PL231163B1 - Kombinacja i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu bólowi z powodu umiarkowanych do ciężkich neuralgii o różnorodnym umiejscowieniu - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy farmaceutycznej kombinacji dwóch przeciwpadaczkowych substancji jak również kombinacji przeciwpadaczkowego leku i kompleksu witamin B, w której przeciwpadaczkowe substancje są wybrane z pregabaliny i okskarbazepiny, a witaminy są wybrane z witaminy B1 i witaminy B12. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających rzeczone kombinacje i zastosowania wybranych kompozycji do leczenia bólu neuropatycznego.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kombinacja i kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwpadaczkowy i witaminy z grupy B oraz zastosowanie wspomnianych kompozycji do leczenia bólu neuropatycznego (NP).

Ból obejmuje bardzo skomplikowaną i nieprzenoszalną percepcję czuciową, która jest trudna do opisania, a nawet trudniejsza do oceny lub osądu przez osobę z zewnątrz. Do pewnego stopnia w życiu codziennym lub w izolowanej postaci nikt nie uciekł przed bólem wywołującym organizacyjne zaburzenia umysłu-ciała-duchowości, do czego dodawane jest postępowanie pacjenta wyrażane w postaci skargi, dużym zużyciu leków, rozdrażnienia, nieprzyjemnych doznań i utraty kontroli nad własnym stresem i myślami.

Ból został sklasyfikowany na kilka sposobów zależnie od jego tymczasowości lub intensywności. Zgodnie z jego fizjopatologią ból jest klasyfikowany jako nocyceptywny, neuropatyczny i psychogenny.

Ból neuropatyczny jest chorobą układu nerwowego, która powoduje ból o różnym nasileniu i może on być łagodny, umiarkowany do silnego. Ból neuropatyczny obejmuje zestaw bolesnych objawów o różnej etiologii, lecz zawsze obejmuje allodynię (ból wytwarzany przez bodziec, który normalnie nie wywołuje bólu; wrażliwość wzrasta), hiperalgezję (odczuwanie większego bólu niż normalnie po zadziałaniu szkodliwego bodźca i odczuwany na większej powierzchni niż zwykle), ból spontaniczny lub wywołany i upośledzenie czucia (obniżenie lub zwiększenie wrażliwości).

Do leczenia bólu używa się różnego rodzaju leków, takich jak między innymi leki przeciwbólowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, opioidy, substancje przeciwko epilepsji, jednakże w odniesieniu do leczenia bólu o pochodzeniu fizjopatologicznym, specyficznie bólu neuropatycznego (NP), istnieje wciąż zapotrzebowanie na skuteczne i efektywne kompozycje farmaceutyczne do leczenia tego stanu powodujące mniej działań niepożądanych.

Leczenie NP jest obecnie przeprowadzane przy użyciu leków przeciwdepresyjnych, takich jak amitryptylina, substancji przeciwko epilepsji, takich jak gabapentyna, okskarbazepina i pregabalina lub inhibitorów noradrenaliny, takich jak duloksetyna.

Niniejszy wynalazek proponuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą synergistyczną kombinację leku przeciwko epilepsji i witamin w takiej proporcji, że wywołuje ona mniej działań niepożądanych z powodu zastosowania mniejszych dawek związku przeciwko epilepsji.

W niniejszym wynalazku korzystnym przykładem zastosowania leku przeciwko epilepsji jest pregabalina, silny lek przeciwko epilepsji, analog kwasu aminomasłowego, wskazany w obwodowym i ośrodkowym bólu neuropatycznym, epilepsji, uogólnionych zaburzeniach lękowych i fibromialgii. Inny przykład zastosowania niniejszego wynalazku dotyczy okskarbazepiny, pochodnej karbamazepiny, która jest również silnym lekiem przeciwko epilepsji i stabilizatorem nastroju, stosowanym w leczeniu epilepsji i choroby dwubiegunowej. Pregabalina lub okskarbazepina według stanu techniki mogą być również lekami działającymi na zapalenie nerwów.

Pregabalina jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, wykazuje maksymalne stężenie w osoczu po 1,5 godziny z biodostępnością 90%. Nie wiąże się z białkami osocza, wykazuje minimalny metabolizm, około 98% wydalane jest z moczem, a półokres eliminacji wynosi 6,3 godziny.

W leczeniu epilepsji i uogólnionych zaburzeń lękowych oraz bólu neuropatycznego, zwykła lub znana dawka pregabaliny wynosi od 75 mg do 600 mg dziennie, podzielona na 2 do 3 dawek. W bólu neuropatycznym zalecane jest podanie 150 mg na początku, zwiększane do 300 mg w ciągu 3 do 7 dni, a po 7 dniu zwiększane do 600 mg. Dla pacjentów z neuropatią cukrzycową zalecane jest maksymalnie 300 mg.

Pregabalina okazała się dobrą opcją do leczenia NP w dawkach od 300 do 600 mg, niestety niewielu pacjentów odnosi z tego korzyść, ponieważ zaprzestano leczenia z powodu występowania działań niepożądanych, takich jak, między innymi: zawroty głowy (27-46%), senność (15-25%), drżenie rąk.

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pregabaliny w dawce od 5 mg do 600 mg dziennie, podawanej w 1 do 3 dawkach, zależnie od doświadczenia klinicznego lekarza.

Okskarbazepina jest pochodną karbamazepiny, do której dołączono dodatkowy atom tlenu w pierścieniu dibezazepinowym. Ta zmiana pomaga zredukować działania niepożądane ze strony wątroby. Posiada ona temperaturę topnienia 215,5°C i wykazuje małą rozpuszczalność w wodzie (308 mg/l w 25°C).

PL 231 163 B1

Okskarbazepina jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, nie wchodzi w interakcje z pokarmem. W monoterapii doustna dawka początkowa wynosi 600 mg dziennie w dwóch dawkach podzielonych z dawką maksymalną, w niektórych przypadkach wynosząca 2400 mg; u dzieci starszych niż 6 lat dawka dzienna wynosi od 6 mg do 10 mg/kg w dwóch dawkach podzielonych. Jest ona zalecana j ako lek pierwszego i/lub drugiego rzutu; podobnie jak w przypadku innych substancji przeciwko epilepsji działania niepożądane zwiększają się wraz ze wzrostem dawki.

Opis ujawnia zastosowanie okskarbazepiny w dawce od 100 mg do 2500 mg dziennie, a w korzystnym przykładzie, dawki od 100 mg do 1200 mg podawanej w 1 do 3 dawek podzielonych, zależnie od doświadczenia klinicznego lekarza.

Opis ujawnia związek witaminowy, który jest wybrany z kompleksu witamin z grupy B, takich jak witamina B12, witamina B1 lub ich kombinacje.

