PL226392B1 - Biodegradable bone implant - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest materiał do wypełniania ubytków kostnych. Ubytki takie powstają na drodze urazu, po usunięciu torbieli lub nowotworu kości, lub są skutkiem procesów degeneracyjnych, jak resorpcja kości pod chorym lub usuniętym zębem. Materiał może być stosowany u ludzi lub zwierząt. Ulega on powolnemu procesowi degradacji i jest zastępowany przez naturalną kość.The subject of the invention is a material for filling bone defects. Such defects are caused by trauma, after the removal of a cyst or bone tumor, or are the result of degenerative processes, such as bone resorption under a diseased or removed tooth. The material can be used in humans or animals. It is slowly degrading and is replaced by natural bone.

Odbudowa kości i sterowana regeneracja tkanek stały się bardzo ważnymi metodami terapeutycznymi w nowoczesnej stomatologii. Materiały do odbudowy kości stosowane są zarówno w celu zachowania ciągłości tkanek, przy wypełnianiu ubytków kostnych, jak i w celu uzyskania miejsca dla wszczepienia implantu zębowego przy niekorzystnej topografii kości. W dzisiejszych czasach zastosowanie materiałów kościozastępczych oraz błon zaporowych stało się częścią standardowego postępowania w odtwarzaniu kości w ubytkach części zębodołowej żuchwy i wyrostka zębodołowego szczęki. Ocenia się, że regeneracja kości staje się niezbędna w około 40% przypadków wszystkich zabiegów implantacji stomatologicznych. W przypadku braku odpowiedniej objętości kości własnej do wszczepienia implantu, konieczne staje się odbudowanie zanikłej struktury kostnej. W przeciwnym razie wytrzymałość mocowania wkrętu do osadzenia implantu stomatologicznego będzie zbyt niska, co grozi jego wyłamaniem z kości.Bone reconstruction and guided tissue regeneration have become very important therapeutic methods in modern dentistry. Bone reconstruction materials are used both in order to maintain the continuity of tissues, when filling bone defects, and to create a place for implantation of a dental implant in the case of unfavorable bone topography. Nowadays, the use of bone replacement materials and barrier membranes has become part of the standard procedure in bone reconstruction in the cavities of the alveolar part of the mandible and the maxillary alveolar process. It is estimated that bone regeneration becomes necessary in about 40% of all dental implant procedures. In the case of insufficient bone volume for implant placement, it becomes necessary to rebuild the atrophied bone structure. Otherwise, the strength of the screw fixing to the dental implant will be too low, which may cause it to break off the bone.

W przypadku usunięcia torbieli lub nowotworu kości mamy do czynienia z ubytkiem o stosunkowo małym wlocie i znacznej objętości. Pozostawienie takiego ubytku zwykle nie kończy się samoistną regeneracją. Otwór wypełnia się skrzepem i nie dochodzi w tym miejscu do regeneracji tkanki kostnej. Zastosowanie materiału, który może być wprowadzony przez wąski otwór, dobrze wypełnia przestrzeń wewnętrzną, wiąże wewnątrz i ulega potem powolnej biodegradacji i zastępowaniu przez naturalną kość pozwoliłoby na pełne wyleczenie.When a cyst or a bone tumor is removed, it is a defect with a relatively small inlet and large volume. Leaving such a cavity usually does not end with spontaneous regeneration. The opening is filled with a clot and no bone tissue regenerates there. The use of a material that can be inserted through a narrow opening, fills the inner space well, binds inside and then slowly biodegrades and replaced by natural bone would allow for full healing.

Wśród materiałów do odbudowy kości i tkanek miękkich możemy wyróżnić cztery rodzaje: kość własna pacjenta - materiał autogenny, kość z banku tkanek i inne materiały uzyskiwane z tkanek ludzkich - materiał allogenny, materiały pochodzenia zwierzęcego-ksenogenne (heterogenne) i materiały syntetyczne-alloplastyczne.Among the materials for the reconstruction of bones and soft tissues, we can distinguish four types: the patient's own bone - autogenous material, bone from a tissue bank and other materials obtained from human tissues - allogeneic material, animal-xenogeneic (heterogeneous) materials and synthetic-alloplastic materials.

Przeszczepy kości własnej pacjenta dostarczają żywe komórki osteogenne wykazujące właściwości osteokondukcyjne i osteoindukcyjne. Wykorzystanie ich wiąże się jednak z koniecznością dodatkowego zabiegu chirurgicznego pobrania materiału, który jest równie uciążliwy jak zabieg pierwotny. Zastosowanie innych materiałów pozwala często na zrezygnowanie z tego obciążającego dla pacjenta zabiegu pobrania kości.The patient's own bone grafts provide live osteogenic cells with osteoconductive and osteoinductive properties. Their use, however, requires an additional surgical procedure to collect the material, which is as onerous as the original procedure. The use of other materials often allows for the resignation of this burdensome bone extraction procedure for the patient.

