PL212092B1 - Process for the preparation of 2,3-epoxybutan-1-ol - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2,3-epoksybutan-1-olu polegający na epoksydacji alkoholu krotylowego za pomocą 30-proc. nadtlenku wodoru w obecności katalizatora tytanowo-silikalitowego oraz rozpuszczalnika polarnego. Sposób ten umożliwia otrzymanie 2,3-epoksybutan-1-olu, związku o licznych zastosowaniach użytkowych.The subject of the invention is a method for the preparation of 2,3-epoxybutan-1-ol which consists in epoxidation of crotyl alcohol with 30% hydrogen peroxide in the presence of a titanium-silicalite catalyst and a polar solvent. This method makes it possible to obtain 2,3-epoxybutan-1-ol, a compound with numerous utility applications.

2,3-Epoksybutan-1-ol wykorzystuje się do syntezy erytronolidu A, który jest aglikonem jednego z najbardziej znanych antybiotyków makrolidowych, erytromycyny A. Zwią zek ten jest stosowany w leczeniu zakaż e ń dróg oddechowych i u pacjentów reagują cych alergicznie na penicyliny, w leczeniu anginy, kokluszu, chorób wenerycznych oraz zakażeń dróg oddechowych i moczowych. Związek ten zależnie od dawki działa bakteriostatycznie i bakteriobójczo. Działa on m. in. na paciorkowce, gronkowce i krętki.2,3-Epoxybutan-1-ol is used to synthesize erythronolide A, which is an aglycone of one of the best known macrolide antibiotics, erythromycin A. This compound is used in the treatment of respiratory tract infections and in patients allergic to penicillins, treatment of strep throat, whooping cough, venereal diseases and infections of the respiratory and urinary tract. Depending on the dose, this compound has a bacteriostatic and bactericidal effect. It works, among others. for streptococci, staphylococci and spirochetes.

NH₂ NH ₂

CH \CH \

co₂h (2R,3S)-Epoksybutan-1-ol jest substratem w syntezie D,L-waliny. L-walina jest aminokwasem stosowanym do tworzenia pierścieni β-laktamowych antybiotyków penicylinowych i cefalosporynowych. Antybiotyki penicylinowe i cefalosporynowe należą do najstarszych z grupy antybiotyków β-laktamowych i stanowią podstawową i najcenniejszą grupę leków stosowanych w terapii chorób zakaźnych. ³H₃Cevery ₂ h (2R, 3S) -Epoxybutan-1-ol is a substrate in the synthesis of D, L-valine. L-valine is an amino acid used to form the β-lactam rings of penicillin and cephalosporin antibiotics. Penicillin and cephalosporin antibiotics are among the oldest of the β-lactam antibiotics and constitute the basic and most valuable group of drugs used in the treatment of infectious diseases. ³ H ₃ C

H^CI ch₃ (2R5,3S)-[4,4,4 ²H₃]-walinaH 2 _{Clch 3} (2R5.3S) - [4.4.4 ² H ₃ ] -valine

Antybiotyki penicylinowe mają działanie bakteriobójcze i bakteriostatyczne. Penicylina hamuje wbudowywanie kwasu N-acetylomuraminowego do ściany komórkowej. Ponadto wywołuje rozpad ściany komórkowej bakterii. Penicylina działa na bakterie G-dodatnie np. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes i na niektóre G-ujemne np. Neisseria meningitids. Jest ona wykorzystywana w leczeniu m.in. zapalenia opon mózgowych, ostrego i przewlekłego zapalenia migdałków, anginy, infekcji górnych dróg oddechowych, zapalenia płuc, kiły, rzeżączki i wąglika.Penicillin antibiotics are bactericidal and bacteriostatic. Penicillin inhibits the incorporation of N-acetylmuramic acid into the cell wall. Moreover, it causes the breakdown of the bacterial cell wall. Penicillin is active against G-positive bacteria, e.g. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, and some G-negative bacteria, e.g. Neisseria meningitids. It is used in the treatment of, inter alia, meningitis, acute and chronic tonsillitis, angina, upper respiratory tract infections, pneumonia, syphilis, gonorrhea and anthrax.

