PL198552B1 - Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania - Google Patents
Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL198552B1 PL198552B1 PL352112A PL35211200A PL198552B1 PL 198552 B1 PL198552 B1 PL 198552B1 PL 352112 A PL352112 A PL 352112A PL 35211200 A PL35211200 A PL 35211200A PL 198552 B1 PL198552 B1 PL 198552B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alk
- compound
- group
- Prior art date
Links
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- ZVUXHPLQZACXSG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)-2-hydroxypropyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCC(O)CN1CC(=O)NC1=O ZVUXHPLQZACXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- -1 methylene, 1,2-ethanediyl Chemical group 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOUJMYPFAIBK-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CN1CC1OC1 RJXOUJMYPFAIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- NUHXFKFUPDZCMC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C1CCNC(=O)N1CC(O)CNCC1=CC=CC=C1 NUHXFKFUPDZCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDNFRIGUENGYSY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dibenzylamino)-2-hydroxypropyl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC=NC(=O)N1CC(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HDNFRIGUENGYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDTTZWHFZUVCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=CCN1CC(=O)NC1=O KPDTTZWHFZUVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJINJSFYTZPEJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-3-ium-2-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=CC=CN1 IAJINJSFYTZPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)CCC2=C1 PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXZQISZDFGOTI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-piperidin-1-ylimidazolidin-2-one Chemical class O1C(COC2=C1C=CC=C2)C2N(C(N(C2)N2CCCCC2)=O)CCO GLXZQISZDFGOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N ac1l9mnz Chemical compound O.O.O JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N sucralose Chemical compound OC1C(O)C(Cl)C(CO)OC1OC1(CCl)C(O)C(O)C(CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MYWQGROTKMBNKN-UHFFFAOYSA-N tributoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] MYWQGROTKMBNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, zwi azek o wzorze (I): w którym: Alk 1 oznacza C 1-6 -alkanodiyl ewentualnie podstawiony grup a hydroksy; Alk 2 oznacza C 1-6 -alkanodiyl podstawiony grup a hydroksy; -Z 1 -Z 2 - oznacza grup e dwuwarto sciow a o wzorze: -O-CH(R 4 )-CH 2 -CH 2 - (a-4), ka zdy z podstawników R 1 , R 2 i R 3 oznacza atom wodoru; R 4 oznacza atom wodoru lub wi azanie kowalencyjne; R 6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl; R 5 oznacza grup e o wzorze: w którym: X oznacza atom tlenu; R 7 oznacza atom wodoru lub C 1-6 -alkil; i Q oznacza grup e dwuwarto sciow a o wzorze: -CH 2 -CH 2 - (d-1), -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (d-2), -CH 2 -CO- (d-5), -CO-CH 2 - (d-6), jego stereochemiczna posta c izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL
Description
1. Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, związek o wzorze (I):
w którym:
Alk1 oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy; Alk2 oznacza C1-6-alkanodiyl podstawiony grupą hydroksy;
-Z1-Z2- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2każdy z podstawników R1, R2 i R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub wiązanie kowalencyjne;
R6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl;
R5 oznacza grupę o wzorze:
(a-4),
(c-l) w którym:
X oznacza atom tlenu;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CO- (d-5),
-CO-CH2- (d-6), jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
PL 198 552 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania. Nowe związki posiadają właściwości wiotczenia dna żołądka, a więc znajdują zastosowanie jako leki.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5,541,199, ujawniono selektywnych agonistów autoreceptorów użytecznych jako środki neuroleptyczne, którymi są strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5,137,901 ujawnione są inne, strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu wykazujące powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5-HT1, które dzięki temu nadają się do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,546,388, opublikowanym dnia 16 czerwca 1993 r., ujawniono strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu, charakteryzujące się powinowactwem do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5-HT1 i do receptorów dopaminowych typu D2. Europejski opis patentowy numer EP-0,628,310, opublikowany dnia 14 grudnia 1994 r., obejmuje zastosowanie takich samych pochodnych aminometylochromanu do hamowania proteazy wirusa HIV.
W niemieckim opisie patentowym nr DE-2,400,094, opublikowanym dnia 18 lipca 1974 r., ujawniono 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-ylo)-2-hydroksyetylo)-4-piperydylo-2-benzimidazolinony, charakteryzujące się aktywnością obniżania ciśnienia krwi.
W niemieckim opisie patentowym nr DE-2,852,945, opublikowanym dnia 26 czerwca 1980 r., ujawniono benzodioksanylohydroksyetylopiperydyloimidazolidynony, charakteryzujące się aktywnością przeciwnadciśnieniową.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,004,358, opublikowanym dnia 3 października 1979 r., ujawniono W-oksacykloalkiloalkilopiperydyny, użyteczne jako leki przeciwdepresyjne i jako leki uspokajające oraz psychotropowe.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,048,218, opublikowanym dnia 24 marca 1982 r., ujawniono W-tlenki W-oksacykloalkiloalkilopiperydyn, charakteryzujące się aktywnością przeciwdepresyjną.