Oprócz wszczepów autogennych, uznawanych wciąż za „złoty standard” w implantologii, stosuje się materiały allogenne, ksenogenne i alloplastyczne. Wszczep allogenny to najczęściej uzyskana z banku tkanek kość ludzka liofilizowana i nieodwapniona (FDBA - freeze-dried bone allograft) lub liofilizowana i odwapniona (DFDBA - decalcified freeze-dried bone allograft). Wszczepy te są całkowicie biokompatybilne z otaczającymi tkankami i mają działanie osteoindukcyjne, czyli są źródłem substancji indukujących powstawanie kości w tkankach otaczających ubytek kostny. Właściwości osteoindukcyjne wszczepów są przypisane procesowi odwapnienia kości, na skutek którego zostają odsłonięte białka morfogenetyczne kości pobudzające komórki gospodarza do różnicowania się w kierunku osteoblastów. Wadą tego typu wszczepów jest możliwość wywołania odpowiedzi immunologicznej ze strony biorcy oraz niebezpieczeństwo przeniesienia zakażenia bakteryjnego i wirusowego. W USA i Kanadzie stosuje się również odpowiednio spreparowane i konfekcjonowane materiały allogenne, dostarczane przez wytwórców wyrobów medycznych (m.in. MinerOss^®, Grafton^®). Stosowanie tego typu wyrobów medycznych nie jest aprobowane w UE, jako niezgodne z Dyrektywą 93/42/EEC.In addition to autogenous implants, still considered the "gold standard" in implantology, allogeneic, xenogeneic and alloplastic materials are used. The most common form of an allogeneic implant is freeze-dried bone allograft (FDBA) or decalcified freeze-dried bone allograft (DFDBA) obtained from a tissue bank. These implants are completely biocompatible with the surrounding tissues and have an osteoinductive effect, i.e. they are a source of bone-inducing substances in the tissues surrounding the bone defect. The osteoinductive properties of the implants are attributed to the bone decalcification process, which exposes bone morphogenetic proteins that stimulate host cells to differentiate into osteoblasts. The disadvantage of this type of implants is the possibility of inducing an immune response on the part of the recipient and the risk of transmitting bacterial and viral infections. In the United States and Canada, are also used suitably processed and packaged allogenic materials supplied by the manufacturers of medical devices (including MinerOss ^®, Grafton ^®). The use of this type of medical devices is not approved in the EU as inconsistent with Directive 93/42 / EEC.

W Europie najbardziej powszechne jest zastosowanie materiałów heterogennych, uzyskanych od zwierząt hodowlanych, np. chrząstka lub kość bydlęca. Wyrobem o najszerszej dokumentacji kli_® nicznej jest Bio-Oss^® (Geistlich). Jest to naturalna struktura nieorganiczna kości, z której usunięto część organiczną, całkowicie go odbiałczając. Otrzymywany z kości wołowych, przypomina zmineralizowaną kość ludzką pod względem morfologii, porowatości, powierzchni wewnętrznej, struktury krystalicznej i chemicznej. Jego działanie polega na osteokondukcji, czyli stworzeniu rusztowania dla kości własnej pacjenta, aby umożliwić wrastania tkanek do wnętrza wszczepu. Porowata struktura tego materiału staje się unaczyniona i przerośnięta przez włókna kolagenowe, a na powierzchni częściowo nieresorbowalnych cząstek materiału dochodzi do osteogenezy.In Europe, the most common is the use of heterogeneous materials derived from farm animals, such as cartilage or bovine bone. Product with the widest documentation clients _® cations is Bio-Oss ^® (Geistlich). It is a natural inorganic bone structure from which the organic part has been removed, deprotecting it completely. Obtained from beef bones, it resembles mineralized human bone in terms of morphology, porosity, internal surface, crystal and chemical structure. It works by means of osteoconduction, i.e. creating a scaffold for the patient's own bones to allow tissues to grow inside the implant. The porous structure of this material becomes vascularized and overgrown by collagen fibers, and osteogenesis occurs on the surface of partially non-resorbable material particles.

Wadą zarówno materiałów allogenicznych, jak i ksenogenicznych jest teoretyczna możliwość przeniesienia na biorcę takich chorób jak: wirusowe zapalenie wątroby, AIDS, gąbczaste zapalenieThe disadvantage of both allogeneic and xenogeneic materials is the theoretical possibility of transmitting diseases such as viral hepatitis, AIDS, spongiform inflammation to the recipient.

PL 226 392 B1 mózgu, itp. Przeciwwskazaniem mogą być również uprzedzenia osobiste pacjenta, względy etyczne i religijne. Niewątpliwym minusem tego typu materiałów, poza kością z banku tkanek, jest też ich wysoka cena. Dodatkowym ograniczeniem w zastosowaniu materiałów mineralnych pochodzenia zwierzęcego jest brak skłonności do degradacji, a następnie resorpcji, a przez to niepodleganie naturalnym procesom przebudowy implantu w kość.The patient's personal prejudices, ethical and religious considerations may also be a contraindication. The undoubted disadvantage of this type of materials, apart from bone from a tissue bank, is also their high price. An additional limitation in the use of animal-derived mineral materials is the lack of susceptibility to degradation and then resorption, and thus not being subject to the natural processes of reconstructing the implant into bone.