2,3-Epoksybutan-1-ol stosowany jest również do syntezy segmentu C1-C12 leptomycyny B (LMB). LMB jest rozgałęzionym kwasem tłuszczowym zakończonym pierścieniem laktonowym, o właściwościach przeciwgrzybiczych i przeciwnowotworowych. Jest także inhibitorem białka odpowiedzialnego za nuklearny eksport w komórkach, a także inhibitorem translokacji białka wirusa HIV typ 1. Do grupy leków wykorzystywanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV, których synteza oparta jest na2,3-Epoxybutan-1-ol is also used for the synthesis of the C1-C12 segment of leptomycin B (LMB). LMB is a branched lactone ring-terminated fatty acid with antifungal and anticancer properties. It is also an inhibitor of the protein responsible for nuclear export in cells, and an inhibitor of HIV type 1 protein translocation.

2,3-epoksybutan-1-olu zaliczyć można także 3-amino-2-hydroksymaślan. Związek ten jest β-hydroksy-α-aminokwasem, który działa hamująco na proteazę odpowiedzialną za hydrolizę wiązań peptydowych. Enzym ten jest niezbędny do dojrzewania wirusa. Niedobór 3-amino-2-hydroksymaślanu powoduje wytwarzanie niedojrzałych i niezakaźnych cząstek HIV.2,3-epoxybutan-1-ol may also include 3-amino-2-hydroxybutyrate. This compound is a β-hydroxy-α-amino acid that inhibits the protease responsible for the hydrolysis of peptide bonds. This enzyme is essential for the maturation of the virus. 3-Amino-2-hydroxybutyrate deficiency results in the production of immature and non-infectious HIV particles.

PL 212 092 B1PL 212 092 B1

Sposób otrzymywania 2,3-epoksybutan-1-olu przedstawiony w Adv. Synth. Catal., 2003, 11, 1193 - 1196, polega na epoksydacji mieszaniny cis/trans izomerów 2-buten-1-olu w stosunku 13:87 za pomocą 30-proc. H2O2 na katalizatorze K2[{W(O)(O2)2(H2O)}2(m-O)]*2H2O i w wodzie jako rozpuszczalniku. Proces epoksydacji prowadzi się w reaktorze szklanym z mieszadłem magnetycznym i termometrem. Do reaktora wprowadzano w następującej kolejności: katalizator K2[{W(O)(O2)2(H2O)}2(m-O)]*2H2O, alkohol krotylowy oraz wodę jako rozpuszczalnik. Następnie mieszaninę podgrzewano do temperatury 31,85°C. Nadtlenek wodoru wkraplano w temperaturze prowadzenia procesu, podczas ciągłego mieszania. Całkowity czas reakcji wynosił 120 minut. W procesie uzyskano 96% mieszaninę (cis/trans =13:87) 2,3-epoksybutan-1-olu oraz 4% tlenku wolframu.The method for the preparation of 2,3-epoxybutan-1-ol provided in Adv. Synth. Catal., 2003, 11, 1193-1196, is based on epoxidation of a mixture of cis / trans isomers of 2-buten-1-ol in a ratio of 13:87 with 30% H2O2 over the K2 [{W (O) (O2) 2 (H2O)} 2 (m-O)] * 2H2O catalyst and in water as a solvent. The epoxidation process is carried out in a glass reactor with a magnetic stirrer and a thermometer. The reactor was charged in the following order: catalyst K2 [{W (O) (O2) 2 (H2O)} 2 (m-O)] * 2H2O, crotyl alcohol and water as a solvent. The mixture was then heated to a temperature of 31.85 ° C. Hydrogen peroxide was added dropwise at the operating temperature of the process with continuous stirring. The total reaction time was 120 minutes. The process yielded a 96% mixture (cis / trans = 13: 87) of 2,3-epoxybutan-1-ol and 4% tungsten oxide.