Witamina B12 jest zwyczajową nazwą grupy związków pokrewnych, zawierających kobalt, znanych na ogół jako „kobalaminy”, z których cyjanokobalamina, metylokobalamina i hydroksykobalamina są głównymi postaciami stosowanymi klinicznie. W niniejszym projekcie wyłączona jest metylokobalamina, a w jednym przykładzie zastosowania korzystne są cyjanokobalamina i hydroksykobalamina.

Witamina B12 pomaga w tworzeniu kwasów nukleinowych, przyczynia się do prawidłowego funkcjonowania czerwonych krwinek, pomaga w utrzymaniu komórek nerwowych i zwalczaniu bólu neuropatycznego. Jest zdolna do redukowania allodynii dotykowej indukowanej przez połączenie nerwów rdzeniowych L5 i L6. W leczeniu anemii złośliwej i innych anemii dawka wynosi od 250 gg do 1000 gg. W przypadku występowania objawów neurologicznych może być podawana drogą domięśniową w dawkach 1000 mikrogramów. W łagodnych przypadkach lub takich, którym można zapobiegać, sugeruje się przyjmowanie od 50 gg do 150 gg.

Opis ujawnia stosowanie witaminy B12 w dawce od 50 gg do 1000 gg dziennie, podawane w 1 do 3 dawkach podzielonych, zależnie od doświadczenia klinicznego lekarza.

Witamina B1 jest częścią koenzymu, który rozkłada i asymiluje węglowodany. Ta witamina zawiera kompleksy, takie jak, między innymi, tiamina, benfotiamina, acetiamina HCl, bisbentiamina, kokarboksylaza. Niniejszy projekt wyklucza stosowanie benfotiaminy i w jednym przykładzie zastosowania korzystna jest tiamina, korzystnie monoazotan lub chlorowodorek tiaminy.

Witamina B1 jest zasadniczym komponentem kwasów nukleinowych, DNA i RNA (nośniki genu). Pobudza apetyt i normalizuje czynności układu nerwowego, dlatego ma zasadnicze znaczenie w utrzymywaniu funkcjonalnej integralności układu nerwowego, sercowo-naczyniowego i trawiennego. Witamina B1 jest wskazana w stanach wywołanych przez niski poziom tiaminy (zespół niedoboru tiaminy), włącznie z beri-beri i zapaleniem nerwów poza mózgiem (zapalenie nerwów obwodowych). Tiamina jest również używana przy problemach z trawieniem, włącznie z brakiem apetytu, wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy i przewlekłej biegunce. Tiamina jest również używana w leczeniu AIDS i w celu wzmocnienia układu immunologicznego, w bólu cukrzycowym, chorobach serca, alkoholizmie, starzeniu, w rodzaju uszkodzenia mózgu nazywanego zespołem móżdżkowym, w leczeniu wrzodów policzków, przy problemach z widzeniem, takich jak zaćma i jaskra, w zawrotach głowy spowodowanych przez ruch i w celu poprawy wydolności sportowej.

Tiamina jest korzystnie podawana doustnie, w przypadkach niedoborów zazwyczaj stosowana dawka doustna wynosi 10 mg do 50 mg dziennie, a dawka maksymalna 300 mg w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych. W leczeniu zespołu Wernicke-Korsakoffa podawane jest od 500 mg do 750 mg z innymi witaminami trzy razy dziennie przez co najmniej dwa dni.

Opis ujawnia zastosowanie witaminy B1 w dawce od 15 mg do 750 mg dziennie, podawane w 1 do 3 dawek dziennie, zależnie od doświadczenia klinicznego lekarza.

Ogólnie, leczenie bólu neuropatycznego kombinacją leku przeciwko epilepsji i witamin B lub kombinacją dwóch substancji przeciwko epilepsji jest bardzo korzystne u pacjentów, którzy wymagają podtrzymania wydolności psychomotorycznej, zdolności poznawczych i dotyczących uwagi (między innymi osoby pracujące, osoby w podeszłym wieku) i mogą również doświadczać poprawy aktywności przez podawanie jej co najmniej raz dziennie. Jednakże terapia złożona może wywoływać działania niepożądane przy stosowaniu więcej niż jednego leku, dlatego nie jest oczywiste, aby uważać, że kombinacja leku przeciwko epilepsji, takiego jak pregabalina lub okskarbazepina i witamin B lub kombinacja dwóch substancji przeciwko epilepsji będzie alternatywą dla kompozycji farmaceutycznych do leczenia NP.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej dowolną spośród następujących kombinacji: a) pregabalina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i witamina B12; b) pregabalina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, witamina B12 i witamina B1;

PL 231 163 B1

c) okskarbazepina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i witamina B12; d) okskarbazepina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, witamina B12 i witamina B1; oraz e) okskarbazepina i pregabalina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

W innym korzystnym przykładzie zastosowania można zaproponować kompozycję pregabaliny, okskarbazepiny i witamin.

Takie kombinacje są użyteczne w leczeniu bólu neuropatycznego z mniejszą ilością działań niepożądanych, podczas gdy dawka leku przeciwko epilepsji wynosi od 3 do 5 razy mniej niż konwencjonalna terapia od 150 do 600 mg dziennie pregabaliny i od 600 mg do 2400 mg dziennie okskarbazepiny. Te kombinacje działają w leczeniu NP synergistycznie, bez ryzyka działań niepożądanych wynikających z użycia dużej dawki pregabaliny lub okskarbazepiny.

Nie znaleziono publikacji w literaturze na temat kombinacji: a) pregabalina-witamina B12; b) pregabalina-witamina B12-witamina B1; c) okskarbazepina i witaminy B12; d) okskarbazepina-witamina B12-witamina B1 oraz e) okskarbazepina-pregabalina do stosowania w bólu neuropatycznym.

Pewne pozycje literaturowe na ten temat i ich różnice w stosunku do niniejszego wynalazku są wymienione poniżej.

Dokumenty Medina-Santillan i wsp., Proc. West. Pharmacol. Soc. nr 47, (2004) str. 109-112 oraz Medina-Santillan i wsp., Proc. West. Pharmacol. Soc., nr 47, (2004) str. 76-79 dotyczą zastosowania gabapentyny i mieszaniny witamin B1, B6 i B12 do leczenia bólu neuropatycznego. Dokument MixcoatlZecuatl i wsp., Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, Vol. 30, nr 6, (2008) str. 431-441 wspomina o zastosowaniu gabapentyny lub karbamazepiny w kombinacji z benfotiaminą lub cyjanokobalaminą do leczenia bólu neuropatycznego wykazując, że zachodzi wzajemne oddziaływanie przeciwko allodynii.