W międzynarodowej publikacji patentowej nr WO-93/17017, ogłoszonej dnia 2 września 1993 r., ujawniono pochodne guanidyny podstawionej [(benzodioksano-, benzofurano- lub benzopirano)alkiloamino]alkilem, jako selektywne środki zwężające naczynia krwionośne użyteczne w leczeniu stanów zależnych od rozszerzenia naczyń, takich jak migrena, ból głowy gromadny i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO-95/053837, ogłoszona dnia 23 lutego 1995 r., obejmuje pochodne dihydrobenzopiranopirymidyny, także charakteryzujące się aktywnością zwężania naczyń krwionośnych.
Inne, strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu ujawniono w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO-97/28157, ogłoszonej dnia 7 sierpnia 1997 r., jako antagonistów receptora adrenergicznego α2, które to pochodne są użyteczne w leczeniu zwyrodnieniowych stanów neurologicznych.
Związki według obecnego wynalazku różnią się od cytowanych, znanych związków: strukturalnie - poprzez rodzaj podstawnika R5 i farmakologicznie - przez fakt, że nieoczekiwanie, związki te posiadają właściwości wiotczenia dna żołądka. Ponadto, związki według obecnego wynalazku mają dodatkowe, korzystne właściwości farmakologiczne, polegające na tym, że wykazują one małą aktywność zwężania naczyń krwionośnych albo nie wykazują tej aktywności.
Podczas spożywania posiłku dno żołądka, to jest proksymalna część żołądka, rozluźnia się i pełni funkcję zbiornika. Pacjenci z upośledzonym rozluźnianiem przystosowawczym dna żołądka, po spożyciu pokarmu wykazują nadmierną wrażliwość na rozdęcie żołądkowe, czego wyrazem są objawy niestrawności. Dlatego uważa się, że związki zdolne do regulowania upośledzonego wiotczenia dna żołądka, nadają się do łagodzenia objawów niestrawności u pacjentów, u których występują te objawy.
PL 198 552 B1
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, związek o wzorze (I):
w którym:
Alk1 oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy;
Alk oznacza C1-6-alkanodiyl podstawiony grupą hydroksy;
-Z1-Z2 - oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4),
3 każdy z podstawników R , R i R oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub wiązanie kowalencyjne;
R6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl;
R5 oznacza grupę o wzorze:
w którym:
X oznacza atom tlenu; R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i | |
Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze: | |
-CH2-CH2- | (d-1), |
-CH2-CH2-CH2- | (d-2), |
-CH2-CO- | (d-5), |
-CO-CH2- | (d-6), |
jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
5
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu i Q oznacza grupę o wzorze (d-2) lub (d-5).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza -CH2-,
6 5
Alk oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza -CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-5).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza -CHOH-CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]-2-hydroksypropylo]-2,4-imidazolidynodion, jego postać stereoizomeryczna albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
PL 198 552 B1
Innym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Wynalazek obejmuje także sposób otrzymywania związku o wzorze (I), który polega na tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji alkilowania za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
1'
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym Alk oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, poddaje się reakcji alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
c) związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), z wytworzeniem związków o wzorze (I-a), które są zdefiniowane jako związki o wzorze (I) w którym Alk2 oznacza -CH2CHOH-CH2-;
-Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5
R6, Alk1 i Alk2, przy czym w powyższych schematach reakcji grupy posiadają takie znaczenie jakie zdefiniowano w zastrz. 1, a W oznacza odpowiednią grupę opuszcza jącą;
d) albo związki o wzorze (I) przekształca się nawzajem jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji; albo w razie potrzeby, związki o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem, lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się,
PL 198 552 B1 przy użyciu alkaliów, w postać wolnej zasady; i gdy jest to pożądane, sporządza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Jak to użyto w powyższych definicjach, fluorowiec jest nazwą ogólną odnoszącą się do fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne; C1-6-alkil obejmuje C1-4-alkil oraz jego wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład 2-metylobutyl, pentyl, heksyl i tym podobne; C1-2-alkanodiyl oznacza metylen lub 1,2-etanodiyl; C1-3-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 3 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl oraz ich rozgałęzione izomery; C1-5-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 5 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl oraz ich rozgałęzione izomery; C1-6-alkanodiyl obejmuje C1-5-alkanodiyl i jego wyższe homologi zawierające 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład 1,6-heksanodiyl i tym podobne.
Do niektórych przykładów grupy R5 zalicza się grupy o wzorach:
Użyte powyżej w niniejszym określenie stereochemiczne postacie izomeryczne, odnosi się do wszystkich możliwych postaci izomerycznych, w jakich mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli nie wspomniano lub wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny obejmują wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R lub S; podstawniki w nasyconej (częściowo) dwuwartościowej grupie cyklicznej, mogą posiadać albo konfigurację cis- albo konfigurację trans-. Związki zawierające wiązania podwójne mogą posiadać konfigurację stereochemiczną E lub Z na tym podwójnym wiązaniu. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się oczywiście w zakresie tego wynalazku.
Wymienione powyżej określenie sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oznacza aktywne leczniczo, nietoksyczne, postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji można z łatwością otrzymać w wyniku działania na postać zasady takimi odpowiednimi kwasami. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład takie kwasy nieorganiczne jak: kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo kwasy organiczne, takie jak na przykład: kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-b/s-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.
Odmiennie, postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady przez działanie odpowiednią zasadą.