Druga metoda opisana w Tetrahedron Lett., 2001, 4, 695-698, polega na epoksydacji alkoholu krotylowego za pomocą bezwodnego kompleksu mocznikowo-nadtlenkowego. Katalizatorem tej reakcji jest H2WO4 na fluoroapatycie. Epoksydację prowadzono w temperaturze pokojowej. Całkowity czas reakcji wynosił 4 h. Podczas epoksydacji uzyskano 71% 2,3-epoksybutan-1-olu, natomiast resztę stanowiły etery.The second method described in Tetrahedron Lett., 2001, 4, 695-698 is the epoxidation of crotyl alcohol with the anhydrous urea-peroxide complex. The catalyst for this reaction is H2WO4 on fluoroapatite. Epoxidation was carried out at room temperature. The total reaction time was 4 h. The epoxidation yielded 71% 2,3-epoxybutan-1-ol, the rest was ethers.

Z polskiego zgłoszenia patentowego P 386 389 znany jest sposób otrzymywania 2,3-epoksybutan-1-olu polegający na epoksydacji 2-buten-1-olu nadtlenkiem wodoru przy użyciu katalizatorów tytanowo-silikalitowych TS-1 i TS-2, pod ciśnieniem autogenicznym lub atmosferycznym w środowisku metanolu jako rozpuszczalnika. Pod ciśnieniem autogenicznym proces prowadzi się w temperaturach 20-120°C, przy stosunku molowym alkohol metallilowy/nadtlenek wodoru 1:1 do 5:1, w zakresie stężeń rozpuszczalnika 80-90% wag., i w czasie od 3 do 5 h. W najkorzystniejszych warunkach uzyskuje się selektywność przemiany do 2,3-epoksybutan-1-olu w odniesieniu do przereagowanego alkoholu krotylowego 95% mol, przy konwersji alkoholu krotylowego 14% mol i konwersji nadtlenku wodoru 13% mol. Z polskiego zgłoszenia patentowego P 386388 znany jest sposób otrzymywania 2,3-epoksybutan-1-olu polegający na epoksydacji 2-buten-1-olu 30% nadtlenkiem wodoru w obecności katalizatora tytanowo-silikalitowego Ti-Beta, w obecności polarnego rozpuszczalnika protonowego: metanolu lub etanolu lub aprotonowego: acetonitrylu lub acetonu w ilości od 5 do 90% wagowych. Proces prowadzi się pod ciśnieniem autogenicznym lub pod ciśnieniem atmosferycznym. W najkorzystniejszych warunkach uzyskuje się selektywność przemiany doFrom the Polish patent application P 386 389 there is known a method for the preparation of 2,3-epoxybutan-1-ol consisting in epoxidation of 2-buten-1-ol with hydrogen peroxide using TS-1 and TS-2 titanium-silicalite catalysts under autogenous pressure or atmosphere in the environment of methanol as a solvent. Under autogenous pressure, the process is carried out at temperatures of 20-120 ° C, with a molar ratio of methallyl alcohol / hydrogen peroxide 1: 1 to 5: 1, in the range of solvent concentrations of 80-90% by weight, and for a period of 3 to 5 hours. under the most favorable conditions, selectivity of the conversion to 2,3-epoxybutan-1-ol with respect to the reacted crotyl alcohol is 95% mol, with the conversion of crotyl alcohol 14% mol and the conversion of hydrogen peroxide 13% mol. From the Polish patent application P 386388 there is known a method for the preparation of 2,3-epoxybutan-1-ol based on the epoxidation of 2-buten-1-ol with 30% hydrogen peroxide in the presence of a titanium-silicalite Ti-Beta catalyst in the presence of a polar protic solvent: methanol or ethanol or aprotic: acetonitrile or acetone in an amount from 5 to 90% by weight. The process is carried out under autogenous pressure or under atmospheric pressure. Selectivity of conversion to

2,3-epoksybutan-1-olu w odniesieniu do przereagowanego alkoholu krotylowego 100% mol, przy konwersji alkoholu krotylowego 25% mol i nadtlenku wodoru 26% mol.2,3-epoxybutan-1-ol with respect to reacted crotyl alcohol 100 mol%, with conversion of crotyl alcohol 25 mol% and hydrogen peroxide 26 mol%.

