagents and solvents used in the correct proportion. 75 mg (43% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H ), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.84, 157.98, 132.73, 128.44, 116.16, 80.40, 79.66, 79.10, 43.41, 33.28, 26.21,9.75, 3.81. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 176.84, 157.98, 132.73, 128.44, 116.16, 80.40, 79.66, 79.10, 43.41, 33.28, 26.21, 9.75, 3.81.

MS (ESI+): m/z = 397.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 397.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 309.1 [M + Cl] -.

Przykład F18: Kwas (3S)-3-{4-[(2E)-heks-2-en-1 -yloksy]fenylo}heks-4-ynowy oExample F18: (3S) -3- {4 - [(2E) -hex-2-en-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid with

ΌΗΌΗ

CleH„O3= 286,37C le H "O 3 = 286.37

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Produkt został otrzymany stosując warun ki z Przykład u F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2E)-heks-2-en-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E24, (240 mg, 0,799 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 149 mg (65% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example u F1, (3S) -3- {4 - [(2E) -hex-2-en-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E24 , (240 mg, 0.799 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 149 mg (65% yield) of the product were obtained in the form of an amorphous solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 5.74 5.62 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 5.74 5.62 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.17, 157.98, 135.67, 133.06, 128.41, 125.03, 114.99, 79.57, 79.16, 69.03, 43.44, 34.54, 33.27, 22.27, 13.81, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.17, 157.98, 135.67, 133.06, 128.41, 125.03, 114.99, 79.57, 79.16, 69.03, 43.44, 34.54, 33.27, 22.27, 13.81, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 309.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 321.1 [M + Cl] -.

Przykład F19: Kwas (3S)-3-{4-[(2E,4E)-heksa-2,4-dien-1 -yloksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F19: (3S) -3- {4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-dien-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2E,4E)-heksa-2,4-dien-1-yloksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E26, (6,44 g, 21,6 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 3,3 g (54% wydajności) stałego osadu.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-diene-1-yloxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained from Example E26, (6.44 g, 21.6 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 3.3 g (54% yield) of a solid precipitate were obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.35 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J = 14.7, 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.35 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J = 14.7 , 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.87, 157.95, 133.93, 133.17, 130.87, 130.77, 128.45, 125.09, 115.03, 79.58, 79.19, 68.67, 43.40, 33.30, 18.24, 3.79. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.87, 157.95, 133.93, 133.17, 130.87, 130.77, 128.45, 125.09, 115.03, 79.58, 79.19, 68.67, 43.40, 33.30, 18.24, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 319.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 307.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 319.1 [M + Cl] -.

Przykład F20: Kwas (3S)-3-[4-(pent-4-en-1 -yloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F20: (3S) -3- [4- (pent-4-en-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pent-4-en-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E25, (250 mg, 0,783 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 191 mg (80% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (pent-4-en-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E25, (250mg, 0.783 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 191 mg (80% yield) of the product were obtained in the form of an amorphous solid.

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.49, 158.26, 137.94, 133.01, 128.42, 115.30, 114.74, 79.65, 79.07, 67.32, 43.38, 33.28, 30.24, 28.56, 3.79. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.49, 158.26, 137.94, 133.01, 128.42, 115.30, 114.74, 79.65, 79.07, 67.32, 43.38, 33.28, 30.24, 28.56, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 295.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 307.1 [M + Cl] -.

Przykład F21: Kwas (3S)-3-[4-(pent-3-yn-1 -yloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F21: (3S) -3- [4- (pent-3-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pent-3-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E22, (90 mg, 0,317 mmola) orazThe product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (pent-3-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E22, (90mg, 0.317 mmoles) and

PL 233 938 Β1 pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 25 mg (29% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.PL 233 938 Β1 other reagents and solvents used in the correct proportion. 25 mg (29% yield) of the product were obtained in the form of an amorphous solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 2.5Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 2.5 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.64, 157.83, 133.41,128.50, 114.95, 79.57, 79.21,77.47, 75.18, 66.85, 43.34, 33.32, 19.95, 3.78, 3.64. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 176.64, 157.83, 133.41,128.50, 114.95, 79.57, 79.21,77.47, 75.18, 66.85, 43.34, 33.32, 19.95, 3.78, 3.64.

MS (ESI+): m/z = 293.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 293.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 305.1 [M + Cl] -.

Przykład F22: Kwas (3S)-3-[4-(pent-2-yn-1 -yloksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F22: (3S) -3- [4- (pent-2-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(pent-2-yn-1-yloksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E23, (130 mg, 0,458 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 70 mg (60% wydajności) produktu w postaci ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (pent-2-yn-1-yloxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E23, (130mg, 0.458 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 70 mg (60% yield) of the product were obtained as a solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.64 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J= 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.23 (qt, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J= 7.5 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.64 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6 , 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.23 (qt, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.14 (t , J = 7.5 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.27, 157.12, 133.62, 128.41,115.13, 89.66, 79.49, 79.23, 74.32, 56.68, 43.42, 33.26, 13.72, 12.63, 3.78. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.27, 157.12, 133.62, 128.41,115.13, 89.66, 79.49, 79.23, 74.32, 56.68, 43.42, 33.26, 13.72, 12.63, 3.78.

MS (ESI+): m/z = 293.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 293.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 305.1 [M + Cl] -.

Przykład F23: Kwas (3R/S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F23: (3R / S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

(* racemat) Cl7H22O., e 274.36(* racemate) C 17 H 22 O., e 274.36

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester 3-metylobutylowy kwasu (3R/S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E38, (327 mg, 0,949 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 210 mg (81% wydajności) racemicznego produktu w postaci stałej. Analiza spektralna identyczna z Przykładem F24.The product was prepared using the conditions of Example F1, (3R / S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid 3-methylbutyl ester, obtained in Example E38, (327mg, 0.949mmol) and the remaining reagents and solvents used in the proper proportion. 210 mg (81% yield) of the racemic solid product were obtained. Spectral analysis identical to Example F24.

Przykład F24: Kwas (3S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F24: (3S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(3-metylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E4, (2,47 g, 8,56 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 1,8 g (77% wydajności) produktu w postaci krystalicznego ciała stałego (temp, topnienia: 26,4-27,1 °C, po rekrystalizacji z n-pentanu).The product was prepared using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (3-methylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E4, (2.47 g, 8.56 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the proper proportion. 1.8 g (77% yield) of the product were obtained in the form of a crystalline solid (temp, mp: 26.4-27.1 ° C, after recrystallization from n-pentane).

PL 233 938 Β1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).PL 233 938 Β1 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 177.44, 158.35, 132.84, 128.40, 114.72, 79.61, 79.11,66.50, 43.47, 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.44, 158.35, 132.84, 128.40, 114.72, 79.61, 79.11,66.50, 43.47,

38.13, 33.25, 25.17, 22.71, 3.79.38.13, 33.25, 25.17, 22.71, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+CI], 547.3 [2M-H]'.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + , 571.3 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 309.1 [M + Cl], 547.3 [2M-H] '.