Użyte w niniejszym określenie czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze (I), oznacza sole które mogą tworzyć związki o wzorze (I), w reakcji pomiędzy azotem zasadowym związku o wzorze (I) i odpowiednim środkiem tworzącym sól czwartorzędową, takim jak na przykład ewentualnie podstawiony halogenek alkilu, halogenek arylu, halogenek alkiloarylu, na przykład jodek metylu lub jodek benzylu. Można także zastosować inne reagenty zawierające odpowiednie grupy opuszczające, takie jak na przykład trifluorometanosulfoniany alkilu, metanosulfoniany alkilu i p-toluenosulfoniany alkilu. Czwartorzędowa sól amoniowa posiada atom azotu naładowany dodatnio. Do dopuszczonych do stosowania w farmacji przeciwjonów zalicza się chlor, brom, jod, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można otrzymać z użyciem kolumn z żywicą jonowymienną.
PL 198 552 B1
Użyte powyżej w niniejszym określenie sól addycyjna, obejmuje także solwaty jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholany i tym podobne.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć postacie W-tlenkowe, tj. związki, w których atom azotu jest utleniony do W-tlenku, i które można otrzymać znanymi w tej dziedzinie metodami.
Wyżej przedstawioną reakcję alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) ze związkiem pośrednim o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, na przykład atom fluoru, chloru, bromu i jodu albo, w pewnych przypadkach, W może także oznaczać grupę sulfonyloksy, na przykład grupę metanosulfonyloksy, grupę benzenosulfonyloksy, grupę trifluorometanosulfonyloksy i tym podobne reaktywne grupy opuszczające. Reakcję można prowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład acetonitryl lub tetrahydrofuran i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, węglan potasu, tlenek wapnia albo trietyloamina. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby, reakcję można prowadzić w autoklawie, pod zwiększonym ciśnieniem.
Wyżej przedstawioną reakcję redukującego alkilowania związku pośredniego o wzorze (IV), w którym Alk1 oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, przeprowadza się za pomocą znanej w tej dziedzinie procedury alkilowania redukującego za pomocą związku pośredniego o wzorze (III).
To alkilowanie redukujące można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszaniny i w obecności takiego środka redukującego jak na przykład borowodorek, na przykład borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu. Może być także dogodne zastosowanie wodoru jako środka redukującego, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku stosowania wodoru jako reduktora, może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład fe/Y-butanolan glinu. W celu zapobieżenia niekorzystnemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może także okazać się korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo mieszaniny chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższoną temperaturę, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie wodoru gazowego.
Odmiennie, związki o wzorze (I) można także otrzymać w reakcji chlorku kwasowego o wzorze (V), w którym Alk1' oznacza C1-5-alkanodiyl albo wiązanie bezpośrednie, z półproduktem o wzorze (III) i w odpowiednich warunkach reakcji.
Reakcję tę można przeprowadzić w warunkach uwodornienia wodorem gazowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu lub platyna na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład octan etylu i w obecności tlenku magnezu. W celu zapobieżenia niepożądanemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może także okazać się korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo mieszaniny chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższoną temperaturę, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie wodoru gazowego.
Wyżej przedstawiona reakcja otrzymywania związków o wzorze (I-a), zdefiniowanych jako związki o wzorze (I), w którym Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, polega na tym, że związek pośredni
PL 198 552 B1 o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak metanol i ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze (I) można dodatkowo otrzymać poprzez przekształcenie związków o wzorze (I), jeden w drugi, zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie reakcjami przekształcenia grup. Na przykład, związki o wzorze (I) w których R6 jest fenylometylem, można przekształcić w odpowiednie związki o wzorze (I) w którym R6 jest atomem wodoru, z użyciem znanych w tej dziedzinie procedur odbenzylowania. To odbenzylowanie można wykonać z wykorzystaniem znanych procedur, takich jak uwodornienie katalityczne z użyciem odpowiednich katalizatorów, na przykład platyny na węglu drzewnym i palladu na węglu drzewnym i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, 2-propanol, eter etylowy, tetrahydrofuran i tym podobne. Ponadto, związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza atom wodoru, można alkilować z zastosowaniem znanych metod, na przykład W-alkilowania redukującego z odpowiednim aldehydem lub ketonem.
Związki o wzorze (I) można także przekształcić w odpowiednie postacie W-tlenkowe, wykorzystując znane procedury przekształcenia azotu trójwartościowego w jego postać W-tlenkową. Tę reakcję W-utleniania można zwykle przeprowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Do odpowiednich nadtlenków organicznych zalicza się nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy albo podstawiony fluorowcem kwas nadbenzoesowy, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, alifatyczne kwasy peroksykarboksylowe, na przykład kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek fe/Y-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład: wodę; niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne; węglowodory, na przykład toluen; ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład dichlorometan; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Substraty i niektóre ze związków pośrednich są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je otrzymać z zastosowaniem zwykłych procedur reakcyjnych znanych w tej dziedzinie. Na przykład, szereg związków pośrednich o wzorze (II) lub (V) można otrzymać znanymi metodami opisanymi w międzynarodowych publikacjach patentowych nr WO-93/17017 i WO-95/053837.
W strukturze związków o wzorze (I) i niektórych z półproduktów może występować jedno centrum stereogeniczne lub ich większa ilość, w konfiguracji R lub S, takie jak na przykład atom węgla niosący podstawnik R4 i atom węgla połączony z fragmentem -Alk1-NR6-Alk2-R5.
