PL210608B1 - Preparaty zawierające kwas foliowy, witaminę B6 i witaminę B12 i ich zastosowanie - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy preparatów zawierających kwas foliowy, witaminę B6 i witaminę B12 i ich zastosowania do regulacji poziomów homocysteiny. Preparaty są szczególnie odpowiednie do profilaktyki i ostrej terapii chorób układu krążenia. W szczególności opisano preparaty farmaceutyczne i suplementy pokarmowe zawierające odpowiednią kombinację składników czynnych jak i preparaty w formie opakowań handlowych z odpowiednimi preparatami kombinowanymi lub pojedynczymi preparatami do stosowania w kombinacji.

Od niedawna wiadomo, że homocysteina jest czynnikiem ryzyka dla chorób naczyń wieńcowych, obwodowych i mózgowych. Pacjenci z dziedziczną hiperhomocysteinemią, chorobą autosomalną recesywną mają poziom homocysteiny w osoczu, który jest około 10-20 raza wyższy od normalnych wartości.

U dzieci dotknię tych homozygotyczną formą choroby, wcześ nie widać zmiany naczyń , które są główną przyczyną często letalnego wyniku choroby w wieku dziecięcym.

Podczas gdy podwyższony poziom homocysteiny przy genetycznie uwarunkowanych formach hiperhomocysteinemii na ogół jest wynikiem braku β-syntazy cystationiny i/lub mutacji reduktazy 5,10-metylenotetrahydrafolianu, także zmiany przemiany materii kwasu foliowego, witaminy B6, witaminy B12 i betainy mogą prowadzić do podwyższonego poziomu homocysteiny. Odpowiednio mogą występować nabyte formy hiperhomocysteinemii. Na przykład, niewydolność nerek lub brak kwasu foliowego, kobalaminy i/lub pirydoksyny lub ich metabolitów mogą prowadzić do podwyższonego poziomu homocysteiny. W szczególności, u osób starszych taki brak witamin, który może być powodowany przez niewystarczającą podaż lub złe wchłanianie, uchodzi za najczęstszą przyczynę nabytej hiperhomocysteinemii.

Witamina B12 jest potrzebna do przeniesienia jednostki 1-węglowej z kwasu foliowego na homocysteinę i przekształcenia jej do metioniny.

Witamina B6 bierze udział w dalszej przemianie materii do usuwania nadmiarowej homocysteiny.

Uprzednio proponowano już zastosowanie różnych preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy, witaminę B6 i witaminę B12 do obniżenia podwyższonego poziomu homocysteiny.

Publikacja US 5,932,624 opisuje preparat, który zawiera 500 μg kwasu foliowego, 25 μg witaminy B12 i 10 mg witaminy B6. W zależności od stanu pacjenta na ogół należy podawać 300 do 2000 μg kwasu foliowego, 25 do 1000 μg witaminy B12 i 5 do 20 mg witaminy B6, aby poziom homocysteiny w osoczu spadł do wartości normalnych.

Podana w US 6,274,170 kombinacja witamin i aspiryny do leczenia miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych zawiera 400 do 1000 μg kwasu foliowego, 3 do 25 mg witaminy B6 i 5 do 500 μg witaminy B12.

Suplement multiwitaminowy ze związkami mineralnymi, który oprócz szeregu dalszych witamin i niezbędnych pierwiastków śladowych zawiera 800 μg kwasu foliowego, 25 mg witaminy B6 i 400 μg witaminy B12 jest opisany w US 6,299,896. Także ten preparat ma być zdolny do obniżania poziomu homocysteiny.

Dzienne przyjmowanie 180 do 800 μg kwasu foliowego, 1,6 do 4,6 mg witaminy B6 i 1,5 do 4,0 μg witaminy B12 razem z włóknami zawierającymi β-glukan lub glukomannan jest zalecane w US 6,210,686 aby polepszyć skład lipidów surowicy, obniżyć poziom homocysteiny i uchronić lipoproteidy przed oksydacją.

Do zapobiegania i leczenia podwyższonych poziomów homocysteiny, cystationiny, kwasu metylomalonowego lub 2-metylocytrynowego w surowicy powinny być stosowane preparaty witaminowe według US 6,297,224 i spokrewnionych z nim US 6,207, 651 i US 5,563, 126, które zawierają 0,4 lub 1 mg kwasu foliowego razem z 25 mg witaminy B6 i 2,0 mg witaminy B12.

US 6,297,224 D2 opisuje preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy, witaminę B6 i witaminę B12. Te preparaty są wskazane jako stosowne w leczeniu podwyższonych poziomów homocysteiny. Podane w przykładach dawki kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 po wyliczeniu dały odmienne proporcje wagowe niż w obecnym wynalazku.