W związku z niedogodnościami, jakimi obarczone jest zastosowanie materiałów auto-, alloi ksenogenicznych w ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania materiałami syntetycznymi. Dotychczas stosowane materiały syntetyczne to cementy fosforanowe i akrylowe. Wadą tych materiałów jest brak ich degradacji, wysokie ciepło wiązania, które może prowadzić do uszkodzenia sąsiadujących tkanek oraz nieprzereagowane pozostałości (metakrylan metylu, nadtlenki, kwas fosforowy), które mogą być niebezpieczne dla sąsiadujących tkanek.Due to the disadvantages of using auto, allo and xenogeneic materials, an increased interest in synthetic materials has been observed in recent years. The synthetic materials used so far are phosphate and acrylic cements. The disadvantages of these materials are their lack of degradation, high heat of binding which can damage adjacent tissues, and unreacted residues (methyl methacrylate, peroxides, phosphoric acid), which can be hazardous to adjacent tissues.

Z powszechnego stosowania znany jest materiał wstrzykiwany o nazwie handlowej EasyGraft. Materiał ten składa się z granulek powstałych z czystego fazowo fosforanu trójwapniowego. Każda granula jest pokryta 10 mikronową warstwą szybko resorbującego się kopolimeru kwasu mlekowego. Po dodaniu N-metylo-2 pyrrolidonu warstwa ta staje się klejąca i pozwala jednocześnie na wzajemne klejenie się granuli. W kontakcie z płynami ustrojowymi materiał twardnieje w ciągu kilku minut tworząc twardą, porowatą strukturę.The injectable material under the trade name EasyGraft is known from common use. This material consists of granules made of phase-pure tricalcium phosphate. Each granule is covered with a 10 micron layer of a rapidly resorbing lactic acid copolymer. Upon addition of N-methyl-2-pyrrolidone, this layer becomes sticky and allows the granules to stick to each other. On contact with body fluids, the material hardens within minutes, creating a hard, porous structure.

Z opisu zgłoszenia patentowego US2004259972 znany jest sposób wytwarzania materiału z biodegradowalnych włókien polimerowych, którym to sposobem otrzymuje się specyficzną strukturę włókien splecionych. Tak otrzymany materiał może być stosowany do implantacji tkanek, a jego struktura powoduje opóźnienie dysocjacji włókien po implantacji. Struktura materiału włóknistego ma charakter uniwersalny, a zatem nie jest przystosowana do jednego rodzaju tkanki. W szczególności, struktura ta nie przypomina struktury kości.From the patent application US2004259972 a method of producing a material from biodegradable polymer fibers is known, by which method a specific structure of intertwined fibers is obtained. The material obtained in this way can be used for tissue implantation, and its structure delays the dissociation of fibers after implantation. The structure of the fibrous material is universal and therefore not adapted to one type of tissue. In particular, this structure does not resemble bone structure.

Biodegradowalny implant kostny według wynalazku stanowi zestaw składający się z granulek wykonanych z polimeru organicznego biodegradowalnego i/lub z biodegradowalnej ceramiki, zawierających wewnątrz związki wapnia i/lub magnezu, oraz z wodnego roztworu polikwasu organicznego. Jako polimer biodegradowalny stosuje się chitozan, chitynę albo polilaktyd lub jego kopolimery z glikolidem. Jako ceramikę stosuje się węglany wapnia i/lub magnezu i/lub fosforany wapnia i/lub magnezu. Jako polikwas organiczny korzystnie stosuje się kwas alginowy, kwas hialuronowy, karboksymetylocelulozę, albo sole wymienionych polikwasów, korzystnie sole sodowe lub potasowe. Wzajemny masowy stosunek granulek i roztworu polikwasu korzystnie zawiera się w przedziale od 1:10 do 10:1. Stosuje się roztwór polikwasu o stężeniu 0,5-10%.The biodegradable bone implant according to the invention is a set consisting of granules made of a biodegradable organic polymer and / or of a biodegradable ceramic, with calcium and / or magnesium compounds inside, and an aqueous solution of polyorganic acid. Chitosan, chitin or polylactide or its copolymers with glycolide are used as the biodegradable polymer. The ceramics used are calcium and / or magnesium carbonates and / or calcium and / or magnesium phosphates. Alginic acid, hyaluronic acid, carboxymethylcellulose, or the salts of the polyacids mentioned, preferably the sodium or potassium salts, are preferably used as the polyorganic acid. The mutual mass ratio of the granules and the polyacid solution is preferably in the range from 1:10 to 10: 1. A polyacid solution with a concentration of 0.5-10% is used.

