PL226015B1 - Liposome preparation containing anticancer active substance, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Liposome preparation containing anticancer active substance, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing thereofInfo
- Publication number
- PL226015B1 PL226015B1 PL394082A PL39408211A PL226015B1 PL 226015 B1 PL226015 B1 PL 226015B1 PL 394082 A PL394082 A PL 394082A PL 39408211 A PL39408211 A PL 39408211A PL 226015 B1 PL226015 B1 PL 226015B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active substance
- liposome
- vitamin
- weight
- liposomes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest liposomowy preparat zawierający przeciwnowotworową substancję aktywną, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, mający zastosowanie w medycynie.The subject of the invention is a liposomal preparation containing an antitumor active substance, a method of its preparation and a pharmaceutical composition containing the same for use in medicine.
Liposomy stanowią zamknięte struktury, jedno- lub wielowarstwowe, w których podwójna warstwa amfifilowego lipidu stanowi otoczkę mikrokropelki wody (liposomy jednowarstwowe) lub też błony lipidowe układają się koncentrycznie na przemian z warstwami wody (liposomy wielowarstwowe). Amfifilowe lipidy tworzące dwuwarstwę posiadają polarną grupę hydrofilową i jeden lub więcej hydrofobowych prostych łańcuchów wielowęglowych (>C8). Grupy polarne mogą stanowić pochodne fosforanów, siarczanów i związków azotu, ale najczęściej stosowane są fosfolipidy, zwłaszcza pochodzeni a naturalnego, jak na przykład fosfatydylocholiny będące wynikiem rafinacji tłuszczów roślinnych, fosfolipidy syntetyczne, dostępne handlowo preparaty fosfolipidowe, w tym fosfolipidy modyfikowane chemicznie przy zastosowaniu pochodnych glikolu etylenowego i pochodne cholesterolu. Substancja lecznicza, zależnie od rozpuszczalności, umiejscowiona jest w warstwie wodnej lub w warstwie lipidowej liposomu.Liposomes are closed structures, single or multilayer, in which the double layer of amphiphilic lipid is a coating of water microdroplets (unilamellar liposomes) or lipid membranes alternate concentrically with water layers (multilayer liposomes). Amphiphilic lipids forming a bilayer have a polar hydrophilic group and one or more hydrophobic straight multi-carbon chains (> C8). Polar groups may be derivatives of phosphates, sulphates and nitrogen compounds, but the most commonly used are phospholipids, especially of natural origin, such as phosphatidylcholines resulting from the refining of vegetable fats, synthetic phospholipids, commercially available phospholipid preparations, including phospholipids chemically modified using glycol derivatives ethylene and cholesterol derivatives. The drug substance, depending on its solubility, is located in the aqueous layer or in the lipid layer of the liposome.
Znanych jest szereg sposobów otrzymywania liposomów. Klasyczna metoda wytwarzania liposomów wielowarstwowych polega na odparowaniu roztworu lipid-rozpuszczalnik organiczny i rehydratacji filmu lipidowego wodnym roztworem substancji leczniczej (J. Mol. Biol. 13 (1965), 238-252). Inne techniki obejmują emulgowanie lipidu w dwufazowej mieszaninie fazy wodnej i organicznej zawierającej lipid, przy jednoczesnym odparowywaniu rozpuszczalnika organicznego (np. opisy patentowe US 4522803, 5030453 i 5169637), tworzenie emulsji woda w oleju, z której odparowywana jest faza organiczna do uzyskania żelu, następnie mieszanego do otrzymania liposomów oligowarstwowych (US 4235871) oraz wielokrotnie powtarzanych cykli zamrażania i rozmrażania (US 5008050). Liposomy jednowarstwowe otrzymuje się z liposomów wielowarstwowych działaniem ultradźwięków, metodą ekstruzji (np. US 4975282), homogenizacji, jak również wstrzykiwania eterowych lub etanolowych roztworów lipidów do fazy wodnej (Deamer R., Uster P. „Liposome preparation; Methods and Mechanisms”, w: „Liposomes”, wyd. M. Ostro, Marcel Dekker, New York, 1987).A number of methods are known for the preparation of liposomes. The classic method of producing multilayer liposomes is to evaporate the lipid-organic solvent solution and rehydrate the lipid film with an aqueous solution of the drug substance (J. Mol. Biol. 13 (1965), 238-252). Other techniques include emulsifying the lipid in a biphasic mixture of aqueous and lipid-containing organic phases while evaporating the organic solvent (e.g., US Pat. Nos. 4,522,803, 5,030,453, and 5,169,637), forming a water-in-oil emulsion from which the organic phase is evaporated to form a gel, then mixed to obtain oligolayer liposomes (US 4,235,871) and repeated cycles of freezing and thawing (US 5,080,050). Unilamellar liposomes are obtained from multilayer liposomes by the action of ultrasound, by extrusion (e.g. US 4975282), homogenization, as well as injection of ethereal or ethanolic lipid solutions into the aqueous phase (Deamer R., Uster P. "Liposome preparation; Methods and Mechanisms", in : Liposomes, edited by M. Ostro, Marcel Dekker, New York, 1987).