W przeciwieństwie do wyżej wymienionych dokumentów, niniejszy wynalazek dotyczy innych substancji przeciwko epilepsji, takich jak pregabalina i okskarbazepina, połączonych razem lub każdego z nich w kombinacji z a) witaminą B12 lub b) witaminą B12 i witaminą B1. Żaden z wyżej wymienionych dokumentów nie opisuje ani nie sugeruje synergistycznej interakcji w działaniu przeciwko allodynii w odniesieniu do kombinacji a) pregabalina + witamina B12; b) pregabalina + witamina B12 + witamina B1; c) okskarbazepina + witmina B12; d) okskarbazepina + witamina B12 + witamina B1; oraz e) okskarbazepina-pregabalina.

Wzmianka medyczna umieszczona na stronie “efisiotherapy.net” wspomina o leczeniu bólu nerwów za pomocą witamin z grupy B (B1, B6 i B12) oraz pregabaliny. W tej informacji brakuje podstaw naukowych i jedynie zawiera ona sugestię leczenia. Nie sugeruje ani nie opisuje synergistycznego działania pomiędzy pregabaliną + witaminą B12 lub pregabaliną + witaminą B1 + witaminą B12.

Produkt farmaceutyczny wprowadzony na rynek w Indiach i Japonii do leczenia bólu neuropatycznego zawiera kompozycję z pregabaliną i metylokobalaminą.

W Indiach istnieją kompozycje farmaceutyczne o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające 75 mg, 150 mg i 300 mg pregabaliny oraz 750 mg metylokobalaminy, jak również kompozycje o natychmiastowym uwalnianiu z 75 mg, 150 mg i 300 mg pregabaliny oraz 500 mg, 750 mg i 1500 mg metylokobalaminy. W przeciwieństwie do tego opis ujawnia synergistyczne kombinacje a) pregabaliny + witaminy B12 z wyłączeniem metylokobalaminy oraz b) pregabaliny + witaminy B1 + witaminy B12 z wyłączeniem metylokoabalaminy i benfotiaminy, gdyż takie kombinacje powodują mniej działań niepożądanych i wykazują większą skuteczność.

Inny produkt farmaceutyczny Nervijen firmy Jenburkt Laboratory (Indie) zawiera kompozycję, która obejmuje pregabalinę, metylokobalaminę, pirydoksynę, kwas foliowy i befotiaminę. W przeciwieństwie do tego, opis ujawnia kombinację: pregabalina + witamina B12 oraz pregabalina + witamina B12 + witamina B1 z wyłączeniem benfotiaminy, która wykazuje działanie synergistyczne w leczeniu bólu pochodzenia nerwowego.

Zgłoszenie patentowe WO2010/002517 firmy Accelerated Care dotyczy sposobu leczenia neuropatii obwodowej, nie przewiduje ono jednoczesnego stosowania pregabaliny i cyjanokobalaminy. Dotyczy ono zastosowania urządzenia do dostarczania bodźca elektrycznego i opcjonalnie jednoczesnego podawania substancji wybranej spośród, między innymi, pirydoksyny, tiaminy, witaminy B12, gabapentyny, pregabaliny.

Zgłoszenie patentowe W O2009/132119 firmy Auspex Pharm, obejmuje środek zwiotczający mięśnie metaksolon i jego jednoczesne stosowanie z pregabaliną, metylokobalaminą lub okskarbazepiną

PL 231 163 B1 w leczeniu zaburzeń mięśniowo-szkieletowych. Ten dokument nie przewiduje jednoczesnego podawania pregabaliny i witaminy B12 lub pregabaliny i okskarbazepiny lub witaminy B12 i okskarbazepiny. Poza tym, przedmiotem niniejszego wynalazku nie jest metaksolon.

Zgłoszenie patentowe W O2001/012155 firmy Lipocine Inc. dotyczy kompozycji o zmodyfikowanym uwalnianiu i sposobów ich wytwarzania do poprawy wchłaniania leków hydrofilowych, takich jak pregabalina lub cyjanokobalamina. Nie przewiduje ono w ogóle jednoczesnego podawania leku przeciwko epilepsji i witamin.

Zgłoszenie patentowe WO2009/046801 firmy Merck dotyczy kompozycji zawierającej pochodną tiaminy znaną jako benfotiamina skojarzoną z pregabaliną, gabapentyną lub karbamazepiną, z których korzystną jest gabapentyna. Wykazuje ona działanie synergiczne w przypadku kombinacji benfotiamina+pregabalina i benfotiamina-gabapentyna. Ten dokument nie wspomina ani nie sugeruje jednoczesnego podawania pregabaliny ani okskarbazepiny z witaminą B1 lub witaminą B12 z wyłączeniem benfotiaminy, ani kombinacji dwóch substancji przeciwko epilepsji.

Zgłoszenie patentowe WO2009/004082 firmy Inserm dotyczy zastosowania substancji wybranej spośród: tauryny, prekursora tauryny, metabolitu tauryny, pochodnej tauryny, analogu tauryny lub dowolnej substancji wymaganej do biosyntezy tauryny, takiej jak między innymi tiamina lub cyjanokobalamina, do wytwarzania leku użytecznego w hamowaniu działań niepożądanych leku, który indukuje powstanie wysokiego poziomu pozakomórkowego GABA lub zwiększanie aktywacji receptora GABA. Ten dokument nie rozważa jednoczesnego podawania pregabaliny-witaminy B12, okskarbazepiny-witaminy, pregabaliny-witaminy B12-witaminy B1, okskarbazepiny-witaminy B12-witaminy B12 lub pregabaliny-okskarbazepiny.

Zgłoszenie patentowe WO2009/126931 firmy Xvasive Inc. opisuje sposób leczenia obsesji związanych z odstawieniem opioidów, obejmujący podawanie, korzystnie, buprenorfiny i innego leku wybranego między innymi spośród leku przeciwpsychotycznego, leku przeciwko epilepsji, kanabinoidu, spośród których może być wybrana okskarbazepina i pregabalina. Poza tym rozważa ono sposób leczenia zaburzeń dwubiegunowych przy użyciu buprenorfiny i innego leku, takiego jak witamina B12, pregabalina lub okskarbazepina. Ten dokument nie rozważa synergistycznych kombinacji włącznie z okskarbazepiną i witaminą B12 lub pregabaliny i witaminy B12 lub pregabaliny-okskarbazepiny.

Zgłoszenie patentowe WO2004/091578 firmy Biodelivery Sciences opisuje sposób obejmujący wprowadzenie nośnika leku do liposomu w obecności rozpuszczalnika, w którym nośnik leku jest wybrany spośród między innymi witamin (między innymi B1, B6, B12), okskarbazepiny. Nie ujawnia jednoznacznie kombinacji okskarbazepiny i witamin B-complex lub pregabaliny. Nie sugeruje też synergistycznego działania kombinacji według niniejszego wynalazku.