Jako związki wapnia lub magnezu, korzystnie stosuje się chlorki, siarczany, węglany, tlenki lub wodorotlenki, lub sole farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych, korzystnie bursztyniany, cytryniany, octany, mleczany, maleiniany, glikolany lub glukoniany.As the calcium or magnesium compounds, chlorides, sulphates, carbonates, oxides or hydroxides or salts of pharmaceutically acceptable organic acids are preferably used, preferably succinates, citrates, acetates, lactates, maleates, glycolates or gluconates.

Korzystnie granulki mają rozmiar od 10 mikrometrów do 2 milimetrów. Granulki mieszane są z roztworem polikwasu tak, by roztwór zwilżał granulki.Preferably the granules are between 10 micrometers and 2 millimeters in size. The granules are mixed with the polyacid solution so that the solution wets the granules.

Najkorzystniej zestaw składa się z granulek wykonanych z chitozanu z dodatkiem fosforanów wapnia, ewentualnie z dodatkiem fosforanów magnezu oraz wodnego roztworu alginianu sodowego jako polikwasu.Most preferably, the kit consists of granules made of chitosan with the addition of calcium phosphates, optionally with the addition of magnesium phosphates, and an aqueous solution of sodium alginate as a polyacid.

Granulki z chitozanu, stanowiące element biodegradowalnego zestawu do implantacji kości, otrzymuje się drogą wkraplania roztworu polimeru do roztworu koagulującego. Jako rozpuszczalnik stosuje się wodny roztwór kwasu o stężeniu 0,5-10%. Stężenie chitozanu w roztworze korzystnie wynosi 0,5-10%. Jako kwas korzystnie stosuje się kwas octowy, fosforowy lub solny. Jako roztwór koagulujący, do którego wkraplany jest roztwór chitozanu, stosuje się korzystnie wodny roztwór wodorotlenku sodu, potasu lub wapnia (0,5-10%), wodny roztwór polifosforanu sodu lub potasu (0,5-10%), etanol lub aceton z ewentualnym dodatkiem wody zawierający (lub nie) wodorotlenki sodu, potasu lub wapnia (0,5-10%).Chitosan granules, which are part of a biodegradable bone implantation kit, are obtained by dropping a polymer solution into the coagulating solution. The solvent used is an aqueous acid solution with a concentration of 0.5-10%. The concentration of chitosan in the solution is preferably 0.5-10%. Acetic acid, phosphoric acid or hydrochloric acid is preferably used as the acid. The coagulating solution into which the chitosan solution is added dropwise is preferably an aqueous solution of sodium, potassium or calcium hydroxide (0.5-10%), an aqueous solution of sodium or potassium polyphosphate (0.5-10%), ethanol or acetone with with the optional addition of water, containing (or not) sodium, potassium or calcium hydroxides (0.5-10%).

Podobnie postępuje się w przypadku, gdy polimerem organicznym jest chityna. Jako rozpuszczalnik stosuje się wtedy wodny roztwór kwasu o stężeniu powyżej 10%, wodny roztwór zasady sodowej, ewentualnie z dodatkiem mocznika, o stężeniu łącznie 5-50%. Jako kwas korzystnie stosuje się kwas siarkowy, solny, octowy. Stężenie chityny w roztworze korzystnie wynosi 0,5-5%. Jeśli chityna rozpuszczana jest w zasadzie lub zasadzie z mocznikiem, jako roztwór koagulujący stosuje się wodę destylowaną, etanol, aceton lub wodne roztwory kwasów, o stężeniach 0,1-20% bądź ich mieszaniny.The same is the case when the organic polymer is chitin. The solvent used is then an aqueous acid solution with a concentration of more than 10%, an aqueous solution of a sodium base, possibly with the addition of urea, with a total concentration of 5-50%. Sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid is preferably used as the acid. The concentration of chitin in the solution is preferably 0.5-5%. If the chitin is dissolved essentially or basically with urea, distilled water, ethanol, acetone or aqueous acid solutions at concentrations of 0.1-20% or mixtures thereof are used as the coagulating solution.

PL 226 392 B1PL 226 392 B1

W przypadku, gdy polimerem organicznym jest polilaktyd lub jego kopolimer, granulki można otrzymywać wkraplając roztwór polimeru w rozpuszczalniku organicznym do wody i mieszając do czasu wyparowania rozpuszczalnika albo kapiąc polimer w wieży suszarniczej, w której krople wysychają w czasie opadania. Jako rozpuszczalnik można stosować np. chloroform, dichlorometan lub tetrahydrofuran. Stężenie polilaktydu w roztworze korzystnie wynosi 0,1-10%. Korzystnie jest, w wymienionej metodzie, stosować roztwór polimeru z dodatkami soli, tlenków lub wodorotlenków wapnia lub magnezu (zawiesinę). Można również wkraplać taki roztwór do złoża w granulatorze zawierającego sproszkowane wymienione dodatki mineralne.In the case where the organic polymer is polylactide or a copolymer thereof, granules can be obtained by dropping a solution of the polymer in an organic solvent into water and stirring until the solvent evaporates, or by dripping the polymer in a drying tower where the droplets dry as they sink. As the solvent, for example, chloroform, dichloromethane or tetrahydrofuran can be used. The concentration of polylactide in the solution is preferably 0.1-10%. Preferably, in said method, a polymer solution with added calcium or magnesium salts, oxides or hydroxides (suspension) is used. It is also possible to drop such a solution into the bed in the granulator containing the powdered mineral additives mentioned.