Przykład F25: Kwas (3S)-3-[4-(2-etylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowy oExample F25: (3S) -3- [4- (2-ethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

OHOH

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(2-etylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E9, (350 mg, 1,15 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 290 mg (87% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (2-ethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E9, (350 mg, 1.15 mmol) and others reagents and solvents used in the correct proportion. 290 mg (87% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.55 1.36 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.55 1.36 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 176.92, 158.64, 132.77, 128.39, 114.75, 79.65, 79.10, 70.28, 43.40, 41.04, 33.29, 23.51, 11.27, 3.81. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ: 176.92, 158.64, 132.77, 128.39, 114.75, 79.65, 79.10, 70.28, 43.40, 41.04, 33.29, 23.51, 11.27, 3.81.

MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 311.2 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 323.1 [M + Cl] -.

Przykład F26: Kwas (3R/S)-3-[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F26: (3R / S) -3- [4- (2,2-dimethylpropoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

OH (* racemat) Cł7H22O3= 274.36OH (* racemate) C 17 H 22 O 3 = 274.36

Otrzymany w Przykładzie I25 1,3-diester metylowy kwasu 2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-dimetylopropoksy)fenylo]but-2-yn-1-ylo]propanodiowego (730 mg, 2,29 mmola) rozpuszczono w 40 ml toluenu i mieszano oraz ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Po odparowaniu pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy 60, uziarnienie 230-400 mesh, faza: heptan-octan etylu od 5:1 do 1:1). Uzyskano 195 mg racemicznego produktu (30% wydajności) w postaci bezbarwnego wosku.2 - [(1R / S) -1- [4- (2,2-dimethyl-propoxy) phenyl] but-2-yn-1-yl] propanedioic acid, 1,3-methyl diester obtained in Example I25 (730 mg, 2 , 29 mmol) was dissolved in 40 ml of toluene and stirred and heated at 100 ° C for 18 hours. After evaporation, the residue was purified by chromatography (silica gel 60, particle size 230-400 mesh, phase: heptane-ethyl acetate from 5: 1 to 1: 1). 195 mg of the racemic product (30% yield) was obtained in the form of a colorless wax.

1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (qd, J= 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 177.30, 158.87, 132.76, 128.37, 114.75, 79.65, 79.08, 78.04, 43.43, 33.28, 32.01,26.75, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ: 177.30, 158.87, 132.76, 128.37, 114.75, 79.65, 79.08, 78.04, 43.43, 33.28, 32.01.26.75, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 297.2 [M+Na]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+CI]-, 547.3 [2M-H]-.MS (ESI +): m / z = 297.2 [M + Na] + , 571.3 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 273.1 [MH] -, 309.1 [M + CI] -, 547.3 [2M-H] -.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F27: Kwas (3S)-3-[4-(3,3-dimetylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F27: (3S) -3- [4- (3,3-dimethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Ε,.Η,,Ο, = 288-38Ε, .Η ,, Ο, = 28 8-38

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(3,3-dimetylobutoksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E30, (120 mg, 0,397 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 60 mg (53% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (3,3-dimethylbutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E30, (120 mg, 0.397 mmol) and others reagents and solvents used in the correct proportion. 60 mg (53% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.94, 158.31,132.87, 128.43, 114.77, 79.64, 79.13, 65.51,43.42, 42.55, 33.31,29.94, 29.89, 3.79. 13 C NMR (75 MHz, CDCl) δ: 176.94, 158.31,132.87, 128.43, 114.77, 79.64, 79.13, 65.51,43.42, 42.55, 33.31,29.94, 29.89, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 311.2 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 323.1 [M + Cl] -.

Przykład F28: Kwas (3S)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1 -yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F28: (3S) -3- {4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

C17HMO3 = 272.34C 17 H F O 3 = 272.34

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E5, (3,93 g, 13,7 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 1,65 g (44% wydajności) produktu w postaci krystalicznego ciała stałego (temp, topnienia: 52,1-53,1 °C, po rekrystalizacji z n-pentanu).The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E5, (3.93 g, 13.7 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 1.65 g (44% yield) of the product were obtained in the form of a crystalline solid (temp, mp: 52.1-53.1 ° C, after recrystallization from n-pentane).

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 2.75 (qd, J= 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.49, 158.16, 138.19, 133.06, 128.43, 119.93, 114.96, 79.66, 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.49, 158.16, 138.19, 133.06, 128.43, 119.93, 114.96, 79.66,

79.14, 65.00, 43.37, 33.34, 25.93, 18.31,3.77.79.14, 65.00, 43.37, 33.34, 25.93, 18.31, 3.77.

MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+, 567.2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 295.1 [M + Na] + , 567.2 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 307.1 [M + Cl] -.

Przykład F29: Kwas (3R)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1 -yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F29: (3R) -3- {4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3R)-3-{4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E6, (300 mg, 1,05 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 198 mg (69% wydajności) produktu w postaci ciała stałego. Analiza spektralna identyczna z Przykładem F28.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3R) -3- {4 - [(3-methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E6, (300 mg, 1.05 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 198 mg (69% yield) of the product were obtained as a solid. Spectral analysis identical to Example F28.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F30: Kwas (3S)-3-{4-[(3-metylobut-3-en-1 -yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F30: (3S) -3- {4 - [(3-methylbut-3-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(3-metylobut-3-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E32, (370 mg, 1,29 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 275 mg (78% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(3-methyl-but-3-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained from Example E32, (370 mg, 1.29 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 275 mg (78% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.75 (qd, J= 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81-1.78 (m, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81-1.78 (m, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.18, 158.15, 142.33, 133.10, 128.44, 114.85, 112.10, 79.60, 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.18, 158.15, 142.33, 133.10, 128.44, 114.85, 112.10, 79.60,

79.15, 66.68, 43.44, 37.34, 33.29, 22.96, 3.79.79.15, 66.68, 43.44, 37.34, 33.29, 22.96, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 295.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 307.1 [M + Cl] -.

Przykład F31: Kwas (3R)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1 -yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F31: (3R) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

C17H19FO3 = 290.33C 17 H 19 FO 3 = 290.33

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3R)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E7, (32 mg, 0,105 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 25 mg (80% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3R) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E7, (32 mg, 0.105 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 25 mg (80% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.6, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H) , 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.6, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.84 (d , J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).

19F NMR (282 MHz, CDCb) δ: -121.21 (dd, J = 12.2, 9.0 Hz). 19 F NMR (282 MHz, CDCb) δ: -121.21 (dd, J = 12.2, 9.0 Hz).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.98, 160.50 (d, Jc-f = 244.5 Hz), 159.43 (d, Jc-f = 10.9 Hz), 138.79, 129.72 (d, Jc-f = 5.9 Hz), 119.45 (d, Jc-f = 14.3 Hz), 119.31, 110.81 (d, Jc-f = 2.8 Hz), 102.43 (d, Jc-f = 25.1 Hz), 79.15, 78.33, 65.25, 41.62, 27.39, 27.37 (d, Jc-f = 2.7 Hz), 18.33, 3.77. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.98, 160.50 (d, Jc-f = 244.5 Hz), 159.43 (d, Jc-f = 10.9 Hz), 138.79, 129.72 (d, Jc-f = 5.9 Hz) , 119.45 (d, Jc-f = 14.3 Hz), 119.31, 110.81 (d, Jc-f = 2.8 Hz), 102.43 (d, Jc-f = 25.1 Hz), 79.15, 78.33, 65.25, 41.62, 27.39, 27.37 (d, Jc-f = 2.7 Hz), 18.33, 3.77.

MS (ESI+): m/z = 313.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 325.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 313.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 325.1 [M + Cl] -.