Związki o wzorze (I) otrzymane w sposób opisany powyżej w niniejszym, można zsyntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielić od siebie z wykorzystaniem znanych procedur rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereoizomerycznych są z kolei rozdzielane, na przykład w wyniku selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i wydziela się z nich enancjomery za pomocą silnej zasady. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) wykorzystuje się chromatografię cieczową z użyciem stacjonarnej fazy chiralnej. Te czyste stereochemicznie, postacie izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich, czystych stereochemicznie postaci izomerycznych substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to korzystnie taki związek powinien być zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. Korzystnie, w metodach tych powinno się stosować substraty enancjomerycznie czyste.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne posiadają korzystne właściwości wiotczenia dna żołądka, jak to udowodniono w przykładzie farmakologicznym C-1, w teście Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego.
Ponadto, związki według obecnego wynalazku posiadają dodatkowe, korzystne właściwości farmakologiczne, polegające na tym, że wykazują niewielką aktywność zwężania naczyń krwionośnych lub są pozbawione tej aktywności, jak to można wykazać na podstawie przykładu farmakologicznego C.2, Aktywność powodująca skurcz tętnicy podstawnej. Aktywność zwężania naczyń może być źródłem niepożądanych efektów ubocznych, takich jak objawy wieńcowe, które mogą wywoływać ból klatki piersiowej.
PL 198 552 B1
Z punktu widzenia zdolności związków według obecnego wynalazku do wiotczenia dna żołądka, omawiane związki są przydatne do leczenia stanów zależnych od hamowanego lub upośledzonego wiotczenia dna żołądka, takich jak niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.
Niestrawność jest opisana jako zaburzenie ruchliwości.
Symptomy mogą być spowodowane przez opóźnione opróżnianie żołądka albo przez upośledzone wiotczenie dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Zwierzęta ciepłokrwiste, wliczając ludzi, (ogólnie nazywani w niniejszym pacjentami), którzy cierpią z powodu takich objawów niestrawności jak opóźnione opróżnianie żołądka, mają zwykle normalne wiotczenie żołądka i można im przynieść ulgę w objawach niestrawności przez podanie takiego środka pobudzającego motorykę jak cyzapryd. U pacjentów mogą występować objawy niestrawności mimo tego, że nie mają zakłóconego opróżniania żołądka. Ich objawy niestrawności mogą wynikać z nadmiernie skurczonego dna żołądka lub nadmiernej wrażliwości, co powoduje zmniejszoną podatność i nieprawidłowości w przystosowawczym wiotczeniu dna żołądka. Nadmiernie skurczone dno żołądka powoduje zmniejszoną podatność żołądka. Termin podatność żołądka może być określony jako stosunek objętości żołądka do ciśnienia wywieranego przez ścianę żołądka. Podatność żołądka zależy od napięcia żołądkowego, które jest wynikiem skurczu tonicznego włókien mięśniowych proksymalnej części żołądka. Ta proksymalna część żołądka, poprzez wywieranie regulowanego skurczu tonicznego (napięcia żołądkowego), realizuje funkcję zbiornikową żołądka.
Pacjenci cierpiący na wczesne nasycenie nie mogą skończyć normalnego posiłku, ponieważ czują się najedzeni nim mogą skończyć normalny posiłek. Zwykle, gdy osobnik badany zaczyna jeść, to żołądek powinien wykazywać zwiotczenie przystosowawcze, to znaczy żołądek powinien wiotczeć w celu przyjęcia jedzonego pożywienia. To zwiotczenie przystosowawcze nie jest możliwe gdy podatność żołądka jest hamowana, co powoduje pogorszenie wiotczenia dna żołądka.
Ze względu na ich farmakologiczne działanie, związki o wzorze (I), znajdą zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając w to ludzi, (ogólnie nazywanych w niniejszym pacjentami), cierpiących z powodu upośledzonego wiotczenia dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Sposób leczenia jest z tego powodu przeznaczony do przyniesienia ulgi pacjentom cierpiącym na takie dolegliwości jak niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.
Dlatego też, przewiduje się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, szczególnie użycie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z upośledzonym wiotczeniem dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Przewiduje się zastosowanie zarówno do leczenia jak i do profilaktyki.
Symptomy upośledzonego wiotczenia dna żołądka mogą także zwiększać się z powodu przyjmowania substancji chemicznych, na przykład selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), takich jak fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamina, citalopram i sertralina.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, łączy się w jednorodnej mieszaninie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może przybierać różne postacie w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują pożądanie w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego albo do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w postaci jednostkowej do podawania doustnego, można stosować: którekolwiek ze zwykłych środków farmaceutycznych, takich jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zawierać wodę sterylną, co najmniej w większej części, chociaż można stosować inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczania. Na przykład, można otrzymać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można także sporządzić zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami
PL 198 552 B1 użytymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie działają szkodliwie na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne przy otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład przezskórnie, domiejscowo i jako maść. Sole addycyjne z kwasem o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu do odpowiednich postaci zasadowych, są oczywiście bardziej przydatne do otrzymywania kompozycji wodnych.
