PL203943B1

PL203943B1 - Method for production of chinazoline compounds

Info

Publication number: PL203943B1
Application number: PL384788A
Authority: PL
Inventors: Michael Scott Mcclure; Martin Howard Osterhout; Frank Roschangar; Mark Joseph Sacchetti
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2009-11-30

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (C), polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze (A) PL 203943 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (B) z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (C), w których to wzorach U, R, Z i L mają znaczenia podane w opisie.The invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula (C), consisting in that the compound of general formula (A) PL 203 943 B1 reacts with a compound of formula (B) to give a compound of general formula (C) in which formulas U, R, Z and L are meaningful given in the description.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków chinazolinowych. Związki te są inhibitorami różnych białkowych kinaz tyrozynowych (PTK) rodziny erbB, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób pośredniczonych przez odbiegającą od normy aktywność takich kinaz.The present invention relates to a process for the preparation of quinazoline compounds. These compounds are inhibitors of various protein tyrosine kinases (PTKs) of the erbB family and are therefore useful in the treatment of diseases mediated by the abnormal activity of such kinases.

PTK katalizują fosforylowanie specyficznych reszt tyrozylowych w różnych białkach uczestniczących w regulacji wzrostu komórek i ich różnicowaniu. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol. 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol. 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol. 1996, 8(3), 394-401). Wykazano, że niewłaściwa lub niekontrolowana aktywacja wielu PTK, czyli odbiegająca od normy aktywność PTK, np. przez nadmierną ekspresję lub mutację, prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek.PTKs catalyze the phosphorylation of specific tyrosyl residues in various proteins involved in the regulation of cell growth and their differentiation. (AF Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; SA Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64; JA Cooper, Semin. Cell Biol. 1994, 5 (6), 377- 387; RF Paulson, Semin. Immunol. 1995, 7 (4), 267-277; AC Chan, Curr. Opin. Immunol. 1996, 8 (3), 394-401). It has been shown that inappropriate or uncontrolled activation of multiple PTKs, i.e. abnormal PTK activity, e.g. by overexpression or mutation, leads to uncontrolled cell growth.

Odbiegająca od normy aktywność białkowej kinazy tyrozynowej (PTK) powodowała różnorodne choroby, takie jak łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie oskrzeli, jak również raka. Postęp w skutecznym leczeniu takich chorób to stałe i ciągle aktualne zadanie medycyny. Rodzina erbB PTK, do której należą c-erbB-2, EGFr i erbB-4, jest jedną z grup w PTK, która wywoływała zainteresowanie jako cel terapeutyczny. Obecnie szczególnie zainteresowanie budzi rola rodziny erbB PTK w chorobach hiperproliferacyjnych, zwłaszcza ludzkich nowotworach. Podwyższona aktywność EGFr np. powoduje powstawanie niedrobnokomórkowych raków płuc, pęcherza oraz głowy i szyi. Ponadto podwyższona aktywność c-erbB-2 powoduje powstawanie raków sutka, jajników, żołądka i trzustki. Zatem hamowanie rodziny erbB PTK powinno umoż liwić leczenie chorób charakteryzujących się odbiegającą od normy aktywnością rodziny erbB PTK. Biologiczną rolę rodziny erbB PTKs i jej znaczenie w różnych stanach chorobowych omówiono np. w opisie patentowym U.S. nr 5773476; międzynarodowym zgłoszeniu patentowym opublikowanym jako WO 99/35146; M.C. Hung i inni, Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (sierpień) 1999, 51-59; Ullrich i inni, Cell, 61: 203-212, 20 kwietnia 1990; Modjtahedi i inni, Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342, 1998; i J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther. 82: 2-3, 241-250, 1999.Abnormal protein tyrosine kinase (PTK) activity has caused a variety of diseases including psoriasis, rheumatoid arthritis, bronchitis, and cancer. Progress in the effective treatment of such diseases is a constant and still topical task of medicine. The erbB PTK family, which includes c-erbB-2, EGFr, and erbB-4, is one of the groups in the PTKs that have generated interest as a therapeutic target. Currently, the role of the PTK erbB family in hyperproliferative diseases, especially human neoplasms, is of particular interest. Increased EGFr activity, for example, causes the formation of non-small-cell lung, bladder, and head and neck cancers. Moreover, increased c-erbB-2 activity causes the formation of breast, ovarian, stomach and pancreatic cancers. Thus, inhibition of the erbB PTK family should enable the treatment of diseases characterized by abnormal activity of the erbB PTK family. The biological role of the erbB PTKs family and its importance in various disease states is discussed in e.g. No. 5,773,476; international patent application published as WO 99/35146; M.C. Hung et al., Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrich et al., Cell, 61: 203-212, April 20, 1990; Modjtahedi et al., Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342,1998; and J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther. 82: 2-3, 241-250,1999.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/EP99/00048 zgłoszonym 8 stycznia 1999 r. i opublikowanym jako WO 99/35146 15 lipca 1999, omówiono PTK, w tym rodzinę erbB PTK. W tym opublikowanym zgłoszeniu ujawniono bicykliczne związki heteroaromatyczne, w tym N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyloksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolino-aminę; (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)chinazolin-4-ylo)aminę i (4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)furan-2-ylo)chinazolin-4-ylo)aminę, jak również ich chlorowodorki. Związki te wykazują działanie hamujące przeciw rodzinie erbB PTK. Jednak występuje problem w przypadku soli di-HCl, gdyż wchłania ona bardzo duże ilości wody przy wilgotności na jaką może być narażona (np. wilgotności względnej (RH) 20-75%) gdy jest stosowana jako lek. Wskutek tego przydatność tego związku jako leku może być ograniczona, jeżeli nie zostaną wprowadzone specjalne procedury manipulowania nimi i ich przechowywania.In International Patent Application No. PCT / EP99 / 00048 filed January 8, 1999 and published as WO 99/35146 on July 15, 1999, PTKs including the erbB family of PTKs are discussed. This published application discloses bicyclic heteroaromatics including N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyloxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2 -furyl] -4-quinazoline-amine; (4- (3-fluorobenzyloxy) -3-chlorophenyl) - (6- (2 - ((2-methanesulfonylethylamino) methyl) -thiazol-4-yl) quinazolin-4-yl ) amine and (4- (3-fluorobenzyloxy) -3-bromophenyl) - (6- (5 - ((2-methanesulfonylethylamino) methyl) furan-2-yl) quinazolin-4-yl) amine, as well as their hydrochlorides. These compounds exhibit inhibitory activity against the PTK family of erbB, however there is a problem with di-HCl salt as it absorbs very large amounts of water at the humidity to which it can be exposed (e.g. 20-75% RH) when used as a medicament As a result, the utility of this compound as a medicament may be limited unless special handling and storage procedures are implemented.

W publikacji WO 99/35146 opisano sposoby wytwarzania pochodnych chinazolinowych, które przedstawiono na poniższym schemacie A. Poszczególne odnośniki do konkretnych stron dotyczą WO 99/35146.WO 99/35146 describes processes for the preparation of quinazoline derivatives which are shown in Scheme A below. Particular references to specific pages refer to WO 99/35146.

Schemat AScheme A

Sposób A - Reakcja aminy z bicyklicznym układem zawierającym pierścień 4-chloropirymidyny (str. 55, wiersze 21-33, str. 69, wiersze 30-34 i str. 74, wiersz 35 - str. 75, wiersz 4).Method A - Reaction of an amine with a bicyclic system containing a 4-chloropyrimidine ring (p. 55, lines 21-33, p. 69, lines 30-34 and p. 74, line 35 - p. 75, line 4).

(str. 60, wiersze 15-16) (str. 64-65)(p. 60, lines 15-16) (pp. 64-65)

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

Sposób B - Reakcja produktu wytworzonego sposobem A z odczynnikiem typu heteroarylocyny (str. 55, wiersz 33 - str. 56, wiersz 9) (str. 60, wiersze 15-16)Method B - Reaction of the product from Method A with a heteroaryltin type reagent (page 55, line 33 - page 56, line 9) (page 60, lines 15-16)

(str. 60, wiersze 15-16)(p. 60, lines 15-16)

Sposób C - Usuwanie 1,3-dioksolan-2-ylowej grupy zabezpieczającej dla uwolnienia aldehydu (str. 56, wiersze 11-18)Method C - Removal of 1,3-dioxolan-2-yl protecting group to liberate aldehyde (p. 56, lines 11-18)

Sposób D - Reakcja aldehydu z aminą drogą redukcyjnego aminowania (str. 56, wiersze 20-32; przykład 29 - str. 100, wiersze 18-29)Method D - Reaction of an aldehyde with an amine by reductive amination (page 56, lines 20-32; example 29 - page 100, lines 18-29)

Związek o wzorze (II), czyli ditosylan N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo)-6-[5-({[2(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy wytworzono w dwu różnych postaciach, postaci anhydratu (wzór II' na schemacie B) i postaci monohydratu (wzór II na schemacie B). Związek pomiędzy tymi postaciami zilustrowano na schemacie B poniżej. Anhydrat ditosylanu N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy można wytworzyć drogą (a) reakcji tosylanu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu (wzór B na schemacie B) z 2-(metylosulfono)etyloaminą w tetrahydrofuranie w obecności diizopropyloetyloaminy, a następnie (b) wprowadzenia tego roztworu do zawiesiny triacetoksyborowodorku sodu w tetrahydrofuranie, w temperaturze pokojowej, (c) dodania 5N wodorotlenku sodu dla nastawienia pH w zakresie 10-11, (d) oddzielenieCompound of formula (II), i.e. N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl) -6- [5 - ({[2 (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2- furyl] -4-quinazoline amines were prepared in two different forms, the anhydrate form (formula II 'in scheme B) and the monohydrate form (formula II in scheme B). The relationship between these forms is illustrated in Scheme B below. N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine ditosylate anhydrate can be prepared by (a) reacting 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde tosylate (formula B in scheme B) with 2- (methylsulfono) ethylamine in tetrahydrofuran in the presence of diisopropylethylamine, and then (b) introducing this solution into a slurry of sodium triacetoxyborohydride in tetrahydrofuran at room temperature, (c) adding 5N sodium hydroxide to adjust the pH to 10-11, (d) separating

PL 203 943 B1 organicznej fazy tetrahydrofuranu, a następnie (e) dodania do tej fazy organicznej hydratu kwasu para-toulenosulfonowego z wytworzeniem anhydratu ditosylanu. Przemianę w monohydrat i z powrotem w anhydrat ditosylanu wed ł ug wynalazku przedstawiono na schemacie B. Tosylan 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu wytworzono z chlorowodorku karboaldehydu (wzór A na schemacie B). Przykładowo zilustrowano wytwarzanie ditosylanu N-{3-chloro4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy i jego anhydratu i monohydratu. Fachowcy uznali, że inne związki o wzorze I oraz ich anhydraty i hydraty można wytworzyć podobnymi sposobami.The organic tetrahydrofuran phase is added to the organic phase, and then (e) adding para-toulenesulfonic acid hydrate to the organic phase to form the ditosylate anhydrate. The conversion to monohydrate and back to ditosylate anhydrate according to the invention is shown in scheme B. 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carboxaldehyde was prepared from the hydrochloride carbaldehyde (formula A in Scheme B). The preparation of N- {3-chloro4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2- (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolineamine ditosylate is exemplified and its anhydrate and monohydrate. It is recognized by those skilled in the art that other compounds of formula I and their anhydrates and hydrates can be prepared by similar methods.