Przykład F32: Kwas (3S)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1 -yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F32: (3S) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{2-fluoro-4-[(3-metylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E8, (44 mg, 0,145 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 32 mg (78% wydajności) produktu w postaci oleju. Analiza spektralna identyczna z Przykładem F31.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {2-fluoro-4 - [(3-methyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester obtained in Example E8, (44mg, 0.145mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 32 mg (78% yield) of the product were obtained as an oil. Spectral analysis identical to Example F31.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F33: Kwas (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F33: (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

ει.Η22θ3 = 286.37 ε ι. Η 22θ3 = 286.37

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E21, (1,0 g, 3,33 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 766 mg (80% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E21, (1.0 g, 3.33 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 766 mg (80% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.74 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.74 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.28, 158.64, 133.07, 131.04, 128.41, 124.16, 115.07, 79.72, 79.14, 69.49, 43.35, 33.40, 21.09, 20.37, 16.79, 3.74. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.28, 158.64, 133.07, 131.04, 128.41, 124.16, 115.07, 79.72, 79.14, 69.49, 43.35, 33.40, 21.09, 20.37, 16.79, 3.74.

MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 309.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 321.1 [M + Cl] -.

Przykład F34: Kwas (3S)-3-{4-[(2R/S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F34: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E13, (250 mg, 0,867 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 156 mg (66% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2R / S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E13, (250mg, 0.867 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 156 mg (66% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.75 (ddd, J = 26.8, 9.0, 6.3 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.64- 1.48 (m, 1H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.75 (ddd, J = 26.8, 9.0, 6.3 Hz , 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.64-148 (m, 1H), 1.33- 1.17 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.13, 158.56, 132.80, 128.40, 114.76, 79.63, 79.10, 73.05, 43.43, 34.85, 33.28, 26.28, 16.68, 11.45, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.13, 158.56, 132.80, 128.40, 114.76, 79.63, 79.10, 73.05, 43.43, 34.85, 33.28, 26.28, 16.68, 11.45, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 313.1 [M+K]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+CI]-, 547.3 [2M-H]-.MS (ESI +): m / z = 297.1 [M + Na] + , 313.1 [M + K] + , 571.3 [2M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 273.1 [MH] -, 309.1 [M + CI] -, 547.3 [2M-H] -.

Przykład F35: Kwas (3S)-3-{4-[(2S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F35: (3S) -3- {4 - [(2S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2S)-2-metylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E14, (130 mg, 0,451 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 93 mg (75% wydajności) produktu w postaci oleju. Dane spektralne identyczne z Przykładem F34.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2S) -2-methylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E14, (130 mg, 0.451 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the proper proportion. 93 mg (75% yield) of the product were obtained as an oil. Spectral data identical to Example F34.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F36: Kwas (3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F36: (3S) -3- {4 - [(2R / S) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

(* racemat) ClgH„O3 = 288.38(* racemate) C Ig H "O 3 = 288.38

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-dimetylobutoksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E31, (1200 mg, 3,97 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 923 mg (81% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4 - [(2R / S) -2,3-dimethylbutoxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E31, (1200 mg 3.97 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 923 mg (81% yield) of the product were obtained as an oil.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.9, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.04 (DDQ, J = 8.9, 4.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.92 - 3.83 (m , 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 0.95 ( dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.19, 158.57, 132.83, 128.40, 114.79, 79.65, 79.10, 71.72, 43.44, 38.80, 33.30, 29.44, 20.63, 18.38, 13.22, 3.79. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.19, 158.57, 132.83, 128.40, 114.79, 79.65, 79.10, 71.72, 43.44, 38.80, 33.30, 29.44, 20.63, 18.38, 13.22, 3.79.

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 323.1 [M + Cl] -.

Przykład F37: Kwas (3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowyExample F37: (3S) -3- (4 - {[(3R / S) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid

(* racemat) C1BHI4O3 = 288.38(* racemate) C 1B H I4 O 3 = 288.38

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-metylopentyl]oksy}fenylo)heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E28, (300 mg, 0,992 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 228 mg (80% wydajności) produktu w postaci oleju.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- (4 - {[(3R / S) -3-methylpentyl] oxy} phenyl) hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E28, (300 mg, 0.992 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct ratio. 228 mg (80% yield) of the product were obtained as an oil.

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.84, 158.37, 132.87, 128.41,114.74, 79.64, 79.10, 66.50, 43.41, 35.96, 33.29, 31.54, 29.65, 19.27, 11.40, 3.80. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 176.84, 158.37, 132.87, 128.41, 114.74, 79.64, 79.10, 66.50, 43.41, 35.96, 33.29, 31.54, 29.65, 19.27, 11.40, 3.80.

MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 311.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 323.1 [M + Cl] -.

Przykład F38: Kwas (3S)-3-[4-(4,4,4-trifluorobutoksy)fenylo]heks-4-ynowyExample F38: (3S) -3- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-[4-(4,4,4-trifluorobutoksy)fenylo]heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E10, (300 mg, 0,914 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 203 mg (71% wydajności) produktu w postaci ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E10, (300 mg, 0.914 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the proper proportion. 203 mg (71% yield) of the product were obtained as a solid.

MS (ESI+): m/z = 337.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 349.1 [M+CI]-.MS (ESI +): m / z = 337.1 [M + Na] + . MS (ESI -): m / z = 349.1 [M + Cl] -.

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Przykład F39: Kwas (3S)-3-{4-[(5,5,5-trifluoropentyl)oksy]fenylo}heks-4-ynowyExample F39: (3S) -3- {4 - [(5,5,5-trifluoropentyl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid

Produkt został otrzymany stosując warunki z Przykładu F1, ester metylowy kwasu (3S)-3-{4-(5,5,5-trifluoropentyl)oksy]fenylo}heks-4-ynowego, uzyskany w Przykładzie E11, (450 mg, 1,314 mmola) oraz pozostałe reagenty i rozpuszczalniki użyte w odpowiedniej proporcji. Otrzymano 380 mg (88% wydajności) produktu w postaci amorficznego ciała stałego.The product was obtained using the conditions of Example F1, (3S) -3- {4- (5,5,5-trifluoropentyl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid methyl ester, obtained in Example E11, (450mg, 1.314 mmol) and the remaining reagents and solvents used in the correct proportion. 380 mg (88% yield) of the product were obtained in the form of an amorphous solid.

1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.75 (qd, J= 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93- 1.67 (m, 4H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ: 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93-167 (m, 4H).

19F NMR (282 MHz, CDCb) δ: -66.36 (t, J= 10.9 Hz). 19 F NMR (282 MHz, CDCb) δ: -66.36 (t, J = 10.9 Hz).

13C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.10, 158.06, 133.24, 128.51,127.24 (q, Jc-f = 274.5 Hz), 114.70, 79.54, 79.20, 67.30, 43.30, 33.46 (q, Jc-f = 27.5 Hz), 33.27, 28.45, 19.05 (q, Jc-f = 3.1 Hz), 3.79. 13 C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 177.10, 158.06, 133.24, 128.51,127.24 (q, Jc-f = 274.5 Hz), 114.70, 79.54, 79.20, 67.30, 43.30, 33.46 (q, Jc-f = 27.5 Hz), 33.27, 28.45, 19.05 (q, Jc-f = 3.1 Hz), 3.79.