Jest szczególnie korzystne sporządzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania do łatwego podawania i ujednolicenia dawkowania. Użyte w opisie i zastrzeżeniach określenie jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek odosobnionych fizycznie, nadających się do jednostkowego dawkowania, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczona dla spowodowania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (wliczając w to tabletki z rowkiem i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie do przyjmowania łyżeczką do herbaty, postacie do przyjmowania łyżką stołową i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać stałych postaci dawkowania, na przykład tabletek (zarówno tylko do połykania jak i do żucia), kapsułek lub kapsułek żelowych, otrzymanych przy pomocy tradycyjnych środków wraz z substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak: substancje wiążące (na przykład wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); substancje wypełniające (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); substancje poślizgowe (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje rozsadzające (na przykład skrobia ziemniaczana, skrobi glikolan sodu); albo substancje zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin albo mogą występować w postaci produktu suchego przeznaczonego do sporządzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie preparaty ciekłe można otrzymać z użyciem tradycyjnych środków, ewentualnie z takimi substancjami dodatkowymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji jak: środki rozpraszające (na przykład syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo uwodornione tłuszcze jadalne); emulgatory (na przykład letycyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry kwasów tłuszczowych lub etanol); oraz środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Do substancji słodzących dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się korzystnie co najmniej jedną substancję słodzącą taką jak sacharyna, sól sodowa lub sól wapniowa sacharyny, aspartam, sól potasowa acesulfamu, cyklaminian sodu, alitam, substancja słodząca dihydrochalkonowa, monelin, stewiosyd albo sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharynę, sól sodową lub sól wapniową sacharyny i ewentualnie taką masową substancję słodzącą jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Silne substancje słodzące stosuje się dogodnie w mniejszych stężeniach. Na przykład, w przypadku soli sodowej sacharyny stężenie może mieścić się w granicach od 0,04% do 0,1% (stężenie wagowe), w stosunku do objętości całkowitej końcowej kompozycji, przy czym w kompozycjach dla małych dawek wynosi korzystnie około 0,06% oraz około 0,08% w kompozycjach dla dużych dawek. Masowa substancję słodząca można użyć skutecznie w większych ilościach, w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (stężenie wagowe).
Do substancji smakowych dopuszczonych do stosowania w farmacji, które w kompozycjach dla małych dawek mogą maskować gorzki smak składników, zalicza się korzystnie owocowe substancje smakowe, takie jak substancje smakowe z wiśni, malin, czarnej porzeczki i truskawki. Bardzo dobre wyniki można osiągnąć przez połączenie dwóch substancji smakowych. W kompozycjach dla dużych dawek mogą być potrzebne silniejsze substancje smakowe, takie jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy i tym podobne silne substancje smakowe dopuszczone do stosowania w farmacji. Każda substancja smakowa może występować w końcowej kompozycji w stężeniu od 0,05% do 1% (stężenie wagowe). Korzystnie, stosuje się połączenia tych silnych substancji smakowych. Korzystnie, stosuje się substancję smakową która nie ulega jakiejkolwiek zmianie lub w warunkach kwasowych kompozycji nie stwierdza się ubytku smaku i koloru.
PL 198 552 B1
Związki według wynalazku można formułować w postać implantantów. Takie postacie użytkowe można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez wstrzyknięcie domięśniowe. Tak więc, związki można na przykład formułować w postać użytkową z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsje w oleju dopuszczonym do stosowania) lub z żywicą jonowymienną albo jako pochodne trudno rozpuszczalne, na przykład jako sól trudno rozpuszczalną.
Związki według wynalazku można formułować w postać użytkową do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, dogodnie przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład przez wstrzyknięcie dużej dawki podanej szybko albo przez ciągły wlew dożylny. Preparaty do wstrzyknięć mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania, na przykład w ampułkach lub pojemnikach zawierających wiele dawek, wraz z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą występować w takich postaciach jak zawiesiny, roztwory albo emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak środki izotonizujące, środki wspomagające tworzenie zawiesiny, stabilizatory i/lub dyspergatory. Odmiennie, składnik aktywny może być proszkiem do sporządzenia przed użyciem postaci użytkowej z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Ze związków według wynalazku można także sporządzać postacie użytkowe do podawania doodbytniczego, takie jak czopki lub płyny doodbytnicze do zatrzymywania, zawierające na przykład tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Związki według wynalazku można użyć do podawania do nosa, na przykład jako ciekły środek do rozpylania, jako proszek lub w postaci kropli.
Postacie użytkowe według obecnego wynalazku mogą ewentualnie zawierać środek przeciw nadmiernemu gromadzeniu się gazów, taki jak symetykon, alfa-D-galaktozydazę i tym podobne.
Przyjmuje się ogólnie, że leczniczo skuteczna ilość powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia może obejmować także podawanie składnika aktywnego w trybie od dwóch do czterech przyjmowań leku na dzień.
Część doświadczalna
W opisie poniższych procedur zastosowano następujące skróty: ACN oznacza acetonitryl oraz DCM oznacza dichlorometan.
W przypadku niektórych związków chemicznych użyto wzory chemiczne: na przykład dla dichlorometanu - CH2Cl2; dla metanolu - CH3OH; dla amoniaku - NH3; dla kwasu chlorowodorowego - HCl; oraz dla wodorotlenku sodu - NaOH.