Zgłoszenie patentowe W O2008/104996 firmy Jubilant Organosys dotyczy sprasowanej tabletki rozpuszczalnej w wodzie i procesu jej wytwarzania. Tabletka może zawierać wiele substancji czynnych włącznie z okskarbazepiną i ogólnie witaminami. Nie ujawnia ono jednoznacznie kombinacji pregabaliny lub okskarbazepiny z witaminami z grupy B. Nie ujawnia również jednoznacznie kombinacji pregabaliny i okskarbazepiny.

Zgłoszenie patentowe WO2005048979 firmy Torrent Pharm, opisuje kompozycję o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierającą mikrotabletki. Wśród wielu substancji czynnych może ona zwierać okskarbazepinę i ogólnie witaminy. Nie ujawnia ona jednoznacznie kombinacji pregabaliny lub okskarbazepiny z witaminami z grupy B. Nie ujawnia również jednoznacznie kombinacji pregabalina-okskarbazepina.

Zgłoszenie patentowe nr US20010/0087422 firmy Gosford Centre (Holidngs) PTY LTD. dotyczy sposobu leczenia niedoboru koncentracji przy użyciu jednej lub kilku substancji przeciwko epilepsji, jednakże nie ujawnia jednoznacznie kombinacji pregabaliny i okskarbazepiny, ani nie sugeruje synergistycznej interakcji pomiędzy substancjami czynnymi.

Dokument Luszczki, J J. i wsp., Epilepsy Research Vol. 91, nr 2-3 (2010), str. 166-175 opisuje działanie przeciwdrgawkowe interakcji pregabaliny z lamotryginą, okskarbazepiną i topiramatem. To badanie nie rozważa przeciwbólowego działania kombinacji pregabalina-okskarbazepina.

Dokument May T.W. i wsp., Ther Drug Monit, Vol. 29, nr 6 (2007), str. 789-794 dotyczy badania określającego stężenie pregabaliny w surowicy krwi w skojarzeniu z innymi substancjami przeciwko epilepsji, jak okskarbazepina. Wnioskiem tego badania jest to, że skojarzone podawanie leku wywiera niewielki, lecz znaczący wpływ na stężenie pregabaliny w surowicy krwi. Ten dokument nie sugeruje synergistycznej interakcji kombinacji pregabalina-okskarbazepina w odniesieniu do działania przeciwko allodynii.

PL 231 163 B1

W obrocie handlowym znajduje się preparat Preplus B12 w postaci tabletek zawierający pregabalinę i witaminę B12 w różnych dawkach, zarejestrowany w 2011 r., produkowany przez firmę VITALIS. Znany jest również preparat pregabaliny i witaminy B12 (kod ATC N03AX16x) oraz preparat w postaci tabletek musujących zawierających pregabalinę i witaminę B12. Leki te nie stanowią jakkolwiek kombinacji trzyskładnikowej obejmującej lek przeciwpadaczkowy i dwie witaminy z grupy B, mającej zastosowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu bólowi i neuralgiom o różnorodnym umiejscowieniu.

Opis figur

Figura 1. Przebieg w czasie działania przeciwko allodynii wskutek doustnego podania okskarbazepiny szczurom z bólem neuropatycznym. Zależność progu 50% cofania do czasu. Zauważa się, że okskarbazepina zwiększała cofanie w sposób zależny od dawki, co interpretowano jako działanie przeciwko allodynii.

Figura 2. Przebieg w czasie działania przeciwko allodynii wskutek doustnego podania pregabaliny szczurom z bólem neuropatycznym. Zależność progu 50% cofania do czasu. Zauważa się, że pregabalina zwiększała próg cofania w sposób zależny od dawki, co interpretowano jako działanie przeciwko allodynii.

Figura 3. Przebieg w czasie działania przeciwko allodynii wskutek doustnego podawania witaminy B12 (cyjanokobalaminy) szczurom z bólem neuropatycznym.

Figura 4. Działanie przeciwbólowe samej okskarbazepiny (0), w skojarzeniu z witaminą B12 oraz w skojarzeniu z mieszaniną B1 i B12 (B1/B12) u szczurów poddanych podwiązaniu nerwów rdzeniowych L5/L6. Obserwowano, że witamina B12 powoduje niewielki wzrost działania przeciwbólowego okskarbazepiny, podczas gdy skojarzenie okskarbazepiny z witaminami B1 i B12 zasadniczo zwiększa działanie leku przeciwko epilepsji. Dane dla samej okskarbazepiny uzyskano ze związku w postaci kryształów, podczas gdy skojarzenie uzyskano ze związkiem w postaci proszku.

Figura 5. Działanie przeciwbólowe samej pregabaliny (P), skojarzonej z dawką witaminy B12 (B12) oraz skojarzonej z mieszaniną witamin B1 i B12 (B1/B12) u szczurów poddanych podwiązaniu nerwów rdzeniowych L5/L6. Zaobserwowano, że witamina B12 powoduje niewielki wzrost działania przeciwbólowego pregabaliny, podczas gdy skojarzenie pregabaliny z witaminami B1 i B12 zasadniczo zwiększa działanie przeciwko epilepsji.

Figura 6. Działanie przeciwbólowe samej okskarbazepiny (O), mieszaniny witamin B1/B12 i kombinacji okskarbazepiny z mieszaniną witamin B1/B12 u szczurów poddanych podwiązaniu nerwów rdzeniowych L5/L6. Zaobserwowano, że kombinacja okskarbazepiny i witamin B1/B12 nasila działanie przeciwbólowe w porównaniu z indywidualnym działaniem leków.

Figura 7. Działanie przeciwbólowe samej pregabaliny (P), mieszaniny witamin B1 i B12 oraz kombinacji pregabaliny z mieszaniną witamin B1/B12 u szczurów poddanych podwiązaniu nerwów rdzeniowych L5/L6. Zaobserwowano, że kombinacja pregabaliny i witamin B1/B12 wzmacnia działanie przeciwbólowe w porównaniu do indywidualnego działania leków.

Figura 8. Działanie przeciwbólowe samej okskarbazepiny (O) oraz skojarzonej z mieszaniną witamin B1 i B12 u szczurów poddanych podwiązaniu nerwów rdzeniowych L5/L6. Zaobserwowano, że kombinacja okskarbazepiny i witamin B1/B12 wzmacnia działanie przeciwbólowe, co jest postrzegane jako przesunięcie w prawo na krzywej zależności odpowiedzi od dawki. Działanie jest przedstawione jako procent maksymalnego możliwego efektu (MPE).