W przypadku wielu grup terapeutyków zarówno wydajność zamykania substancji czynnej w pęcherzykach, jak i trwałość liposomów (in vitro i in vivo) stanowią poważny problem techniczny. W szczególności klasyczne preparaty liposomowe trudno rozpuszczalnych w wodzie taksoidów na bazie lecytyny sojowej lub syntetycznego analogu fosfolipidowego (Bartoli i in. J. Microencapsulation 7, 1990, 191-197, Riondel i in. In Vivo 6, 1992, 23-28), wykazują tendencję do agregowania, a także niestabilność, powodującą „wyciekanie substancji aktywnej z liposomu i jej krystalizację. W wielu przypadkach sporządzenie liposomowych preparatów substancji przeciwnowotworowych o efektywnym stosunku lipid/lek wymaga stosowania specjalnych zabiegów, takich jak na przykład opisany w publikacji WO 9202208 i zgłoszeniu patentowym EP 546951 A1 dodatek ujemnie naładowanych fosfolipidów lub ujawnione w japońskim opisie patentowym JP 06254379 dodawanie alkoholu wielowodorotlenowego i czwartorzędowych soli amoniowych. Udoskonalone postaci liposom owe, zapewniające większą trwałość poprzez steryczną stabilizację powierzchni sfery lipidowej, stanowią tzw. liposomy „Stealth” (D. D. Lasic, F. Martin „Stealth liposomes”, CRC Press Boca Raton, 1995). Jedną z metod zmierzających do opracowania bardziej trwałych form liposomowych stało się użycie do opłaszczania liposomów hydrofilowego glikolu polietylenowego, opisane m.in. w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 9422429. Do lecznictwa została wprowadzona liposomowa postać doksorubicyny powlekanej glikolem polietylenowym pod nazwą handlową Doxil®. Preparat Doxil® zawiera doksorubicynę zamkniętą w liposomowych nośnikach Stealth, składających się z trzech składników lipidowych - uwodornionej lecytyny z soi, cholesterolu i karbaminianowego koniugatu distearynylofosfatydyloetanoloaminy z metoksylową pochodną glikolu polietylenowego 2000 w odpowiednim stosunku molowym. Długi czas półtrwania liposomów Stealth, związany także z niskim wyciekiem leku, uzyskuje się stosując unikalne metody ładowania, które zapewniają wysoką wydajność ładowania i utrzymywanie leku we wnętrzu przez dłuższy czas. Metody te obejmują ładowanie gradientem elektrolitu (zgłoszenie EP 361894 A1) lub gradientem pH (publikacja WO 8806442). W publikacji WO 8806442 składniki warstwy lipidowej stanowią klasyczne związki lipidowe, takie jak fosfatydylocholiny naturalne i syntetyczne, z ewentualnym dodatkiem cholesterolu, a w procesie enkapsulacji wykorzystuje się gradient pH. Zgodnie z opisem, ograniczona szybkość wyciekania zamkniętego składnika biologicznie aktywnego jest wynikiem różnic pH po dwu stronach błony lipidowej. Metoda ładowaniaFor many groups of therapeutics, both the vesicle entrapment efficiency and the liposome stability (in vitro and in vivo) represent a serious technical problem. In particular, classic liposomal preparations of taxoids sparingly soluble in water based on soy lecithin or a synthetic phospholipid analogue (Bartoli et al. J. Microencapsulation 7, 1990, 191-197, Riondel et al. In Vivo 6, 1992, 23-28), show a tendency to aggregate, as well as instability, resulting in "leakage of the active substance from the liposome and its crystallization. In many cases, the preparation of liposomal preparations of antineoplastic substances with an effective lipid / drug ratio requires special procedures, such as for example the addition of negatively charged phospholipids described in WO 9202208 and EP 546951 A1 or the addition of a polyhydric alcohol disclosed in Japanese Patent JP 06254379 and quaternary ammonium salts. The improved forms of liposomes, ensuring greater stability through steric stabilization of the surface of the lipid sphere, constitute the so-called "Stealth" liposomes (D. D. Lasic, F. Martin "Stealth liposomes", CRC Press Boca Raton, 1995). One of the methods leading to the development of more stable liposomal forms has been the use of hydrophilic polyethylene glycol for the coating of liposomes, described e.g. in the publication of international application WO 9422429. A liposomal form of doxorubicin coated with polyethylene glycol under the trade name Doxil® has been introduced into therapy. Doxil® contains doxorubicin encapsulated in liposomal Stealth carriers, consisting of three lipid components - hydrogenated soy lecithin, cholesterol and carbamate conjugate of distearinylphosphatidylethanolamine with a methoxy derivative of polyethylene glycol 2000 in the appropriate molar ratio. The long half-life of Stealth liposomes, also associated with low drug leakage, is achieved using unique loading methods that ensure high loading efficiency and keep the drug inside for longer periods. These methods include charging with an electrolyte gradient (EP application 361894 A1) or with a pH gradient (WO publication 8806442). In WO 8806442, the components of the lipid layer are classic lipid compounds, such as natural and synthetic phosphatidylcholines, with the optional addition of cholesterol, and a pH gradient is used in the encapsulation process. As described, the limited leakage rate of the entrapped biologically active ingredient is a result of the differences in pH on both sides of the lipid membrane. Charging method
PL 226 015 B1 gradientem pH ograniczona jest jednak tylko do leków rozpuszczających się w fazie wodnej, będących słabymi kwasami lub zasadami. Preparaty liposomowe zawierające topotekan i lipidy w proporcji 0,05:0,2, ładowane metodą gradientu pH lub jonoforetyczną, opisane są w publikacji WO 0202078. W skład warstwy lipidowej wchodzą sfingomielina i cholesterol. W opisie zgłoszenia międzynarodowego WO 9915153 ujawnione są m.in. liposomy taksolu, charakteryzujące się stężeniem substancji aktywnej w liposomie nie wyższym niż 5 mg/ml i zawierające jako lipid syntetyczną lecytynę dilauroilofosfatydylocholinę. Autorzy deklarują, że stosunek lek:lipid mieści się w zakresie od 1:1 do 1:2000, korzystnie 1:30, nie przedstawiają jednak informacji na temat trwałości tych preparatów liposomowych, przeznaczonych do podawania substancji przeciwnowotworowych drogą wziewną.However, the pH gradient is limited only to drugs that dissolve in the aqueous phase, which are weak acids or bases. Liposome formulations containing topotecan and lipids in the proportion of 0.05: 0.2, loaded by a pH gradient or iontophoretic method, are described in WO 0202078. The lipid layer comprises sphingomyelin and cholesterol. In the international application WO 9915153 there are disclosed, inter alia, taxol liposomes, characterized by a concentration of the active substance in the liposome not exceeding 5 mg / ml and containing as a lipid synthetic lecithin dilauroylphosphatidylcholine. The authors declare that the drug: lipid ratio is in the range from 1: 1 to 1: 2000, preferably 1:30, but they do not provide information on the stability of these liposome formulations intended for the administration of anti-cancer substances by the inhalation route.
