PL221824B1 - Biodegradable bone substitute comprising a derivative of the isosorbide - Google Patents

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest wstrzykiwalny substytut kości przeznaczony do tymczasowego wzmacniania lub uzupełniania ubytków tkanki kostnej gąbczastej (np. po usunięciu torbieli lub nowotworu) lub do łączenia złamań w nasadach kości przy ewentualnym zastosowaniu unieruchomienia. Materiał ten w postaci lepkiej cieczy po wprowadzeniu w miejsce przeznaczenia ulega zestaleniu w ciągu kilku minut w wyniku polimeryzacji rodnikowej wiązań podwójnych obecnych w składnikach kompozycji. Polimeryzacja jest inicjowana układem redoks, stosowanym w praktyce klinicznej w metakrylanowych cementach kostnych, np. Biomet Plus Bone Cement (Merck).The subject of the invention is an injectable bone substitute intended for the temporary strengthening or filling of defects in spongy bone tissue (e.g. after removal of a cyst or tumor) or for the joining of fractures in the epiphyses of a bone with the optional use of immobilization. This material, in the form of a viscous liquid, solidifies within a few minutes as a result of the radical polymerization of the double bonds present in the components of the composition. Polymerization is initiated by the redox system as used in clinical practice in methacrylate bone cements, e.g. Biomet Plus Bone Cement (Merck).

Z europejskiego opisu patentowego EP 0325866 A1 oraz amerykańskich: US 5085861, US 2003/0180344 A1, US 6759485 B2 znane są wstrzykiwalne, biodegradowalne substytuty tkanki kostnej oparte na poli(fumaranie 1,2-propylenu) sieciowanym z udziałem różnych niskolepkich monomerów lub pochodnej diakrylanowej poli(fumaranu 1,2-propylenu). Poli(fumaran 1,2-propylenu) jest poliestrem, którego jednostka powtarzalna zawiera nienasycone wiązanie fumarowe, umożliwiające sieciowanie łańcuchów polimerowych oraz dwa ugrupowania estrowe ulegające degradacji hydrolitycznej (US 5733951). Z amerykańskich opisów patentowych US 20030161858, US 7417077 B2 oraz europejskiego EP 1272230 znany jest również inny rodzaj biodegradowalnych substytutów kości oparty na składnikach mineralnych typu fosforanów wapnia, modyfikowany ewentualnie olejami pochodzenia naturalnego.From European patent description EP 0325866 A1 and American ones: US 5085861, US 2003/0180344 A1, US 6759485 B2 injectable, biodegradable bone tissue substitutes based on poly (1,2-propylene fumarate) cross-linked with various low viscosity monomers or a diacrylate derivative are known. poly (1,2-propylene fumarate). Poly (1,2-propylene fumarate) is a polyester whose repeating unit contains a fumar unsaturated bond that allows cross-linking of the polymer chains and two hydrolytically degradable ester groups (US 5,733,951). From the American patents US 20030161858, US 7417077 B2 and European EP 1272230 there is also known another type of biodegradable bone substitutes based on mineral components of the calcium phosphate type, possibly modified with oils of natural origin.

Wstrzykiwalne substytuty kości stosowane obecnie w praktyce klinicznej to mineralny cement kostny (CERAMENT™) lub oparty na prepolimerach otrzymanych z kwasów tłuszczowych pochodzących z oleju rzepakowego (KRYPTONITE™ Bone Cement, US 7964207). Tego typu substytuty kości cieszą się dużą popularnością przy leczeniu takich urazów, jak kompresyjne złamanie kręgu lub wypełnianie ubytków kości twarzoczaszki.Injectable bone substitutes currently used in clinical practice are bone mineral cement (CERAMENT ™) or based on prepolymers derived from rapeseed oil-derived fatty acids (KRYPTONITE ™ Bone Cement, US 7964207). These types of bone substitutes are very popular in the treatment of injuries such as compression vertebral fractures or filling cavities in the craniofacial bone.

Wynalazek polega na wykorzystaniu do otrzymania materiału stanowiącego biodegradowalny substytut tkanki kostnej, podatnego na degradację hydrolityczną i zdolnego do kopolimeryzacji rodnikowej, nietoksycznego poliestru alifatycznego zawierającego boczne grupy allilowe - poli(bursztynianu 3-alliloksy-1,2-propylenu) (PSAGE) [J. Łukaszczyk et al. React. Fund Polymers 2000, 43, 25; J. Łukaszczyk et al. J Biomater. Sci. Polymer Edn 2010, 21, 691]. Jednym z produktów degradacji tego poliestru jest biokompatybilny kwas bursztynowy, który występuje w organizmie człowieka jako naturalny produkt w cyklu metabolicznym Krebsa. Zastosowanie polibursztynianu oraz oligo(maleinianu izosorbidu) jako polimerowych składników spoiw resorbowalnych, wstrzykiwalnych substytutów tkanki kostnej jest rozwiązaniem całkowicie oryginalnym.The invention is based on the use of poly (3-allyloxy-1,2-propylene 3-succinate) (PSAGE) [J. Łukaszczyk et al. React. Fund Polymers 2000, 43, 25; J. Łukaszczyk et al. J Biomater. Sci. Polymer Edn 2010, 21, 691]. One of the degradation products of this polyester is biocompatible succinic acid, which occurs in the human body as a natural product in the Krebs metabolic cycle. The use of polysuccinate and oligo (isosorbide maleate) as polymeric components of resorbable binders, injectable substitutes for bone tissue is a completely original solution.