Figura 9. Działanie przeciwbólowe samej pregabaliny (P) oraz skojarzonej z mieszaniną witamin B1 i B12 u szczurów poddanych podwiązaniu nerwów rdzeniowych L5/L6. Zaobserwowano, że kombinacja pregabaliny i witamin B1/B12 wzmacnia działanie przeciwbólowe, co jest postrzegane jako przesunięcie w prawo na krzywej zależności odpowiedzi od dawki. Działanie jest przedstawione jako procent maksymalnego możliwego efektu (MPE).

Figura 10. Izobologram, który przedstawia synergistyczną interakcję powstałą wskutek doustnego podawania jednocześnie okskarbazepiny i pregabaliny szczurom z bólem neuropatycznym.

Przedmiotem wynalazku jest kombinacja farmaceutyczna zawierająca:

a) środek przeciwpadaczkowy wybrany spośród pregabaliny albo okskarbazepiny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; oraz

b) witaminy B1 i B12 z wyłączeniem metylokobalaminy i benfotiaminy do zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu bólowi z powodu umiarkowanych do ciężkich neuralgii o różnorodnym umiejscowieniu.

PL 231 163 B1

Korzystnie, witamina B1 obejmuje tiaminę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie chlorowodorek lub monoazotan tiaminy, a witamina B12 obejmuje cyjanokobalaminę lub hydroksykobalaminę.

Przedmiotem wynalazku jest również kombinacja farmaceutyczna jak zdefiniowano powyżej do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania bólowi od umiarkowanego do ciężkiego i neuralgiom o różnorodnym umiejscowieniu.

Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację farmaceutyczną jak zdefiniowano powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalne podłoża lub substancje pomocnicze.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna występuje w postaci kapsułki.

Korzystnie, witamina B1 występuje w zakresie dawek od 15 mg do 250 mg, a witamina B12 występuje w zakresie dawek od 0,1 mg do 10 mg.

Korzystnie, pregabalina występuje w zakresie dawek od 5 mg do 600 mg, a okskarbazepina w zakresie 600 mg do 2400 mg.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kombinacja leku przeciwko epilepsji i witamin do leczenia chorób związanych z bólem neuropatycznym w taki sposób, że działają one w sposób synergistyczny, szybki i przedłużony, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające kombinacje takich substancji czynnych, opis ujawnia również zestaw części, który obejmuje taką kombinację.

Opis ujawnia również nową synergiczną kombinację dwóch substancji przeciwko epilepsji do leczenia chorób związanych z bólem neuropatycznym, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające wspomnianą kombinację oraz zestaw części, który obejmuje taką kombinację.

Opis ujawnia zastosowanie kombinacji farmaceutycznej zawierającej a) pregabalinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i witaminę B12 lub b) pregabalinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, witaminę B12 i witaminę B1, przy czym, witamina B12 nie obejmuje metylokobalaminy, a witamina B1 nie obejmuje benfotiaminy. Korzystnie, witamina B12 zasadniczo składa się z cyjanokobalaminy lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli, a witamina B1 zasadniczo składa się z tiaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Opis ujawnia również kompozycje zawierające wspomnianą kombinację. Opis ujawnia zestaw części zawierający taką kombinację, przy czym zastosowanie mniejszych dawek pregabaliny w porównaniu z zastosowaniem dawki standardowej poprawia działanie terapeutyczne z mniejszą ilością działań niepożądanych.

Opis ujawnia zastosowanie kombinacji farmaceutycznej zawierającej: a) okskarbazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i witaminę B12 lub b) okskarbazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, witaminę B12 i witaminę B1, przy czym witamina B12 nie obejmuje metylokobalaminy, a witamina B1 nie obejmuje benfotiaminy. Korzystnie, witamina B12 składa się zasadniczo z cyjanokobalaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a witamina B1 składa się zasadniczo z tiaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Opis ujawnia również kompozycje zawierające wspomnianą kombinację. Opis ujawnia zestaw części, który obejmuje taką kombinację, przy czym zastosowanie mniejszych dawek okskarbazepiny w porównaniu ze standardowymi dawkami poprawia działanie terapeutyczne z mniejszą ilością działań niepożądanych.

Opis ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą kombinację pregabaliny i okskarbazepiny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompozycję zawierającą taką kombinację, oraz zestaw części zawierający taką kombinację, przy czym zastosowanie mniejszych dawek pregabaliny lub okskarbazepiny w porównaniu z zastosowaniem zwykłych dawek poprawia działanie terapeutyczne z mniejszą ilością działań niepożądanych.

Leczenie NP ma różnorodną etiologię. Obecnie choroba jest leczona lekami przeciwdepresyjnymi, substancjami przeciwko epilepsji lub inhibitorami noradrenaliny i ich kombinacjami, jednakże z powodu występowania działań niepożądanych terapia jest w wielu wypadkach przerywana.

W związku z powyższym, nie jest oczywistym branie pod uwagę, jako terapii pierwszego rzutu dla NP, zastosowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej kombinację leku przeciwko epilepsji, takiego jak pregabalina lub okskarbazepina lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i witamin. Nie jest także oczywistym używanie kombinacji tych dwóch substancji przeciwko epilepsji do leczenia NP. Jednakże, zaskakująco, niniejszy wynalazek ukazuje synergiczne interakcje dwóch substancji przeciwko epilepsji oraz leku przeciwko epilepsji z witaminą B12 lub z witaminą B12 i witaminą B1, przy czym zastosowanie mniejszych dawek pregabaliny lub okskarbazepiny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w porównaniu z zastosowaniem standardowych dawek obecnie stosowanych, poprawia

PL 231 163 B1 działanie terapeutyczne z prawdopodobieństwem mniejszej ilości działań niepożądanych, również zapewniając większe bezpieczeństwo w przypadku kontynuacji leczenia.

Kombinacje i kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają następujące korzyści:

• zapewniają synergistyczny efekt terapeutyczny odnośnie leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom spowodowanym, wywoływanym za pomocą i/lub rozprzestrzenianym przez uszkodzenia, dysfunkcje, kompresję i zaburzenia przewodnictwa układu neuronalnego;

• utrzymują długotrwałą skuteczność;

• są synergistycznymi kombinacjami o dużym profilu bezpieczeństwa, co pozwala na ich stosowanie przez dłuższy okres czasu;

• są preparatami o małej dawce pregabaliny lub okskarbazepiny w celu zmniejszenia ilości działań niepożądanych bez zmniejszania efektu terapeutycznego w leczeniu bólu neuropatycznego;

• mniejsza ilość działań niepożądanych sprzyja kontynuacji leczenia;

• znaczące zmniejszenie możliwych działań niepożądanych wywoływanych przez leczenie pregabaliną lub okskarbazepiną, takich jak między innymi senność, zmniejszenie płodności, zmęczenie, nudności, zmiana nastroju, trudności z koncentracją lub skupieniem uwagi, osłabienie, zamazane widzenie, drżenie kończyn (w przypadku okskarbazepiny);

• podawanie małej dawki leku przeciwko epilepsji zmniejsza ryzyko wywołania hiperhomocysteinemii, która z kolei jest związana z uszkodzeniem serca i naczyń;

• nie występuje interakcja farmakokinetyczna między substancjami czynnymi;

• niniejszy wynalazek jest zalecany jako terapia pierwszego wyboru w leczeniu bólu neuropatycznego z uwagi na bezpieczeństwo jej stosowania.