Stabilne preparaty liposomowe uzyskiwano dotychczas głównie dzięki stosowaniu specjalnych zabiegów bądź modyfikacji cząsteczek substancji aktywnej, np. przez dołączanie łańcuchów węglowodorowych, polimerycznych lub peptydowych. W polskich patentach nr 190077 i 190078 wysoki poziom enkapsulacji doksorubicyny lub mitoksantronu przy korzystnym stosunku lek:lipid w preparacie liposomowym uzyskano w wyniku modyfikacji składu warstwy lipidowej, która zawiera oprócz klasycznych składników, lecytyny jajecznej i uwodornionej lecytyny jajecznej, wodorosiarczanową pochodną acylową rezorcyny. Stabilne preparaty liposomowe paklitakselu uzyskano przez dodatek do kompozycji lipidowej kardiolipiny (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nr 5424073, 5648090, 5939567 i 6146659). Z opisu patentowego US 6146659 wynika, że w tym przypadku wydajność zamykania paklitakselu w pęcherzykach liposomowych przekracza 90%, przy stosunku wagowym substancji aktywnej do nośnika lipidowego około 7%. Generalnie, możliwość inkorporowania paklitakselu do liposomów, wskutek jego wysokiej hydrofobowości, ograniczona jest do 1-10% (w/w), najczęściej 2-8% (w/w) w stosunku do nośnika lipidowego. Współczynnik ten tylko nieznacznie udaje się poprawić (do 12-14% w/w) w wyniku modyfikacji cząsteczki paklitakselu, np. przez dołączenie łańcuchów węglowodorowych (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nr 5919815, 5939567, 6118011).Until now, stable liposome preparations have been obtained mainly through the use of special treatments or modification of active substance molecules, e.g. by adding hydrocarbon, polymeric or peptide chains. In Polish patents No. 190077 and 190078, a high level of doxorubicin or mitoxantrone encapsulation with a favorable drug: lipid ratio in a liposome preparation was obtained by modifying the composition of the lipid layer, which contains, in addition to the classic ingredients, egg lecithin and hydrogenated egg lecithin, a bisulfate acyl derivative of resorcinol. Stable paclitaxel liposomal formulations were obtained by adding cardiolipin to the lipid composition (US Pat. Nos. 5,424,073, 5,648,090, 5,939,567 and 6,146,659). According to US patent 6,146,659, in this case the entrapment efficiency of paclitaxel in liposome vesicles exceeds 90%, with a weight ratio of active substance to lipid carrier of approximately 7%. In general, the possibility of incorporating paclitaxel into liposomes, due to its high hydrophobicity, is limited to 1-10% (w / w), most often 2-8% (w / w) of the lipid carrier. This factor is only slightly improved (up to 12-14% w / w) by modifying the paclitaxel molecule, e.g. by adding hydrocarbon chains (US Pat. Nos. 5919815, 5939567, 6118011).
W dalszym ciągu istnieje zatem potrzeba opracowania liposomowych preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza liposomowych preparatów zawierających hydrofobowe substancje przeciwnowotworowe, o korzystnym stosunku lipid/substancja aktywna, czyli umożliwiających przenoszenie takiej samej ilości substancji aktywnej przez mniejszą ilość lipidowego nośnika.There is therefore still a need to develop liposomal pharmaceutical preparations, in particular liposomal preparations containing hydrophobic antineoplastic substances, with a favorable lipid / active ratio, i.e. allowing the same amount of active substance to be transported by a smaller amount of lipid carrier.
Druga niezaspokojona potrzeba to dostarczenie liposomu, zawierającego dwie substancje antynowotworowe do terapii skojarzeniowej o zwiększonym efekcie terapeutycznym, charakteryzuj ącego się dużą stabilnością.The second unmet need is to provide a liposome containing two anti-cancer substances for combination therapy with an increased therapeutic effect and a high stability.
Nieoczekiwanie wspomniane problemy rozwiązał prezentowany wynalazek.The present invention has unexpectedly solved the above-mentioned problems.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest liposomowy preparat zawierający substancję przeciwnowotworową charakteryzujący się tym, że zawiera substancję aktywną zamkniętą w pęcherzykach liposomowych stanowiących kompozycję składników lipidowych w proporcji 1 część wagowa substancji aktywnej na 3 do 12 części wagowych składników lipidowych, korzystnie 1 część wagowa substancji aktywnej na 5 części wagowych składników lipidowych oraz witaminę lub jej pochodną. Korzystnie liposomowy preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera antracykliny. Korzystniej liposomowy preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że witaminą jest kwas askorbinowy lub jego sól, korzystnie askorbinian amonu, kwas foliowy lub jego sól, korzystnie folian amonu lub kwas pantotenowy, korzystnie jego sól amonowa. Równie korzystnie liposomowy preparat według wynalazku charakteryzuje się tym, że pochodną witaminy jest metotreksat.The first subject of the invention is a liposomal preparation containing an antineoplastic substance, characterized in that it contains the active substance enclosed in liposome vesicles constituting the lipid component composition in the proportion of 1 part by weight of active substance to 3 to 12 parts by weight of lipid components, preferably 1 part by weight of active substance to 5 parts. by weight of lipid components and a vitamin or a derivative thereof. Preferably, the liposomal formulation according to the invention is characterized in that it comprises anthracyclines as active substance. More preferably the liposomal formulation according to the invention is characterized in that the vitamin is ascorbic acid or a salt thereof, preferably ammonium ascorbate, folic acid or a salt thereof, preferably ammonium folate or pantothenic acid, preferably its ammonium salt. Equally preferably, the liposomal formulation according to the invention is characterized in that the vitamin derivative is methotrexate.
Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania liposomowego preparatu przeciwnowotworowej substancji aktywnej, charakteryzujący się tym, że obejmuje:The second object of the invention is a method of producing a liposomal preparation of an antitumor active substance, characterized in that it comprises:
a) przygotowanie jednowarstwowych liposomów poprzez uwodnienie mieszaniny fosfolipidów, korzystnie uwodornionej lecytyny sojowej lub jajecznej lub distearylofosfatydylocholiny oraz cholesterolu, korzystnie w ilości od 30 mg/ml do 60 mg/ml w 300 mM roztworze witaminy lub jej pochodnej, korzystnie soli amonowej kwasu askorbinowego lub foliowego lub pantotenowego;a) preparation of unilamellar liposomes by hydrating a mixture of phospholipids, preferably hydrogenated soy or egg lecithin or distearylphosphatidylcholine and cholesterol, preferably in an amount of 30 mg / ml to 60 mg / ml in a 300 mM solution of a vitamin or a derivative thereof, preferably an ammonium salt of ascorbic or folic acid or pantothenic;
b) zamrażanie i rozmrażanie zawiesiny liposomów w roztworze soli witaminy lub jej pochodnej w ciekłym azocie i ciepłej wodzie, o temperaturze powyżej temperatury przejścia fazowego głównego lipidu, w celu wyrównania stężeń soli witaminy lub jej pochodnej po obu stronach błon liposomów;b) freezing and thawing the liposome suspension in a solution of a vitamin salt or derivative thereof in liquid nitrogen and warm water, at a temperature above the phase transition temperature of the main lipid, in order to equalize the concentrations of the vitamin or derivative salt on both sides of the liposome membranes;
c) zmniejszanie wielkości i warstwowości liposomów, korzystnie przeprowadzanie procesu ekstruzji liposomów przez filtry poliwęglanowe o odpowiednich średnicach por w ekstruderze wysokociśnieniowym lub w homogenizatorze wysokociśnieniowym;c) reducing the size and layering of the liposomes, preferably carrying out the liposome extrusion process through polycarbonate filters with appropriate pore diameters in a high pressure extruder or in a high pressure homogenizer;
d) wymianę zewnętrznego roztworu liposomów, korzystnie poprzez dializę lub sączenie molekularne, na obojętny bufor, korzystnie PBS w celu utworzenia gradientu pH/jonowego;d) exchanging the external liposome solution, preferably by dialysis or molecular filtration, with a neutral buffer, preferably PBS, to form a pH / ion gradient;
PL 226 015 B1PL 226 015 B1
e) dodanie przeciwnowotworowej substancji aktywnej, korzystnie antarcykliny;e) adding an antitumor active substance, preferably an antharcycline;
f) podgrzewanie zawiesiny do temperatury wyższej niż wynosi temperatura przejścia fazowego głównego fosfolipidu budującego liposomy, korzystnie do 60°C.f) heating the suspension to a temperature above the phase transition temperature of the main liposome-building phospholipid, preferably to 60 ° C.
Równie korzystnie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że na etapie a) dodaje się pegylowaną fosfatydyloetanoloaminę w celu stabilizacji liposomów w krwioobiegu. Korzystniej sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że pochodną witaminy wykorzystywaną w etapie a) jest metotreksat lub jego sól amonowa.Equally preferably, the process according to the invention is characterized in that in step a) pegylated phosphatidylethanolamine is added to stabilize the liposomes in the bloodstream. More preferably, the method according to the invention is characterized in that the vitamin derivative used in step a) is methotrexate or its ammonium salt.
Trzecim przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego obejmująca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze i terapeutycznie skuteczną ilość przeciwnowotworowej substancji aktywnej, charakteryzująca się tym, że zawiera liposomowy preparat zawierający substancję przeciwnowotworową zamkniętą w pęcherzykach liposomowych stanowiących kompozycję składników lipidowych w proporcji 1 część wagowa substancji aktywnej na 3 do 12 części wagowych składników lipidowych, korzystnie 1 część wagowa substancji aktywnej na 5 części wagowych składników lipidowych oraz witaminę lub jej pochodną. Równie korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera metotreksat lub jego sól oraz związek z grupy antracyklin.A third object of the invention is a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients and a therapeutically effective amount of an antitumor active substance, characterized in that it comprises a liposomal preparation containing an antitumor substance enclosed in liposome vesicles constituting a composition of lipid components in a proportion of 1 part by weight. of active substance for 3 to 12 parts by weight of lipid components, preferably 1 part by weight of active substance for 5 parts by weight of lipid components and a vitamin or a derivative thereof. Equally preferably, the composition according to the invention is characterized in that it comprises methotrexate or a salt thereof and a compound from the group of the anthracyclines.