Związek A na schemacie B można wytworzyć drogą różnych strategii syntezy, innych niż strategia przedstawiona na schemacie A powyżej, stosując sprzęganie chinazoliny i podstawionych furanowych związków pośrednich z udziałem palladu(0).Compound A in Scheme B can be prepared by a variety of synthetic strategies other than that outlined in Scheme A above using palladium (0) mediated coupling of quinazoline and substituted furan intermediates.

Schemat C przedstawia pięć strategii sprzęgania z udziałem palladu(0), z wytworzeniem związku A na schemacie B. Synteza (1) przedstawia znany sposób z użyciem dostępnego w handluScheme C shows five coupling strategies involving palladium (0) to give compound A in Scheme B. Synthesis (1) shows a known method using commercially available

PL 203 943 B1 kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego w reakcji Suzuki. Syntezy (2) do (5) przedstawiają różne postacie wynalazku, które obejmują: (2) wytwarzanie kwasu 5-(dietoksymetylo)-2-furylo-boronowego i jego użycie in situ w reakcji sprzęgania Suzuki, (3) wytwarzanie kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego z 2-furoaldehydu drogą zabezpieczania in situ ugrupowania formylowego za pomocą N,O-dimetylo-hydroksyloaminy i użycie go in situ w reakcji sprzęgania Suzuki, (4) wytwarzanie kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego z 5-bromo-2-furoaldehydu drogą zabezpieczania in situ ugrupowania formylowego za pomocą N,O-dimetylo hydroksyloaminy i użycie go in situ w reakcji sprzęgania Suzuki oraz na końcu (5) odwrotne sprzęganie Suzuki wytworzonego in situ kwasu 4-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]anilino}-6-chinazolinyloboronowego (wytworzonego z N-{3-chloro-4-[(3-fluoro-benzyl)oksy]fenylo}-6-jodo-4-chinazolinoaminy) z 5-bromo-2-furoaldehydem.5-formyl-2-furylboronic acid by Suzuki reaction. The syntheses of (2) to (5) represent various embodiments of the invention which include: (2) preparation of 5- (diethoxymethyl) -2-furylboronic acid and its use in situ in a Suzuki coupling reaction, (3) preparation of 5-formyl acid -2-furylboronic acid from 2-furylboronic acid by in situ protection of the formyl moiety with N, O-dimethylhydroxylamine and its use in situ in a Suzuki coupling reaction, (4) preparation of 5-formyl-2-furylboronic acid from 5-bromine 2-furfuraldehyde by in situ protection of the formyl moiety with N, O-dimethylhydroxylamine and its use in situ in the Suzuki coupling reaction and finally (5) a Suzuki inverse coupling of in situ generated 4- {3-chloro-4 - [( 3-fluorobenzyl) oxy] anilino} -6-quinazolinylboronic (prepared from N- {3-chloro-4 - [(3-fluoro-benzyl) oxy] phenyl} -6-iodo-4-quinazolinamine) from 5-bromo 2-furfuraldehyde.

Schemat CScheme C

Reakcje przedstawione na schemacie C opisano w odniesieniu do wzorów (C), (A) i (B) podanych poniżej.The reactions in Scheme C are described with reference to formulas (C), (A), and (B) below.

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

W (1) na schemacie C, dostę pny w handlu kwas 5-formylo-2-furyloboronowy, czyli zwią zek o wzorze (A), w którym R oznacza -C(O)H, a Z oznacza -B(OH)2, (Frontier Scientific, Inc.; Logan UT), poddaje się sprzęganiu katalitycznemu z udziałem palladu(0) (Pure Appl. Chem, 1994, 66, 213; Synth. Commun. 1981, 11, 513) z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (C) z wysoką wydajnością. W szczególności związek o wzorze (C) wytwarza się przez zmieszanie związku o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, korzystnie jodu, a U oznacza grupę organiczną tu opisaną i 1,0 - 1,5 molowych równoważników kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak, lecz nie wyłącznie, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, eter dietylowy glikolu etylenowego, znany też jako 1,2-dietoksyetan, i eter dimetylowy glikolu etylenowego, znanym też jako 1,2-dimetoksyetan lub DME. Następnie dodaje się katalizatora palladowego z grupy obejmującej octan palladu(II), chlorek palladu(II), pallad na węglu, dichloro[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]-pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), tris(dibenzylidenoaceton)-dipallad(0) i trans-dichlorobis-(trifenylofosfina)pallad(II). Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się do 25 - 120°C przez 1 - 24 godziny, po czym chłodzi do temperatury otoczenia i przesącza. Roztwór następnie poddaje się działaniu kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, takiego jak monohydrat kwasu p-toluenosultonowego i związek o wzorze (C) wyodrębnia się z wysoką wydajnoś cią w postaci soli z kwasem nieorganicznym lub soli z kwasem p-toluenosulfonowym.In (1) in Scheme C, commercially available 5-formyl-2-furylboronic acid, a compound of Formula (A) wherein R is -C (O) H and Z is -B (OH) 2 (Frontier Scientific, Inc .; Logan UT), is subjected to palladium (0) catalytic coupling (Pure Appl. Chem, 1994, 66, 213; Synth. Commun. 1981, 11, 513) to give the desired compound of formula (C) with high efficiency. In particular, a compound of formula (C) is prepared by mixing a compound of formula (B) wherein L is iodine or bromine, preferably iodine, and U is an organic group as described herein, and 1.0-1.5 molar equivalents of the acid. -formyl-2-furylboronic, in an ether solvent such as, but not limited to, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol diethyl ether, also known as 1,2-diethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether, also known as 1, 2-dimethoxyethane or DME. Then a palladium catalyst from the group consisting of palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, palladium on carbon, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) and trans-dichlorobis- (triphenylphosphine) palladium (II). The preferred catalyst is palladium on carbon. The reaction mixture is then heated to 25-120 ° C for 1-24 hours then cooled to ambient temperature and filtered. The solution is then treated with an inorganic acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid monohydrate and the compound of formula (C) is isolated in high yield as an inorganic acid salt or a p-toluenesulfonic acid salt.

Zgodnie z innym sposobem dojścia do związku o wzorze (C) surowy roztwór związku o wzorze (A), w którym Z oznacza B(OH)2, R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, przy czym alkil ma tutaj podane znaczenie i korzystnie oznacza etyl, a W oznacza atom wodoru, poddaje się sprzęganiu ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0) (krzyżowe sprzęganie Suzuki z generowanymi in situ kwasami boronowymi opisano w J. Org. Chem. 1996, 61, 9556 i przytoczonych tam odnośnikach), czyli ze związkiem o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, a U oznacza grupę organiczną, w warunkach heterogenicznej katalizy „bezligandowej („ligand-less) z użyciem palladu na węglu. Takie użycie „bezligandowego palladu opisano w Org. Lett. 1999, 1, 965; Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248; oraz Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277. Zgodnie z korzystną postacią tego sposobu, częściowo przedstawioną w (2) na schemacie C, (i) wytwarza się in situ związek furanylolitowy, związek o wzorze (A), w którym Z oznacza Li, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, (ii) następnie wytwarza się odpowiedni kwas boronowy, gdzie Z oznacza B(OH)2 a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, oraz (iii) uzyskany kwas sprzęga się ze związkiem biarylowym z udział em palladu(0), z wytworzeniem żądanego zwią zku o wzorze (C). W tym sposobie stosuje się rozpuszczalniki eterowe. Tymi rozpuszczalnikami eterowymi mogą być, lecz nie wyłącznie, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dietoksyetan i DME. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest DME. Stwierdzono, że w przypadku użycia tego korzystnego rozpuszczalnika następuje znacząca poprawa, w porównaniu do opublikowanych sposobów (Synth. Commun. 1998, 28, 1013), wytwarzania kwasuAccording to another method of arriving at a compound of formula (C), a crude solution of a compound of formula (A) wherein Z is B (OH) 2, R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O- alkyl, wherein alkyl is as defined herein and preferably is ethyl and W is hydrogen, is coupled to a biaryl compound via palladium (0) (Suzuki cross couplings with in situ generated boronic acids are described in J. Org. Chem. 1996, 61, 9556 and references cited therein), i.e. with a compound of formula (B) in which L is iodine or bromine and U is an organic group, under conditions of ligand-less heterogeneous catalysis using palladium on coal. Such use of "ligand-free palladium is described in Org. Lett. 1999,1,965; Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248; and Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277. According to a preferred embodiment of this process, partially set out in (2) in Scheme C, (i) the furanyl lithium compound, a compound of formula (A), wherein Z is Li, is prepared in situ. and R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O-alkyl, preferably ethoxy, and W is hydrogen, (ii) then the corresponding boronic acid is prepared, where Z is B (OH) 2 and R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O-alkyl, preferably ethoxy, and W is hydrogen, and (iii) the resulting acid is coupled to a biaryl compound with palladium (0), with to obtain the desired compound of formula (C). Ether solvents are used in this process. These ether solvents may include, but are not limited to, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-diethoxyethane, and DME. The preferred solvent is DME. It has been found that when using this preferred solvent, there is a significant improvement over the published methods (Synth. Commun. 1998, 28, 1013) in the preparation of acid

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

5-formylo-2-furyloboronowego z acetalu dietylowego 2-furoaldehydu. Innym odpowiednim prekursorem do generowanego in situ kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego jest 2-(2-furylo)-1,3-dioksolan.5-formyl-2-furylboronic from 2-furfuraldehyde diethyl acetal. Another suitable precursor for in situ generated 5-formyl-2-furylboronic acid is 2- (2-furyl) -1,3-dioxolane.

Zaletą tego sposobu jest to, że deprotonowanie związku o wzorze (A), w którym Z oznacza atom wodoru, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, z użyciem związków alkilolitowych, korzystnie n-butylolitu, prowadzi się w wyższej temperaturze (-20°C w DME w porównaniu do -40°C w tetrahydrofuranie). W wyniku późniejszego podziałania na związek o wzorze (A), w którym Z oznacza Li, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru, boranem trialkilu, korzystnie boranem triizopropylu w DME, osiąga się również wyższy stopień przemiany w boran związku o wzorze (A), w którym Z oznacza B(O-izopropylo)3Li, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, korzystnie etoksyl, a W oznacza atom wodoru. W przypadku wytwarzania mając na uwadze późniejsze sprzęganie Suzuki, generowany in situ boran hydroliżuje się do kwasu boronowego związku o wzorze (A), w którym Z oznacza B(OH)2, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T oznaczają O-alkil, przy czym alkil ma tutaj podane znaczenie, korzystnie etyl, a W oznacza atom wodoru, najpierw działając kwasem octowym, a następnie dodając wody w tej konkretnej kolejności, w temperaturze otoczenia. Stwierdzono również, że w przypadku tego ulepszonego sposobu, poprawę uzyskaną dzięki użyciu DME, w porównaniu do użycia tetrahydrofuranu, uzyskuje się też w przypadku reakcji sprzęgania ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), z pośrednim kwasem boronowym, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (C). Ulepszenia sposobu to bardziej stała wydajność, krótszy czas reakcji i lepszy profil czystości.The advantage of this method is that the deprotonation of a compound of formula (A) wherein Z is hydrogen and R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O-alkyl, preferably ethoxy, and W is the hydrogen atom, using alkyllithium compounds, preferably n-butyllithium, is run at a higher temperature (-20 ° C in DME compared to -40 ° C in tetrahydrofuran). Subsequent treatment of a compound of formula (A) wherein Z is Li and R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O-alkyl, preferably ethoxy and W is hydrogen, borane trialkyl, preferably triisopropylborate in DME, also achieves a higher conversion to borate of a compound of formula (A) where Z is B (O-isopropyl) 3Li and R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O-alkyl, preferably ethoxy, and W is hydrogen. When prepared with a view to the subsequent Suzuki coupling, the in situ generated borane is hydrolyzed to the boronic acid of the compound of formula (A), wherein Z is B (OH) 2 and R is -C (Q) (T) W, where Q and T are O-alkyl, wherein alkyl is as defined herein, preferably ethyl, and W is hydrogen, by first treatment with acetic acid and then addition of water in that particular order at ambient temperature. It was also found that for this improved process, the improvement obtained by using DME compared to using tetrahydrofuran is also obtained from the coupling reaction with a biaryl compound involving palladium (0) with an intermediate boronic acid to give the compound of formula (C). Process improvements include more consistent yields, shorter reaction times, and a better purity profile.