W US 6,129,918 D1 opisano zastosowanie czosnku i ekstraktu z czosnku i korespondujących kompozycji dla obniżenia poziomu homocysteiny. W dodatku, czosnek i ekstrakt z czosnku mogą być wzbogacone o jedną czy więcej witamin takich jak kwas foliowy, witamina B6 czy witamina B12. Stwierdzono, że korzystne działania czosnku mogą być wzmocnione poprzez doustne podawanie witamin. Poza tym, zaproponowano następujące dawki: 0,02-10 mg kwasu foliowego, 1-100 mg witaPL 210 608 B1 miny B6 i 0,02-5 mg witaminy B12. Zakresy stanowią górny i dolny limit dla każdej z witamin. Jednak dla żadnej kombinacji ani z osobna dla poszczególnych witamin nie podano ich wzajemnych proporcji dla dawek dziennych.

Proporcje wagowe według dokumentów ze stanu techniki są więc zgoła odmienne od proporcji podanych w obecnym wynalazku.

Zaskakujące jest, że proporcje według wynalazku dają w rezultacie podwyższoną skuteczność w porównaniu do podawania kompozycji opisanej w stanie techniki i wykazują zdolność obniż ania podniesionych poziomów homocysteiny zdecydowanie bardziej skutecznie niż dawki dotąd opisane i znane ze stanu techniki.

Obecnie ze zdziwieniem stwierdzono, że kombinowane zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 w określonych ilościach jeszcze bardziej skutecznie obniża poziom homocysteiny, co obniża ryzyko chorób krążenia jeszcze bardziej niż z dotychczas znanymi kombinacjami kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12.

Przedmiotem wynalazku jest preparat oparty na kwasie foliowym, witaminie B6 i witaminie B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub solach. Proporcje wagowe preparatu według wynalazku są następujące: kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 - w zakresie około 1 : 67-150 a proporcja wagowa kwasu foliowego do witaminy B12 jest w zakresie 1 : 0,67-1,50.

Korzystnie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 82-122 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,82-1,22 a proporcja wagowa kwasu foliowego do witaminy B6 do witaminy B12 wynosi około 1 : 100 : 1.

Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub soli do przygotowania preparatu do regulowania poziomu homocysteiny, gdzie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 67-150 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,67-1,50.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub soli do przygotowania preparatu do leczenia chorób układu naczyniowego, gdzie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 67-150 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,67-1,50.

Choroby układu naczyniowego, do leczenia których stosuje się preparat według wynalazku to miażdżyca tętnic, zator tętnicy, zakrzepica żył, uszkodzenia płodowe, takie jak defekty cewy nerwowej i choroby neurodegeneracyjne takie jak lub naczyniowo uwarunkowana forma demencji Alzheimera.

Korzystna dzienna dawka według wynalazku wynosi 0,8 mg do 1,2 mg kwasu foliowego, 80 mg do 120 mg witaminy B6 jak i 0,8 do 1,2 mg witaminy B12, bardziej korzystnie dzienna dawka wynosi 0,9 mg do 1,1 mg kwasu foliowego, 90 mg do 110 mg witaminy B6 jak i 0,9 do 1,1 mg witaminy B12 a najbardziej korzystnie dzienna dawka wynosi 1 mg kwasu foliowego, 100 mg witaminy B6 jak i 1 mg witaminy B12.

Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub soli do przygotowania preparatu do leczenia kobiet w ciąży, u których poziom homocysteiny jest podwyższony, gdzie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 67-150 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,67-1,50.

Preparat według wynalazku na bazie kwasu foliowego, fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych lub soli (określane dla uproszczenia także jako „kwasy foliowe lub „składniki kwasu foliowego), witamina B6, jej fizjologicznie dopuszczalne pochodne lub sole (w celach uproszczenia także określane jako „witaminy B6 lub „składniki witaminy B6) i witamina B12 jej fizjologicznie dopuszczalne pochodne lub sole (w celach uproszczenia także określane jako „witaminy B12 lub „składniki witaminy B12) dają znaczne korzyści przy regulacji poziomów homocysteiny i przez to przy profilaktyce i leczeniu ostrych chorób naczyniowych.

Przedmiotem wynalazku jest więc też zastosowanie kombinacji według wynalazku z kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12, ewentualnie ich fizjologicznie dopuszczalnych preparatów i/lub soli do regulacji poziomu homocysteiny. Regulacja dotyczy w szczególności w obszarze ostrym obniżenia podwyższonego poziomu homocysteiny, tzn. w szczególności leczenia hiperhomocysteinemii, jak i w zakresie profilaktyki i unikania podwyższonego poziomu homocysteiny i zachowania normalnego poziomu homocysteiny. Z regulacją poziomu homocysteiny jest związana w szczególności profilaktyka chorób, które są związane z podwyższonym poziomem homocysteiny.