Istotę wynalazku stanowi biodegradowalny substytut kości składający się z poli(bursztynianu 3-alliloksy-1,2-propylenu) o masie cząsteczkowej 4000-5000, którego zawartość wagowa w kompozycji wynosi 20-60%; z oligo(maleinianu izosorbidu) (OMIS) o masie cząsteczkowej do 1200, którego zawartość wagowa w kompozycji wynosi 10-50%; rozpuszczalnika rozcieńczającego aktywnego (monomeru), korzystnie metakrylanu metylu, którego zawartość wagowa wynosi 7-37%; z inicjatora polimeryzacji, korzystnie nadtlenku benzoilu (BPO), którego zawartość wagowa w stosunku do składników ciekłych wynosi wagowo 0,6-3%, oraz z akceleratora polimeryzacji, korzystnie N,N'-dimetylo-ptoluidyny (DMPT), którego zawartość wagowa w stosunku do składników ciekłych wynosi 0,06-3%; układu spieniającego: węglanu wapnia, którego zawartość wagowa wynosi 3-23% oraz wodnego roztworu kwasu cytrynowego lub mlekowego lub pirogronowego, w ilości odpowiadającej 0,15 g kwasu cytrynowego lub 0,3 g kwasu mlekowego lub 0,3 g pirogronowego na 1 g węglanu wapnia.The essence of the invention is a biodegradable bone substitute consisting of poly (3-allyloxy-1,2-propylene succinate) with a molecular weight of 4000-5000, the weight content of which in the composition is 20-60%; with oligo (isosorbide maleate) (OMIS) with a molecular weight of up to 1200, the weight content of which in the composition is 10-50%; an active diluent solvent (monomer), preferably methyl methacrylate, the content of which is 7-37% by weight; from a polymerization initiator, preferably benzoyl peroxide (BPO), the weight content of which, based on the liquid components, is 0.6-3% by weight, and from a polymerization accelerator, preferably N, N'-dimethyl-ptoluidine (DMPT), the weight content of which is the ratio of the liquid components is 0.06-3%; foaming system: calcium carbonate, the content of which is 3-23% by weight, and an aqueous solution of citric or lactic or pyruvic acid, in an amount corresponding to 0.15 g of citric acid or 0.3 g of lactic acid or 0.3 g of pyruvic acid per 1 g of carbonate calcium.

Wynalazek znajdzie zastosowanie do uzupełniania ubytków i przyspieszania regeneracji tkanki kostnej w dowolnym miejscu, które nie jest narażone na duże obciążenia mechaniczne. Przykładowe zastosowania opracowanego materiału to leczenie złamań nasad kości, wypełnianie wszelkich pourazowych ubytków kości oraz ubytków powstałych w wyniku usunięcia torbieli śródkostnych, guzów łagodnych i złośliwych.The invention can be used to fill cavities and accelerate the regeneration of bone tissue in any place that is not exposed to high mechanical loads. Examples of applications of the developed material are the treatment of epiphysis fractures, filling any post-traumatic bone defects and those resulting from the removal of endosseous cysts, benign and malignant tumors.

Zaletą rozwiązania jest wykorzystanie poliestrów alifatycznych zawierających w jednostkach powtarzalnych nienasycone wiązania allilowe lub maleinowe, stanowiące układ donorowo-akceptorowy, w którym oba składniki są mało aktywne w homopolimeryzacji, natomiast łatwo tworzą kopolimery naprzemienne [G. Allen, J.C. Bevington, Chain Polymerization I w: Comprehensive Polymer Science, tom 3, Pergamon Press. Oxford 1989]. Ponadto, zastosowane poliestry są podatne na degradację hydrolityczną, a lokalne stężenie kwasowych produktów degradacji, uwalnianych powoli zeThe advantage of this solution is the use of aliphatic polyesters containing allyl or maleic unsaturated bonds in repeating units, constituting a donor-acceptor system in which both components are not very active in homopolymerization, but easily form alternating copolymers [G. Allen, J.C. Bevington, Chain Polymerization I in: Comprehensive Polymer Science, vol. 3, Pergamon Press. Oxford 1989]. Moreover, the polyesters used are susceptible to hydrolytic degradation, and the local concentration of acid degradation products, slowly released from the

PL 221 824 B1 względu na niewielką szybkość degradacji powinno być niskie (kwas bursztynowy jest włączany w cykl Krebsa).Due to the low degradation rate, it should be low (succinic acid is included in the Krebs cycle).