W innej postaci, związki o wzorze (C) można wytwarzać, z udziałem palladu(0), drogą reakcji ze związkiem biarylowym, czyli w reakcji kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza -B(OH)2, generowanego in situ i zwią zku o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, a U oznacza grupę organiczną (patrz (3) na schemacie C). W tym sposobie stosuje się zabezpieczanie in situ ugrupowania aldehydu w postaci aminalu litu, (Synlett 1992, 615), jak w reakcji np. 2-furoaldehydu z litowanym anionem aminy drugorzę dowej wybranej spoś ród morfoliny, N,O-dimetylohydroksyloaminy, 1-metylopiperazyny lub N¹,N¹,N²-trimetylo-1,2-etanodiaminy.In another embodiment, compounds of formula (C) can be prepared, involving palladium (0), by reaction with a biaryl compound, i.e. by reacting 5-formyl-2-furylboronic acid, a compound of formula (A) wherein Z is - B (OH) 2, generated in situ and the compound of formula (B), where L is iodine or bromine and U is an organic group (see (3) in Scheme C). This method uses the in situ protection of the aldehyde in the form of a lithium aminal (Synlett 1992, 615), as in the reaction of e.g. 2-furfuraldehyde with a lithiated secondary amine anion selected from morpholine, N, O-dimethylhydroxylamine, 1-methylpiperazine or N ¹ , N ¹ , N ² -trimethyl-1,2-ethanediamine.

Korzystną aminą w tym sposobie jest N,O-dimetylohydroksyloamina. Amidek litu wytwarza się działając na aminę odczynnikiem alkilolitowym, korzystnie n-butylolitem, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub DME w niskiej temperaturze. Roztwór anionu aminolitowego następnie miesza się z 2-furoaldehydem, z wytworzeniem in situ aminalu litu, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza atom wodoru, R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q oznacza NR'R, gdzie R' oznacza O-alkil, korzystnie metoksyl, a R oznacza alkil, jak tutaj określony, korzystnie metyl, albo R' i R niezależnie oznaczają alkil, jak tutaj określony; T oznacza O-Li, a W oznacza H. Roztwór ten następnie poddaje się działaniu dodatkowego molowego równoważnika alkilolitu, korzystnie n-butylolitu, w niskiej temperaturze, z wytworzeniem furanylolitu, zwią zku o wzorze (A), w którym Z oznacza Li, a R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q oznacza NR'R, gdzie R' oznacza O-alkil, korzystnie metoksyl, a R oznacza alkil, korzystnie metyl lub R' i R niezależnie oznaczają alkil, jak tutaj określony, T oznacza O-Li, a W oznacza H. Roztwór ten następnie poddaje się działaniu, w niskiej temperaturze, boranu trialkilu, korzystnie boranu triizopropylu, z wytworzeniem związku o wzorze (A), w którym Z oznacza B(O-izopropylo)3Li, R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q oznacza NRR', gdzie R' może oznaczać O-alkil, korzystnie metoksyl, a R oznacza alkil, jak tutaj okreś lony, korzystnie metyl lub R' i R niezale ż nie oznaczają alkil, jak tutaj określony; T oznacza O-Li, a W oznacza atom wodoru, i prowadzi się hydrolizę do kwasu 5-formylo-2-furyloboronowego w roztworze, dodając kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas octowy. Ten powstały in situ kwas 5-formylo-2-furyloboronowy łatwo ulega sprzęganiu ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), z wytworzeniem związku o wzorze (C).The preferred amine for this process is N, O-dimethylhydroxylamine. Lithium amide is prepared by treating the amine with an alkyl lithium reagent, preferably n-butyl lithium, in an ether solvent such as tetrahydrofuran or DME at low temperature. The solution of the aminolithium anion is then mixed with 2-furfuraldehyde to form lithium aminal in situ, a compound of formula (A) wherein Z is hydrogen, R is -C (Q) (T) W where Q is NR'R where R 'is O-alkyl, preferably methoxy, and R is alkyl as defined herein, preferably methyl, or R' and R are independently alkyl as defined herein; T is O-Li and W is H. This solution is then treated with an additional molar equivalent of an alkyl lithium, preferably n-butyl lithium, at low temperature to yield the furanyl lithium compound of formula (A) wherein Z is Li and R is -C (Q) (T) W, where Q is NR'R, where R 'is O-alkyl, preferably methoxy, and R is alkyl, preferably methyl, or R' and R are independently alkyl as defined herein. T is O-Li and W is H. This solution is then treated at low temperature with a trialkyl borate, preferably triisopropyl borate, to yield a compound of formula (A) wherein Z is B (O-isopropyl) 3Li. R is -C (Q) (T) W, where Q is NRR ', where R' may be O-alkyl, preferably methoxy, and R is alkyl as defined herein, preferably methyl or R 'and R independently are alkyl as defined herein; T is O-Li and W is hydrogen and hydrolyzes to 5-formyl-2-furylboronic acid in solution by adding an inorganic or organic acid such as acetic acid. This in situ formed 5-formyl-2-furylboronic acid is readily coupled to the biaryl compound via palladium (0) to give the compound of formula (C).

Sposób wytwarzania związku o wzorze (C), opisany w poprzednim akapicie, jest również odpowiedni w przypadku gdy stosuje się pochodne 2-furoaldehydu podstawione atomem chlorowca (Z oznacza atom bromu lub jodu), korzystnie 5-bromo-2-formylofuran. Jest to związek o wzorze (A), w którym Z oznacza bromu, a R oznacza -C(O)H (patrz (4) na schemacie C).The process for the preparation of the compound of formula (C) described in the preceding paragraph is also suitable when using halogen substituted 2-furaldehyde derivatives (Z is bromine or iodine), preferably 5-bromo-2-formylfuran. This is a compound of formula (A) where Z is bromo and R is -C (O) H (see (4) in Scheme C).

Alternatywnie, inna strategia syntezy prowadzącej do związków o wzorze (C) może polegać na sprzęganiu ze związkiem biarylowym z udziałem palladu(0), a mianowicie sprzęganiu kwasów N-heteroaryloboronowych, takich jak związek o wzorze (B), w którym L oznacza B(OH)2, a U oznacza grupę organiczną, z pochodnymi 5-chlorowco-2-formylofuranu, to jest związkiem o wzorze (A), w którym Z oznacza atom bromu lub jodu, a R oznacza -C(O)H. (Patrz (5) na schemacie C).Alternatively, another synthesis strategy for compounds of formula (C) may be palladium (0) mediated biaryl coupling, namely N-heteroarylboronic acid coupling, such as a compound of formula (B) wherein L is B ( OH) 2 and U is an organic group with 5-halo-2-formylfuran derivatives, i.e. a compound of formula (A) in which Z is bromine or iodine and R is -C (O) H. (See (5) in Diagram C).

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

Sposób wytwarzania pośredniego kwasu N-heteroaryloboronowego o wzorze (B) polega na tym, że na związek o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu, a U oznacza grupę organiczną, działa się halogenkiem alkilomagnezowym, korzystnie bromkiem etylomagnezowym. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub DME w niskiej temperaturze. Mieszaninę następnie poddaje się działaniu boranu trialkilu, korzystnie boranu triizopropylu, a następnie powoli dodaje się alkilolitu, korzystnie n-butylolitu, utrzymując mieszaninę reakcyjną w niskiej temperaturze. Do mieszaniny następnie dodaje się kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu octowego. W wyniku tego otrzymuje się, w roztworze, pośredni kwas N-heteroaryloboronowy o wzorze (B), w którym L oznacza B(OH)2, a U oznacza grupę organiczną. Następnie dodaje się do niego 5-chlorowco-2-furoaldehydu (chlorowiec oznacza brom lub jod), korzystnie 5-bromo-2-furoaldehydu, współrozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloacetamid, wodnego roztworu zasady, takiej jak węglan sodu i katalizatora palladowego, takie go jak addukt dichloro[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]-palladu (II) z dichlorometanem. Roztwór ten następnie ogrzewa się do temperatury wystarczającej dla zapewnienia przemiany w żądany związek o wzorze (C).A method for the preparation of the N-heteroarylboronic acid intermediate of formula (B) is that a compound of formula (B), wherein L is iodine and U is an organic group, is treated with an alkylmagnesium halide, preferably ethylmagnesium bromide. The reaction is carried out in an ether solvent such as tetrahydrofuran or DME at low temperature. The mixture is then treated with a trialkylborate, preferably triisopropylborate, and then the alkyllithium, preferably n-butyllithium, is slowly added while keeping the reaction mixture cold. An inorganic acid or an organic acid, preferably acetic acid, is then added to the mixture. This gives, in solution, an intermediate N-heteroarylboronic acid of formula (B), wherein L is B (OH) 2 and U is an organic group. 5-halo-2-furfuraldehyde (halogen is bromine or iodine), preferably 5-bromo-2-furfuraldehyde, a co-solvent such as N, N-dimethylacetamide, an aqueous base such as sodium carbonate, and a palladium catalyst are then added thereto. such as an adduct of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) with dichloromethane. This solution is then heated to a temperature sufficient to effect conversion to the desired compound of formula (C).