PL 210 608 B1

W tym znaczeniu przedmiotem wynalazku są też środki do regulacji poziomu homocysteiny i do leczenia chorób, które są związane ze zwiększonym poziomem homocysteiny. Te środki są oparte na kombinacji substancji czynnych według wynalazku i ewentualnie dalszych substancji czynnych, przy czym substancje czynne lub składniki substancji czynnych mogą być formułowane razem w jednej formule lub oddzielnie w przynajmniej dwóch lub trzech różnych formułach.

Przy tym podane stosunki ilości opierają się na ilościach wagowych składników czynnych kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12, tak że dla soli i pochodnych w razie potrzeby musi zajść odpowiednie przeliczenie. To dotyczy analogicznie podanych w tym opisie ilości substancji czynnej.

„Kwas foliowy według wynalazku dotyczy kwasu N-pteroiloglutaminowego o wzorze I

Izomery optyczne jak i mieszaniny np. jako racemat oraz forma czysta np. enancjomery R- lub S- są objęte wzorem. Korzystny jest kwas N-pteroilo-L-glutaminowy o wzorze Ia

Do pochodnych kwasu foliowego należą przede wszystkim metabolity kwasu foliowego takie jak amidy i estry kwasu foliowego jak i metabolity. Korzystne są amidy i estry, które w warunkach fizjologicznych mogą ulec hydrolizie, takie jak amidy z C1-C10 alkiloaminami lub estry z C1-C10 alkoholami. Szczególną formą amidów są kwasy N-pteroilopoliglutaminowe. Do metabolitów kwasu foliowego należą przede wszystkim kwasy H4 foliowe o wzorze Ib

gdzie R1 oznacza wodór, metyl, -HC=O (formyl) lub -HC=NH (formimino) i R2 oznacza wodór lub HC=O (formyl), lub R1 i R2 razem tworzą mostek metylenowy lub metenylowy. Odpowiadające temu wzorowi izomery optyczne są włączone odpowiednio, przy czym tu także korzystne są pochodne kwasu L-glutaminowego. W szczególności należy wymienić kwas tetrahydrofoliowy, kwas 5-metylotetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metylenotetrahydrofoliowy, kwas 5-formylotetrahydrofoliowy, kwas 10-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5-formiminotetrahydrofoliowy i kwas 5,10-metenylotetrahydrofoliowy.

Do dopuszczalnych fizjologicznie soli kwasów foliowego lub pochodnych kwasu foliowego należą kwaśne i zasadowe sole addycyjne jak i odpowiednie mieszaniny.

Do kwaśnych soli addycyjnych należą sole kwasu foliowego lub pochodnych kwasu foliowego z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, lub kwasami organicznymi, w szczególności kwasami węglowymi np. kwas octowy, kwas winowy,

PL 210 608 B1 kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy lub kwasami sulfonowymi, np. kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas toluenosulfonowy, i tym podobne.

Do zasadowych soli addycyjnych należą sole kwasu foliowego lub pochodnych kwasu foliowego z nieorganicznymi zasadami, na przykł ad wodorotlenkami lub wę glanami metali alkalicznych, ziem alkalicznych lub metali przejściowych lub z zasadami organicznymi, na przykład amoniakiem lub zasadowymi aminokwasami, jak arginina lub lizyna, aminami, np. metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, trietyloaminą, etyloaminą, dimetyloaminą, etylenodiaminą, etanoloaminą, dietanoloaminą, 1-amino-2-propanolem, 3-amino-1-propanolem lub heksametylenotetraminą, nasyconymi cyklicznymi aminami z 4 do 6 atomami węgla w pierścieniu, takimi jak piperydyna, piperazyna, pirolidyna i morfolina, jak i dalsze organiczne zasady, na przykład N-metyloglukoamina, kreatyna i trometamina, jak i czwartorzę dowe wią zania azotowe, takie jak tetrametyloamon i tym podobne.

Korzystne są sole z nieorganicznymi zasadami, np. foliany Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr i Fe.

Według wynalazku „Witamina B6” oznacza 4,5-bis(hydroksymetylo)-2-metylo-3-pirydynol o wzorze II

także określany jako pirodoksyna (INN).

Do pochodnych witaminy B6 należą przede wszystkim pirydoksale i pirydoksaminy jak i estry pirydoksyny, pirydoksalu i pirydoksaminy. Korzystne są także tutaj estry, które ulegają hydrolizie w warunkach fizjologicznych.

Szczególnie pod tym względem należy wymienić pirydoksyny, pirydoksale i pirydoksaminy o wzorze IIa

gdzie R³ odpowiada CH2OH, CHO lub CH2N2 i R⁴ odpowiada OH lub OPO3H2.

Do fizjologicznie akceptowalnych soli witaminy B6 lub pochodnych witaminy B6 należą w szczególnoś ci kwaśne sole addycyjne, np. z wymienionymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami. W szczególności należy wymienić chlorowodorek, przede wszystkim pirydoksynę-HCl.

„Witamina B12 jest też określana jako cyjanokobalamina lub kobalamina.