W przypadku, gdy elementem zestawu są granulki ceramiczno-polimerowe, można je np. otrzymać kapiąc roztwór polimeru kwasu mlekowego w rozpuszczalniku organicznym do proszku trójfosforanu wapnia, z dodatkiem np. chlorków lub siarczanów wapnia lub magnezu (1-20%), w granulatorze talerzowym lub innym typie granulatora (sitowy, ślimakowy). W sytuacji, gdy granulka zawiera chitozan lub chitynę, polimer miesza się wstępnie z dodatkiem ceramiki.When ceramic-polymer granules are part of the set, they can be obtained, for example, by dripping a solution of a lactic acid polymer in an organic solvent into a calcium triphosphate powder, with the addition of e.g. calcium or magnesium chlorides or sulphates (1-20%) in a disk granulator or another type of granulator (sieve, screw). In a situation where the granule contains chitosan or chitin, the polymer is premixed with the addition of ceramics.

Granulki, po ich otrzymaniu, wypłukaniu i wysuszeniu, nasącza się wodnym roztworem związku metalu tworzącego wielowartościowe kationy, w czasie od kilku minut do 24 godzin. Nasączone granulki suszy się.The granules, after they are obtained, rinsed and dried, are soaked with an aqueous solution of a metal compound that forms polyvalent cations for a few minutes to 24 hours. The soaked granules are dried.

Zestaw według wynalazku funkcjonuje w ten sposób, że granulki miesza się z roztworem polikwasu tuż przed użyciem w celu wypełnienia ubytku kostnego. Po zmieszaniu granulek i roztworu polikwasu kationy wielowartościowe przechodzą z granulek do roztworu i powodują żelowanie polikwasu. Dzięki temu materiał może być, po zmieszaniu granulek z roztworem, wygodnie nakładany lub wstrzykiwany, by następnie zżelować w miejscu ubytku. Takie rozwiązanie zabezpiecza przed przemieszczaniem się granulek podczas zaszywania otaczających tkanek. Zapewnia też dobrą adhezję materiału do sąsiadujących tkanek. Dzięki zastosowaniu materiałów ulegających biodegradacji lub eliminacji z organizmu otrzymujemy wstrzykiwalny system opatrunkowy do kości, który ulega zastąpieniu przez naturalną kość. Zawarte w granulkach związki wapnia, z ewentualnym dodatkiem związków magnezu, stanowią materiał budulcowy do odbudowy kości.The kit according to the invention functions in that the granules are mixed with a polyacid solution just before use to fill a bone defect. After mixing the granules and the polyacid solution, the polyvalent cations pass from the granules into solution and cause the polyacid to gel. This allows the material to be conveniently applied or injected after the granules have been mixed with the solution and then gelled at the defect site. This solution prevents the granules from moving while sewing up the surrounding tissues. It also ensures good adhesion of the material to adjacent tissues. Thanks to the use of materials that are biodegradable or eliminated from the body, we obtain an injectable bone dressing system, which is replaced by natural bone. The calcium compounds contained in the granules, with the possible addition of magnesium compounds, are a building material for bone reconstruction.

Implant kostny według wynalazku składa się wyłącznie z naturalnie wystę pujących, bezpiecznych związków, mających jednocześnie korzystny wpływ na jego działanie. Żelowanie za pomocą polikwasu powoduje zwiększenie objętości preparatu, co przyczynia się do dokładniejszego wypełnienia ubytku kostnego. W rezultacie proces odbudowy kości przebiega bezpiecznie, a kość dojrzałą uzyskuje się w krótszym czasie, niż w przypadku stosowania znanych materiałów.The bone implant according to the invention consists exclusively of naturally occurring, safe compounds which have a beneficial effect on its action. Gelling with polyacid increases the volume of the preparation, which contributes to a more accurate filling of the bone defect. As a result, the bone reconstruction process is safe and mature bone is obtained in a shorter time than when using known materials.

Fosforany i węglany wapnia i magnezu, które są wykorzystywane jako ceramika w granulkach, poprawiają właściwości mechaniczne granulek polimerowych oraz ich adhezję do materiału kostnego. Jednocześnie stanowią dodatkowe źródło wapnia i fosforu, niezbędnych do odbudowy kości.Calcium and magnesium phosphates and carbonates, which are used as ceramics in the granules, improve the mechanical properties of the polymer granules and their adhesion to the bone material. At the same time, they are an additional source of calcium and phosphorus necessary for bone reconstruction.