Sposób otrzymywania 2,3-epoksybutan-1-olu według wynalazku polegający na epoksydacji alkoholu krotylowego za pomocą 30-proc. nadtlenku wodoru w obecności katalizatora tytanowo-silikalitowego oraz rozpuszczalnika polarnego charakteryzuje się tym, że stosuje się tytanowy katalizator o strukturze MWW. Proces prowadzi się pod zwiększonym ciśnieniem, wynikającym z prężności par składników tworzących mieszaninę reakcyjną, w temperaturze 20-120°C. Stosując stężenie katalizatora Ti-MWW w mieszaninie reakcyjnej od 0 do 5,0% wag. Proces prowadzi się w czasie od 5 do 300 minut, przy szybkości mieszania od 50 do 350 obrotów na minutę, przy stosunku molowym alkoholu krotylowego do nadtlenku wodoru 1:1-3:1. Jako polarny rozpuszczalnik stosuje się alkohol metylowy w takiej ilości, aby jego stężenie w mieszaninie reakcyjnej wynosiło od 30% wag. do 90% wag.The method of obtaining 2,3-epoxybutan-1-ol according to the invention, consisting in epoxidation of crotyl alcohol with 30% Hydrogen peroxide in the presence of a titanium-silicalite catalyst and a polar solvent is characterized by the use of a titanium catalyst with a MWW structure. The process is carried out under increased pressure, resulting from the vapor pressure of the components forming the reaction mixture, at a temperature of 20-120 ° C. Using a Ti-MWW catalyst concentration in the reaction mixture from 0 to 5.0 wt.%. The process is carried out for 5 to 300 minutes, with a stirring speed of 50 to 350 rpm, with a molar ratio of crotyl alcohol to hydrogen peroxide of 1: 1-3: 1. The polar solvent used is methyl alcohol in such an amount that its concentration in the reaction mixture is from 30% by weight. up to 90 wt.%

Zaletą sposobu według wynalazku w stosunku do dotychczasowych metod jest znaczne ograniczenie powstawania produktów ubocznych. Proponowana technologia jest przykładem nowych trendów we współczesnej technologii organicznej. Jest to technologia spełniająca wymogi „zielonej chemii i mieści się w grupie procesów niskotonażowych. Użycie katalizatora tytanowo-silikalitowego eliminuje etapy pośrednie reakcji. Katalizator można łatwo oddzielić i zregenerować, przez co można go stosować wielokrotnie w procesie epoksydacji. Katalizatory te są bezpieczniejsze i nie powodują korozji aparatury. Surowce w postaci alkoholu metallilowego i metanolu odzyskuje się przez destylację i zawraca do procesu.The advantage of the process according to the invention over the methods used so far is that the formation of by-products is significantly reduced. The proposed technology is an example of new trends in contemporary organic technology. It is a technology that meets the requirements of "green chemistry" and belongs to the group of low-tonnage processes. The use of a titanium-silicalite catalyst eliminates any intermediate steps in the reaction. The catalyst can be easily separated and regenerated, so it can be used repeatedly in the epoxidation process. These catalysts are safer and do not cause corrosion of the equipment. Metallyl alcohol and methanol raw materials are recovered by distillation and returned to the process.

Sposób epoksydacji alkoholu krotylowego 30-proc. nadtlenkiem wodoru w obecności katalizatora tytanowo-silikalitowego Ti-MWW przedstawiają poniższe przekłady.Method of epoxidation of crotyl alcohol 30% with hydrogen peroxide in the presence of a titanium-silicalite Ti-MWW catalyst is presented in the following translations.

P r z y k ł a d IP r z k ł a d I

Do autoklawu ze stali kwasoodpornej wprowadzano 0,087 g katalizatora Ti-MWW, 1,006 g alkoholu krotylowego, 1,578 g nadtlenku wodoru w postaci roztworu o stężeniu 30% wag. i 1,714 g alkoholu metylowego. Proces prowadzono w temperaturze 40°C w ciągu 3 h podczas mieszania z szybkością 200 obr./min. Stosunek molowy alkoholu krotylowego do nadtlenku wodoru wynosił 1:1.0.087 g of Ti-MWW catalyst, 1.006 g of crotyl alcohol and 1.578 g of hydrogen peroxide in the form of a solution with a concentration of 30% by weight were introduced into the autoclave made of stainless steel. and 1.714 g of methyl alcohol. The process was carried out at the temperature of 40 ° C for 3 hours while stirring at the speed of 200 rpm. The molar ratio of crotyl alcohol to hydrogen peroxide was 1: 1.