Inna strategia syntezy prowadzącej do związku o wzorze (C) polega na wykorzystaniu reakcji typu Hecka (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220; Heterocycles 1990, 31, 1951; Synthesis 1984, 488; J. Org. Chem. 1985, 50, 5272) w celu sprzęgania 2-furoaldehydu, związku o wzorze (A), w którym Z oznacza atom wodoru, a R oznacza -C(O)H, w sposób regioselektywny ze związkiem pośrednim o wzorze B, w którym L oznacza atom jodu lub bromu, a U oznacza grupę organiczną. To regioselektywne, katalizowane palladem arylowanie 2-furoaldehydu w pozycji 5 jest niespotykane w literaturze chemicznej. Innymi odpowiednimi zamiennikami 2-furoaldehydu w tym sposobie są acetal dietylowy 2-furoaldehydu, 2 -(2-furylo)-1,3-dioksolan, kwas 2-furanowy i estry kwasu 2-furanowego, takie jak ester metylowy kwasu 2-furanowego lub ester etylowy kwasu 2-furanowego. W tym sposobie syntezy związku o wzorze (C) stosuje się strategię wymagającą mieszania właściwego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, toluen, dimetyloacetamid, woda, acetonitryl lub ich mieszanina etyloamina i diizopropyloetyloamina lub zasada typu karboksylanu metalu alkalicznego, taka jak węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, węglan wapnia, octan sodu i octan potasu, korzystnie octan potasu i 2-furoaldehydu. Następnie do tej mieszaniny dodaje się trialkilo- lub triarylofosfiny, takiej jak tri-o-tolilofosfina, trifenylofosfina, tri-tert-butylofosfina, tri-2-furylofosfina, tricykloheksylofosfina, korzystnie tricykloheksylofosfiny. Dodaje się katalizatora palladowego wybranego z grupy obejmującej, lecz nie wyłącznie, octan palladu(II), chlorek palladu (II), pallad na węglu, dichloro[1,1'bis(difenylofosfino)ferrocen]pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), tris(dibenzylideno-aceton)dipallad(0), trans-dichlorobis(trifenylofosfina)pallad (II), korzystnie chlorek palladu(II). Mieszaninę następnie ogrzewa się i powoli dodaje roztwór związku o wzorze (B), w którym L oznacza atom jodu lub bromu, korzystnie jodu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się przez 10 - 20 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury otoczenia i przesącza. Po dodaniu kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, otrzymuje się związek o wzorze (C) wyodrębniony w postaci jego soli.Another synthesis strategy for the compound of formula (C) is to use a Heck type reaction (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220; Heterocycles 1990, 31, 1951; Synthesis 1984, 488; J. Org. Chem. 1985, 50, 5272) for the coupling of 2-furfuraldehyde, a compound of formula (A) where Z is hydrogen and R is -C (O) H, in a regioselective manner with an intermediate of formula B where L is iodine or bromine and U is an organic group. This regioselective palladium catalyzed arylation of 2-furfuraldehyde at the 5-position is unheard of in the chemical literature. Other suitable substitutes for 2-furanaldehyde in this process are 2-furanaldehyde diethyl acetal, 2 - (2-furyl) -1,3-dioxolane, 2-furanic acid, and 2-furanic acid esters such as 2-furanic acid methyl ester or 2-furanic acid ethyl ester. This method of synthesizing a compound of formula (C) uses a strategy that requires mixing a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, toluene, dimethylacetamide, water, acetonitrile or a mixture of ethylamine and diisopropylethylamine or an alkali metal carboxylate base. such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium acetate, and potassium acetate, preferably potassium acetate and 2-furfuraldehyde. Then a trialkyl- or triarylphosphine, such as tri-o-tolylphosphine, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tricyclohexylphosphine, preferably tricyclohexylphosphine, is added to this mixture. A palladium catalyst selected from the group consisting of, but not limited to, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, palladium on carbon, dichloro [1,1'bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) is added palladium (0), tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium (0), trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), preferably palladium (II) chloride. The mixture is then heated and a solution of a compound of formula (B) wherein L is iodine or bromine, preferably iodine, is slowly added. The reaction mixture is then heated for 10-20 hours after which the reaction mixture is cooled to ambient temperature and filtered. Adding an inorganic acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid affords the compound of formula (C) isolated as its salt.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków chinazolinowych o ogólnym wzorze (C)The invention relates to a process for the preparation of quinazoline compounds of general formula (C)

polegającego na tym, że zwiąże k o ogólnym wzorze (A)consisting in the fact that a compound of the general formula (A)

poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (B)reacts with a compound of general formula (B)

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej octan palladu(II), chlorek palladu(II), pallad na węglu, dichloro-[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) i trans-dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II) oraz organicznej zasady aminowej, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (C), przy czym U oznacza fenyl lub 1H-indazolil podstawiony grupą R² i ewentualnie podstawiony co najmniej jedną niezależnie wybraną grupą R⁴; grupa R² oznacza benzyl, chlorowco-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyl, benzoil, pirydylometyl, pirydylometoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksyl lub benzenosulfonyl; a każda z grup R⁴ niezależnie oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-4 alkil, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl, C1-4 alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-4 alkiloaminową, grupę di [C1-4 alkilo] aminową, grupę C1-4 alkilotio, C1-4 alkilosulfinyl, C1-4 alkilosulfonyl, C1-4 alkilokarbonyl, grupę karboksylową, karbamoil, C1-4 alkoksykarbonyl, grupę C1-4 alkanoiloaminową, N-(C1-4 alkilo) karbamoil, N,N-di(C1-4 alkilo)karbamoil, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl; a związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, przy czymin the presence of a catalyst selected from the group consisting of palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, palladium on carbon, dichloro- [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and an organic amine base to give a compound of general formula (C), wherein U represents phenyl or 1H-indazolyl substituted with R ^2, and optionally substituted with at least one independently selected R ⁴ group; the group R ² is benzyl, halo-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyl, benzoyl, pyridylmethyl, pyridylmethoxy, phenoxy, benzyloxy, halo-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyloksyl or benzenesulfonyl; and each R ⁴ independently is hydroxy, halo, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, amino, C1-4 alkylamino, di [C1-4 alkyl] amino, C1-4 alkylthio, C1-4 alkylsulfinyl, C1-4 alkylsulfonyl, C1-4 alkylcarbonyl, carboxyl group, carbamoyl, C1-4 alkoxycarbonyl, C1-4 alkanoylamino, N- (C1-4 alkyl) carbamoyl, N , N-di (C1-4alkyl) carbamoyl, cyano, nitro or trifluoromethyl; and the compound of formula (A) is generated in situ with

L oznacza atom jodu lub bromu;L is iodine or bromine;

R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T niezależnie oznaczają -OCH3 lub -OCH2CH3, aR is -C (Q) (T) W, where Q and T are independently -OCH3 or -OCH2CH3, and

W oznacza atom wodoru; aW is hydrogen; and

Z oznacza B(OH)2; albo związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, przy czymZ is B (OH) 2; or the compound of formula (A) is generated in situ with

L oznacza atom jodu lub bromu;L is iodine or bromine;

R oznacza -C(O)H, aR is -C (O) H, a

Z oznacza B(OH)2; względnie związek o wzorze (B) wytwarza się in situ, przy czymZ is B (OH) 2; or the compound of formula (B) is prepared in situ with

L oznacza B(OH)2;L is B (OH) 2;

R oznacza -C(O)H; aR is -C (O) H; and

Z oznacza atom bromu, względnie związek o wzorze (B) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (A), przy czym żadnego ze związków o wzorze (A) lub (B) nie wytwarza się in situ,Z represents a bromine atom, or a compound of formula (B) is reacted with a compound of formula (A), whereby none of the compounds of formula (A) or (B) is generated in situ,

L oznacza atom jodu lub bromu,L is iodine or bromine,

R oznacza -C(O)H aR is -C (O) H a

Z oznacza atom wodoru.Z is hydrogen.

Korzystnie R² oznacza 3-fluorobenzyloksyl.Preferably R ² is 3-fluorobenzyloksyl.

Korzystnie grupa U oznacza fenyl lub 1H-indazolil podstawiony grupą R⁴, którą stanowi atom chlorowca.Preferably the group U is phenyl or 1H-indazolyl substituted with the group R ⁴ which is halogen.

Korzystnie U oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-trifluorometylofenyl, (benzyloksy)-3-fluorofenyl, (3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenyl lub (3-fluorobenzylo)indazolil.Preferably U is 3-fluorobenzyloxy-3-chlorophenyl, benzyloxy-3-chlorophenyl, benzyloxy-3-trifluoromethylphenyl, (benzyloxy) -3-fluorophenyl, (3-fluorobenzyloxy) -3-fluorophenyl or (3-fluorobenzyl) indazolyl.

Korzystnie związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, L oznacza atom jodu lub bromu; a Z oznacza B(OH)2.Preferably the compound of formula (A) is prepared in situ, L is iodine or bromine; and Z is B (OH) 2.

Korzystnie związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, L oznacza atom jodu; a Z oznaczaPreferably the compound of formula (A) is prepared in situ, L is iodine; and Z stands for

B(OH)2.B (OH) 2.

Korzystnie związkiem o wzorze (C) jest 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6chinazolinylo)furano-2-karboaldehyd.Preferably the compound of formula (C) is 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde.

W szczególności U oznacza fenyl, podstawiony grupą R² w pozycji para w stosunku do wiązania od U do wiążącej grupy NH.In particular, U is phenyl substituted by R ² in the para position relative to the bond from U to the binding of the NH group.

Ponadto gdy U oznacza 1H-indazolil, grupa R² korzystnie znajduje się w pozycji 1 indazolilu.Furthermore, when U is 1H-indazolyl, the R ² group is preferably located on the 1-position of the indazolyl.

Korzystnie R² oznacza trichlorowcometylobenzyloksyl.Preferably R ² is trichlorowcometylobenzyloksyl.

Korzystnie R² oznacza również benzyloksyl, fluorobenzyloksyl (zwłaszcza 3-fluorobenzyloksyl), benzyl, fenoksyl lub benzenosulfonyl.Preferably also R ² is benzyloxy, fluorobenzyloksyl (especially 3-fluorobenzyloksyl), benzyl, phenoxy or benzenesulfonyl.

Ponadto R² korzystnie oznacza bromobenzyloksyl (zwłaszcza 3-bromobenzyloksyl).In addition, R ² preferably represents bromobenzyloksyl (especially 3-bromobenzyloksyl).

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

Korzystnie pierścień U jest podstawiony grupą R⁴, którą stanowi atom chlorowca lub C1-4 alkoksyl; zwłaszcza atom chloru, fluoru lub metoksyl.Preferably, the ring U is substituted with a R ⁴ group which is halogen or C1-4 alkoxy; especially chlorine, fluorine or methoxy.

Korzystniej pierścień U jest podstawiony grupą R⁴, którą stanowi atom chlorowca, a zwłaszcza 3-fluoro.More preferably ring U is substituted with R ⁴ which is halogen, especially 3-fluoro.

Szczególnie korzystnie U razem z R⁴ oznacza metoksyfenyl, fluorofenyl, trifluorometylofenyl lub chlorofenyl.Particularly preferably, U together with R ⁴ is methoxyphenyl, fluorophenyl, trifluoromethylphenyl or chlorophenyl.

Wyjątkowo korzystnie U razem z R⁴ oznacza metoksyfenyl lub fluorofenyl.Very particularly preferably, U together with R ⁴ is methoxyphenyl or fluorophenyl.

Szczególnie korzystnie grupa U razem z podstawnikiem (podstawnikami) R² i R⁴ oznacza również benzyloksyfenyl, (fluorobenzyloksy)fenyl, (benzenosulfonylo)fenyl, benzyloindazolil lub fenoksyfenyl.Particularly preferably the group U together with the substituent (s) R ² and R ⁴ also represents benzyloxyphenyl, (fluorobenzyloxy) phenyl, (benzenesulphonyl) phenyl or phenoxy benzyloindazolil.

Wyjątkowo korzystnie grupa U razem z podstawnikiem (podstawnikami) R² i R⁴ oznacza benzyloksyfenyl, (3-fluorobenzyloksy)fenyl, (benzenosulfonylo)fenyl lub benzyloindazolil.Very particularly preferably, the group U together with the substituent (s) ^R2 and ^R4 represents benzyloxyphenyl, (3-fluorobenzyloxy) phenyl, (benzenesulphonyl) phenyl or benzyloindazolil.

Ponadto szczególnie korzystnie grupa U razem z podstawnikiem (podstawnikami) R² i R⁴ oznacza (3-bromobenzyloksy)fenyl, (3-trifluorometylobenzyloksy)fenyl lub (3-fluorobenzyloksy)-3-metoksyfenyl.Furthermore particularly preferably the group U together with the substituent (s) R ² and R ⁴ represents (3-bromobenzyloxy) phenyl, (3-trifluoromethyl-benzyloxy) phenyl or (3-fluorobenzyloxy) -3-methoxyphenyl.

Ponadto szczególnie korzystnie grupa U razem z podstawnikiem (podstawnikami) R² i R⁴ oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-trifluorometylofenyl, (benzyloksy)-3-fluorofenyl, (3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenyl lub (3-fluorobenzylo)indazolil.Furthermore particularly preferably the group U together with the substituent (s) R ² and R ⁴ represents 3-fluorobenzyloxy-3-chlorophenyl, benzyloxy-3-chlorophenyl, benzyloxy-3-trifluoromethylphenyl, (benzyloxy) -3-fluorophenyl, (3-fluorobenzyloxy) -3-fluorophenyl or (3-fluorobenzyl) indazolyl.