MS (ESI+): m/z = 351.1 [M+Na]+. 367.1 [M+K]+. MS (ESI-): m/z = 327.1 [M-H]-. 363.1 [M+CI]-, 655.2 [2M-H]-.MS (ESI +): m / z = 351.1 [M + Na] + . 367.1 [M + K] + . MS (ESI -): m / z = 327.1 [MH] - . 363.1 [M + CI] -, 655.2 [2M-H] -.

Przykład S1: Sól wapniowa kwasu (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample S1: (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid, calcium salt

C»H„CaO6 = 610.79C »H" CaO 6 = 610.79

Kwas (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy, uzyskany w Przykładzie 33, w warunkach normalnych jako olej, (3,52 g, 12,3 mmola) zostałrozpuszczony w wodzie (49 ml) w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej i dodawania monowodzianu wodorotlenku litu (0,54 g, 12,9 mmola). Roztwór soli litowej ochłodzono do 15°C i w trakcie intensywnego mieszania dodano zimny (0°C) roztwór chlorku wapnia (0,72 g, 6,51 mmola) w 14 ml wody. Utworzony osad odsączono, przemyto lodowatą wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ilościowo (3,179 g) bezbarwny osad, który topi się z rozkładem w zakresie 220-240°C.(3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid, obtained in Example 33, under normal conditions as an oil, (3, 52 g, 12.3 mmol) was dissolved in water (49 ml) while stirring at room temperature and adding lithium hydroxide monohydrate (0.54 g, 12.9 mmol). The lithium salt solution was cooled to 15 ° C and a cold (0 ° C) solution of calcium chloride (0.72 g, 6.51 mmol) in 14 mL of water was added with vigorous stirring. The formed precipitate was filtered off, washed with ice water and dried in vacuo. Quantitatively (3.179 g) a colorless precipitate was obtained which melts with a decomposition in the range of 220-240 ° C.

Przykład S2: Sól te/Y-butyloamoniowa kwasu (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample S2: (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethyl-but-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid (3S) -butylammonium salt

C21H„NO3 = 359.50C 21 H, NO 3 = 359.50

Kwas (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy, uzyskany w Przykładzie 33, w warunkach normalnych jako olej, (300 mg, 1,05 mmola) został rozpuszczony w 5 ml toluenu i w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej dodano rozwór te/Y-butyloaminy (0,111 ml, 1,05 mola)(3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid, obtained in Example 33, under standard conditions as an oil, (300 mg , 1.05 mmol) was dissolved in 5 ml of toluene and while stirring at room temperature, te / N-Butylamine solution (0.111 ml, 1.05 mol) was added

PL 233 938 Β1 w 5 ml acetonu. Osad pozostawia się do pełnego ukształtowania na 18 godzin (sezonowanie) po czym odsącza się na szklanym spieku, przemywa zimną mieszaniną toluenu i acetonu w proporcji 1:1, n-pentanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 321 mg (85% wydajności) bezbarwnego kryształu, którego temperatura topnienia wynosi 151,6-152,9°C (z rozkładem).PL 233 938 Β1 in 5 ml of acetone. The precipitate is allowed to shape for 18 hours (seasoning), then it is filtered on a glass frit, washed with a cold mixture of toluene and acetone in the proportion 1: 1, n-pentane and dried in vacuo. 321 mg (85% yield) of a colorless crystal was obtained, the melting point of which is 151.6-152.9 ° C (with decomposition).

Przykład S3: Sól (1R,2S)-1-Amino-2-indanolowa kwasu (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowegoExample S3: (1R, 2S) -1-Amino-2-indanol salt (3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4 -new

C„H33NO4 = 435.56C 'H 33 NO 4 = 435.56

Kwas (3S)-3-{4-[(2,3-dimetylobut-2-en-1-yl)oksy]fenylo}heks-4-ynowy, uzyskany w Przykładzie 33, w warunkach normalnych jako olej, (300 mg, 1,05 mmola) został rozpuszczony w 10 ml acetonitrylu i w trakcie mieszania dodano ciepły (50°C) rozwór (1R,2S)-1-amino-2-indanolu (150 mg, 0,985 mmola) w 5 ml acetonitrylu. Po 5 minutach mieszania, w miarę jak mieszanina reakcyjna osiąga temperaturę otoczenia tworzy osad, który odsącza się na szklanym spieku, przemywa zimnym acetonitrylem, n-pentanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 252 mg (55% wydajności) bezbarwnego kryształu, którego temperatura topnienia wynosi 137,8-139,1 °C (z rozkładem).(3S) -3- {4 - [(2,3-dimethylbut-2-en-1-yl) oxy] phenyl} hex-4-ynoic acid, obtained in Example 33, under standard conditions as an oil, (300 mg , 1.05 mmol) was dissolved in 10 mL acetonitrile and warm (50 ° C) (1R, 2S) -1-amino-2-indanol (150 mg, 0.985 mmol) in 5 mL acetonitrile was added with stirring. After stirring for 5 minutes, as the reaction mixture reaches ambient temperature, a precipitate forms which is filtered off on a glass frit, washed with cold acetonitrile, n-pentane and dried in vacuo. 252 mg (55% yield) of a colorless crystal was obtained, the melting point of which is 137.8-139.1 ° C (with decomposition).

Działanie biologiczne związków:Biological action of compounds:

Eksperyment B1: Analiza aktywacji receptora - pomiar stężenia jonów wapniaExperiment B1: Analysis of receptor activation - measurement of calcium ion concentration

Badanie aktywności agonistów receptora GPR40 prowadzone było na komercyjnej linii komórkowej CHO-K1 z nadekspresją ludzkiego receptora GPR40 oraz białka luminescencyjnego akworyny (Perkin Elmer), którego luminescencja wzrasta znacznie po związaniu jonów wapnia. Komórki zebrane z pasażu w ilości 2x106 inkubowano 3 h w roztworze HBSS (GIBCO) z dodatkiem 0,015% BSA oraz 5 μΜ koelenterazyny (Promega), która stanowi grupę prostetyczną akworyny, niezbędną do reakcji bioluminescencji. Następnie komórki dozowane były przy użyciu dyspensera w ilości 5x103 komórek/dołek do umieszczonej w komorze pomiarowej luminometru płytki wielodołkowej, w której uprzednio zostały przygotowane 2 x stężone roztwory testowanych związków chemicznych w buforze reakcyjnym HBSS w zakresie stężeń 0,01-10 μΜ. W wyniku pomiaru uzyskuje się krzywe zmian luminescencji komórek w czasie, których integracja pozwala obliczyć relatywną ilość jonów wapnia, która została uwolniona do cytozolu. Związki, które silnie aktywują receptor powodują wyrzut dużej ilości jonów wapnia do cytozolu i silną luminescencję komórek. Z uzyskanych wyników wyznaczono krzywe, które pozwalają wyznaczyć wartości EC50. Wyniki uzyskane w teście wyraża się jako procent aktywacji układu badawczego wywołanej przez wysokie stężenie kontroli pozytywnej - kwasu alfa-linolenowego.The study of GPR40 receptor agonist activity was carried out on the commercial CHO-K1 cell line overexpressing the human GPR40 receptor and the luminescent protein aquorin (Perkin Elmer), the luminescence of which increases significantly after binding calcium ions. Cells collected from the passage in the amount of 2x10 6 were incubated for 3 h in HBSS (GIBCO) solution with 0.015% BSA and 5 µΜ of coelenterazine (Promega), which is a prosthetic group of aquorin, necessary for the bioluminescence reaction. Then, the cells were dispensed using a dispenser in the amount of 5x10 3 cells / well to a multiwell plate placed in the luminometer measuring chamber, where previously 2 x concentrated solutions of the test chemicals were prepared in HBSS reaction buffer in the concentration range of 0.01-10 μΜ. As a result of the measurement, curves of changes in the luminescence of cells over time are obtained, the integration of which allows to calculate the relative amount of calcium ions that have been released into the cytosol. Compounds that strongly activate the receptor cause the release of large amounts of calcium ions into the cytosol and strong luminescence of cells. From the obtained results, curves were determined that allow to determine the EC50 values. The test results are expressed as a percentage of the test system activation induced by a high concentration of the positive control alpha-linolenic acid.