Biodegradowalny implant kostny według wynalazku posiada szereg zalet. Podstawową jego zaletą jest konsystencja ułatwiająca wstrzykiwanie lub umieszczanie w miejscu implantacji za pomocą szpatułki czy po prostu palcem. Implant posiada dobre wstępne właściwości mechaniczne otrzymywane po zżelowaniu oraz dobre własności biologiczne, czyli brak wywoływania odczynu zapalnego, szybkie gojenie się rany i szybką odbudowę kości w miejscu implantacji.The biodegradable bone implant according to the invention has a number of advantages. Its main advantage is the consistency that facilitates injection or placement at the implantation site with a spatula or simply with a finger. The implant has good initial mechanical properties obtained after gelling and good biological properties, i.e. no inflammatory reaction, fast wound healing and quick bone reconstruction at the implantation site.

P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1

Granulki otrzymano z zawiesiny fosforanu wapnia (β-TCP) w roztworze chitozanu w kwasie octowym. Skład zawiesiny:Granules were obtained from a suspension of calcium phosphate (β-TCP) in a solution of chitosan in acetic acid. Composition of the suspension:

2% chitozan medyczny (95/500) (95% deacetylacji, masa cząsteczkowa 500 kDa)2% medical chitosan (95/500) (95% deacetylation, molecular weight 500 kDa)

5% kwas octowy 10% β-TCP5% acetic acid 10% β-TCP

Zdyspergowano 10 g β-TCP w 100 ml roztworu chitozanu (2% wagowych w 5% kwasie octowym), proces przeprowadzono na ciepło w łaźni wodnej o temperaturze 40 stopni. Tak przygotowaną zawiesinę umieszczono w strzykawce. Następnie przy wykorzystaniu pompki strzykawkowej wkraplano zawiesinę z prędkością 50 ml/h do 5% wodnego roztworu NaOH. Wkraplanie prowadzono poprzez dyszę o średnicy 0,8 milimetra, krople roztworu chitozanu wpadając do roztworu NaOH tworzą miękkie granulki. Po wkropleniu całej zawartości strzykawki do zlewki z roztworem NaOH pozostawiono granulki w roztworze na około 15 minut celem ustabilizowania ich kulistego kształtu oraz zobojętnienia obecnego kwasu octowego. Następnie granulki odsączono i rozpoczęto płukanie granulatu w wodzie destylowanej. Płukanie kontynuowano do momentu uzyskania pH wody płuczącej o wartości 7. W chwili osiągnięcia tego poziomu pH płukanie przerwano. Następnie granulat umieszczono w roztworze 96% alkoholu etylowego na 15 minut celem dezynfekcji oraz odwodnienia materiału. Następnie10 g of β-TCP was dispersed in 100 ml of chitosan solution (2% by weight in 5% acetic acid), the process was carried out warm in a water bath at a temperature of 40 degrees. The thus prepared suspension was placed in a syringe. The suspension was then dripped into a 5% aqueous NaOH solution at a rate of 50 ml / h using a syringe pump. Dropwise addition was carried out through a 0.8 mm diameter nozzle, drops of chitosan solution falling into the NaOH solution form soft granules. After all the contents of the syringe had been dripped into the beaker with the NaOH solution, the granules were left in the solution for about 15 minutes in order to stabilize their spherical shape and neutralize the acetic acid present. The granules were then filtered off and the granules were rinsed in distilled water. The rinsing was continued until the rinsing water had a pH of 7. When this pH was reached, rinsing was stopped. Next, the granules were placed in a 96% ethyl alcohol solution for 15 minutes to disinfect and dehydrate the material. Next

PL 226 392 B1 granulat pozostawiono do wyschnięcia. Czas suszenia granulatu w temperaturze pokojowej to okołoThe granules were allowed to dry. The drying time of the granules at room temperature is approx

h. W temperaturze 40° materiał schnie 3-4 h. Po wysuszeniu granulki nasączono przez 15 minut w 2% wodnym roztworze chlorku wapnia (CaCl2). Po czym pozostawiono ponownie do wysuszenia.h. The material dries at 40 ° C for 3-4 hours. After drying, the granules are soaked for 15 minutes in a 2% aqueous solution of calcium chloride (CaCl2). Then it was allowed to dry again.

Następnie przygotowano roztwór wiążący. W tym celu rozpuszczono alginian sodowy w wodzie tak, by powstał roztwór 2% masowych. Otrzymany roztwór przesączono przez filtr membranowy w celu oczyszczenia.Then a binding solution was prepared. For this purpose, sodium alginate was dissolved in water in such a way that a 2% by weight solution was formed. The resulting solution was filtered through a membrane filter for purification.

Materiał stosuje się w sposób następujący: mieszamy granulki chitozanowe otrzymane jak opisano poprzednio z roztworem alginianu sodowego. Następnie otrzymaną mieszaninę wprowadza się szpatułką lub przez wstrzyknięcie do wypełnianego ubytku kostnego. Mieszanina tężeje w ciągu 1-3 minut tworząc twardy żel zawierający wewnątrz granulki chitozanu. Dzięki utworzeniu takiego żelu materiał nie ulega przemieszczaniu wewnątrz ciała. Rana może być zaszywana przed lub po zżelowaniu materiału.The material is used as follows: we mix the chitosan granules obtained as previously described with the sodium alginate solution. Then the obtained mixture is introduced with a spatula or by injection into the filled bone defect. The mixture solidifies in 1-3 minutes forming a hard gel with chitosan granules inside. Due to the formation of such a gel, the material does not move inside the body. The wound may be sutured before or after the material has gelled.