Najkorzystniej grupa U razem z podstawnikiem (podstawnikami) R² i R⁴ oznacza benzyloksyfenyl lub (3-fluorobenzyloksy)fenyl.Most preferably, the group U together with the substituent (s) R ² and R ⁴ represents benzyloxyphenyl or (3-fluorobenzyloxy) phenyl.

Atom chlorowca oznacza np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; korzystnie jest to atom fluoru, chloru lub bromu, korzystniej fluoru lub chloru.Halogen is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine; preferably it is fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.

C1-4 alkil oznacza np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl; korzystnie jest to metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, korzystniej metyl.C1-4 alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl; preferably it is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, more preferably methyl.

C2-4 alkenyl oznacza np. etenyl, prop-1-enyl lub prop-2-enyl; korzystnie jest to etenyl.C2-4 alkenyl is, for example, ethenyl, prop-1-enyl or prop-2-enyl; preferably it is ethenyl.

C2-4 alkinyl oznacza np. etynyl, prop-1-ynyl lub prop-2-ynyl; korzystnie jest to etynyl.C2-4 alkynyl is e.g. ethynyl, prop-1-ynyl or prop-2-ynyl; preferably it is ethynyl.

C1-4 alkoksyl oznacza np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl lub tert-butoksyl; korzystnie jest to metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl lub butoksyl; korzystniej jest to metoksyl.C1-4 alkoxy is for example methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; preferably it is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy; more preferably it is methoxy.

Grupa C1-4 alkiloaminowa oznacza np. grupę metyloaminową, grupę etyloaminową lub grupę propyloaminową; korzystnie jest to grupa metyloaminowa.The C1-4 alkylamino group is, for example, a methylamino group, an ethylamino group or a propylamino group; preferably it is a methylamino group.

Grupa di [C1-4 alkilo] aminowa oznacza np. grupę dimetyloaminową, grupę dietyloaminową, grupę N-metylo-N-etyloaminową lub grupę dipropyloaminową; korzystnie jest to grupa dimetyloaminowa.The di [C1-4 alkyl] amino group is, for example, a dimethylamino group, a diethylamino group, an N-methyl-N-ethylamino group or a dipropylamino group; preferably it is a dimethylamino group.

Grupa C1-4 alkilotio oznacza np. metylotio, etylotio, propylotio lub izopropylotio, korzystnie metylotio.The C1-4 alkylthio group is, for example, methylthio, ethylthio, propylthio or isopropylthio, preferably methylthio.

C1-4 alkilosulfinyl oznacza np. metylosulfinyl, etylosulfinyl, propylosulfinyl lub izopropylosulfinyl, korzystnie metylosulfinyl.C1-4 alkylsulfinyl is, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl or isopropylsulfinyl, preferably methylsulfinyl.

C1-4 alkilosulfonyl oznacza np. metanosulfonyl, etylosulfonyl, propylosulfonyl lub izopropylosulfonyl, korzystnie metanosulfonyl.C1-4 alkylsulfonyl is, for example, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl or isopropylsulfonyl, preferably methanesulfonyl.

C1-4 alkilokarbonyl oznacza np. metylokarbonyl, etylokarbonyl lub propylokarbonyl.C1-4 alkylcarbonyl is, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl or propylcarbonyl.

C1-4 alkoksykarbonyl oznacza np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.C1-4 alkoxycarbonyl is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl.

Grupa C1-4 alkanoiloaminowa (gdzie liczba atomów węgla uwzględnia grupę CO) oznacza np. grupę formamidową, acetamidową, propionoamidową lub butyroamidową.The C1-4 alkanoylamino group (where the number of carbon atoms includes the CO group) is, for example, formamide, acetamide, propionamide or butyramide.

N-(C1-4 alkilo) karbamoil oznacza np. N-metylokarbamoil lub N-etylokarbamoil.N- (C 1-4 alkyl) carbamoyl is, for example, N-methylcarbamoyl or N-ethylcarbamoyl.

N,N-di(C1-4 alkilo)karbamoil oznacza np. N,N-dimetylokarbamoil, N-metylo-N-etylokarbamoil lub N,N-dietylokarbamoil.N, N-di (C 1-4 alkyl) carbamoyl is, for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Dane fizyczne podane dla przykładowych związków są zgodne ze strukturą przypisaną tym związkom.The following examples illustrate the invention. The physical data given for the exemplified compounds is in line with the structure assigned to these compounds.

P r z y k ł a d yExamples

Stosowane tutaj symbole i konwencje stosowane w tych sposobach, schematach i przykładach są zgodne z tymi stosowanymi we współczesnej literaturze naukowej np. the Journal of the American Chemical Society lub the Journal of Biological Chemistry. Typowe skróty jednoliterowe lub trzyliterowe są ogólnie stosowane do określania reszt aminokwasowych, które w założeniu są w konfiguracji L, jeżeli nie zaznaczono inaczej. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie związki wyjściowe otrzymanoAs used herein, the symbols and conventions used in these methods, schemes, and examples are in accordance with those used in modern scientific literature, e.g., the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. Common single or three letter abbreviations are generally used to denote amino acid residues which are assumed to be in the L configuration unless otherwise noted. Unless otherwise stated, all starting materials were obtained

PL 203 943 B1 od dostawców komercyjnych i stosowano bez dalszego oczyszczania. Szczególnie w przykładach i w całym opisie mogą być stosowane następujące skróty:From commercial suppliers and used without further purification. Particularly in the examples and throughout the description, the following abbreviations may be used:

g (gramy);g (we play);

(litry);(liters);

μΐ (mikrolitry);μΐ (microliters);

M (molowe);M (molar);

N (normalne);N (normal);

i.v. (dożylnie);i.v. (intravenously);

MHz (megaherc);MHz (megahertz);

mmol (milimole);mmol (millimoles);

min (minuty);min (minutes);

t.t. (temperatura topnienia);mp (melting temperature);

Tr (czas retencji);Tr (retention time);

THF (tetrahydrofuran);THF (tetrahydrofuran);

EtOAc (octan etylu);EtOAc (ethyl acetate);

DCM (dichlorometan);DCM (dichloromethane);

DMF (N,N-dimetyloformamid) TMSE (2-(trimetylosililo)-etyl); TIPS (triizopropylosilil) mg (miligramy);DMF (N, N-dimethylformamide) TMSE (2- (trimethylsilyl) ethyl); TIPS (triisopropylsilyl) mg (milligrams);

ml (mililitry);ml (milliliters);

kPa (kilopaskal) mM (milimolowe);kPa (kilopascal) mM (millimolar);

kg (kilogram);kg (kilogram);

Hz (herc);Hz (hertz);

mol (mole);mole (moles);

Rt (temperatura pokojowa);Rt (room temperature);

h (godzina);h (hour);

TLC (chromatografia cienkowarstwowa); RP (odwrócone fazy);TLC (thin layer chromatography); RP (reversed phases);

DMSO (sulfotlenek dimetylu);DMSO (dimethyl sulfoxide);

DME (1,2-dimetoksyetan);DME (1,2-dimethoxyethane);

DCE (dichloroetan);DCE (dichloroethane);

HOAc (kwas octowy);HOAc (acetic acid);

TMS (trimetylosilil);TMS (trimethylsilyl);

TBS (t-butylodimetylosilil);TBS (t-butyldimethylsilyl);

HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa);HPLC (high pressure liquid chromatography);

Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie wartości temperatury wyrażono w °C (stopnie Celsjusza). Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, jeżeli nie zaznaczono inaczej.Unless otherwise stated, all temperatures are expressed in ° C (degrees Celsius). All reactions were carried out under an inert atmosphere at room temperature unless otherwise noted.

Widma ¹H NMR rejestrowano z użyciem przyrządu Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 lub General Electric QE-300. Przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion (ppm, jednostki δ). Stałe sprzężenia podano w hercach (Hz). Układy rozszczepione opisują widoczne multipletowości i są wskazywane jako s (singlet), d (dublet), t (tryplet), q (kwartet), m (multiplet), br (szeroki). ^1H NMR spectra were recorded on a Varian VXR-300, a Varian Unity-300, a Varian Unity-400 or a General Electric QE-300. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm, δ units). Coupling constants are given in hertz (Hz). Split systems describe apparent multiplicities and are indicated as s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), br (broad).

Widma masowe niskiej rozdzielczości (MS) rejestrowano z użyciem spektrometru JOEL JMSAX505HA, JOEL SX-102 lub SCIEX-APIiii; widma MS wysokiej rozdzielczości otrzymano z użyciem spektrometru JOEL SX-102A. Wszystkie widma masowe otrzymano z użyciem metod jonizacji przez elektrorozpylanie (ESI), jonizacji chemicznej (Cl), jonizacji elektronami (El) lub metodą bombardowania szybkimi atomami (FAB). Widma w podczerwieni (IR) otrzymano z użyciem spektrometru Nicolet 510 FT-IR spectrometer z użyciem 1 mm celki z NaCl. Wszystkie reakcje monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach z żelem krzemionkowym 0,25 mm E. Merck (60F-254), wywoływanymi w świetle UV, 5% etanolowym roztworem kwasu fosforomolibdenowego lub aldehydu p-anizolowego. Rzutową chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh, Merck). Skręcalność optyczną mierzono z użyciem polarymetru Perkin Elmer model 241. Wartości temperatury topnienia określano z użyciem aparatu Mel-Temp II i ich nie korygowano.Low resolution mass spectra (MS) were recorded on a JOEL JMSAX505HA, JOEL SX-102 or SCIEX-APIiii spectrometer; High resolution MS spectra were obtained using a JOEL SX-102A spectrometer. All mass spectra were obtained using electrospray ionization (ESI), chemical ionization (Cl), electron ionization (EI), or fast atom bombardment (FAB). Infrared (IR) spectra were obtained with a Nicolet 510 FT-IR spectrometer using a 1 mm NaCl cell. All reactions were monitored by thin layer chromatography on 0.25 mm E. Merck silica gel plates (60F-254), developed under UV light, 5% ethanolic phosphoromolybdic acid or p-anisaldehyde. Flash column chromatography was performed on silica gel (230 - 400 mesh, Merck). Optical rotation was measured with a Perkin Elmer model 241 polarimeter. Melting points were determined with a Mel-Temp II apparatus and were uncorrected.