Tak więc na podstawie wyznaczonych wartości EC50 można porównać bezpośrednio związki według wynalazku oraz związki referencyjne, np. przedstawione w Tabeli 2:Thus, on the basis of the determined EC50 values, the compounds of the invention can be directly compared and the reference compounds, e.g. presented in Table 2:

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

TABELA 2:TABLE 2:

Numer Przyktadu Number For example Struktura Structure Wartość EC50 [nM] Value EC50 [nM] R1 R1 TAK-875 (fasiglifam) ox XO \ Λ ^-COOH C„H„O7S = 524.63YES-875 (fasiglifam) o x X O \ Λ ^ -COOH C „H„ O 7 S = 524.63 320 320 R2 R2 AMG-837 AMG-837 COOH 438.44 COOH 438.44 141 141 S1 S1 ||| o γχτ1· CJ6H„CaO6 = 610.79||| o γχτ 1 · C J6 H CaO 6 = 610.79 Ca2’ 2Ca 2 '2 77 77

Ze względu na zmienne warunki otoczenia wykonywanego wielokrotnie Eksperymentu B1 oraz aby uniknąć ciągłego tabelarycznego odwoływania się do związków referencyjnych, aktywność związków według wynalazku została wyrażona według poniższego równania jako wartość %Ptak-87s:Due to the changing environmental conditions of the repeatedly performed Experiment B1 and to avoid the constant tabular reference to the reference compounds, the activity of the compounds according to the invention was expressed according to the following equation as% Ptak-87s value:

EC50 TAK - 875 %PtAK-875 ~ rr----7--7--J------ X 1θθ%EC50 YES - 875% PtAK-875 ~ rr ---- 7--7 - J ------ X 1θθ%

EC50 Związku badanegoEC50 Test Compound

Powyższe równanie przedstawia więc, wyrażony w procentach, wzrost lub spadek aktywności związku według wynalazku w odniesieniu do związku referencyjnego, jakim jest związek TAK-875 (fasiglifam, Związek R1).The above equation therefore represents the percentage of increase or decrease in activity of the compound of the invention with respect to the reference compound TAK-875 (Fasiglypham, Compound R1).

Poniższa Tabela 3 przedstawia uzyskane wartości %Ptak-875 dla związków z wynalazku, przy czym użyte oznaczenia (A), (B), (C), (D), (E) oznaczają następujące zakresy wartości %Ptak-87s:Table 3 below shows the% Ptak-875 values obtained for the compounds of the invention where the (A), (B), (C), (D), (E) values used are the following ranges for the% Pt-87s values:

(A) : > 120% Ptak-875 (B) : 81-120% Ptak-875 (C) : 51-80% Ptak-875 (D) : 21-50% Ptak-875 (E) : < 20% Ptak-875(A):> 120% Bird-875 (B): 81-120% Bird-875 (C): 51-80% Bird-875 (D): 21-50% Bird-875 (E): <20% Bird-875

Tabela 3 przedstawia jednocześnie, wyrażony w procentach, spadek masy cząsteczkowej (molowej, MW) związków według wynalazku w odniesieniu do związku referencyjnego, jakim jest związek TAK-875 (fasiglifam, Związek R1).Table 3 simultaneously shows the percent decrease in molecular weight (molar, MW) of the compounds of the invention with respect to the reference compound TAK-875 (Fasiglypham, Compound R1).

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

PL 233 938 Β1 cd. tabeli 3PL 233 938 Β1 cont. table 3

F6 F6 C22HISO3 = 340.46C 22 H IS O 3 = 340.46 1 0 La„ 1 0 La" A AND -35,1% -35.1% n n c12H2B°3 = 340.46 c 12 H 2B ° 3 = 340.46 0 'Ks^Loh 0 'Ks ^ Loh E E. -35,1% -35.1% F8 F8 CmH30O, = 342.4C m H 30 O, = 342.4 1 o ^Ao„1 o ^ A o " B B -34,7% -34.7% F9 F9 C22H M°3= 342« C 22 H M ° 3 = 3 42 « i 0 7 and 0 7 B B -34,7% -34.7% F10 F10 C22H Ie O3 = 341 C 22 H Ie O 3 = 341 'Χ^·ΟΗ 3.46' Χ ^ · ΟΗ 3.46 C C. -35,1% -35.1% F11 F11 H o .. JE * ϋ 1 1 1 ίι oh {* racemat) C27H3SO3 = 408.57H o .. JE * ϋ 1 1 1 ίι oh {* racemat) C 27 H 3S O 3 = 408.57 D D -22,1% -22.1% F12 F12 lit o C,6HI0O3 = 260.33lithium C, 6 H I0 O 3 = 260.33 A AND -50,4% -50.4%

PL 233 938 Β1 cd. tabeli 3PL 233 938 Β1 cont. table 3

F13 F13 I (* racemat' AND (* racemate ' I . ^’-'Χ'ΌΗ C17H2jO3 = 274.36And. ^ '-'Χ'ΌΗ C 17 H 2 jO 3 = 274.36 A AND -47,7% -47.7% F14 F14 I UJU ClsH2O03=2I UJU C ls H 2 O 2 0 3 = 0 .60.33 0 .60.33 A AND -50,4% -50.4% F15 F15 I Cl6H20O3 = 2I Cl6 H 20 O 3 = 2 0 ί 60.33 0 ί 60.33 A AND -50,4% -50.4% F16 F16 Jt* \ (* racemat) C Jt * \ (* racemate) C. ,,H„( "H" ( I 0 >3 = 274.36And 0> 3 = 274.36 A AND -47,7% -47.7% F17 F17 c„h22o3 =c "h 22 at 3 = 0 'X^SOH 274.360 ' X ^ S OH 274.36 E E. -47,7% -47.7% F18 F18 I C18H„O3 = 2I C 18 H "O 3 = 2 I 0 86.37 And 0 86.37 A AND -45,4% -45.4% F19 F19 I C18H20O3 = 284I C 18 H 20 O 3 = 284 I o 35 And Fr. 35 A AND -45,8% -45.8%

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Eksperyment B2: Glukozozależne wydzielanie insuliny na komórkach mysiej insulinomy MIN6.Experiment B2: Glucose-dependent insulin secretion on MIN6 murine insulinoma cells.