Liposom według wynalazku charakteryzuje się korzystnym stosunkiem lipid/substancja aktywna oraz wysoką skutecznością zamykania leków w liposomach już po 5-10 minutach prowadzenia reakcji według sposobu prezentowanego w opisie. Dodatkowo sposób według wynalazku pozwala na przygotowanie liposomów do tak zwanej terapii skojarzonej gdzie stosuje się dwa różne leki w celu zwiększenia efektu terapeutycznego. Tak więc w tym przypadku wykorzystuje się jeden lek do zamykania drugiego, otrzymując w konsekwencji dwa leki zamknięte w strukturze jednego liposomu. Takie postępowanie dodatkowo pozwala na zmniejszenie ucieczki kompleksu pochodnej witaminy, np. metotreksatu i antracykliny co stabilizuje oba leki w liposomie. W przypadku samego metotreksatu jego wyciek po podaniu dożylnym może być zbyt szybki z powodu obecności roztworu wodnego leku, podczas gdy wyprecypitowana forma leku jest faworyzowana z uwagi na większą stabilność.The liposome according to the invention is characterized by a favorable lipid / active substance ratio and a high efficiency of encapsulating drugs in liposomes after only 5-10 minutes of the reaction according to the method described herein. In addition, the method according to the invention allows the preparation of liposomes for so-called combination therapy where two different drugs are used in order to increase the therapeutic effect. Thus, in this case, one drug is used to encapsulate the other, resulting in two drugs encapsulated in the structure of one liposome. This procedure additionally reduces the escape of the complex of vitamin derivatives, e.g. methotrexate and anthracyclines, which stabilizes both drugs in the liposome. In the case of methotrexate alone, its leakage after intravenous administration may be too rapid due to the presence of an aqueous solution of the drug, while the precipitated form of the drug is favored for its greater stability.
Przykładowe realizacje wynalazku przedstawiono na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia wykres obrazujący kinetykę zamykania Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol dzięki zastosowaniu gradientu jonowego 300 mM soli amonowej kwasu askorbinowego. Warunki zamykania leku opisano w przykładzie 1A-C; fig. 2 - wpływ stosunku lek lipid na wydajność zamykania Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol dzięki zastosowaniu gradientu jonowego 300 mM soli amonowej kwasu askorbinowego. Warunki zamykania leku opisano w przykładzie 2A; fig. 3 to retencja Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol dzięki zamknięta przy zastosowaniu gradientu jonowego 300 mM soli amonowej kwasu askorbinowego. Warunki zamykania leku opisano w przykładzie 3A, a fig. 4 przedstawia wydajność zamykania Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol przy zastosowaniu gradientu jonowego 300 mM soli amonowej kolejno kwasu foliowego, kwasu pantotenowego oraz metotreksatu. Warunki zamykania leku takie jak przedstawiono w przykładzie 4A-D.Exemplary embodiments of the invention are shown in the drawing, in which Fig. 1 is a graph showing the kinetics of Epirubicin entrapment in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol due to the use of the 300 mM ammonium ascorbic acid ammonium salt gradient. . The drug locking conditions are described in Example 1A-C; Fig. 2: Effect of drug lipid ratio on Epirubicin entrapment efficiency in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol by using a 300 mM ascorbic acid ammonium ion gradient. The drug locking conditions are described in Example 2A; Fig. 3 is the retention of Epirubicin in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol by closed using an ion gradient of 300 mM ascorbic acid ammonium salt. The drug entrapment conditions are described in Example 3A, and Fig. 4 shows the entrapment efficiency of Epirubicin in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol using a 300 mM ammonium salt gradient, followed by folic acid, pantothenic acid and methotrexate. The drug locking conditions are as set out in Example 4A-D.
Przykład 1Example 1
A. Otrzymywanie liposomów zawierających kwas askorbinowy.A. Preparation of liposomes containing ascorbic acid.
Do 100 ml kolby okrągłodennej dodano 35,28 uwodornionej lecytyny sojowej (HSPC) i 13,02 mg cholesterolu (Chol) oraz 11,67 mg pegylowanej distearylofosfatydyloetanoloaminy (DSPE-PEG 2000) w postaci chloroformowych roztworów, a następnie rozpuszczalnik organiczny odparowano przy użyciu wyparki próżniowej. Do suchej pozostałości dodano 1,5 ml roztworu soli amonowej kwasu askorbinowego (pH = 4,0) o stężeniu 300 mM, a następnie uwadniano w temperaturze 64°C do momentu otrzymania liposomów wielowarstwowych. Zawiesinę liposomów poddano kilkukrotnemu procesowi zamrażania i rozmrażania na przemian w ciekłym azocie i wodzie o temperaturze 64°C, a następnie procesowi kalibracji w kalibratorze ciśnieniowym przez filtr poliwęglanowy o 100 nm wielkości porów w temperaturze 64°C.35.28 of hydrogenated soy lecithin (HSPC) and 13.02 mg of cholesterol (Chol) and 11.67 mg of pegylated distearylphosphatidylethanolamine (DSPE-PEG 2000) as chloroform solutions were added to a 100 ml round bottom flask, and then the organic solvent was evaporated using an evaporator. vacuum. 1.5 ml of a 300 mM ascorbic acid ammonium salt solution (pH = 4.0) was added to the dry residue, followed by hydration at 64 ° C until multilayer liposomes were obtained. The liposome suspension was subjected to several freezing and thawing processes alternately in liquid nitrogen and water at a temperature of 64 ° C, followed by a calibration process in a pressure calibrator through a polycarbonate filter with a pore size of 100 nm at a temperature of 64 ° C.
B. Generowanie gradientu jonowego soli amonowej kwasu askorbinowego.B. Generation of an ion gradient of ascorbic acid ammonium salt.
Liposomy uzyskane w pkt. A naniesiono na kolumnę (1x20 cm) wypełnioną żelem Sephadex G-50 fine, zrównoważoną w buforze PBS, po czym dokonano ich odsolenia, wymieniając zewnętrzny roztwór (300 mM roztwór soli amonowej kwasu askorbinowego) na bufor fosforanowy (PBS, pH = 7,4). Po rozdzieleniu liposomów oznaczono zawartość lipidów metodą Stewarda.Liposomes obtained in point A was applied to a column (1x20 cm) filled with Sephadex G-50 fine, equilibrated in PBS buffer, and then desalted by replacing the external solution (300 mM ascorbic acid ammonium salt solution) with phosphate buffer (PBS, pH = 7.4 ). After separating the liposomes, the lipid content was determined using the Steward method.