P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1

Wytwarzanie 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehyduPreparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde

W naczyniu reakcyjnym umieszczono N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-jodo-4-chinazolinoaminę (100 mg; 0,198 mmola), kwas 2-formylofurano-5-boronowy (Frontier Scientific, 42 mg; 0,297 mmola), 10% pallad na węglu aktywnym (5 mg; 0,05 wag.), DME (2,0 ml), MeOH (1,0 ml) i trietyloaminę (83 μΐ). Po ogrzewaniu w 50°C przez 14 godzin, HPLC wykazała 98,5% pełnej przemiany. ¹H NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, JAB = 8Hz, 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6-iodo-4-quinazolinamine (100 mg; 0.198 mmol), 2-formylfuran-5-boronic acid (Frontier Scientific , 42 mg; 0.297 mmol), 10% palladium on activated carbon (5 mg; 0.05 w / w), DME (2.0 ml), MeOH (1.0 ml) and triethylamine (83 μΐ). After heating at 50 ° C for 14 hours, HPLC showed 98.5% complete conversion. ¹ H NMR (d6-DMSO) δ: 11.44 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.39 ( dd, 1H, J = 8 and 4Hz), 7.89 (d, 1H, J = 12Hz), 7.84 (d, 1H, J = 4Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8 and 4 Hz), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.44 (AA'BB ', 2H, JAB = 8 Hz), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7, 24 (d, 1H, J = 4Hz), 7.16 (dt, 1H, J = 8 and 4Hz), 7.06 (AA'BB ', 2H, JAB = 8Hz, 6.84 (d, 1H , J = 4Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

Wytwarzanie 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboalde-hydu (i) Wytwarzanie in situ kwasu 2-dietyloacetalofurano-5-boronowegoPreparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde (i) In situ preparation of 2-diethylacetalofuran-5-boronic acid

W 20 l naczyniu reakcyjnym umieszczono 6,7 objętości DME i 0,67 wag. (740 g, 410 ml, 4,35 mola) acetalu dietylowego 2-furoaldehydu i mieszaninę ochłodzono do -40°C w warunkach kontroli reakcji/zawartości. Dodano n-butylolitu, 1,32 wag. (2,5 M w heksanach, 1,45 kg, 5,22 mola)In a 20 L reaction vessel, 6.7 volumes of DME and 0.67 wt. (740 g, 410 mL, 4.35 mol) 2-furfuraldehyde diethyl acetal and the mixture was cooled to -40 ° C under reaction / content control conditions. N-Butyllithium, 1.32 wt. (2.5M in hexanes, 1.45 kg, 5.22 mol)

PL 203 943 B1 w cią gu okoł o 40 minut z uż yciem pompy dozującej z gł owicą ceramiczną ChemTech CP120. Temperatura wewnętrzna wzrosła do -31°C. Mieszanina reakcyjna zmieniła kolor na bardzo ciemny, ale była jednorodna. Po zakończeniu dodawania przewody przepłukano około 0,17 objętości heksanu, bezpośrednio do naczynia reakcyjnego. Gdy temperatura wewnętrzna spadła do -40°C, mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 2,5 godziny. Po 2,5 godzinie za pomocą pompy dozującej w ciągu 20 minut dodano 1,1 objętości (0,89 wag., 982 g, 5,22 mola) boranu triizopropylu. Stwierdzono zachodzenie słabo egzotermicznej reakcji w trakcie pierwszej połowy dodawania, z maksimum przy około -31°C. Do przepłukania przewodów pompy do zbiornika reakcyjnego użyto dodatkowo 0,15 objętości heksanu. Po 2 godzinach (30 minut w -40°C) temperaturę mieszaniny reakcyjnej stopniowo zwiększono aż do 25°C w ciągu 60 minut. Gdy temperatura wewnętrzna osiągnęła 25°C, pobrano 1 ml próbkę dla sprawdzenia przebiegu procesu. [Przygotowanie próbki: dwie krople mieszaniny reakcyjnej rozcieńczono 1 ml CH₃CN, 100 μΐ 1N HCl i poddano analizie metodą LC przy 280 nM]. Stosunek kwas boronowy/2-furfural wynosił 119:1. W tym momencie dodano 0,29 objętości kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Po 30 minutach dodano 0,36 objętości wody. Tą mieszaninę reakcyjną zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.In approximately 40 minutes using a ChemTech CP120 ceramic head metering pump. The internal temperature rose to -31 ° C. The reaction mixture turned very dark in color but was homogeneous. After the addition was complete, the lines were purged with approximately 0.17 volumes of hexane directly into the reaction vessel. After the internal temperature dropped to -40 ° C, the reaction mixture was stirred for an additional 2.5 hours. After 2.5 hours, 1.1 volumes (0.89 weight, 982 g, 5.22 mol) of triisopropyl borate were added via a dosing pump over 20 minutes. The reaction was found to be slightly exothermic during the first half of the addition, with a maximum at about -31 ° C. An additional 0.15 volume of hexane was used to flush the pump lines into the reaction vessel. After 2 hours (30 minutes at -40 ° C) the temperature of the reaction mixture was gradually increased up to 25 ° C over 60 minutes. When the internal temperature reached 25 ° C, a 1 ml sample was taken to check the process. [Sample preparation: Two drops of the reaction mixture were diluted with 1 mL CH ₃ CN, 100 µΐ 1N HCl and analyzed by LC at 280 nM]. The boronic acid / 2-furfural ratio was 119: 1. At this point, 0.29 vol of acetic acid was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. After 30 minutes, 0.36 volumes of water were added. This reaction mixture was used directly in the next step.

(ii) Wytwarzanie 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu z użyciem wytworzonego in situ kwasu 2-dietyloacetalo-5-boronowego(ii) Preparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde 4-methylbenzenesulfonate using in situ generated 2-diethylacetal-5-boronic acid

Do mieszaniny reakcyjnej z powyższego etapu dodano w ciągu 5 minut, przez przyłożenie próżni, 3,4 objętości (3,7 l) etanolu. Dodano 0,69 objętości (760 ml, 5,45 mola) trietyloaminy, a następnie 1 wag. (1100 g, 2,18 mola) N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-jodo-4-chinazolinoaminy i 3% wag. 10% Pd/C [pallad, 10% wag. (suchej masy) na węglu aktywnym, zwilżony 50% wody, typ Degussa E101NE/W]. Temperaturę reaktora, w trybie kontroli reaktora, ustawiono na 62°C. Stwierdzono, że temperatura wewnętrzna wzrosła do 58°C w ciągu około 2 godzin. Po około 14 godzinach pobrano próbkę dla sprawdzenia przebiegu procesu. [Przygotowanie próbki: 15 μl rozcieńczono 1 ml MeOH i 250 μl 1 N HCl i poddano analizie metodą Fast LC przy 220 nM]. W tym czasie reaktor ochłodzono do 25°C. Ciemną mieszaninę reakcyjną przeniesiono do drugiego reaktora przez pokryty teflonem wąż do przenoszenia z płaszczem ze stali nierdzewnej wyposażony w przyłączony filtr z 5,0 μm wkładem filtrującym (Pall, część nr R1f050, seria nr FJ0807) i przyłączony filtr 0,45 μm (Meisner CLMF 0,4-662, seria nr 4087-R-#F). Pierwszy reaktor przemyto 0,5 objętości DME i przepuszczono przez wąż do przenoszenia, tak aby przemyć substancje stałe z filtrów z wkładami filtrującymi. Monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego, 1,55 wag. (1700 g, 8,72 mola) rozpuszczono w 2,27 objętości dejonizowanej wody i roztwór dodano do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 minut. Po mieszaniu w 25°C przez 1 godzinę produkt zebrano na filtrze ceramicznym wyłożonym bibułą filtracyjną o średniej twardości. Reaktor i placek filtracyjny przemyto 0,9 objętości roztworu 1:1 DME/woda. Po suszeniu przez zasysanie przez 4 godziny, żółty placek filtracyjny przeniesiono na dwie szklane tace i umieszczono w piecu suszarniczym (50 - 55°C), pod próżnią centralną 2,4 kPa z przepuszczaniem azotu. Te dwie szklane tace usunięto z pieca, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odpowiednio pobrano próbki. Otrzymano związek tytułowy, 1230 g (1,12 wag., 87% wydajności teoretycznej; teoretycznie 1410 g), wyodrębniony w postaci żółtawej substancji stałej. ¹H NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, JAB = 8Hz, 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).3.4 volumes (3.7 L) of ethanol were added to the reaction mixture in the above step over 5 minutes by applying a vacuum. 0.69 volumes (760 mL, 5.45 mol) of triethylamine was added followed by 1 wt. % (1100 g, 2.18 mol) N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6-iodo-4-quinazoline amine and 3 wt. 10% Pd / C [palladium, 10 wt. (dry weight) on activated carbon, moistened with 50% water, Degussa type E101NE / W]. The reactor temperature was set to 62 ° C in the reactor control mode. The internal temperature was found to rise to 58 ° C in about 2 hours. After approximately 14 hours, a sample was taken to check the course of the process. [Sample preparation: 15 µl diluted with 1 ml MeOH and 250 µl 1 N HCl and analyzed by Fast LC at 220 nM]. During this time, the reactor was cooled to 25 ° C. The dark reaction mixture was transferred to a second reactor via a Teflon-coated stainless steel jacketed transfer hose fitted with an attached 5.0μm filter cartridge (Pall, Part # R1f050, Lot # FJ0807) and an attached 0.45μm filter (Meisner CLMF 0.4-662, lot # 4087-R- # F). The first reactor was rinsed with 0.5 volumes of DME and passed through a transfer hose to wash the solids from the cartridge filters. P-Toluenesulfonic acid monohydrate, 1.55 wt. (1700 g, 8.72 mol) was dissolved in 2.27 volumes of deionized water and the solution was added to the reaction mixture over 5 minutes. After stirring at 25 ° C for 1 hour, the product was collected on a ceramic filter lined with medium hardness filter paper. The reactor and filter cake were washed with 0.9 volumes of a 1: 1 DME / water solution. After suction drying for 4 hours, the yellow filter cake was transferred to two glass trays and placed in a drying oven (50-55 ° C) under a central vacuum of 2.4 kPa with nitrogen pass through. The two glass trays were removed from the oven, allowed to cool to room temperature, and sampled accordingly. The title compound was obtained, 1230 g (1.12 wt., 87% of theory; theory, 1410 g), isolated as a yellowish solid. ¹ H NMR (d6-DMSO) δ: 11.44 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.39 ( dd, 1H, J = 8 and 4Hz), 7.89 (d, 1H, J = 12Hz), 7.84 (d, 1H, J = 4Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8 and 4 Hz), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.44 (AA'BB ', 2H, JAB = 8 Hz), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7 , 24 (d, 1H, J = 4Hz), 7.16 (dt, 1H, J = 8 and 4Hz), 7.06 (AA'BB ', 2H, JAB = 8Hz, 6.84 (d, 1H, J = 4Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H ), 3.09 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).

P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3

Wytwarzanie 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu z użyciem zabezpieczonego in situ 2-furoaldehyduPreparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde using in situ protected 2-furfuraldehyde

Chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (629 mg; 6,32 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF (19 ml; 40 objętości) i kolbę ochłodzono do -40°C (łaźnia z izopropanolem, kontrola z użyciem Cryocool). Wkroplono n-butylolit (2,5 M roztwór w heksanach; 5,3 ml; 13,2 mmola), przy czym temperatura wewnętrzna wzrosła do -12°C. Jednak mieszaninę szybko ochłodzono znów do -40°C. Po 30 minutach w -40°C do mieszaniny szybko dodano 2-furoaldehydu (481 pi; 5,74 mmola), co spowodowało wzrost temperatury wewnętrznej do -28°C. Ponownie temperaturę szybko obniżono do -40°C. Po 15 minutach w -40°C wkroplono n-butylolit (2,5M roztwór w heksanach; 2,8 ml; 6,89 mmola), utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej -35°C. W trakcie dodawania mieszanina zmieniła kolorN, O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride (629 mg; 6.32 mmol) was suspended in THF (19 mL; 40 volumes) and the flask was cooled to -40 ° C (isopropanol bath, Cryocool control). N-Butyllithium (2.5 M hexanes; 5.3 mL; 13.2 mmol) was added dropwise with the internal temperature rising to -12 ° C. However, the mixture was quickly cooled back to -40 ° C. After 30 minutes at -40 ° C, 2-furfuraldehyde (481 µL; 5.74 mmol) was quickly added to the mixture which caused the internal temperature to rise to -28 ° C. Again the temperature was rapidly lowered to -40 ° C. After 15 minutes at -40 ° C, n-butyllithium (2.5M solution in hexanes; 2.8 mL; 6.89 mmol) was added dropwise keeping the internal temperature below -35 ° C. The mixture changed color during the addition

PL 203 943 B1 na żółty. Po zakończeniu dodawania mieszaninę poddawano mieszaniu w -40°C przez 1 godzinę. Utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej -35°C, wkroplono boran triizopropylu (2,0 ml; 8,62 mmola). Po zakończeniu dodawania zaprzestano chłodzenia. Analiza metodą HPLC wykazała 83,7% żądanego kwasu boronowego, 6,2% związku wyjściowego. Gdy temperatura wewnętrzna osiągnęła -20°C reakcję przerwano dodawszy kwasu octowego (462 μ|; 8,04 mmola) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Produkt poddano bezpośrednio reakcji sprzęgania Suzuki, bez oczyszczania i wyodrębniania.To yellow. After the addition was complete, the mixture was allowed to stir at -40 ° C for 1 hour. Keeping the internal temperature below -35 ° C, triisopropylborate (2.0 mL; 8.62 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, cooling was stopped. HPLC analysis showed 83.7% desired boronic acid, 6.2% starting material. When the internal temperature reached -20 ° C, the reaction was quenched with acetic acid (462 µL; 8.04 mmol) and the mixture was allowed to warm to ambient temperature. The product was submitted to the Suzuki coupling directly without purification and isolation.