Komórki MIN6 (mysia insulinoma) wysiano na płytce pokrytej PDL(poli-D-lizyną) w gęstości 5x105/dołek i hodowano przez 48 godzin. Po upływie 48 h komórki były płukane 2x buforem KRBH (119 mM NaCI, 4,7 mM KOI, 1,2 mM KH2PO4,1,16 mM MgCb, 10 mM HEPES, 2,5 mM CaCI2, 25,5 mM NaHCO3, 0,1% BSA, pH 7,4) i inkubowane w buforze KRBH z dodatkiem 2 mM glukozy przez 2 h tak, żeby obniżyć wewnątrzkomórkowe stężenie glukozy. Związki badane były rozcieńczane do stężenia 10-40 uM w buforze KRBH z dodatkiem 20 mM glukozy a następnie dodawane do komórek i inkubowane przez 1 h w celu indukcji wydzielania insuliny. Kontrolę negatywną eksperymentu stanowi bufor KRBHMIN6 cells (mouse insulinoma) were plated on a PDL (poly-D-lysine) coated plate at 5x10 5 / well and cultured for 48 hours. After 48 h, cells were washed twice with KRBH buffer (119 mM NaCl, 4.7 mM KOI, 1.2 mM KH2PO4, 1.1.16 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 2.5 mM CaCl 2 , 25.5 mM NaHCO 3). 0.1% BSA, pH 7.4) and incubated in KRBH buffer with the addition of 2 mM glucose for 2 h so as to lower intracellular glucose concentration. Test compounds were diluted to a concentration of 10-40 µM in KRBH buffer supplemented with 20 mM glucose and then added to the cells and incubated for 1 h to induce insulin secretion. KRBH buffer is the negative control of the experiment

PL 233 938 Β1 z 2 mM glukozą. Stężenie wydzielonej insuliny oznaczane było przy pomocy kitu ELISA (Mercodia). Wyniki eksperymentu przedstawiono w Tabeli 4.PL 233 938 Β1 with 2 mM glucose. The concentration of secreted insulin was determined using an ELISA kit (Mercodia). The results of the experiment are presented in Table 4.

Tabela 4 przedstawia wartość MIN6insuiin @10uM dla wybranych związków z wynalazku. Wartość MIN6insuiin @10uM przedstawia krotność korzystnego wzrostu wyrzutu insuliny w odniesieniu do eksperymentu kontrolnego po dodaniu 10 uM porcji badanego związku.Table 4 shows the MIN6insuiin @ 10uM value for selected compounds of the invention. The MIN6insuiin @ 10uM value represents the fold of the favorable increase in insulin surge with respect to the control experiment after the addition of a 10 µM aliquot of the test compound.

Eksperyment B3: Test tolerancji glukozy in vivo wykonany na szczurach.Experiment B3: In vivo glucose tolerance test in rats.

Aby ocenić wpływ związków na obniżenie glikemii in vivo przeprowadzono test tolerancji glukozy (TTG). Badanie przeprowadzono na samcach szczurów stada outbredowego Wistar HAN Crl:WI (HAN) z hodowli Charles River, masa ciała ok. 250-300 g, wiek 8-10 tyg. Szczury były głodzone przez 12 h (ze swobodnym dostępem do wody).A glucose tolerance test (TTG) was performed to evaluate the effect of compounds on lowering glycemia in vivo. The study was carried out on male rats from the Wistar HAN Crl: WI (HAN) outbreeding herd from Charles River culture, body weight approx. 250-300 g, age 8-10 weeks. Rats were fasted for 12 hours (with free access to water).

W punkcie czasowym t=0 otrzymały jednorazową dawkę związku podaną doustnie (sondą do żołądka) a następnie od razu (t=0) oraz po 6 h (t=6 h) dootrzewnowo (i.p.) bolus glukozy w dawce 2 mg/kg. W kolejnych punktach czasowych t=0 (bezpośrednio przed doustnym podaniem preparatów oraz przed dootrzewnowym podaniem glukozy, 0,25; 0,5; 1,2, 2,5; 3; 6; 6,25; 6,5; 7; 8; 9 h od każdegoAt time t = 0, they received a single dose of compound administered orally (gastric tube) followed by an immediate (t = 0) and 6 h (t = 6 h) glucose bolus at 2 mg / kg after 6 h (t = 6 h). At subsequent time points t = 0 (immediately before the oral administration of preparations and before the intraperitoneal administration of glucose, 0.25; 0.5; 1.2, 2.5; 3; 6; 6.25; 6.5; 7; 8 9 hours each

PL 233 938 Β1 szczura została pobrana krew z żyły ogonowej do oznaczeń stężenia glukozy za pomocą glukometru Accu-chek (Roche Diagnost) oraz dodatkowo w czasie t=0,25; 0,5; 1,2, 2,5; 3 h krew z żyły ogonowej do oznaczeń stężenia insuliny testem ELISA (Mercodia).PL 233 938 Β1 rat blood was collected from the tail vein for the determination of glucose concentration using an Accu-chek glucometer (Roche Diagnost) and additionally at t = 0.25; 0.5; 1.2, 2.5; 3 h blood from the tail vein for determination of insulin concentration by ELISA test (Mercodia).

Związki zostały przygotowane w nośniku 5% DMSO/40% PEG300/55% PBS i podane w dawce 10 mg/kg m.c. w objętości 0,5 ml/100 g m.c. szczura. Po 4 h od podania związku zwierzęta otrzymały standardowy pokarm do klatek. Zmniejszenie wartości AUC dla stężenia glukozy we krwi zostało zmierzone, a wyniki dla wybranych związków z wynalazku są przedstawione w Tabeli 5. Analizy dokonano w programie GraphPad prism.Compounds were prepared in 5% DMSO / 40% PEG300 / 55% PBS vehicle and administered at a dose of 10 mg / kg bw. in a volume of 0.5 ml / 100 g b.w. rat. 4 h after compound administration, animals received standard cage food. The reduction in AUC for blood glucose was measured and the results for selected compounds of the invention are shown in Table 5. Analyzes were performed in GraphPad prism.

TABELA 5:TABLE 5:

Numer Przykładu Number An example Struktura Structure Wartości AUC glukozy (0-540 min.) Glucose AUC values (0-540 min.) Wartości AUC insuliny (0-180 min.) Insulin AUC values (0-180 min.) - - Nośnik Carrier 44940,4 44,940.4 37,8 37.8 R1 R1 TAK-875 (fastglifam) 0 0 *—COOH C2gH32O7S = 524.63YES-875 (fastglifam) 0 0 * —COOH C 2g H 32 O 7 S = 524.63 30950,6 30,950.6 210,5 210.5 F6 F6 II 0 i JL ij^0 CaiH2BO3 =II 0 and JL ij ^ 0 C ai H 2B O 3 = 25184,1 25184.1 492,5 492.5 F24 F24 I ^17^22θ3 = I ^ 17 ^ 22θ3 = I 0 274.36 And 0 274.36 24289,7 24,289.7 329,0 329.0 F28 F28 l C1,H2O°3 = 271 C 1, H 2 O ° 3 = 27 I 0 2.34 And 0 2.34 28377,4 28377.4 499,2 499.2 F33 F33 I AND I 0 La„ 286.37 And 0 La" 286.37 19393,1 19393.1 519,1 519.1

PL 233 938 Β1PL 233 938 Β1

Eksperyment B4: Inhibicja transporterów kwasów żółciowych w wątrobie.Experiment B4: Inhibition of bile acid transporters in the liver.