W korzystnym przykładzie zastosowania przedmiotem niniejszego wynalazku jest kombinacja leku przeciwko epilepsji i witamin, kompozycja zawierająca wspomnianą kombinację i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze lub podłoża, jak również zestaw części obejmujących taką kombinację. Kombinacja według niniejszego wynalazku wykazała użyteczność i synergiczne działanie w leczeniu bólu neuropatycznego.

W innym korzystnym przykładzie zastosowania opis ujawnia kombinację okskarbazepiny i pregabaliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Opis ujawnia także kompozycję farmaceutyczną zawierającą wspomnianą kombinację i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze lub podłoża, opis ujawnia również zestaw części, który obejmuje taką kombinację. Ta kombinacja również wykazała użyteczność i synergiczne działanie w leczeniu bólu neuropatycznego.

Oceniano działanie przeciwko allodynii nieskojarzonej, podawanej doustnie pregabaliny, okskarbazepiny i cyjanokobalaminy i następnie przeprowadzono badanie w celu określenia interakcji przeciwbólowej a) pregabaliny i witaminy B12; b) pregabaliny, witaminy B12 i witaminy B1; c) okskarbazepiny i witaminy B12 d) okskarbazepiny, witaminy B12 i witaminy B1; oraz e) okskarbazepiny-pregabaliny, w leczeniu bólu o podłożu nerwowym u szczurów.

Używano 6-tygodniowe samice szczurów Wistar o masie ciała 140-160 g. Każdego szczura badano tylko raz i był on uśmiercany. We wszystkich eksperymentach stosowano wytyczne na temat badania bólu u zwierząt (Zimmerman, 1983).

Szczury znieczulano dootrzewnowo mieszaniną ketaminy/ksylazyny (odpowiednio 45 i 12 mg/kg). Wykonywano częściowe nacięcie w lewej poprzecznej okolicy lędźwiowej w celu wyizolowania i podwiązania lewych nerwów rdzeniowych L5 i L6 za pomocą nici jedwabnej 6-0. Wykonywano podwiązanie obok nerwu kulszowego i dystalnie od grzbietowego korzenia zwoju nerwowego. Następnie ranę zaszyto. Testy przewodzenia wykonywano 12 dni po operacji.

W celu określenia dotykowej allodynii szczury umieszczano w indywidualnych plastikowych pojemnikach z dnem ze stalowej siatki nierdzewnej na 30 minut w celu adaptacji. Test progu dotykowego jest oparty na indukcji cofania lewej tylnej łapy zwierzęcia pod wpływem łagodnego bodźca mechanicznego. Łapa była stymulowana na skutek zastosowania siły mechanicznej przy użyciu różnych włókien von Freya w zakresie od 2,36 do 6,65 g. Im cieńsze są włókna, tym mniejsza siła jest stosowana i odwrotnie. W celu stymulacji łapy zwierzęcia początkowo używano pośredniego włókna (3,41 g). Uniesienie lewej łapy w ciągu 10 sekund uznawano za dodatnią odpowiedź i stosowano bodziec przy użyciu cieńszego włókna. Jeżeli nie następowało cofanie łapy uznawano to za ujemną odpowiedź i stosowano silniejszy bodziec kolejnym włóknem do czasu odpowiedzi zwierzęcia.

PL 231 163 B1

Gdy następowała zmiana reakcji, dodatnia lub ujemna, powtarzano stymulację jeszcze 4 razy, notując serie 6 wzorów odpowiedzi dodatnich lub ujemnych (Chaplan i wsp., 1994). Wzory odpowiedzi zapisywano w tabeli i obliczano próg 50% odpowiedzi przy użyciu wzoru Dixona (1980).

Z uzyskanych danych sporządzano wykresy progu 50% cofania (g) jako funkcja czasu (h) próg 50% cofania (g) = (10 [xf+ka|)/10000 gdzie:

xf: wartość ostatniego użytego włókna von Freya (jednostki log) k: czynnik korekcji oparty na wartości z tabeli dodatnich lub ujemnych odpowiedzi σ średnia różnic między bodźcami (jednostki log)

Z danych progu 50% cofania wykreślano wykresy paskowe i krzywe zależności odpowiedzi od dawki dla procentu efektu przeciwbólowego reprezentowanego przez maksymalny możliwy efekt (%MPE) przy użyciu następującego wzoru %MPE = [(AUC leku - AUC podłoża / (AUC placebo - AUC podłoża)] x 100

W celu określenia możliwego wzmocnienia przeciwbólowego dwóch substancji przeciwko epilepsji w skojarzeniu z witaminami B1 i B12 wykreślano krzywe zależności odpowiedzi od dawki dla każdej substancji i dla ich kombinacji z mieszaniną witamin B1/B12 (w ustalonej dawce odpowiednio 300 i 3 mg/kg). Na obu krzywych wyznaczono wartość ED50. Przesunięcie krzywej zależności odpowiedzi od dawki w lewo i wzrost efektu przeciwbólowego przy zastosowaniu witamin w odniesieniu do poszczególnych substancji przeciwko epilepsji uznawano za wzmocnienie efektu przeciwbólowego.

Doustne podawanie okskarbazepiny (30-300 mg/kg) znacząco zwiększały próg cofania, co interpretowano jako efekt przeciwko allodynii (fig. 1). Maksymalny efekt przeciwko allodynii obserwowano po około 3 godzinach i zmniejszał się on stopniowo w ciągu 8 godzin. Jednakże przy większych dawkach (300 mg/kg) efekt był utrzymywany nawet do 24 godzin. Obserwowano brak koordynacji ruchowej zaczynający się po 2 godzinach po podaniu, utrzymujący się przez 8 godzin przy tej dawce.

Doustne podanie pregabaliny (0,3-30 mg/kg) znacząco zwiększało próg cofania, co interpretowano jako efekt przeciwko allodynii (fig. 2). Maksymalny efekt przeciwko allodynii obserwowano po około 2 godzinach i zmniejszał się on stopniowo w ciągu 8 godzin. Po 24 godzinach efekt przeciwbólowy nie był już obserwowany. Przy większej dawce (30 mg/kg) obserwowano brak koordynacji ruchowej pomiędzy 1 a 7 godziną, podczas gdy przy dawce 10 mg/kg brak koordynacji obserwowano między 3 i 4 godziną po podaniu.