W przypadku stereochemicznych postaci izomerycznych, te które zostały pierwsze wydzielone oznaczone są jako A, drugie jako B, trzecie jako C i czwarte jako D, bez dalszego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
A. Otrzymywanie półproduktów
P r z y k ł a d A.1
Roztwór reakcyjny zawierający 1-(2-propenylo)-2,4-imidazolidynodion (0,036 mola) i kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,043 mola, 70,75%) w DCM (25 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano wodny roztwór wodorosiarczanu(IV) (w celu usunięcia nadmiaru kwasu 3-chloronadbenzoesowego), po czym mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano Na2CO3 i następnie mieszaninę tę ekstrahowano przy użyciu DCM. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 5 g (89%) (±)-1-(oksiranylometylo)-2,4-imidazolidynodionu (półprodukt 1).
P r z y k ł a d A.2
a) Roztwór chlorowodorku 2-hydroksypirymidyny (1:1) (0,075 mola) w metanolu (150 ml) mieszano przez 30 minut i następnie dodano roztwór węglanu sodu (0,075 mola) w metanolu (20 ml). Mieszaninę mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut i schłodzono do temperatury 55°C. Następnie wkroplono roztwór W,W-bis-(fenylometylo)oksiranometanaminy (0,075 mola) w toluenie (160 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze 50°C. Dodano wodę (75 ml) i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze 55°C. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH3OH/CH2Cl2 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 11,8 g (45%) (±)-1-3-[bis(fenylometylo)amino)-2-hydroksypropylo)-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 2)
PL 198 552 B1
b) Roztwór półproduktu (2) (0,034 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym i w obecności tiofenu. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95:5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 6,15 g (70%) tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylometylo)amino]propylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 3).
B. Otrzymywanie związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
Roztwór 3,4-dihydro-W-(fenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metyloaminy (0,032 mol) w metanolu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono roztwór półproduktu (1) (0,032 mola) w metanolu (50 ml), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 99/1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,5 g (27%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-yl)metylo](fenylometylo)amino]-2-hydroksypropylo)-2,4-imidazolidynodionu (związek 3).
P r z y k ł a d B.2
Mieszaninę 3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksyaldehydu, (0,023 mola) i półproduktu (3) (0,023 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (10%) i w obecności tiofenu. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99:1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 5,9 g (62%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo](fenylometylo)amino]-2-hydroksypropylo]-tetrahydro-2-(1H)pirydyminonu (związek 1).
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę związku (3) (0,0086 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (1 g), w temperaturze 25°C. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w ACN i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1), z użyciem roztworu HCl w 2-propanolu. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,49 g monochlorowodorku (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]-2-hydroksypropylo]-2,4-imidazolidynodionu (związek 4).
P r z y k ł a d B.4
a) Roztwór 2-hydroksypirymidyny (0,16 mola) w metanolu (300 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano roztwór Na2CO3 (0,16 mola) w metanolu (40 ml). Mieszaninę mieszano, utrzymując przez 15 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono do temperatury 55°C i wkroplono roztwór W,W-bis(fenylometylo)-2-oksiranometyloaminy (0,16 mola) w toluenie (320 ml). Całość mieszano przez okres nocy w temperaturze 50°C. Dodano wodę (150 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 55°C. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 26,55 g (±)-1-[3-[bis(fenylo-metylo)amino]-2-hydroksypropylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 4).
b) Mieszaninę półproduktu (4) (0,073 mola) w roztworze HCl w 2-propanolu (20 ml) i CH3OH (250 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora Pd/C 10% (2 g). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozdzielono na jej enancjomery, z wykorzystaniem HPLC (eluent: heksan/EtOH 50/50; Chiralpak AD 1000 A 20 ąm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4 g (A)-tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylometylo)amino]propylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 5).
c) Mieszaninę [S(R*,R*)]-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-1-benzopiranu (0,006 mola) i półproduktu (5) (0,006 mola) w etanolu (25 ml) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przy użyciu HPLC (eluent: heksan/etanol 70/30; Chiralcel OJ 20 ąm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,7 g [S(A)-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-2-hydroksyetylo](fenylometylo)amino]-2-hydroksypropylo]tetrahydro-2(1 H)-pirymidynonu (półprodukt 6).
d) Mieszaninę półproduktu (6) (0,004 mola) w CH3OH (100 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora Pd/C 10% (0,5 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano. Mieszaninę przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1) przy użyciu roztworu HCl w 2-propanolu. Dodano
PL 198 552 B1
DI-PE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,69 g diwodzianu monochlorowodorku [S(A)]-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]-2-hydroksypropylo]tetrahydro-2(1 H)-pirymidynonu (t.t. 138°C) (związek 15).
W tabelach F-1 i F-2 zestawiono związki które otrzymano zgodnie z jednym z powyższych przykładów, natomiast w tabeli F.3 podano wyniki analizy elementarnej węgla, wodoru i azotu (kolumna z nagłówkiem oznaczono) i odpowiadające im wartości teoretyczne (kolumna z nagłówkiem obliczono, pewnych związków otrzymanych w sposób opisany w powyższej części doświadczalne.