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

Granulki otrzymano rozpuszczając chitozan w 5% kwasie fosforowym. Następnie, jak w przykładzie 1, roztwór wkraplano do 5% roztworu zasady sodowej. Po 15 minutach płukania powstałe granulki odsączono i płukano w wodzie destylowanej przez 24 godziny. Następnie granulki płukano w 2% roztworze chlorku magnezu przez 2 godziny i wysuszono. Granulki stosowano w połączeniu z 2% roztworem alginianu sodu.Granules were obtained by dissolving chitosan in 5% phosphoric acid. Then, as in example 1, the solution was added dropwise to a 5% sodium base solution. After 15 minutes of rinsing, the resulting granules were filtered off and rinsed in distilled water for 24 hours. The granules were then washed with a 2% magnesium chloride solution for 2 hours and dried. The granules were used in combination with a 2% sodium alginate solution.

P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3

Granulki otrzymywano z roztworu jak w przykładzie 1, ale wkraplając roztwór chitozanu w kwasie octowym z dodatkiem trójfosforanu wapnia do acetonu. Następnie granulki odsączano, płukano w 1% roztworze zasady sodowej, a następnie w wodzie destylowanej przez 24 godziny i w roztworze 1% chlorku wapnia przez godzinę. Granulki stosowano w połączeniu z 4% roztworem kwasu hialuronowego.Granules were prepared from a solution as in Example 1, but by dropwise addition of a solution of chitosan in acetic acid with addition of calcium triphosphate to acetone. Then the granules were drained, rinsed in 1% sodium base solution, then in distilled water for 24 hours and in 1% calcium chloride solution for one hour. The granules were used in conjunction with a 4% hyaluronic acid solution.

P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4

Granulki otrzymano z beta trójfosforanu wapnia zawierającego 5% masowych bezwodnego siarczanu wapnia granulowanego w granulatorze talerzowym za pomocą wody. Siarczan wapnia pełnił jednocześnie rolę lepiszcza granulek i źródła jonów wapnia. Tak otrzymane granulki stosowano w połączeniu z 3% roztworem alginianu sodowego.Granules were obtained from beta calcium triphosphate containing 5% by weight of anhydrous calcium sulfate granulated in a disc granulator with water. Calcium sulphate also acted as a granule binder and a source of calcium ions. The granules so obtained were used in combination with a 3% sodium alginate solution.

P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5

Granulki otrzymano z 5% roztworu polilaktydu (L-PLA, 50 kDa) w dichlorometanie wkraplanego z dyszy o średnicy 1 mm do proszku składającego się z w 90% z trójfosforanu wapnia i w 10% z wodorotlenku magnezu. Proces granulacji prowadzono w granulatorze talerzowym. Tak otrzymane granulki stosowano w połączeniu z 3% roztworem alginianu sodowego.The granules were prepared from a 5% solution of polylactide (L-PLA, 50 kDa) in dichloromethane dropped from a 1 mm diameter nozzle into a powder consisting of 90% calcium triphosphate and 10% magnesium hydroxide. The granulation process was carried out in a disc granulator. The granules so obtained were used in combination with a 3% sodium alginate solution.

P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6

Zestaw według wynalazku otrzymany zgodnie z przykładem 1 porównano z jednym ze znanych i dostępnych w handlu materiałów. Każdy z materiałów wprowadzono do świeżo wykonanego otworu w górnej części czaszki szczura. Materiał był wprowadzany w 20 sekund po wymieszaniu granulek z roztworem żelującym. Po wprowadzeniu materiału uformowanego w kształcie krążka skórę zaszyto. Po trzech miesiącach zwierzęta uśpiono, pobrano próbki czaszki, odpowiednio przygotowano i pocięto na plastry o grubości 25 mikrometrów z użyciem mikrotomu. Następnie przeprowadzono barwienie histologiczne i wykonano zdjęcia pod mikroskopem optycznym z aparatem fotograficznym w świetle przechodzącym. Wykonano także próbę kontrolną bez jakiegokolwiek materiału do implantacji. Wyniki zostały przedstawione poniżej.The inventive kit obtained according to example 1 was compared with one of the known and commercially available materials. Each of the materials was inserted into a freshly made hole in the upper part of the rat skull. The material was introduced 20 seconds after the granules had been mixed with the gelling solution. After introducing the disc-shaped material, the skin was sewn up. After three months, the animals were sacrificed, skull samples were taken, prepared appropriately and cut into 25 micrometer thick slices using a microtome. Histological staining was then performed and pictures were taken under an optical microscope with a transmitted light camera. A control trial was also performed without any implantable material. The results are presented below.