Do pochodnych witaminy B12 należą w szczególności kobalaminy, w których grupa cyjanowa kobalaminy jest zastąpiona przez innych partnerów koordynacyjnych kobaltu. Do tego zaliczają się przede wszystkim hydroksykobalamina, akwokobalamina, nitrozokobalamina, metylokobalamina i adenozylokobalamina (koenzym B12).

Do fizjologicznie dopuszczalnych soli witaminy B12 lub pochodnych witaminy B12 należą w szczególnoś ci kwaś ne sole addycyjne np. z wymienionymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi a w szczególności należ y wymienić octan hydroksykobalaminy.

Kwasy foliowe, witaminy B6 i B12 są wystarczająco znane i mogą być albo nabyte albo udostępnione znanymi metodami.

Oprócz składników kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 preparaty według wynalazku mogą zawierać dalsze związki czynne. Przy tych związkach czynnych może chodzić w szczególności o takie, których dział anie jest podobne do dział ania kwasu foliowego, witaminy B6 lub witaminy B12 lub je uzupełniają i odpowiadają celom wynalazku. Tak może być korzystne, dodatkowo do kombinacji według wynalazku dodawanie substancji czynnych obniżających poziom homocysteiny, związków przeciwzakrzepowych, przeciwmiażdżycowych lub podobnych.

PL 210 608 B1

Oznaczenia do określenia poziomu homocysteiny, który normalnie jest w zakresie 5 do 15 μmol/l osocza krwi, są znane (patrz np. stan wiedzy przedstawiony we wstępie), Podwyższone poziomy homocysteiny są określane jako hiperhomocysteinemia. Za pomocą preparatów według wynalazku można obniżyć lub zapobiec podwyższonym poziomom homocysteiny.

W zależności od poziomu homocysteiny hiperhomocysteinemie są dzielone na trzy klasy:

Lekkie hiperhomocysteinemie są określane przez poziomy homocysteiny w zakresie od 15 do 30 μmol/l osocza krwi.

Średnie hiperhomocysteinemie są określane przez poziomy homocysteiny w zakresie od 30 do 100 μmol/l osocza krwi.

Wysokie hiperhomocysteinemie są określane przez poziomy homocysteiny ponad 100 gmol/l osocza krwi.

Szczególne korzyści okazują się według wynalazku pod względem leczenia średnich hiperhomocysteinemii.

Wynalazek dotyczy w szczególności leczenia jednego lub więcej z następujących objawów choroby:

Dziedziczna hiperhomocysteinemia. Obraz choroby dziedzicznej hiperhomocysteinemii charakteryzuje się przez genetycznie uwarunkowane zaburzenia przemiany materii homocysteiny. Do takich zaburzeń przemiany materii należą w szczególności brak (forma homozygotyczna) lub niedobór (forma heterozygotyczna) β-syntazy cystationiny, niedobór reduktazy 5,10-metylenotetrahydrafolianu, spowodowana przez mutację zmiana reduktazy 5,10-metylenotetrahydrafolianu do termolabilnej pochodnej jak i szereg innych zmian przemiany materii kwasu foliowego, witaminy B6, witaminy B12 i betainy. Do objawów klinicznych dziedzicznej hiperhomocysteinemii należą homocysteinuria, niedorozwój umysłowy, podwichnięcie soczewek oka, nieprawidłowości szkieletu i/lub choroby naczyniowe, które są do leczenia lub profilaktyki według wynalazku jako objawy lub zespoły.

Nabyta hiperhomocysteinemia. Nabyte formy hiperhomocysteinemii charakteryzują się na ogół przez objawy niedoboru, które prowadzą do akumulacji homocysteiny. Na przykład, niedobór kwasu foliowego i pochodnych kwasu foliowego, witaminy B12 i pochodnych witaminy B12, witaminy B6 i pochodnych witaminy B6 jak i ogólny niedobór witamin mogą prowadzić do podwyższonego poziomu homocysteiny. Przy tym niedobór witamin może być na przykład powodowany przez niewystarczającą podaż lub złe wchłanianie witaminy lub witamin. Także leki, które wpływają na metabolizm kwasu foliowego takie jak metotreksat lub leki przeciwpadaczkowe, które wpływają na metabolizm witaminy B12, jak ciała azotanowe lub które mogą wpływać na metabolizm witaminy B6 takie jak teofilina, mogą powodować podwyższony poziom homocysteiny. Ponadto wiek, płeć, palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia i brak ruchu wpływają na poziom homocysteiny w osoczu.

Wynalazek dotyczy też zastosowania preparatu do leczenia chorób, które są związane z podwyższonym poziomem homocysteiny, w szczególności z niej wynikają lub są przez nią powodowane. Do tego należą choroby naczyniowe, deformacje płodu i pewne choroby neurodegeneracyjne. W tym zakresie wskazań przede wszystkim ważne jest zapobieganie.