Aby sprawdzić wpływ związku wiodącego na zahamowanie transporterów kwasów żółciowych i bilirubiny w wątrobie i porównać wyniki ze związkiem TAK-875, który znany jest z właściwości hepatotoksycznych w tym m.in. hamowania transporterów kwasów żółciowych w niskich stężeniach wykonano testy w firmie SOLVO Biotechnology. Przebadano związek wiodący na panelu 10 transporterów: BSEP, MRP2, MRP3, MRP4 testem inhibicji transportu pęcherzykowego (vesicular transport inhibition assay) oraz NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 testem inhibicji wychwytu transportera (uptake s transporter inhibition assays).To check the influence of the lead compound on the inhibition of bile acid and bilirubin transporters in the liver and to compare the results with the TAK-875 compound, which is known for its hepatotoxic properties, including the inhibition of bile acid transporters at low concentrations was performed by SOLVO Biotechnology. The lead compound was tested on a panel of 10 transporters: BSEP, MRP2, MRP3, MRP4 with the vesicular transport inhibition assay and NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 with the transporter assay inhibitor uptake inhibition assay.

Test inhibicji transportu pęcherzykowego przeprowadzono na pęcherzykach błonowych wyizolowanych ze ssaczych komórek HEK293 z nadekspresją ludzkich transporterów ABC. Związki były inkubowane z pęcherzykami oraz substratami dla badanych transporterów. Inkubację przeprowadzono w obecności 4 mM ATP lub AMP w celu rozróżnienia pomiędzy wychwytem za pośrednictwem transportera i pasywną dyfuzją do pęcherzyków. W przypadku MRP2 i MRP3 reakcje prowadzono w obecności 2 mM glutationu. Związki dodano do mieszaniny reakcyjnej w 0,75 μΙ rozpuszczalnika (1% końcowej objętości inkubacji). Mieszaniny reakcyjne preinkubowano przez 15 minut w 37±1°C. Reakcje rozpoczęto przez dodanie 25 μ112 mM MgATP (lub 12 mM AMP w buforze testowym, jako kontrola tła), wstępnie inkubowanych oddzielnie. Reakcje zatrzymano przez dodanie 200 μΙ lodowatego buforu do płukania i natychmiastową filtrację przez filtry z włókna szklanego zamontowane na 96-dołkowej płytce filtracyjnej. Filtry przepłukano (5 x200 μΙ lodowatego buforu do płukania), wysuszono i ilość substratu wewnątrz p rzef i Itrowa nych pęcherzyków określono metodą zliczania scyntylacyjnego w cieczy.An alveolar transport inhibition assay was performed on membrane vesicles isolated from mammalian HEK293 cells overexpressing human ABC transporters. Compounds were incubated with vesicles and substrates for the test transporters. Incubation was performed in the presence of 4 mM ATP or AMP to differentiate between transporter-mediated uptake and passive diffusion into vesicles. In the case of MRP2 and MRP3, the reactions were performed in the presence of 2 mM glutathione. Compounds were added to the reaction mixture in 0.75 µΙ of solvent (1% final incubation volume). Reaction mixtures were preincubated for 15 minutes at 37 ± 1 ° C. Reactions were started by the addition of 25 µl12 mM MgATP (or 12 mM AMP in assay buffer, as background control), pre-incubated separately. Reactions were stopped by adding 200 µL of ice cold washing buffer and immediately filtering through glass fiber filters mounted on a 96-well filter plate. The filters were rinsed (5 x 200 µL ice-cold wash buffer), dried and the amount of substrate inside the filtrate vesicles was determined by liquid scintillation counting.

Test inhibicji wychwytu transportera przeprowadzono na komórkach ssaczych HEK293 z nadekspresją danego transportera. Komórki hodowano w 37±1°C i wysiewano na standardowe 96-dołkowe płytki do hodowli tkankowej w ilości 1x105/dołek. Przed eksperymentem podłoże usunięto i komórki przemyto dwukrotnie 100 μΙ odpowiedniego buforu (HK pH 7,4 dla OATP1B1 i HBSS pH 7,4 dla NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, OATP1B3). Doświadczenia z wychwytywaniem przeprowadzono w 37±1 °C w 50 μΙ odpowiedniego buforu zawierającego znakowany substrat i badany związek lub rozpuszczalnik. Stężenie rozpuszczalnika organicznego było takie samo we wszystkich dołkach i nie przekraczało 1,5% (v/v). Po doświadczeniu komórki przemyto dwukrotnie 100 μΙ zimnego odpowiedniego buforu i poddano lizie z 50 μΙ 0,1 M NaOH. Transport znakowanego radioaktywnie substratu oznaczano przez pomiar na liczniku scyntylacyjnym. Wyniki eksperymentu przedstawiono w Tabeli 6.A transporter uptake inhibition assay was performed on mammalian HEK293 cells that overexpressed the transporter in question. Cells were grown at 37 ± 1 ° C and seeded in standard 96-well tissue culture plates at 1x10 5 / well. Before the experiment, the medium was removed and the cells were washed twice with 100 µL of the appropriate buffer (HK pH 7.4 for OATP1B1 and HBSS pH 7.4 for NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, OATP1B3). Capture experiments were performed at 37 ± 1 ° C in 50 µΙ of an appropriate buffer containing labeled substrate and test compound or solvent. The concentration of the organic solvent was the same in all wells and did not exceed 1.5% (v / v). After the experiment, cells were washed twice with 100 µL of cold appropriate buffer and lysed with 50 µL 0.1 M NaOH. Transport of radiolabeled substrate was determined by measuring on a scintillation counter. The results of the experiment are presented in Table 6.

TABELA 6:TABLE 6:

Transporter Transporter IC50 IC50 Przykład S1: II 0 L Ca2 L J 2 C^H.jCaO* = 610.79Example S1: II 0 L Ca2 LJ 2 C ^ H.jCaO * = 610.79 Związek R1: ΤΑΚ-Β75 (fasiglifam) ° COOH Cj9H„O,S = S24.63Compound R1: ΤΑΚ-Β75 (fasiglypham) ° COOH Cj 9 H "O, S = S24.63 MRP2 MRP2 n.d. * n / a * 48,1 μΜ 48.1 μΜ MRP3 MRP3 n.d. * n / a * 31,8 μΜ 31.8 μΜ MRP4 MRP4 131 μΜ 131 μΜ 6,9 μΜ 6.9 μΜ BSEP BSEP >100 uM > 100 µM 30 uM 30 µM OAT1 OAT1 245 μΜ 245 μΜ 34,8 μΜ 34.8 μΜ OAT2v1 OAT2v1 >300 μΜ > 300 μΜ 62,8 μΜ 62.8 μΜ OATP1A2 OATP1A2 118 μΜ 118 μΜ 10,6 μΜ 10.6 μΜ OATP1B1 OATP1B1 17,9 μΜ 17.9 μΜ 0,49 μΜ 0.49 μΜ OATP1B3 OATP1B3 42,9 μΜ 42.9 μΜ 3,44 μΜ 3.44 μΜ NTCP NTCP 46,8 μΜ 46.8 μΜ 53,1 μΜ 53.1 μΜ

* Wartość n.d. oznacza brak inhibicji określonego receptora do poziomu stężenia 100 μΜ związku badanego.* Value n.a. denotes no inhibition of a specific receptor up to a concentration of 100 μΜ of the test compound.