PL 226 015 B1PL 226 015 B1
C. Zamykanie Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol.C. Enclosure of Epirubicin in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol.
Do zawiesiny liposomów o składzie HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol zawierających 300 mM sól amonową kwasu askorbinowego dodano roztwór chlorowodorku epirubicyny w 150 mM NaCI o stężeniu 6 mg/ml w takiej ilości, aby na 5 części wagowych lipidów przypadała jedna część wagowa leku. Zawiesinę wymieszano i podgrzano przez 60 minut w temperaturze 60°C, pobierając próbki zawiesiny w wybranych odstępach czasu. Po inkubacji oznaczono wydajność zamykania leku, która po 10 minutach wynosiła 98%. Warunki eksperymentu ustalono w taki sposób, aby końcowe stężenie lipidów wynosiło 15 mg/ml. Szczegółowy przebieg procesu zamykania leku przedstawiono na fig. 1A solution of epirubicin hydrochloride in 150 mM NaCl at a concentration of 6 mg / ml was added to the suspension of liposomes with the composition of HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 5.5: 4: 0.5 mol / mol containing 300 mM ammonium salt of ascorbic acid, that there is one part by weight of the drug for 5 parts by weight of lipids. The slurry was mixed and heated for 60 minutes at 60 ° C, sampling the slurry at selected time intervals. After incubation, the locking efficiency was determined to be 98% after 10 minutes. The experimental conditions were set at a final lipid concentration of 15 mg / ml. A detailed flow of the drug closure process is shown in Figure 1
Przykład 2Example 2
A. Wpływ stosunku lek lipid na wydajność zamykania Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol dzięki zastosowaniu gradientu jonowego 300 mM soli amonowej kwasu askorbinowego.A. Effect of drug-lipid ratio on Epirubicin entrapment efficiency in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol by using a 300 mM ascorbic acid ammonium ion gradient.
Liposomy przygotowano jak w przykładzie 1A-C, z tą różnicą, że proces zamykania leku prowadzono dla kilku stosunków wagowych lek/lipid - 1:5 (0,2) do 1:1 (1,0). Czas zamykania leku w każdym przypadku ustalono na 10 minut w 60°C. Po każdej inkubacji rozdzielano liposomy od nie zamkniętego leku w celu oznaczenia wydajności zamykania leku. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 2.Liposomes were prepared as in Example 1A-C except that the drug entrapment process was carried out with several drug / lipid weight ratios - 1: 5 (0.2) to 1: 1 (1.0). The drug capping time in each case was set to 10 minutes at 60 ° C. After each incubation, liposomes were separated from unsealed drug to determine drug entrapment efficiency. The results obtained are shown in Fig. 2.
Przykład 3Example 3
A. Wpływ czasu przechowywania liposomów w 4°C na retencję epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol, w których lek zamknięto gradientem jonowym 300 mM soli amonowej kwasu askorbinowego.A. Effect of liposome storage time at 4 ° C on epirubicin retention in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol, in which the drug was closed with an ionic gradient of 300 mM ascorbic acid ammonium salt.
Liposomy otrzymane jak w przykładzie 1 inkubowano 10 min w celu zamknięcia leku a następnie nie zamknięty lek oddzielono od liposomów na mini kolumnie 0,5x7 cm wypełnionej żelem Sephadex G-50 fine. Oddzielone liposomy zebrano, a następnie po oznaczeniu ilości lipidów rozcieńczono buforem PBS pH = 7,4 tak, aby końcowe stężenie lipidów wynosiło 10 mg/ml. Liposomy przechowywano w 4°C. Z uzyskanej porcji liposomów w wybranych odstępach czasowych pobierano 50 pl próbki liposomów, a następnie dokonywano ich rozdziału w celu oznaczenia ilości uwolnionego leku. Otrzymane dane przedstawiono na fig. 3.The liposomes prepared as in Example 1 were incubated for 10 min to entrap the drug, and then the non-encapsulated drug was separated from the liposomes on a 0.5x7 cm mini column filled with Sephadex G-50 fine gel. The separated liposomes were harvested and then, after lipid quantification, diluted with PBS buffer pH = 7.4 so that the final lipid concentration was 10 mg / ml. The liposomes were stored at 4 ° C. 50 µl of liposome samples were collected from the obtained portion of liposomes at selected time intervals, and then their separation was performed in order to determine the amount of released drug. The data obtained are shown in Fig. 3.
Przykład 4Example 4
A. Otrzymywanie liposomów zawierających sól amonową kwasu foliowego, pantotenowego oraz metotreksatu.A. Preparation of liposomes containing the ammonium salt of folic acid, pantothenic acid and methotrexate.
Liposomy przygotowano jak w przykładzie 1 A-B, z ta różnicą, iż zamiast 300 mM roztworu soli amonowej kwasu askorbinowego, pH = 4,0 zastosowano roztwór 300 mM soli amonowej kwasu foliowego, pH = 7,8 lub 300 mM soli amonowej kwasu pantetonowego pH = 7,8 lub 300 mM soli amonowej metotreksatu.Liposomes were prepared as in example 1 AB, with the difference that instead of a 300 mM solution of ammonium ascorbic acid, pH = 4.0, a solution of 300 mM ammonium salt of folic acid was used, pH = 7.8 or 300 mM ammonium salt of pantetone acid pH = 7.8 or 300 mM ammonium methotrexate.
B. Zamykanie Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol przy zastosowaniu gradientu jonowego soli amonowej kwasu foliowego.B. Enclosure of Epirubicin in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol using an ammonium folic acid ion gradient.