Jako choroby naczyniowe rozumie się choroby naczyń obwodowych, wieńcowych i mózgowych. W szczególności należy wymienić zmiany śródbłonka naczyń, proliferację komórek mięśniowych i/lub zgrubienie błony wewnętrznej naczyń. Według wynalazku można w szczególności leczyć miażdżycę naczyń, zakrzepicę żył, zatory naczyń i inne uszkodzenia naczyń tętniczych.

Deformacje płodu, w szczególności wady cewy nerwowej, mogą wystąpić w okresie ciąży, gdy matka cierpi na podwyższony poziom homocysteiny.

Podwyższone poziomy homocysteiny mogą także występować w chorobach neurodegeneracyjnych, w szczególnie naczyniowych formach demencji starczej.

Tak więc wynalazek jest skierowany szczególnie na zmniejszenie ryzyka wystąpienia opisanych chorób naczyniowych, deformacji płodu i chorób neurodegeneracyjnych.

Preparaty i zastosowania według wynalazku stają się coraz ważniejsze przy rosnącym wieku osób dorosłych. W grupie osób ponad 40-letnich i przede wszystkim ponad 50-letnich leczenie przynosi szczególne korzyści. Leczenie według wynalazku jest szczególnie wskazane gdy istnieją wskazania ze względu na miażdżycę tętnic, zatory tętnic, zakrzepicę żył i/lub naczyniowe formy demencji starczej lub gdy istnieje ryzyko wystąpienia tych chorób. Dalszą grupą, u której terapia według wynalazku przynosi szczególne korzyści są dzieci z dziedziczną hiperhomocysteinemią jak i kobiety w ciąży, nawet gdy nie ma wskazań na choroby naczyniowe i poziom homocysteiny jest tylko lekko podwyższony.

PL 210 608 B1

Leczonemu osobnikowi, na przykład ssakowi, w szczególności człowiekowi a także zwierzęciu użytkowemu lub domowemu, podawana jest skuteczna ilość kombinacji substancji czynnych według wynalazku z kwasem foliowym, witaminą B6 i B12, z reguły sformułowane odpowiednio do praktyki farmaceutycznej, weterynaryjnej lub technologii żywności. Skuteczna jest ilość według wynalazku szczególnie wtedy, gdy powoduje znaczący spadek poziomu homocysteiny, korzystnie do zakresu normalnego.

Odpowiednia dawka dająca efekt leczenia podawana jest z reguły raz lub kilka razy dziennie razem lub na zmianę z innymi substancjami czynnymi lub preparatami zawierającymi substancje czynne, tak, że leczony osobnik o przeciętnej masie dla osoby dorosłej 75 kg dostaje minimalną dawkę dzienną kwasu foliowego około 0,8 mg, korzystnie około 0,9 mg i najbardziej korzystnie około 1 mg, witaminy B6 - około 80 mg, korzystnie około 90 mg i najbardziej korzystnie około 100 mg jak i witaminy B12 - około 0,8 mg, korzystnie około 0,9 mg i najbardziej korzystnie około 1 mg.

Według innego przykładu maksymalna dzienna dawka kwasu foliowego wynosi z reguły około 1,2 mg, korzystnie około 1,1 mg i najbardziej korzystnie około 1 mg, witaminy B6 - około 120 mg, korzystnie około 110 mg i najbardziej korzystnie około 100 mg a witaminy B12 - około 1,2 mg, korzystnie około 1,1 mg i najbardziej korzystnie około 1 mg.

Przy odchyleniach od średniej masy dawka dzienna powinna być odpowiednio dopasowana. Dopasowania dokonuje zwykle specjalista, jeśli konieczne przy uwzględnieniu kontrolnych badań analitycznych. Dalsze odchylenia od dawki dziennej mogą być robione przez lekarza, także ze względu na stan zdrowia leczonego pacjenta.

Leczenie trwa z reguły określoną ilość czasu w zakresie dni lub tygodni. Celowa jest normalizacja poziomu homocysteiny w trakcie leczenia od około 1 do 4 tygodni. Według wynalazku leczenie jest kontynuowane także po normalizacji poziomu homocysteiny. Dotyczy to szczególnie dziedzicznych form hiperhomocysteinemii i form nabytych, przy których leczenie przyczynowe nie jest możliwe lub nie wykazało skuteczności a odstawienie takiego leczenia dałoby ponownie podwyższenie poziomu homocysteiny.

Wynalazek dotyczy także przygotowania preparatów do leczenia osobnika, korzystnie ssaka, szczególnie człowieka a także zwierząt użytkowych lub domowych.

Do preparatów należą przede wszystkim preparaty farmaceutyczne, suplementy żywieniowe i żywność, np. żywność funkcjonalna lub przeznaczona dla cukrzyków. Żywność posiada oprócz głównej funkcji odżywczej dodatkowo funkcję związaną z substancjami czynnymi, która szczególnie dotyczy kombinacji związków czynnych według wynalazku. Dlatego określane są jako funkcjonalne lub dietetyczne środki żywności lub odżywcze. Suplementy żywieniowe służą do uzupełnienia dziennej dawki pożywienia z kombinacją substancji czynnych według wynalazku, przy czym funkcja odżywcza suplementu żywnościowego, jako taka, jest wtórna.