Do naczynia reakcyjnego zawierającego surowy kwas boronowy dodano N,N-dimety|oacetamidu (13 m|), 1,16 M wodnego roztworu Na2CO3 (7,3 m|; 7,38 mmo|a), N-{3-ch|oro-4-[(3-f|uorobenzy|o)oksy]feny|o}-6-jodo-4-chinazo|inoaminy (1,87 g; 3,69 mmo|a) i adduktu dich|oro[1,1'-bis(difeny|ofosfino)ferrocen]pa||adu(II) z dich|orometanem (15 mg; 0,0185 mmo|a). Po dodaniu zasady temperatura wewnętrzna wzrosła do około 28°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C (temperatura wewnętrzna) na łaźni o|ejowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ściśniętą warstwę ce|itu i substancje stałe przemyto THF. Oddzie|ony roztwór następnie rozcieńczono octanem ety|u i dodano wodnego roztworu kwasu ch|orowodorowego. Warstwy rozdzie|ono, warstwę wodną zobojętniono i rozcieńczono octanem ety|u. Warstwy rozdzie|ono i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Czas retencji związku tytułowego w LC: 4,9 minuty.To the reaction vessel containing the crude boronic acid was added N, N-dimethylacetamide (13 µm), 1.16 M aq. Na 2 CO 3 solution (7.3 µm; 7.38 mmol), N- {3-ch | oro-4 - [(3-f | uorobenzy | o) oxy] phene | o} -6-iodo-4-quinazo | inoamine (1.87 g; 3.69 mmo | a) and dich | oro adduct [1 , 1'-bis (diphenes | ofphosphino) ferrocene] pa || adu (II) with dichloromethane (15 mg; 0.0185 mmo | a). After addition of the base, the internal temperature rose to about 28 ° C. The reaction mixture was heated to 50 ° C (internal temperature) in an oil bath. The reaction mixture was filtered through a compressed celite pad and the solids were washed with THF. The separated solution was then diluted with ethyl acetate and an aqueous solution of hydro chloric acid was added. The layers were separated, the aqueous layer was neutralized and diluted with ethyl acetate. The layers were separated and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to afford the title compound. Retention time of the title compound in LC: 4.9 minutes.

P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4

Ch|orowodorek N,O-dimety|ohydroksy|oaminy (3,04 g; 30,49 mmo|a) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF (40 m|) i ko|bę ochłodzono do -78°C (łaźnia aceton - suchy |ód). Wkrop|ono n-buty|o|it (2,5 M roztwór w heksanach; 24,4 m|; 60,98 mmo|a) do tej zimnej zawiesiny, która stała się jednorodna. Łaźnię aceton/CO2 zamieniono na łaźnię woda/|ód (0°C), a mieszanina stała się b|adożółta. Po mieszaniu przez 15 minut w 0°C, roztwór znów ochłodzono do -78°C i wkrop|ono 5-bromo-2furoa|dehyd (5,00 g rozpuszczony w 10 m| THF; 27,72 mmo|a). W 15 minut po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0°C w łaźni woda/|ód, a 15 minut później znów ochłodzono do -78°C. W 10 minut później, do zimnej mieszaniny dodano, w jednej porcji boranu triizopropy|u (18,8 m|; 83,16 mmo|a), a następnie wkrop|ono n-buty|o|it (2,5 M roztwór w heksanach; 27,7 m|; 69,30 mmo|a). Po 30 minutach w -78°C dodano kwasu octowego (6,5 m|; 102,6 mmo|a) do zimnej mieszaniny reakcyjnej, którą następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Materiał poddano bezpośrednio reakcji sprzęgania Suzuki, bez oczyszczania i wyodrębniania.N, O-dimethyl | ohydroxy | oamine hydrochloride (3.04 g; 30.49 mmo | a) was suspended in THF (40 ml) and the bottle was cooled to -78 ° C (acetone bath - dry | ód). N-boots | o | it (2.5M solution in hexanes; 24.4m |; 60.98mmo | a) was dripped into this cold slurry which became homogeneous. The acetone / CO2 bath was replaced with a water / ice (0 ° C) bath and the mixture turned yellow. After stirring for 15 minutes at 0 ° C, the solution was cooled back to -78 ° C and 5-bromo-2-furahydehyde (5.00 g dissolved in 10 m µ THF; 27.72 mmol) was added dropwise. 15 minutes after the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to 0 ° C in a water / iodine bath and 15 minutes later it was cooled back to -78 ° C. 10 minutes later, triisopropyl borate (18.8 m |; 83.16 mmol | a) was added to the cold mixture in one portion, followed by the dropwise addition of n-shoes | o | it (2.5 M solution). in hexanes; 27.7 m |; 69.30 mmo | a). After 30 minutes at -78 ° C, acetic acid (6.5 ml; 102.6 mmol) was added to the cold reaction mixture which was then allowed to warm to ambient temperature. The material was submitted to the Suzuki coupling reaction directly without purification or isolation.

Do naczynia reakcyjnego zawierającego surowy kwas boronowy dodano N,N-dimety|o-acetamidu (54 m|), wody (11 m|), N-{3-ch|oro-4-[(3-f|uorobenzy|)oksy]feny|o}-6-jodo-4-chinazo|inoaminy (10,78 g; 21,32 mmo|a), stałego Na2CO3 (6,85 g; 63,97 mmo|a) i adduktu dich|oro[1,1'-bis-(difeny|ofosfino)ferrocen]pa||adu(II) z dich|orometanem (174 mg; 0,21 mmo|a), w wyniku czego otrzymano pomarańczową mieszaninę reakcyjną. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C i nie zanotowano zmiany barwy. Po 28,5 godzinie (łączny czas reakcji), mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono THF (54 m|), poddano działaniu węg|a aktywnego 100 mesh Darco^® G-60 (696 mg), Hyf|o Super Ce|^® (348 mg) i mieszano w temperaturze otoczenia przez ponad 2 godziny. Wytrącony osad odsączono pod próżnią za pomocą |ejka z fi|trem ze spiekanego szkła wypełnionego Hyf|o Super Ce|^® i przemyto THF (5 x 22 m|), aż THF stał się bezbarwny. Przesącz poddano działaniu stężonego wodnego roztworu HC| (7,1 m|; 85,3 mmo|a), wody (80 m|) i mieszaninę poddawano mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Wytrącony osad odsączono przez |ejek z fi|trem ze spieku szk|anego i przemyto 33% roztworem izopropano|/woda (54 m|), wodą (54 m|) i 33% roztworem izopropano|/woda (54 m|), po czym pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu przez 2 godziny. Żółtawo-brązową substancję stałą przeniesiono do eksykatora próżniowego i pozostawiono do wyschnięcia pod próżnią przez noc. W wyniku reakcji otrzymano 9,01 g związku tytułowego (wydajność 83%) w postaci beżowo-brązowego proszku. Czas retencji związku tytułowego w LC: 4,9 minuty.To the reaction vessel containing the crude boronic acid was added N, N-dimethyl | o-acetamide (54 ml), water (11 ml), N- {3-ch | oro-4 - [(3-f | uorobenz |) oxy] phenyl | o} -6-iodo-4-quinazo | inoamine (10.78 g; 21.32 mmo | a), solid Na2CO3 (6.85 g; 63.97 mmo | a) and dich | oro adduct [1,1'-bis- (diphenes | ofphosphino) ferrocene] pa || adu (II) with dichloromethane (174 mg; 0.21 mmol) to give an orange reaction mixture. The reaction mixture was heated to 80 ° C and no color change was noted. After 28.5 hours (total reaction time), the reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature. The mixture was diluted with THF (54 m |), treated Hung | active and 100 mesh Darco ^® G-60 (696 mg), Hyf | Super Ce | ^® (348 mg) and stirred at ambient temperature for more than 2 hours. The precipitate formed was suction filtered with a sintered glass funnel filled with Hyf | o Super Ce | ^® and washed with THF (5 x 22 ml) until the THF became colorless. The filtrate was treated with concentrated aqueous HC1 (7.1 ml; 85.3 mmol), water (80 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The precipitate formed was filtered through a sintered glass funnel and washed with 33% isopropane / water (54 ml), water (54 ml) and 33% isopropane / water (54 ml), then allowed to air dry for 2 hours. The yellowish-brown solid was transferred to a vacuum desiccator and allowed to dry in vacuo overnight. The reaction gave 9.01 g of the title compound (83% yield) as a beige-brown powder. Retention time of the title compound in LC: 4.9 minutes.

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5

Wytwarzanie 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu z użyciem wytworzonego in situ kwasu 4-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]anilino}-6-chinazolinyloboronowegoPreparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde using in situ generated 4- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) acid ) oxy] anilino} -6-quinazolinylboronic

N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-jodo-4-chinazolinoaminę (200 mg; 0,395 mmola) rozpuszczono w THF (2,0 ml) i otrzymano żółtawy roztwór. Mieszaninę ochłodzono do 0°C (łaźnia woda/lód), po czym poddano działaniu bromku etylomagnezowego (1,0 M roztwór w THF; 475 pl; 0,475 mmola), a otrzymany jednorodny jasnożółty roztwór ochłodzono do -78°C. Szybko dodano boranu triizopropyiu (373 pi; 1,582 mmola), a następnie powoli dodano n-butyioiitu (2,5 M roztwór w heksanach; 395 pl; 0,989 mmola). Gdy reakcja przebiegła do końca, co stwierdzono metodą HPLC, dodano kwasu octowego (84 pl; 1,463 mmola) dla przerwania reakcji. Do surowej żółtej zawiesiny kwasu boronowego w THF dodano 5-bromo-2-furoaldehydu (107 mg; 0,593 mmola), a następnie N,Ndimetyloacetamidu (2,0 ml), w wyniku czego mieszanina stała się jednorodna, 1,016 N wodnego roztworu Na2CO3 (1,2 ml; 1,185 mmola) i, na końcu adduktu dichloro[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]palladu(II) z dichlorometanem (16 mg; 0,020 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 80°C. Kontrola metodą HPLC po 15 godzinach wykazała 95% pełnej przemiany w związek tytułowy. Czas retencji w metodzie LC: t = 4,9 minuty.N- {3-Chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6-iodo-4-quinazolinamine (200 mg; 0.395 mmol) was dissolved in THF (2.0 ml) to give a yellowish solution. The mixture was cooled to 0 ° C (ice / water bath) then treated with ethylmagnesium bromide (1.0 M solution in THF; 475 µL; 0.475 mmol) and the resulting homogeneous light yellow solution was cooled to -78 ° C. Triisopropyl borate (373 µL; 1.582 mmol) was quickly added followed by the slow addition of n-butyrylite (2.5 M solution in hexanes; 395 µL; 0.989 mmol). When the reaction was complete as judged by HPLC, acetic acid (84 µL; 1.463 mmol) was added to quench the reaction. 5-Bromo-2-furfuraldehyde (107mg; 0.593mmol) was added to the crude yellow boronic acid slurry in THF followed by N, N-dimethylacetamide (2.0ml) making the mixture homogeneous, 1.016N aq. Na2CO3 ( 1.2 ml; 1.185 mmol) and finally the adduct of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) with dichloromethane (16 mg; 0.020 mmol). The mixture was heated at 80 ° C. HPLC control after 15 hours showed 95% complete conversion to the title compound. Retention time in the LC method: t = 4.9 minutes.