P r z y k ł a d:P r z o f e:

Sporządzenie substytutu kościMaking a bone substitute

Zmieszano 2,5 g PSAGE, 1 g węglanu wapnia i 5 mg DMPT, co stanowiło pierwszy składnik kompozycji. Następnie zmieszano 2 g OMIS, 1 g metakrylanu metylu oraz 0,05 g BPO, co stanowiło drugi składnik kompozycji. Oba składniki połączono i mieszano przez 1 minutę. Do tak przygotowanej kompozycji dodano 0,3 ml stężonego, wodnego roztworu kwasu cytrynowego, całość wymieszano, a następnie wlano do formy. Czas utwardzania przygotowanej kompozycji wyniósł 15 minut, a maksymalna temperatura utwardzania 39°C. Po 24 godzinach utwardzony materiał wyjęto z formy i poddano oznaczaniu wybranych właściwości. Porowatość całkowita utwardzonego materiału wynosiła 63%, moduł przy ściskaniu wyniósł 550 MPa, natomiast wytrzymałość na ściskanie 13,7 MPa. Obserwowany ubytek masy w wyniku degradacji hydrolitycznej prowadzonej w buforze fosforanowym o pH = 7,41 w temperaturze 37°C, po 4 tygodniach wyniósł 28%, a po 8 tygodniach wynosił 34%.2.5 g of PSAGE, 1 g of calcium carbonate and 5 mg of DMPT were mixed as the first component of the composition. Thereafter, 2 g of OMIS, 1 g of methyl methacrylate and 0.05 g of BPO were mixed as the second component of the composition. Both ingredients were combined and mixed for 1 minute. To the thus prepared composition, 0.3 ml of concentrated aqueous citric acid solution was added, the whole was mixed, and then poured into a mold. The curing time of the prepared composition was 15 minutes and the maximum curing temperature was 39 ° C. After 24 hours, the hardened material was removed from the mold and subjected to determination of selected properties. The total porosity of the hardened material was 63%, the compressive modulus was 550 MPa, and the compressive strength was 13.7 MPa. The observed weight loss as a result of hydrolytic degradation carried out in phosphate buffer at pH = 7.41 at 37 ° C was 28% after 4 weeks, and 34% after 8 weeks.

Claims (1)

Zastrzeżenie patentowePatent claim Biodegradowalny substytut tkanki kostnej zawierający pochodną izosorbidu oparty na poli(bursztynianie 3-alliloksy-1,2-propylenu) (żywicy polibursztynianowej), znamienny tym, że składa się z żywicy polibursztynianowej, której zawartość wagowa w kompozycji wynosi 20-60%; z oligo(maleinianu izosorbidu), którego zawartość wagowa w kompozycji wynosi 10-50%; rozpuszczalnika rozcieńczającego aktywnego (monomeru), korzystnie metakrylanu metylu, którego zawartość wagowa wynosi 7-37%; z inicjatora polimeryzacji, korzystnie nadtlenku benzoilu, którego zawartość wagowa w stosunku do składników ciekłych wynosi wagowo 0,6-3%, oraz z akceleratora polimeryzacji, korzystnie N,N'-dimetylo-p-toluidyny, którego zawartość wagowa w stosunku do składników ciekłych wynosi 0,06-3%; układu spieniającego: węglanu wapnia, którego zawartość wagowa wynosi 3-23% oraz wodnego roztworu kwasu cytrynowego, mlekowego lub pirogronowego, w ilości odpowiadającej 0,15 g kwasu cytrynowego lub 0,3 g kwasu mlekowego lub 0,3 g pirogronowego na 1 g węglanu wapnia.A biodegradable bone tissue substitute containing an isosorbide derivative based on poly (3-allyloxy-1,2-propylene succinate) (polysuccinate resin), characterized in that it consists of a polysuccinate resin which has a weight content of 20-60% in the composition; from oligo (isosorbide maleate), the content of which in the composition is 10-50% by weight; an active diluent solvent (monomer), preferably methyl methacrylate, the content of which is 7-37% by weight; from a polymerization initiator, preferably benzoyl peroxide, the weight content of which, based on the liquid components, is 0.6-3% by weight, and from a polymerization accelerator, preferably N, N'-dimethyl-p-toluidine, the weight content of which is based on the liquid components is 0.06-3%; foaming system: calcium carbonate, the weight content of which is 3-23%, and an aqueous solution of citric, lactic or pyruvic acid, in an amount corresponding to 0.15 g of citric acid or 0.3 g of lactic acid or 0.3 g of pyruvic acid per 1 g of carbonate calcium.