Według jednego aspektu, wynalazek dotyczy formuł zawierających

i) przynajmniej jedną substancję czynną z grupy kwasu foliowego (kwas foliowy, jego fizjologicznie dopuszczalne pochodne i/lub sole), ii) przynajmniej jedną substancję czynną z grupy witaminy B6 (witamina B6, jej fizjologicznie dopuszczalne pochodne i/lub sole), iii) przynajmniej jedną substancję czynną z grupy witaminy B12 (witamina B12, jej fizjologicznie dopuszczalne pochodne i/lub sole), jak i ewentualnie przynajmniej jedną dalszą substancje czynną i jedną bazę formuły, w podanych stosunkach ilości według wynalazku.

Tak więc kombinacja substancji czynnych według wynalazku obejmuje jako składnik substancji czynnej i) kwas foliowy, jego fizjologicznie dopuszczalną pochodną i/lub sól. Mieszaniny tych form są także możliwe, jednak do uwzględnienia tylko w określonych przypadkach. Według szczególnej postaci wykonania składnik substancji czynnej i) składa się z przynajmniej 90% wagowo kwasu foliowego.

Dalej kombinacja substancji czynnych według wynalazku obejmuje jako składnik substancji czynnej ii) witaminę B6, jej fizjologicznie dopuszczalną pochodną i/lub sól. Mieszaniny tych form są także możliwe, jednak do uwzględnienia tylko w określonych przypadkach. Według szczególnej postaci wykonania składnik substancji czynnej ii) składa się z przynajmniej 90% wagowo z pirydoksyny-HCl.

Dalej kombinacja substancji czynnych według wynalazku obejmuje jako składnik substancji czynnej iii) witaminę B12, jej fizjologicznie dopuszczalną pochodną i/lub sól. Mieszaniny tych form są także możliwe, jednak do uwzględnienia tylko w określonych przypadkach. Według szczególnej postaci wykonania składnik substancji czynnej ii) składa się z przynajmniej 90% wagowo z kobalaminy.

PL 210 608 B1

Ilość kombinacji substancji czynnych w formule jest większa niż ewentualnie w naturalnych źródłach, szczególnie pożywieniu. W tym znaczeniu preparaty według wynalazku są wzbogacone pod względem kombinacji substancji czynnych. Udział kombinacji substancji czynnych z i), ii) i iii) w formule wynosi korzystnie przynajmniej około 0,01% wagowo, korzystnie przynajmniej około 0,05% wagowo i szczególnie przynajmniej okoł o 0,1% wagowo. W przypadku preparatu farmaceutycznego ilo ść jest z reguł y okoł o 1 do 60% wagowo, korzystnie oko ł o 5 do 35% wagowo i szczególnie przy okoł o 10 do 30% wagowo; w przypadku suplementu pożywienia i przede wszystkim przy pokarmach ewentualnie odpowiednio niższy, gdy formuła jest podawana w większych ilościach. Korzystnie formuły zawierają podaną dawkę dzienną.

Ilości w % wagowych dotyczą, o ile nie jest podane inaczej, całości formuły.

Baza formuły preparatów farmaceutycznych według wynalazku zawiera fizjologicznie dopuszczalne materiały pomocnicze. Fizjologicznie dopuszczalne są te w zakresie farmacji, technologii żywności i zbliżonych dziedzinach znane stosowane materiały pomocnicze, szczególnie te wyliczone w odpowiednich książkach o lekach (np. DAB, Ph. Eur., BP, NF) i także inne substancje pomocnicze, których właściwości nie są niekompatybilne z zastosowaniem fizjologicznym. Materiały pomocnicze w znaczeniu według wynalazku mogą także posiadać wartość odżywczą i dlatego są na ogół stosowane jako składniki pożywienia. Także substancje odżywcze, szczególnie niezbędne substancje odżywcze, mogą do nich należeć.