Do zawiesiny liposomów o składzie HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol zawierających 300 mM sól amonową kwasu foliowego dodano roztwór chlorowodorku epirubicyny w 150 mM NaCI o stężeniu 6 mg/ml w takiej ilości, aby na 5 części wagowych lipidów przypadała jedna część wagowa leku. Zawiesinę wymieszano i podgrzano przez 10 minut w temperaturze 60°C. Po inkubacji oznaczono wydajność zamykania leku, która wynosiła 99%. Warunki eksperymentu ustalono w taki sposób, aby końcowe stężenie lipidów wynosiło 15 mg/ml. Szczegółowy przebieg procesu zamykania leku przedstawiono na fig. 4.A solution of epirubicin hydrochloride in 150 mM NaCl at a concentration of 6 mg / ml was added to the suspension of liposomes with the composition of HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 5.5: 4: 0.5 mol / mol, containing 300 mM ammonium salt of folic acid, that there is one part by weight of the drug for 5 parts by weight of lipids. The slurry was stirred and heated for 10 minutes at 60 ° C. After incubation, the drug locking efficiency was determined to be 99%. The experimental conditions were set at a final lipid concentration of 15 mg / ml. A detailed flow of the drug closure process is shown in Figure 4.
C. Zamykanie Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol przy zastosowaniu gradientu jonowego soli amonowej kwasu pantotenowego.C. Epirubicin entrapment in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol using the pantothenic acid ammonium ion gradient.
Zamykanie leku w liposomach przeprowadzono jak w przykładzie 4B, z tym wyjątkiem, iż liposomy zawierały zamiast 300 mM sól amonową kwasu foliowego pH = 7,8, 300 mM sól amonową kwasu pantetonowego. Wydajność zamykania leku wynosiła 97%.Liposomal drug entrapment was performed as in Example 4B, except that the liposomes contained 300 mM folic acid ammonium pH = 7.8, 300 mM pantetone ammonium salt instead of 300 mM ammonium salt. The drug entrapment efficiency was 97%.
D. Zamykanie Epirubicyny w liposomach HSPC/Chol/DSPE-PEG 2000 5,5:4:0,5 mol/mol przy zastosowaniu gradientu jonowego 300 mM soli amonowej metotreksatu pH = 7,8.D. Epirubicin entrapment in HSPC / Chol / DSPE-PEG 2000 liposomes 5.5: 4: 0.5 mol / mol using a 300 mM methotrexate ammonium ion gradient pH = 7.8.
Zamykanie leku w liposomach przeprowadzono jak w przykładzie 4B, z tym wyjątkiem, iż liposomy zawierały zamiast 300 mM sól amonową kwasu foliowego pH = 7,8, 300 mM sól amonową m etotreksatu. Wydajność zamykania leku wynosiła 97%.Liposome encapsulation of drug was performed as in Example 4B, except that the liposomes contained instead of 300 mM ammonium folic acid pH = 7.8, 300 mM m ethotrexate ammonium salt. The drug entrapment efficiency was 97%.
Uzyskane wyniki zamykania z punktów B-D, dla 300 mM soli kwasu foliowego, pantotenowego oraz metotreksatu przedstawiono na fig. 4.The results of the enclosure from points B-D for 300 mM salts of folic acid, pantothenic acid and methotrexate are shown in Fig. 4.
Claims (9)
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL394082A PL226015B1 (en) | 2011-03-03 | 2011-03-03 | Liposome preparation containing anticancer active substance, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing thereof |
| AU2012222891A AU2012222891A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| PCT/IB2012/051014 WO2012117385A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| CA2828971A CA2828971A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| ES12719451T ES2703750T3 (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposomal formulation containing an active antitumor compound, method for producing it and pharmaceutical compositions containing it |
| US14/002,558 US20140056968A1 (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| EP12719451.2A EP2680821B1 (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| JP2013555988A JP2014506918A (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome preparation containing antitumor active substance, method for its preparation, and pharmaceutical composition containing it |
| CN2012800113206A CN103415283A (en) | 2011-03-03 | 2012-03-03 | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL394082A PL226015B1 (en) | 2011-03-03 | 2011-03-03 | Liposome preparation containing anticancer active substance, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL394082A1 PL394082A1 (en) | 2012-09-10 |
| PL226015B1 true PL226015B1 (en) | 2017-06-30 |
Family
ID=46045037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL394082A PL226015B1 (en) | 2011-03-03 | 2011-03-03 | Liposome preparation containing anticancer active substance, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140056968A1 (en) |
| EP (1) | EP2680821B1 (en) |
| JP (1) | JP2014506918A (en) |
| CN (1) | CN103415283A (en) |
| AU (1) | AU2012222891A1 (en) |
| CA (1) | CA2828971A1 (en) |
| ES (1) | ES2703750T3 (en) |
| PL (1) | PL226015B1 (en) |
| WO (1) | WO2012117385A2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3372223B1 (en) * | 2015-11-02 | 2024-04-17 | FUJIFILM Corporation | Liposome composition and method for producing same |
| EP3755335A4 (en) * | 2018-02-14 | 2022-06-22 | L.E.A.F Holdings Group LLC | Gamma polyglutamated tetrahydrofolates and uses thereof |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| EP0016286B1 (en) * | 1979-03-21 | 1983-04-06 | DAVY McKEE (LONDON) LIMITED | Hydroformylation process |
| US4522803A (en) | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
| US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US5169637A (en) | 1983-03-24 | 1992-12-08 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| JPS60231608A (en) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Terumo Corp | Liposome having reinforced membrane structure |
| US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
| US4975282A (en) | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
| CA1338702C (en) | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
| IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
| US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US5527528A (en) | 1989-10-20 | 1996-06-18 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Solid-tumor treatment method |