Zastosowanie wymienionych parametrów technologicznych pozwala uzyskać selektywność przemiany do 2,3-epoksybutan-1-olu w odniesieniu do przereagowanego alkoholu krotylowego 78% mol. Konwersja alkoholu krotylowego wynosi 42% mol, a konwersja nadtlenku wodoru 42% mol.The use of the mentioned technological parameters allows to obtain selectivity of the conversion to 2,3-epoxybutan-1-ol with regard to the reacted crotyl alcohol of 78% mol. The conversion of crotyl alcohol is 42 mol% and the conversion of hydrogen peroxide is 42 mol%.

PL 212 092 B1PL 212 092 B1

P r z y k ł a d IIP r z x l a d II

Do reaktora ciśnieniowego umieszczonego w ramieniu wytrząsarki w celu intensyfikacji mieszania jak w przykładzie I wprowadzono 0,061 g katalizatora Ti-MWW, 1,00 g alkoholu krotylowego, 0,528 g alkoholu metylowego, 1,012 g nadtlenku wodoru. Epoksydowanie prowadzono pod ciśnieniem autogenicznym w temperaturze 80°C w ciągu 1 h i stosując szybkość mieszania 50 obr./min. Stosunek molowy alkoholu krotylowego do nadtlenku wodoru wynosił 1:1, a stężenie metanolu 30% wag. W powyższych warunkach technologicznych selektywność przemiany do 2,3-epoksybutan-1-olu w odniesieniu do przereagowanego alkoholu krotylowego osiągała wartość 50% mol, konwersja alkoholu krotylowego 65% mol, a konwersja nadtlenku wodoru 88% mol.0.061 g of Ti-MWW catalyst, 1.00 g of crotyl alcohol, 0.528 g of methyl alcohol, 1.012 g of hydrogen peroxide were introduced into the pressure reactor placed in the shaker arm to intensify the mixing as in Example 1. Epoxidation was carried out under autogenous pressure at 80 ° C for 1 h and using a stirring speed of 50 rpm. The molar ratio of crotyl alcohol to hydrogen peroxide was 1: 1 and the methanol concentration was 30% by weight. Under the above technological conditions, the selectivity of the conversion to 2,3-epoxybutan-1-ol with respect to the reacted crotyl alcohol reached the value of 50 mol%, the conversion of crotyl alcohol to 65 mol%, and the conversion of hydrogen peroxide to 88 mol%.

P r z y k ł a d IIIP r z x l a d III

Do reaktora ciśnieniowego jak w przykładzie II wprowadzono 0,252 g katalizatora Ti-MWW, 0,131 g alkoholu krotylowego, 1,577 g nadtlenku wodoru w postaci roztworu o stężeniu 30% wag. i 0,394 g metanolu. Epoksydowanie prowadzono pod ciśnieniem autogenicznym w temperaturze 100°C w ciągu 4 h i z szybkością mieszania 150 obr./min. Z podanych ilości reagentów wynika, że stosunek molowy alkoholu krotylowego do nadtlenku wodoru wynosił 3:1, a stężenie metanolu 50% wag. W powyższych warunkach technologicznych selektywność przemiany do 2,3-epokysbutan-1-olu w odniesieniu do przereagowanego alkoholu krotylowego wynosiła 95% mol, konwersja alkoholu krotylowego 80% mol, a konwersja nadtlenku wodoru 99% mol.0.252 g of Ti-MWW catalyst, 0.131 g of crotyl alcohol, 1.577 g of hydrogen peroxide in the form of a 30% by weight solution were introduced into the pressure reactor as in Example 2. and 0.394 g of methanol. Epoxidation was carried out under autogenous pressure at the temperature of 100 ° C for 4 hours and with a stirring speed of 150 rpm. The stated amounts of reagents show that the molar ratio of crotyl alcohol to hydrogen peroxide was 3: 1, and the concentration of methanol was 50% by weight. Under the above technological conditions, the selectivity of the conversion to 2,3-epoxysbutan-1-ol with respect to the reacted crotyl alcohol was 95 mol%, the crotyl alcohol conversion was 80 mol%, and the hydrogen peroxide conversion was 99 mol%.