Odpowiednimi materiałami pomocniczymi mogą być: środki sieciujące, środki emulgujące i do zawieszania, środki konserwujące, antyoksydanty, środki przeciwpodrażniające, materiały chelatujące, pomoce w tworzeniu drażetek, stabilizatory emulsji, substancje tworzące błonę, substancje tworzące żel, substancje maskujące zapach, substancje korygujące smak, żywice, hydrokoloidy, rozpuszczalniki, substancje ułatwiające rozpuszczanie, substancje zobojętniające, substancje ułatwiające penetrację, pigmenty, czwartorzędowe wiązania amonowe, środki natłuszczające i przetłuszczające, substancje podstawowe maści, kremu lub oleju, pochodne silikonu, substancje wspomagające rozprzestrzenianie, stabilizatory, sterylizatory, substancje podstawowe czopków, substancje pomocnicze do tabletek takie jak środki wiążące, środki wypełniające, środki poślizgowe, środki rozrywające lub powleczenie, propelenty aerozolowe, środki wspomagające schnięcie, środki zmętniające, środki zagęszczające, woski, zmiękczacze, białe oleje. Odpowiednie zestawienie opiera się na wiedzy specjalisty, jak na przykład przedstawiono w Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. 4. Auflage, Auendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Składniki pożywienia zawierają z reguły jeden lub więcej aminokwasów, węglowodanów lub tłuszczów i są odpowiednie do żywienia ludzi i/lub zwierząt. Obejmują pojedyncze składniki, często produkty roślinne, ale także i zwierzęce, w szczególności cukier, ewentualnie w formie syropów, preparatów owoców takich jak soki owocowe, nektar, pulpy owocowe, puree lub suszone owoce, na przykład sok jabłkowy, sok grapefruitowy, sok pomarańczowy, mus jabłkowy, sos pomidorowy, sok pomidorowy, puree z pomidorów; produkty zbożowe takie jak mąka pszenna, mąka żytnia, mąka owsiana, mąka kukurydziana, mąka jęczmienna, mąka orkiszowa, syrop kukurydziany jak i skrobie zbóż; produkty mleczne jak białko mleka, maślanka, jogurt, lecytyna i cukier mleczny.

Do niezbędnych substancji odżywczych należą w szczególności witaminy, prowitaminy, pierwiastki śladowe, aminokwasy i kwasy tłuszczowe. Jako niezbędne aminokwasy wymienia się izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, treoninę, tryptofan i walinę. Do tego należą także aminokwasy częściowo niezbędne, które muszą być podawane na przykład w fazach wzrostu lub stadiach niedoboru, jak arginina, histydyna, cysteina i tyrozyna. Jako pierwiastki śladowe wymienia się niezbędne pierwiastki śladowe, na które wykazano zapotrzebowanie u ludzi i których niedobór prowadzi do powstawania objawów klinicznych: żelazo, miedź, cynk, chrom, selen, wapń, magnez, potas, lit, kobalt, molibden, jod, krzem, fluor, mangan. Także pierwiastki, których funkcja u ludzi jeszcze nie jest dostatecznie ustalona: cyna, nikiel, wanad, arsen, mangan. Jako niezbędne dla ludzi kwasy tłuszczowe wymienia się kwas linolowy i kwas linolenowy. Pełne wyliczenie witamin znajduje się w „Referenzwerte fuer die Naehrstoffzufuhr, wydanie 1, Umschau Braus Verlag, Frankfurt Am Main, 2000, wydane przez Deutsche Gesellschaft fuer Ernaerhung (Niemieckie Towarzystwo ds. Żywienia).

Suma składników czynnych i podstaw formuły z reguły wynosi 100% wagowo.

Przykładem odpowiednich formuł do suplementacji żywności są kapsułki, tabletki, pigułki, torebki z proszkiem, płynne ampułki i butelki z zakraplaczami, w zwykłych formach leków podanych poniżej.

Przykładami odpowiednich formuł farmaceutycznych są stałe postacie leku, takie jak proszki, puder, granulaty, tabletki, szczególnie tabletki powlekane, pastylki, saszetki, opłatki do leków, drażetki,

PL 210 608 B1 kapsułki takie jak twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, czopki lub dopochwowe formy leku, półstałe postacie leku jak maści, kremy, hydrożele, pasty lub plastry, jak i płynne postacie leku takie jak roztwory, emulsje, szczególnie emulsje olej-w-wodzie, zawiesiny, na przykład lotiony, preparaty do zastrzyków i wlewów, krople do oczu i do uszu. Także implantowane formy leków mogą być stosowane do podawania substancji czynnych według wynalazku. Dalej mogą być także stosowane liposomy lub mikrosfery.

Techniczne formuły środków spożywczych mają z reguły zwykłą postać i są korzystnie oferowane w postaci pokarmu dla małych dzieci, płatków śniadaniowych, szczególnie w formie muesli lub batonów, napojów dla sportowców, pełnych posiłków, szczególnie w ramach diet w pełni zrównoważonych, preparatów dietetycznych, jak napoje dietetyczne, posiłki dietetyczne lub batony dietetyczne.

Formuły są podawane korzystnie drogą ustną, mogą jednak w szczególności w sferze leków być podawane doodbytniczo, przezskórnie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo lub do nosa. Przy przygotowaniu zestawów, substancje czynne są na ogół mieszane lub rozcieńczane odpowiednią substancją pomocniczą, w tym przypadku określaną także jako zaróbka. Zaróbki mogą być materiałami stałymi, półstałymi lub płynnymi, które służą jako zaróbki, nośniki lub podłoża dla substancji czynnej. Domieszanie dalszych materiałów pomocniczych zachodzi w razie potrzeby znanymi metodami. Można przeprowadzić etapy nadawania formy, ewentualnie w połączeniu z etapami mieszania, np. granulacja, ściskanie i tym podobne.