| JPH06502623A (en) | 1990-08-08 | 1994-03-24 | リポソーム テクノロジイ，インコーポレイテッド | Stable doxorubicin/liposomal compositions |
| EP0546951A1 (en) | 1991-12-13 | 1993-06-16 | The Liposome Company, Inc. | Combination of liposome encapsulated antineoplastic agents, such as doxorubicin with colony stimulating factors |
| AU3922193A (en) | 1992-03-23 | 1993-10-21 | Georgetown University | Liposome encapsulated taxol and a method of using the same |
| JPH06254379A (en) | 1993-03-08 | 1994-09-13 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Stable aqueous suspension of liposome |
| WO1995024201A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Liposome preparation |
| DE4432378A1 (en) * | 1994-09-12 | 1996-03-14 | Bayer Ag | Injectable liposomal drug preparations |
| US5580899A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US6262054B1 (en) * | 1996-02-01 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research | Combination therapy method for treating breast cancer using edatrexate |
| US5919815A (en) | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6146659A (en) * | 1998-07-01 | 2000-11-14 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| PL190078B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-10-31 | Inst Farmaceutyczny | Lyposomic preperation of mithoxantrone, method of obtaining such preparation of high encapsulation degree and composition containing same |
| PL190077B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-10-31 | Inst Farmaceutyczny | Lyposomic preparation of doxorubicin, method of obtaining such preparation of high encapsulation degree and anticarcinogenic pharmaceutical composition containing same |
| JP2004501955A (en) | 2000-06-30 | 2004-01-22 | アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | Liposomal anti-neoplastic agents and uses thereof |
| TWI235066B (en) * | 2001-10-03 | 2005-07-01 | Celator Technologies Inc | Liposome loading with metal ions |
| US20040176381A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Walsh Michael J. | Methotrexate compliance packaging |
| EP1732608A2 (en) * | 2004-01-22 | 2006-12-20 | Immunomedics, Inc. | Folate conjugates and complexes |
| CN101238142B (en) * | 2005-02-18 | 2012-11-14 | 国立大学法人德岛大学 | Polyoxyalkylene chain-containing lipid derivative and lipid film structure containing such derivative |
| CN1772303A (en) * | 2005-10-25 | 2006-05-17 | 朱宏 | Nanometer magnetic powder-antibody targeting medicine for magneto thermical threrapy of malignant tumor |
| JP2010505883A (en) * | 2006-10-12 | 2010-02-25 | ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド | Compositions and methods for modulating immune responses |
| US20080206139A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-08-28 | The Penn State Research Foundation | Delivery system for diagnostic and therapeutic agents |
| WO2009029543A1 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Aegis Therapeutics, Llc | Controlled release formulations |
-
2011
- 2011-03-03 PL PL394082A patent/PL226015B1/en unknown
-
2012
- 2012-03-03 CN CN2012800113206A patent/CN103415283A/en active Pending
- 2012-03-03 US US14/002,558 patent/US20140056968A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-03 CA CA2828971A patent/CA2828971A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-03 WO PCT/IB2012/051014 patent/WO2012117385A2/en active Application Filing
- 2012-03-03 EP EP12719451.2A patent/EP2680821B1/en active Active
- 2012-03-03 ES ES12719451T patent/ES2703750T3/en active Active
- 2012-03-03 JP JP2013555988A patent/JP2014506918A/en active Pending
- 2012-03-03 AU AU2012222891A patent/AU2012222891A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140056968A1 (en) | 2014-02-27 |
| EP2680821B1 (en) | 2018-08-01 |
| AU2012222891A1 (en) | 2013-09-19 |
| CA2828971A1 (en) | 2012-09-07 |
| JP2014506918A (en) | 2014-03-20 |
| WO2012117385A3 (en) | 2013-02-28 |
| ES2703750T3 (en) | 2019-03-12 |
| PL394082A1 (en) | 2012-09-10 |
| EP2680821A2 (en) | 2014-01-08 |
| CN103415283A (en) | 2013-11-27 |
| WO2012117385A2 (en) | 2012-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Trotta et al. | Deformable liposomes for dermal administration of methotrexate | |
| JP5388395B2 (en) | Method for producing therapeutic agent encapsulated in lipid | |
| JP4885715B2 (en) | Irinotecan formulation | |
| EP2680820B1 (en) | Advanced active liposomal loading of poorly water-soluble substances | |
| CA2704258C (en) | Novel thermosensitive liposomes containing therapeutic agents | |
| JP5767580B2 (en) | Liposomes for drug delivery and methods for their preparation | |
| CN108366965B (en) | Stable camptothecin pharmaceutical compositions | |
| JP5813011B2 (en) | Liposome composition and production method thereof | |
| JP2009513621A (en) | Method for preparing liposomes and use thereof | |
| CN112004527A (en) | Inhalable liposome sustained-release composition for treating pulmonary diseases | |
| JP2011506432A (en) | Acoustically sensitive drug delivery particles containing non-lamellar-forming lipids | |
| KR20070011331A (en) | Liposome preparation | |
| JP2008518925A (en) | Liposome preparation process | |
| EP2656849A1 (en) | Liposome comprising combination of chloroquine and adriamycin and preparation method thereof | |
| PL226015B1 (en) | Liposome preparation containing anticancer active substance, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2001502332A (en) | Carrier containing ether lipid / complementary lipid combination and therapeutic use thereof | |
| US20220296520A1 (en) | Liposome composition and preparation method thereof | |
| EP2398463A1 (en) | A method for amphiphilic drug loading in liposomes by ion gradient | |
| CN102188378A (en) | Preparation method of liposome for coating and carrying water soluble drugs | |
| US10925831B2 (en) | Liposomal formulations of platinum-acridine anticancer agents and methods thereof | |
| WO2010092590A2 (en) | Process for the preparation of doxorubicin liposomes | |
| Nadaf et al. | Novel Liposome Derived Nanoparticulate Drug Delivery System: Fabrication and Prospects | |
| WO2024047037A1 (en) | Compositions for parenteral sustained release delivery of hydrophilic drugs | |
| Demirbağ | UV responsive drug delivery from suprofen incorporated liposomes | |
| CN117897140A (en) | Method for preparing liposome preparation |