Na Fig. 1, Fig. 2 i Fig. 3 przedstawiono zdjęcia ubytku kości wypełnionego materiałem według wynalazku po 3 miesiącach od wypełnienia. Na Fig. 1 i Fig. 2 w kości widoczne jest beleczkowanie kostne na powierzchni granulki oraz kość splotowata dookoła. Na Fig. 3 widać dojrzałą kość na powierzchni granulki (zaznaczona strzałką).Fig. 1, Fig. 2 and Fig. 3 show pictures of a bone defect filled with the material according to the invention 3 months after filling. In Figs. 1 and 2, bone trabeculae on the surface of the granule and plexus bone around it are visible. Fig. 3 shows the mature bone on the surface of the granule (marked by an arrow).

Na Fig. 4 i Fig. 5 przedstawiono zdjęcia ubytku kości wypełnionego jednym ze znanych materiałów dostępnych komercyjnie. W znanym materiale widoczna jest prawdopodobnie kość splotowata wewnątrz resorbujących się granulek oraz odczyn ziarniniakowy dookoła.Fig. 4 and Fig. 5 show pictures of a bone defect filled with one of the known commercially available materials. In the known material, the plexus bone is probably visible inside the resorbable granules and the granulomatous reaction around it.

Na Fig. 6 przedstawiono zdjęcie kości bez wypełnienia. Widoczna jest tylko tkanka łączna.Fig. 6 shows a photo of the bone without filling. Only connective tissue is visible.

Claims (6)

1. Biodegradowalny implant kostny, który stanowi zestaw zawierający granulki wykonane z biodegradowalnej ceramiki i biodegradowalnego polimeru organicznego, znamienny tym, że składa się z granulek wykonanych z polimeru organicznego biodegradowalnego i/lub z biodegradowalnej ceramiki zawierających wewnątrz związki wapnia i/lub magnezu, oraz z wodnego roztworu polikwasu organicznego, przy czym polimer biodegradowalny jest wybrany spośród chitozanu, chityny albo polilaktydu lub jego kopolimerów z glikolidem, biodegradowalna ceramika jest wybrana spośród węglanów wapnia i/lub magnezu i/lub fosforanów wapnia i/lub magnezu, polikwas organiczny jest wybrany spośród kwasu alginowego, kwasu hialuronowego, karboksymetylocelulozy, albo soli wymienionych polikwasów, wzajemny masowy stosunek granulek i roztworu polikwasu zawiera się w przedziale od 1:10 do 10:1, a roztwór polikwasu ma stężenie w zakresie 0,5-10%.1. Biodegradable bone implant, which is a set containing granules made of biodegradable ceramics and biodegradable organic polymer, characterized in that it consists of granules made of a biodegradable organic polymer and / or biodegradable ceramics containing calcium and / or magnesium compounds inside, and with aqueous solution of polyorganic acid, the biodegradable polymer being selected from chitosan, chitin or polylactide or its copolymers with glycolide, the biodegradable ceramic is selected from calcium and / or magnesium carbonates and / or calcium and / or magnesium phosphates, the polyorganic acid is selected from acid alginic acid, hyaluronic acid, carboxymethylcellulose, or salts of the aforementioned polyacids, the mass ratio of the granules and the polyacid solution is in the range of 1:10 to 10: 1, and the polyacid solution has a concentration in the range of 0.5-10%. 2. Implant według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związki wapnia i/lub magnezu zawiera chlorki, siarczany, węglany, tlenki, wodorotlenki, lub sole farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych.2. Implant according to claim The method of claim 1, wherein the calcium and / or magnesium compounds are chlorides, sulfates, carbonates, oxides, hydroxides, or salts of pharmaceutically acceptable organic acids. 3. Implant według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sole kwasów organicznych zawiera bursztyniany, cytryniany, octany, glikolany, glukoniany, mleczany lub maleiniany.3. Implant according to claim The process of claim 2, characterized in that the organic acid salts are succinates, citrates, acetates, glycolates, gluconates, lactates or maleates. 4. Implant według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól polikwasu organicznego zawiera sole sodowe lub potasowe.4. Implant according to claim The process of claim 1, wherein the polyorganic acid salt is sodium or potassium salts. 5. Implant według zastrz. 1, znamienny tym, że granulki mają średnicę od 10 mikrometrów do 2 milimetrów.5. The implant according to claim 1 The process of claim 1, wherein the granules have a diameter of 10 micrometers to 2 millimeters. 6. Implant według zastrz. 1, znamienny tym, że zestaw składa się z granulek wykonanych z chitozanu z dodatkiem fosforanów wapnia, ewentualnie z dodatkiem fosforanów magnezu oraz wodnego roztworu alginianu sodowego.6. Implant according to claim A method as claimed in claim 1, characterized in that the set consists of granules made of chitosan with the addition of calcium phosphates, possibly with the addition of magnesium phosphates, and an aqueous solution of sodium alginate.