P r z y k ł a d IVP r x l a d IV

Do reaktora ciśnieniowego umieszczonego w łaźni olejowej wprowadzono 0,233 g katalizatora Ti-MWW, 0,542 g alkoholu krotylowego, 2,375 g alkoholu metylowego, 0,453 g nadtlenku wodoru. Epoksydowanie prowadzono pod ciśnieniem autogenicznym w temperaturze 120°C w ciągu 30 min i stosując szybkość mieszania 300 obr./min. Stosunek molowy alkoholu krotylowego do nadtlenku wodoru wynosił 2:1, a stężenie metanolu 90% wag. W powyższych warunkach technologicznych selektywność przemiany do 2,3-epoksybutan-1-olu w odniesieniu do przereagowanego alkoholu krotylowego osiągała wartość 100% mol, konwersja alkoholu krotylowego 73% mol, a konwersja nadtlenku wodoru 87% mol.0.233 g of Ti-MWW catalyst, 0.542 g of crotyl alcohol, 2.375 g of methyl alcohol, 0.453 g of hydrogen peroxide were introduced into a pressure reactor placed in an oil bath. The epoxidation was carried out under autogenous pressure at the temperature of 120 ° C for 30 min and using a stirring speed of 300 rpm. The molar ratio of crotyl alcohol to hydrogen peroxide was 2: 1 and the methanol concentration was 90% by weight. Under the above technological conditions, the selectivity of the conversion to 2,3-epoxybutan-1-ol with respect to the reacted crotyl alcohol reached the value of 100 mol%, the conversion of crotyl alcohol 73 mol%, and the conversion of hydrogen peroxide 87 mol%.

Claims (6)

1. Sposób otrzymywania 2,3-epoksybutan-1-olu polegający na epoksydacji alkoholu krotylowego za pomocą 30% nadtlenku wodoru w obecności katalizatora tytanowo-silikalitowego oraz rozpuszczalnika polarnego, znamienny tym, że stosuje się katalizator Ti-MWW.1. A method for the preparation of 2,3-epoxybutan-1-ol based on the epoxidation of crotyl alcohol with 30% hydrogen peroxide in the presence of a titanium-silicalite catalyst and a polar solvent, characterized by the use of a Ti-MWW catalyst. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się pod zwiększonym ciśnieniem, wynikającym z prężności par składników tworzących mieszaninę reakcyjną, w temperaturze 20-120°C.2. The method according to p. The process according to claim 1, characterized in that the process is carried out under increased pressure resulting from the vapor pressure of the components forming the reaction mixture, at a temperature of 20-120 ° C. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się stosując stężenie katalizatora Ti-MWW w mieszaninie reakcyjnej od 0 do 5,0% wag.3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the process is carried out using a Ti-MWW catalyst concentration in the reaction mixture from 0 to 5.0 wt.%. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w czasie od 5 do 300 minut, przy szybkości mieszania od 50 do 350 obrotów na minutę.4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the process is carried out for 5 to 300 minutes, with a stirring speed of 50 to 350 rpm. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się przy stosunku molowym alkoholu krotylowego do nadtlenku wodoru 1:1-3:1.5. The method according to p. The process of claim 1, wherein the process is carried out at a molar ratio of crotyl alcohol to hydrogen peroxide of 1: 1-3: 1. 6. Sposób według zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik stosuje się alkohol metylowy w takiej ilości, aby jego stężenie w mieszaninie reakcyjnej wynosiło od 30% wag. do 90% wag.6. The method according to p. A process as claimed in any of claims 1 to 4, characterized in that methyl alcohol is used as the polar solvent in such an amount that its concentration in the reaction mixture is 30% by weight. up to 90 wt.%