W szczególności składniki czynne mogą być razem formułowane. Mogą być także obrabiane najpierw oddzielnie a następnie połączone w kompartmentowanej np. podzielonej na szereg części postaci leku. Przez to mogą być uwzględnione ewentualnie niekompatybilności substancji czynnych i odmienne właściwości substancji czynnych takie jak biodostępność, stabilność, rozpuszczalność i tym podobne.

Przestawiony wynalazek objaśniono w przykładach.

P r z y k ł a d 1

Preparat farmaceutyczny a) Kapsułki z miękkiej żelatyny (Kwas foliowy 1 mg + witamina B6 100 mg + witamina B12 1 mg)

Wypełnienie:

Kwas foliowy	1 mg
Witamina B6	100 mg
witamina B12	1 mg
Olej sojowy (rafinowany)	440 mg
Lecytyna sojowa (E322)	50 mg
Wysoce zdyspergowany dwutlenek krzemu	5 mg
Otoczka kapsułki:
Żelatyna	303 mg
Glicerol 85%	87 mg
Sorbitol 70%	77 mg
Oczyszczona woda	52 mg
Barwnik tlenku żelaza brąz 75 (E 172)	3 mg

b) Tabletki (Kwas foliowy 1 mg + witamina B6 100 mg + witamina B12 1 mg)

Kwas foliowy 1 mg

Witamina B6 100 mg witamina B12 1 mg cukier mlekowy 127,5 mg

Stearynian magnezu 5 mg

Talk 23,75 mg

Mikrokrystaliczna celuloza 81 mg

P r z y k ł a d 2

Badania kliniczne

Ryzyko zachorowania na chorobę układu krążenia rośnie przy podwyższeniu poziomu homocysteiny o 5 μmol/l u mężczyzn 1,6 krotnie a u kobiet 1,8 krotnie. Ten wzrost ryzyka choroby jest porównywalny z powodowanym przez wzrost poziomu cholesterolu o 0,5 mmol/l.

PL 210 608 B1

Po podaniu dotkniętemu pacjentowi kombinacji z dziennie 1 mg kwasu foliowego, 100 mg witaminy B6 i 1 mg witaminy B12 ryzyko miażdżycy tętnic spada przynajmniej o czynnik 2 do 4.

Claims (13)

1. Preparat oparty na kwasie foliowym, witaminie B6 i witaminie B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub solach, znamienny tym, że proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 67-150 a proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B12 są w zakresie 1 : 0,67-1,50.

2. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 82-122 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,82-1,22.

3. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e proporcja wagowa kwasu foliowego do witaminy B6 do witaminy B12 wynosi około 1 : 100 : 1.

4. Zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub soli do przygotowania preparatu do regulowania poziomu homocysteiny, gdzie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 67-150 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,67-1,50.

5. Zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub soli do przygotowania preparatu do leczenia chorób układu naczyniowego, gdzie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie około 1 : 67-150 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,67-1,50.

6. Zastosowanie wedł ug zastrz. 5, znamienne tym, ż e choroba ukł adu naczyniowego jest miażdżycą tętnic, zatorem tętnicy, zakrzepicą żył lub naczyniowo uwarunkowaną formą demencji Alzheimera.

7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 0,8 mg do 1,2 mg kwasu foliowego, 80 mg do 120 mg witaminy B6 jak i 0,8 do 1,2 mg witaminy B12.

8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 0,9 mg do 1,1 mg kwasu foliowego, 90 mg do 110 mg witaminy B6 jak i 0,9 do 1,1 mg witaminy B12.

9. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 1 mg kwasu foliowego, 100 mg witaminy B6 jak i 1 mg witaminy B12.

10. Zastosowanie kwasu foliowego, witaminy B6 i witaminy B12 lub ich fizjologicznie dopuszczalnych pochodnych i/lub soli do przygotowania preparatu do leczenia kobiet w ciąży, u których poziom homocysteiny jest podwyższony, gdzie proporcje wagowe kwasu foliowego do witaminy B6 i witaminy B12 do witaminy B6 są w zakresie okoł o 1 : 67-150 a kwasu foliowego do witaminy B12 w zakresie 1 : 0,67-1,50.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 0,8 mg do 1,2 mg kwasu foliowego, 80 mg do 120 mg witaminy B6 jak i 0,8 do 1,2 mg witaminy B12.

12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 0,9 mg do 1,1 mg kwasu foliowego, 90 mg do 110 mg witaminy B6 jak i 0,9 do 1,1 mg witaminy B12.

13. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że dzienna dawka wynosi 1 mg kwasu foliowego, 100 mg witaminy B6 jak i 1 mg witaminy B12.