T a b e l a F-1
Numer związku | Numer przykładu | R6 | -Alk2-R5 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
1 | B.2 | -CH2-C6H5 | łb X —CHx—CH—CH^-N^NH | |
2 | B.3 | H | ?H X —CHx—CH—CH^-N^NH | .HCl (1:2) |
3 | B.1 | -CH2-C6H5 | ?H X —CHj—CH—CHó-N^NH | |
4 | B.3 | H | ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH | .HCl (1:1) |
5 | B.3 | H | łb X —CH5—CH—CH^-N^NH 2O | (A); .HCl (1:2) |
6 | B.3 | H | ?H X —CH?—CH—CH^-N^NH 2O | (B); .HCl (1:1) |
PL 198 552 B1 cd. tabeli F-1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
7 | B.3 | H | ?H A —CHx—CH— 0 | (C); .HCl (1:2) |
8 | B.3 | H | ?B A —CHx—CH— 0 | (D); .HCl (1:1) .H2O (1:1) |
13 | B.1 | -CH2-C6H5 | ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH | (R); .HCl (1:1) |
14 | B.3 | H | ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH | (R); .HCl (1:1); t.t. 241 °C; [a]20D=-75,62°; c=4,95 mg/ml w CH3OH; |
.C2H2O4 oznacza sól kwasu etanodiowego
T a b e l a F-2
CH=-N—Alk—R5
Numer związku | Numer przykładu | R6 | -Alk2-R6 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
9 | B.1 | -CH2-C6H5 | ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH | .HCl (1:1) |
10 | B.3 | H | ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH | .HCl (1:1) |
11 | B.3 | H | La A —CH?—CH—CH^-N^NH 0 | - |
12 | B.3 | H | La A —CH?—CH—CH^-N^NH 0 | - |
PL 198 552 B1
T a b e l a F.3:
Numer związku | Węgiel | Wodór | Azot | |||
oznaczono | obliczono | oznaczono | obliczono | oznaczono | obliczono | |
2 | 53,30 | 52,05 | 7,11 | 6,94 | 11,04 | 10,71 |
4 | 52,82 | 54,01 | 5,95 | 6,23 | 11,34 | 11,81 |
5 | 53,29 | 52,04 | 7,60 | 6,94 | 10,32 | 10,71 |
6 | 53,94 | 57,38 | 7,34 | 7,36 | 11,06 | 11,81 |
7 | 52,85 | 52,04 | 7,90 | 6,94 | 10,15 | 10,71 |
8 | 53,22 | 54,61 | 7,65 | 7,55 | 10,87 | 11,24 |
10 | 53,52 | 54,01 | 6,14 | 6,23 | 11,63 | 11,81 |
12 | 57,44 | 57,38 | 7,31 | 7,36 | 11,61 | 11,81 |
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego
Napięcia żołądka nie można mierzyć metodami manometrycznymi i dlatego zastosowano barostat elektroniczny. Umożliwia to zbadanie obrazu fizjologicznego i regulowania napięcia żołądka u przytomnych psów oraz wpływu testowanych związków na to napięcie.
Barostat składa się z układu wtrysku powietrza który jest połączony z ultracienkim, wiotkim workiem polietylenowym (maksymalna objętość: ± 700 ml) za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego 14-French. Zmiany w napięciu żołądkowym mierzono przez zapisywanie zmian w objętości powietrza w worku wewnątrzżołądkowym, utrzymywanym pod stałym ciśnieniem. Barostat utrzymuje stałe ciśnienie (wstępnie ustalone) wewnątrz wiotkiego, napełnionego powietrzem worka wprowadzonego do żołądka, zmieniając objętość powietrza wewnątrz worka za pomocą elektronicznego układu ze sprzężeniem zwrotnym.
I tak, barostat mierzy motoryczną aktywność żołądka (kurczenie się lub wiotczenie) jako zmiany objętości wewnątrzżołądkowej (odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie), przy stałym ciśnieniu wewnątrzżołądkowym. Barostat składa się z czujnika tensometrycznego połączonego poprzez przekaźnik elektroniczny z układem wtrysk-zasysanie powietrza. Zarówno czujnik tensometryczny jak i układ wtrysku są podłączone za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego do ultracienkiego worka polietylenowego. Tarcza skali barostatu umożliwia dobór poziomu ciśnienia jakie ma być utrzymywane w worku wewnątrzżołądkowym.
Samice psów gończych, ważące od 7 do 17 kg, tresowano aby nauczyć je spokojnego stania w ramach Pawłowa. Wszczepiono im kaniulę żołądkową, pod znieczuleniem ogólnym i w warunkach aseptycznych. Po laparotomii w linii środkowej, wykonano nacięcie przez ścianę żołądka w kierunku wzdłużnym, pomiędzy większą i mniejszą krzywą, 2 cm powyżej nerwów Latarjeta. Kaniulę zamocowano do ściany żołądkowej za pomocą podwójnego szwu kapciuchowego i wyprowadzono na zewnątrz poprzez ranę kłuta w lewym kwadrancie podżebrza. Psy pozostawiono na okres dwóch tygodni do wyzdrowienia.
Na początku doświadczenia, kaniule otworzono w celu usunięcia całej ilości soku żołądkowego lub resztek pożywienia. W razie potrzeby, żołądek oczyszczono przy użyciu od 40 ml do 50 ml letniej wody. Ultracienki worek barostatu umieszczono, poprzez kaniulę żołądkową, na dnie żołądka. W celu zapewnienia łatwego rozłożenia worka wewnątrzżołądkowego podczas doświadczenia, do worka dwa razy wstrzyknięto objętość 300-400 ml.