Doustne podanie witaminy B12 (0,06-6 mg/kg) znacząco zwiększało próg cofania, co interpretowano jako efekt przeciwko allodynii (fig. 3). Maksymalny efekt przeciwko allodynii obserwowano po około 3 godzinach i zmniejszał się on w ciągu 6 godzin. Po 8 godzinach nie obserwowano już efektu przeciwbólowego. Zauważono, że witamina B12 zwiększała próg cofania w sposób zależny od dawki, co interpretowano jako efekt przeciwko alllodynii.

Obliczono na podstawie tych krzywych ED50 okskarbazepiny i pregabaliny, które wynosiły odpowiednio 78,8 i 3,3 mg/kg.

Jako pierwszy krok w próbie wykazania wzmocnienia przeciwbólowego, podawano ED50 samych substancji przeciwko epilepsji, witaminę B12 lub kombinację witamin B1 i B12. Podanie witaminy B12 zwiększało działanie substancji przeciwko epilepsji w niewielkim stopniu. W przeciwieństwie do tego mieszanina witamin B1 i B12 znacząco zwiększały efekt okskarbazepiny lub pregabaliny (fig. 4 i 5). Te dane doprowadziły do decyzji użycia mieszanin witamin B1 i B12 w dalszych badaniach.

Podawanie mieszaniny witamin (300 mg/kg B1 i 3 mg/kg B12) powodowało mniejszy efekt przeciwko allodynii niż uzyskiwany przy ED50 okskarbazepiny (fig. 6) lub pregabaliny (fig. 7). W przeciwieństwie do tego, mieszanina witamin B1 i B12 znacząco zwiększała efekt okskarbazepiny lub pregabaliny (fig. 6 i 7).

Po tych krzywych, wykreślono krzywe zależności odpowiedzi od dawki w obecności ustalonej dawki mieszaniny witamin. Zastosowane dawki okskarbazepiny wynosiły 10, 78,8, 100 i 150 mg/kg, podczas gdy dawki pregabaliny wynosiły 0,3, 1,2 i 3,3 mg/kg. W obu przypadkach były one skojarzone z ustaloną dawką mieszaniny witamin (300 mg/kg B1 i 3 mg/kg B12). W przypadku obu substancji przeciwko epilepsji obserwowano przesunięcie w lewo na krzywej zależności odpowiedzi od dawki (fig. 8 i 9). ED50 kombinacji były niższe (51,87 + 9,8 i 0,85 + 0,2 mg/kg) niż w przypadku obu substancji przeciwko epilepsji podawanych osobno (78,8 i 3,3 mg/kg odpowiednio dla okskarbazepiny i pregabaliny). Poza

PL 231 163 B1 tym obserwowano wzrost efektu przeciwbólowego w obu przypadkach. Największe wzmocnienie występowało w przypadku kombinacji pregabaliny i mieszaniny witamin B1 i B12,

Te dane sugerują, że kombinacja okskarbazpiny lub pregabaliny i mieszaniny witamin B1 i B12 powoduje wzmocnienie efektu przeciwbólowego. To oznacza, że wymagane są znacząco mniejsze dawki do uzyskania tego samego poziomu efektu, który mógłby zredukować działania niepożądane dwóch substancji przeciwko epilepsji. Szczególnie kombinacja pregabaliny i witamin powodowała najbardziej skuteczne złagodzenie bólu neuropatycznego u szczurów. Ponieważ model podwiązania nerwów rdzeniowych L5/L6 przewiduje, co stanie się w organizmie człowieka, te dane sugerują, że te dwie kombinacje mogą być użyteczne w leczeniu bólu neuropatycznego u człowieka.

Fig. 10 ukazuje, że punkt interakcji między okskarbazepiną i pregabaliną jest poniżej linii izoboli lub linii addytywnej, która wskazuje istnienie efektu synergistycznego; linia izoboli jest sporządzona na podstawie dawek skutecznych okskarbazepiny i pregabaliny w każdej osi wykresu.

Powyższe dane wskazują i ukazują, że nowe kombinacje a) pregabaliny i witaminy B12; b) pregabaliny i witaminy B12 i B1; c) okskarbazepiny i witaminy B12; okskarbazepiny i witaminy B12 i B1; oraz e) okskarbazepiny-pregabaliny powodują efekt synergistyczny i są bardziej użyteczne w leczeniu bólu neuropatycznego (synergia przeciwbólowa). To oznacza, że wymagane są mniejsze dawki, co może istotnie zmniejszyć ilość działań niepożądanych tych dwóch leków przeciwko epilepsji.

Preparaty kompozycji farmaceutycznych

Opis ujawnia wytwarzanie i stosowanie kompozycji farmaceutycznych zawierających następujące kombinacje: a) pregabalina i witamina B12; b) pregabalina i witamina B12 i B1 jako objęte wynalazkiem;

c) okskarbazepina i witamina B12; okskarbazepina i witamina B12 i B1 jako objęte wynalazkiem; oraz e) okskarbazepina-pregabalina; z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Te kompozycje mogą występować w postaci doustnej, dojelitowej, pozajelitowej, miejscowej, dopoliczkowej, donosowej, do podawania do oczu, do podawania dooponowego lub innych dróg podania. Można również sporządzić preparaty o kontrolowanym lub przedłużonym uwalnianiu.

Preparat kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku może być sporządzony w postaci tabletki, roztworu, zawiesiny, proszku, kapsułek, granulek, mikrosfer, mikrokapsułek, emulsji lub innych sferycznych lub nie-sferycznych systemów cząstek.

Tabletki mogą być sporządzone przez formowanie lub sprasowywanie substancji czynnych ze środkami wiążącymi, nawilżającymi, granulującymi, surfaktantami, środkami dezintegrującymi, rozcieńczalnikami i innymi substancjami pomocniczymi. Skrobia, glikolan sodowy skrobi etc. mogą być stosowane jako środki dyspergujące. Laurylosiarczan sodowy może być na przykład stosowany jako surfaktant. Węglany, laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia, fosforan sodu mogą być używane jako rozcieńczalniki. Skrobia i kwas alginowy mogą być używane jako środki granulujące i dezintegrujące. Żelatyna, wstępnie żelatynowana skrobia, poliwinylopirolidon, HPMC i HPC mogą być używane na przykład jako środki wiążące. Stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk etc. mogą być uż ywane jako środki nawilżające. Tabletki mogą być (lub nie) powlekane i mogą dalej zawierać środki słodzące, środki smakowe, barwniki, środki konserwujące etc.