P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6

Regioselektywne wytwarzanie 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)-furano-2-karboaldehyduRegioselective preparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde 4-methylbenzenesulfonate

Mieszaninę 2-furoaldehydu (5,7 ml, 69 mmoli), octanu potasu (1,4 g, 14 mmoli) i chlorku palladu(II) (61 mg, 0,35 mmola) w 35 ml DMF odgazowano w ciągu 10 minut przez intensywne przepuszczanie pęcherzykami N2 przez mieszaninę, w trakcie mieszania. Mieszaninę katalityczną następnie ogrzano do 110°C. Roztwór N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oksy]fenylo}-6-jodo-4-chinazolinoaminy (3,5 g, 6,9 mmola) w 55 ml DMF odgazowano w analogiczny sposób, a następnie w ciągu 10 godzin dodano do mieszaniny katalitycznej za pomocą pompy strzykawkowej. Po zakończeniu dodawania temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano na 110°C przez dodatkowe 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wlano do 125 ml wody. Wytrącony osad zebrano na gruboziarnistej bibule filtracyjnej i przemyto wodą (około 7 ml). Substancję stałą ponownie rozpuszczono w ciepłym (50°C) DME. Do tego roztworu dodano (2,0 g; 10,4 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Temperatura spadła do 35°C i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez noc. Dodano wody (60 ml) w celu wywołania dalszego wytrącenia. Produkt zebrano na gruboziarnistej bibule filtracyjnej i następnie przemyto 30-40 ml roztworu DME/woda (1:1). Placek filtracyjny wysuszono w 50°C pod próżnią centralną przez noc i otrzymano 2,5 g (55%) związku tytułowego. ¹H NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,44 (AA' BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 i 4 Hz), 7,06 (AA' BB', 2H, JAB = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).A mixture of 2-furfuraldehyde (5.7 ml, 69 mmol), potassium acetate (1.4 g, 14 mmol) and palladium (II) chloride (61 mg, 0.35 mmol) in 35 ml DMF was degassed for 10 minutes for bubbling N2 vigorously through the mixture while stirring. The catalytic mixture was then heated to 110 ° C. A solution of N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6-iodo-4-quinazolinamine (3.5 g, 6.9 mmol) in 55 ml DMF was degassed in an analogous manner and then over 10 hours, it was added to the catalytic mixture by means of a syringe pump. After the addition was complete, the temperature of the reaction mixture was held at 110 ° C for an additional 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 125 ml of water. The precipitate was collected on a coarse filter paper and washed with water (about 7 ml). The solid was redissolved in warm (50 ° C) DME. To this solution was added (2.0 g; 10.4 mmol) p-toluenesulfonic acid monohydrate. The temperature dropped to 35 ° C and the mixture was stirred at this temperature overnight. Water (60 ml) was added to induce further precipitation. The product was collected on a coarse filter paper and then washed with 30-40 ml of a DME / water solution (1: 1). The filter cake was dried at 50 ° C under center vacuum overnight to provide 2.5 g (55%) of the title compound. ¹ H NMR (d6-DMSO) δ: 11.44 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.39 ( dd, 1H, J = 8 and 4Hz), 7.89 (d, 1H, J = 12Hz), 7.84 (d, 1H, J = 4Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8 and 4 Hz), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.44 (AA 'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7 , 24 (d, 1H, J = 4Hz), 7.16 (dt, 1H, J = 8 and 4Hz), 7.06 (AA 'BB', 2H, JAB = 8Hz), 6.84 ( d, 1H, J = 4Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m , 2H), 3.09 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).

P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7

Wytwarzanie 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehyduPreparation of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde 4-methylbenzenesulfonate

W 2 l trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 74,95 g chlorowodorku 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehydu (wytworzonego zgodnie ze sposobem C, strona 56 publikacji WO 99/35146: patrz schemat A, sposób C powyżej) i 749,5 ml THF. Do tej zawiesiny dodano 84,45 ml 2M NaOH i reagenty mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono, a następnie warstwę organiczną przemyto 160 ml H2O. Warstwę organiczną przeprowadzono w stan zawiesiny z użyciem 3,75 g Darco G60 i przesączono przez celit. Przesącz zebrano i powoli, w trakcie intensywnego mieszania dodano do 33,54 g monohydratu kwasu toluenosulfonowego. W temperaturze otoczenia powoli wytrąciły się substancje stałe. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i mieszano przez 10 minut. Mieszaninę przesączono i osuszono z użyciem płytki z rozciągliwej gumy, po czym wysuszono przez noc pod próżnią w 50°C. Otrzymano 4-metylobenzenosulfonianu 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehyd w ilości 84,25 g (88,8%).74.95 g of 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde hydrochloride (prepared according to the method of C, page 56 of WO 99/35146: see scheme A method C above) and 749.5 ml THF. 84.45 mL of 2M NaOH was added to the slurry and the reagents were stirred for 30 minutes. The layers were separated and then the organic layer was washed with 160 mL of H2O. The organic layer was suspended with 3.75 g of Darco G60 and filtered through celite. The filtrate was collected and slowly added to 33.54 g of toluenesulfonic acid monohydrate with vigorous stirring. Solids slowly precipitated at ambient temperature. The mixture was cooled to 0 ° C and stirred for 10 minutes. The mixture was filtered and dried using a gum plate then dried overnight in vacuo at 50 ° C. 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde 4-methylbenzenesulfonate was obtained in an amount of 84.25 g (88.8%).

Claims

1. Sposób wytwarzania związków chinazolinowych o ogólnym wzorze (C), (C) znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (A)1. A process for the preparation of quinazoline compounds of general formula (C), (C), characterized in that the compound of general formula (A)

Z (A) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (B) .UZ (A) is reacted with a compound of general formula (B) .U

NN

L (B) w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej octan palladu(II), chlorek palladu(II), pallad na węglu, dichloro-[1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen]pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) i trans-dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II) oraz organicznej zasady aminowej, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (C), przy czym U oznacza fenyl lub 1H-indazolil podstawiony grupą R² i ewentualnie podstawiony co najmniej jedną niezależnie wybraną grupą R⁴; grupa R² oznacza benzyl, chlorowco-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyl, benzoil, pirydylometyl, pirydylometoksyl, fenoksyl, benzyloksyl, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksyl lub benzenosulfonyl; a każda z grup R⁴ niezależnie oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-4 alkil, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl, C1-4 alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-4 alkiloaminową, grupę di [C1-4 alkilo] aminową, grupę C1-4 alkilotio, C1-4 alkilosulfinyl, C1-4 alkilosulfonyl, C1-4 alkilokarbonyl, grupę karboksylową, karbamoil, C1-4 alkoksykarbonyl, grupę C1-4 alkanoiloaminową, N-(C1-4 alkilo)karbamoil, N,N-di(C1-4 alkilo)karbamoil, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trifluorometyl; a związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, przy czymL (B) in the presence of a catalyst selected from the group consisting of palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, palladium on carbon, dichloro- [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and an organic amine base to give a compound of general formula (C) where U is phenyl or 1H-indazolyl substituted with R ² and optionally substituted with at least one independently selected R ⁴ group; the group R ² is benzyl, halo-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyl, benzoyl, pyridylmethyl, pyridylmethoxy, phenoxy, benzyloxy, halo-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyloksyl or benzenesulfonyl; and each R ⁴ independently is hydroxy, halo, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, amino, C1-4 alkylamino, di [C1-4 alkyl] amino, C1-4 alkylthio, C1-4 alkylsulfinyl, C1-4 alkylsulfonyl, C1-4 alkylcarbonyl, carboxyl group, carbamoyl, C1-4 alkoxycarbonyl, C1-4 alkanoylamino, N- (C1-4 alkyl) carbamoyl, N , N-di (C1-4alkyl) carbamoyl, cyano, nitro or trifluoromethyl; and the compound of formula (A) is generated in situ with

L oznacza atom jodu lub bromu;L is iodine or bromine;

R oznacza -C(Q) (T)W, gdzie Q i T niezależnie oznaczają -OCH3 lub -OCH2CH3, a W oznacza atom wodoru; aR is -C (Q) (T) W where Q and T are independently -OCH3 or -OCH2CH3 and W is hydrogen; and

Z oznacza B(OH)2; albo związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, przy czym L oznacza atom jodu lub bromu;Z is B (OH) 2; or the compound of formula (A) is generated in situ, wherein L is iodine or bromine;

R oznacza -C(O)H, aR is -C (O) H, a

L oznacza B(OH)2;L is B (OH) 2;

R oznacza -C(O)H; aR is -C (O) H; and

L oznacza atom jodu lub bromu,L is iodine or bromine,

R oznacza -C(O)H' a Z oznacza atom wodoru.R is -C (O) H 'and Z is hydrogen.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R² oznacza 3-fluorobenzyloksyl.2. The method according to p. 1, characterized in that R ² is 3-fluorobenzyloksyl.

PL 203 943 B1PL 203 943 B1

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa U oznacza fenyl lub 1H-indazolil podstawiony grupą R⁴, którą stanowi atom chlorowca.3. The method according to p. 1, characterized in that the group U represents phenyl or 1H-indazolyl substituted by a group R ⁴ which is halogen.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że U oznacza 3-fluorobenzyloksy3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-trifluorometylofenyl, (benzyloksy)-3-fluorofenyl, (3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenyl lub (3-fluorobenzylo)indazolil.4. The method according to p. A compound according to any of the preceding claims, characterized in that U is 3-fluorobenzyloxy-3-chlorophenyl, benzyloxy-3-chlorophenyl, benzyloxy-3-trifluoromethylphenyl, (benzyloxy) -3-fluorophenyl, (3-fluorobenzyloxy) -3-fluorophenyl or ( 3-fluorobenzyl) indazolyl.

5. Sposób według zastrz. 1 - 4, znamienny tym, że związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, L oznacza atom jodu lub bromu; a Z oznacza B(OH)2.5. The method according to p. A process according to any one of claims 1-4, characterized in that the compound of formula (A) is generated in situ, L is iodine or bromine; and Z is B (OH) 2.

6. Sposób według zastrz. 1 - 5, znamienny tym, że związek o wzorze (A) wytwarza się in situ, L oznacza atom jodu; a Z oznacza B(OH)2.6. The method according to p. According to any one of claims 1-5, characterized in that the compound of formula (A) is generated in situ, L is iodine; and Z is B (OH) 2.

7. Sposób według zastrz. 1 - 6, znamienny tym, że związkiem o wzorze (C) jest 5-(4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloksy)anilino]-6-chinazolinylo)furano-2-karboaldehyd.7. The method according to p. A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula (C) is 5- (4- [3-chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) anilino] -6-quinazolinyl) furan-2-carbaldehyde.