Claims (14)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Związek o wzorze ogólnym (I)1. A compound of general formula (I) (l) w którym:(l) in which: - R oznacza:- R stands for: prostą lub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, która może być nasycona lub nienasycona, lub prostą lub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, która może być nasycona lub nienasycona i w której jeden lub więcej niż jeden z atomów wodoru jest zastąpione atomem fluoru;a C3-C15 straight or branched primary or secondary acyclic hydrocarbon group which may be saturated or unsaturated, or a straight or branched C3-C15 primary or secondary acyclic hydrocarbon group which may be saturated or unsaturated and wherein one or more of the hydrogen atoms are replaced by a fluorine atom; - X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz jego sole, zwłaszcza sole dopuszczalne farmaceutycznie, z wyłączeniem kwasu 3-(4-{[(2E,3Z)-2-propylidenopent-3-en-1-yl]oksy}fenylo)-heks-4-yn owego.- X represents a hydrogen atom or a halogen atom and its salts, especially pharmaceutically acceptable salts, with the exception of 3- (4 - {[(2E, 3Z) -2-propylidene-pent-3-en-1-yl] oxy} phenyl) -hex-4-yne. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12, która może być nasycona lub nienasycona.2. A compound according to claim 3. The process of claim 1 wherein R is a C3-C15 straight or branched saturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12, which may be saturated or unsaturated. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza prostą nasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.3. The compound of claim 1 Is a simple C3-C15 saturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12. 4. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza rozgałęzioną nasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.4. The compound of claim 1 2. The compound of claim 2, wherein R is a branched C3-C15 saturated acyclic hydrocarbon, especially C4-C12. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza prostą nienasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.5. The compound according to p. Is a simple C3-C15, especially C4-C12, unsaturated acyclic hydrocarbon group. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R oznacza rozgałęzioną nienasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.6. The compound according to p. Is a branched C3-C15, especially C4-C12, unsaturated acyclic hydrocarbon group. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza prostą łub rozgałęzioną, pierwszorzędową lub drugorzędową acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12, która może być nasycona lub nienasycona i w której jeden lub więcej niż jeden z atomów wodoru jest zastąpione atomem fluoru.7. The compound of claim 1 3. The process of claim 1 wherein R is a straight or branched C3-C15 primary or secondary acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12, which may be saturated or unsaturated and in which one or more of the hydrogen atoms is replaced by a fluorine atom. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R oznacza prostą nasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.8. The compound of claim 1 Is a simple C3-C15 saturated acyclic hydrocarbon group, especially C4-C12. 9. Związek według zastrz. 7, w którym R oznacza rozgałęzioną nasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.9. The compound of claim 1 The process of claim 7, wherein R is a branched C3-C15 saturated acyclic hydrocarbon, especially C4-C12. 10. Związek według zastrz. 7, w którym R oznacza prostą nienasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.10. The compound of claim 1 Is a simple C3-C15, especially C4-C12, unsaturated acyclic hydrocarbon group. 11. Związek według zastrz. 7, w którym R oznacza rozgałęzioną nienasyconą acykliczną grupę węglowodorową C3-C15, zwłaszcza C4-C12.11. The compound of claim 1 Is a branched C3-C15, especially C4-C12, unsaturated acyclic hydrocarbon group. 12. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 11, w którym X oznacza atom wodoru.12. A compound according to any one of claims 1 to 12 1 to 11, wherein X is hydrogen. 13. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 11, w którym X oznacza atom chlorowca, w szczególności atom fluoru.13. A compound according to any one of claims 1 to 13 Is a halogen atom, in particular a fluorine atom. 14. Związek o wzorze (I) według któregokolwiek z zastrz. 1 do stosowania jako lek.14. A compound of formula (I) according to any one of the preceding claims 1 for use as a medicine.
PL424227A 2018-01-08 2018-01-08 Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists PL233938B1 (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL424227A PL233938B1 (en) 2018-01-08 2018-01-08 Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists
EP19701029.1A EP3737470B9 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
PT197010291T PT3737470T (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
CN201980007754.0A CN111757770B (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-Phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists
JP2020537648A JP7289305B2 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists
AU2019205093A AU2019205093B2 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists
FIEP19701029.1T FI3737470T3 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
PL19701029.1T PL3737470T3 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
MX2020007283A MX2020007283A (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists.
KR1020207022946A KR20200108318A (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexic acid derivatives as GPR40 agonists
CA3087712A CA3087712A1 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
US16/960,700 US11964938B2 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists
DK19701029.1T DK3737470T5 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-PHENYL-4-HEXYNIC ACID DERIVATIVES AS GPR40 AGONISTS
PCT/EP2019/050194 WO2019134984A1 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
BR112020013694-8A BR112020013694A2 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-phenyl-4-hexinoic acid derivatives as gpr40 agonists
ES19701029T ES2939720T3 (en) 2018-01-08 2019-01-07 3-Phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL424227A PL233938B1 (en) 2018-01-08 2018-01-08 Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL424227A1 PL424227A1 (en) 2019-07-15
PL233938B1 true PL233938B1 (en) 2019-12-31

Family

ID=67209683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL424227A PL233938B1 (en) 2018-01-08 2018-01-08 Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL233938B1 (en)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
GB0031527D0 (en) * 2000-12-22 2001-02-07 Smithkline Beecham Plc New use
WO2002083616A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited α-SUBSTITUTED φ-ARYLFATTY ACID DERIVATIVE
CA2527691C (en) * 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound

Also Published As

Publication number Publication date
PL424227A1 (en) 2019-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5188972B2 (en) Aminophosphate ester derivatives and S1P receptor modulators containing them as active ingredients
US8431614B2 (en) Loxoprofen derivative and pharmaceutical preparation containing the same
US20230219907A1 (en) Carboxy derivatives with antiinflamatory properties
EP3737470B9 (en) 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
JP2011079801A (en) Fluorene compound and use thereof for medical purpose
NZ564130A (en) N-propargyl-1-aminoindan compounds useful for treating obesity
LU87144A1 (en) ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIC TETRAZOLES
CH683996A5 (en) aminophosphonates substituted derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
JPS6112907B2 (en)
JP5616342B2 (en) Diphenyl sulfide derivatives and pharmaceuticals containing them as active ingredients
PL233938B1 (en) Derivatives of 3-phenyl-4-hexynoic acid as GPR40 agonists
JPH0925235A (en) Suppressant for cancer metastasis containing 1-o-acylglycerol 2,3-phosphate derivative as active ingredient
US7005539B2 (en) Ferulic acid dimers and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation and use thereof for treating dementia
JP6259957B2 (en) New bisphosphonic acid compounds
JP2009518380A (en) Preparation of 2-chloroethoxy-acetic acid-N, N-dimethylamide
EA044995B1 (en) 3-PHENYL-4-HEXYNOIC ACID DERIVATIVES AS GPR40 AGONISTS
US3846445A (en) Dibenzofuranyloxy and carbazolyloyx alkanoic acids and esters
JP2010077053A (en) Phenol derivative and medicine containing the derivative as active ingredient
CA2533432A1 (en) Novel derivatives of 4,4&#39;-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonates) and compositions comprising the same
WO2012041253A1 (en) Compounds for increase of hdl-c level and uses thereof
CN114763363A (en) Phosphoric acid or phosphate ester derivative, preparation method thereof and application thereof in medicine
WO2023205908A1 (en) Synthetic process for production of lipoxin b4 and analogues thereof
MXPA01010033A (en) Lta4
JPH0578242A (en) Aldose reductase inhibitor