Kapsułki zawierające kombinację według niniejszego wynalazku mogą być miękkie lub twarde, takie jak kapsułki żelatynowe, i mogą posiadać rozcieńczalnik w postaci stałej, taki jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin lub podłoże oleiste, takie jak olej lub płynna parafina.

Płynne preparaty w postaci roztworu i zawiesiny mogą być sporządzane przy użyciu wodnych i nie-wodnych podłóż. Woda i roztwór izotoniczny soli może być użyty jako wodne podłoże. Oleje roślinne, estry olejów, alkohol etylowy, płynna parafina, oleje mineralne etc. mogą być używane jako podłoża nie-wodne. Zawiesiny również mogą zawierać środki emulgujące, środki dyspergujące, środki nawilżające, środki konserwujące, sole, środki smakowe, bufory, barwniki etc.

Proszek lub granulat może być przystosowany do bezpośredniego podawania pacjentowi lub być w postaci tabletek lub jako wypełnienie kapsułek lub do sporządzania zawiesiny.

Emulsje mogą być sporządzane przy użyciu oleju roślinnego, oleju mineralnego lub ich kombinacji w celu wytworzenia fazy olejowej. Mogą również zawierać środki emulgujące, takie jak guma arabska lub tragakanta i estry, jak również środki słodzące i smakowe.

Preparaty według niniejszego wynalazku mogą również być dostosowane na przykład do podawania doodbytniczego, jako czopki lub roztwory do irygacji.

Preparaty zawierające niniejszą kombinację farmaceutyczną mogą również być dostosowane do stosowania pozajelitowego, takiego jak roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwań, przy użyciu rozpuszczalników lub rozcieńczalników, takich jak woda, 1,3-butanodiol, roztwór chlorku sodu.

PL 231 163 B1

Odpowiednie preparaty do podawania miejscowego mogą obejmować płynne preparaty, emulsje, roztwory lub zawiesiny.

Niniejsza kombinacja farmaceutyczna może również być wytworzona jako zestaw części w postaci dwóch lub trzech oddzielnych jednostek komponentów, tj. substancje czynne występują w różnych postaciach farmaceutycznych, na przykład substancja czynna występuje w pierwszej postaci farmaceutycznej (kapsułka, tabletka, roztwór, zawiesina, granulki, emulsja, proszek, systemy cząstek lub mikrocząstek etc.), a druga substancja farmaceutyczna występuje w drugiej postaci farmaceutycznej (kapsułka, tabletka, roztwór, zawiesina, granulki, emulsja, proszek, system cząstek lub mikrocząstek etc.).

Dawki

W przypadku kombinacji leków przeciwko epilepsji z witaminami, pregabalina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole występuje w zakresie dawek od 5 mg do 600 mg, cyjanokobalamina występuje w zakresie dawek od 0,1 mg do 10 mg, tiamina występuje w zakresie dawek od 15 mg do 250 mg oraz okskarbazepina lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole występuje w zakresie dawek od 600 mg do 2400 mg.

W przypadku kombinacji pregabaliny i okskarbazepiny, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, pregabalina występuje w zakresie od 5 do 600 mg i okskarbazepina występuje w zakresie od 600 do 2400 mg.

Dzięki skuteczności synergistycznych kombinacji, można stosować dawki mniejsze od zwykłych dawek nawet o trzecią lub piątą część.

Przykłady

Wynalazek będzie opisany poniżej w odniesieniu do następujących przykładów, które zamieszczono jedynie w celach ilustracyjnych.

P r z y k ł a d 1

Mieszaninę 150 mg pregabaliny, 1 mg cyjanokobalaminy i 50 mg monoazotanu tiaminy zmieszano ze stearynianem magnezu, kroskarmellozą sodową, dwuzasadowym fosforanem wapnia, celulozą mikrokrystaliczną, HPMC, dwutlenkiem tytanu i laktozą. Mieszaninę umieszczono w kapsułce.

P r z y k ł a d 2

Mieszaninę 300 mg pregabaliny, 1 mg cyjanokobalaminy i 50 mg monoazotanu tiaminy zmieszano ze stearynianem magnezu, dwuzasadowym fosforanem wapnia, celulozą mikrokrystaliczną, HPMC i laktozą. Mieszaninę umieszczono w kapsułce.

P r z y k ł a d 3

Mieszaninę 300 mg okskarbazepiny, 1 mg cyjanokobalaminy i 50 mg chlorowodorku tiaminy zmieszano ze stearynianem magnezu, dwuzasadowym fosforanem wapnia, celulozą mikrokrystaliczną, HPMC, dwutlenkiem tytanu i laktozą. Mieszaninę umieszczono w kapsułce.

P r z y k ł a d 4

Mieszaninę 600 mg okskarbazepiny i 1 mg cyjanokobalaminy zmieszano z talkiem i alkoholem oraz granulowano przez suszenie rozpuszczalnika. Uzyskane granulki sprasowano w celu otrzymania tabletek lub używano do wypełnienia kapsułek.

Wynalazek został wystarczająco opisany tak, że osoba o przeciętnej biegłości w dziedzinie może go powielić i uzyskać wyniki podane w niniejszym opisie patentowym. Jednakże każda osoba związana z dziedziną niniejszego wynalazku może dokonać modyfikacji nie opisanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym. Dlatego, jeżeli zastosowanie takich modyfikacji w określonej kompozycji wymaga środków zastrzeżonych w następujących zastrzeżeniach patentowych, takie kompozycje będą w zakresie niniejszego wynalazku.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kombinacja farmaceutyczna zawierająca:

   a) środek przeciwpadaczkowy wybrany spośród pregabaliny albo okskarbazepiny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; oraz

   b) witaminy B1 i B12 z wyłączeniem metylokobalaminy i benfotiaminy do zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu bólowi z powodu umiarkowanych do ciężkich neuralgii o różnorodnym umiejscowieniu.

   PL231 163 Β1
2. 2. Kombinacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że witamina B1 obejmuje tiaminę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, korzystnie chlorowodorek lub monoazotan tiaminy, a witamina B12 obejmuje cyjanokobalaminę lub hydroksykobalaminę.
3. 3. Kombinacja farmaceutyczna jak zdefiniowano w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania bólowi od umiarkowanego do ciężkiego i neuralgiom o różnorodnym umiejscowieniu.
4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację farmaceutyczną jak zdefiniowano w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne podłoża lub substancje pomocnicze.
5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że występuje w postaci kapsułki.
6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że witamina B1 występuje w zakresie dawek od 15 mg do 250 mg, a witamina B12 występuje w zakresie dawek od 0,1 mg do 10 mg.
7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że pregabalina występuje w zakresie dawek od 5 mg do 600 mg, a okskarbazepina w zakresie 600 mg do 2400 mg.