Gdy podczas okresu stabilizowania, który wynosił maksymalnie 90 minut, objętość żołądka była stabilna przez 15 minut przy stałym ciśnieniu wynoszącym 6 mm Hg (około 0,81 kPa), związek badany podano podskórnie (S.C.) lub do wnętrza dwunastnicy (I.D.). Badane związki testowano stosując procedurę skriningu, to znaczy dokonywano pomiaru zmian objętości żołądka, zwykle przy dawce 0,63 mg/kg. Jeżeli podczas procedury skriningu badany związek okazywał się aktywny to wykonywano testy z innymi dawkami i z innymi drogami podawania. W tabeli C-1 zestawiono średnie
PL 198 552 B1 maksymalne zmiany objętości dna żołądka po zwiotczeniu, w czasie jednogodzinnego okresu obserwacji po podaniu S.C. lub I.D. badanego związku (0,63 mg/kg).
T a b e l a C-1
Numer związku | Droga podawania | Maksymalna zmiana objętości (ml) | Numer związku | Droga podawania | Maksymalna zmiana objętości (ml) |
5 | S.C. | 41 | 14 | I.D. | 144 |
6 | S.C. | 146 | 14 | S.C. | 90 |
7 | S.C. | 34 | 15 | I.D. | 5 |
P r z y k ł a d C. 2
Aktywność powodująca skurcz tętnicy podstawnej
Segmenty tętnic podstawnych pobrano od świń (z zastosowaniem narkozy przy użyciu pentobarbitalu) i zawieszono do zarejestrowania rozciągania izometrycznego w kąpielach do narządów. Preparaty kąpano w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i nagazowywano mieszaniną składającą się z 95% O2 i 5% CO2. Preparaty rozciągano aż do uzyskania stabilnego rozciągania segmentów tętnic podstawnych wynoszącego 2 gramy.
Preparaty wykonano do badań skurczu przy użyciu serotoniny (3x10-7 M). Mierzono odpowiedź na dodanie serotoniny, po czym serotoninę wymywano. Tę procedurę powtarzano aż uzyskano odpowiedź stabilną. Następnie związek badany podawano do kąpieli narządu i mierzono skurcz preparatu. Tę odpowiedź powodującą skurcz wyrażono jako procent odpowiedzi na serotoninę, którą zmierzono uprzednio.
Wartość ED50 (stężenie molowe), jest zdefiniowana jako stężenie przy którym badany związek wywołuje 50% odpowiedzi powodującej skurcz w porównaniu z odpowiedzią na serotoninę. Te wartości ED50 wyznaczono na podstawie doświadczeń z trzema różnymi preparatami.
Claims (10)
1. Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, związek o wzorze (I):
w którym:
Alk1 oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy;
Alk2 oznacza C1-6-alkanodiyl podstawiony grupą hydroksy;
-Z1-Z2- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4), każdy z podstawników R1, R2 i R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub wiązanie kowalencyjne;
R6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl;
R5 oznacza grupę o wzorze:
(c-1) w którym:
X oznacza atom tlenu;
PL 198 552 B1
R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CO- (d-5),
-CO-CH2- (d-6), jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu i Q oznacza grupę o wzorze (d-2) lub (d-5).
3. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, Alk1 oznacza -CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
4. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, Alk1 oznacza -CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-5).
5. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, Alk1 oznacza -CHOH-CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
6. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]-2-hydroksypropylo]-2,4-imidazolidynodion, jego postać stereoizomeryczna albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancją czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
8. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, znamienny tym, że leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1 miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
9. Związek według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, do stosowania jako lek.
10. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I), znamienny tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji alkilowania za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym Alk1' oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, poddaje się reakcji alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
PL 198 552 B1
c) związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), z wytworzeniem związków o wzorze (I-a), które są zdefiniowane jako związki o wzorze (I) w którym Alk1 2 oznacza -CH2CHOH-CH2-;
1 1 O o A o -i o przy czym w powyższych schematach reakcji grupy -Z -Z -, R , R , R , R , R , R , Alk i Alk , posiadają takie znaczenie jakie zdefiniowano w zastrz. 1, a W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
d) albo związki o wzorze (I) przekształca się nawzajem jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji; albo w razie potrzeby, związki o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem, lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się, przy użyciu alkaliów, w postać wolnej zasady; i gdy jest to pożądane, sporządza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99201747 | 1999-06-02 | ||
PCT/EP2000/004746 WO2000075136A1 (en) | 1999-06-02 | 2000-05-23 | Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL352112A1 PL352112A1 (en) | 2003-07-28 |
PL198552B1 true PL198552B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=8240260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL352112A PL198552B1 (pl) | 1999-06-02 | 2000-05-23 | Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6864273B1 (pl) |
EP (1) | EP1187829B1 (pl) |
JP (1) | JP2003501427A (pl) |
KR (1) | KR100699512B1 (pl) |
CN (1) | CN1150191C (pl) |
AR (1) | AR033334A1 (pl) |
AT (1) | ATE256125T1 (pl) |
AU (1) | AU773773B2 (pl) |
BG (1) | BG65269B1 (pl) |
BR (1) | BR0011237A (pl) |
CA (1) | CA2374902C (pl) |
CZ (1) | CZ20014177A3 (pl) |
DE (1) | DE60007124T2 (pl) |
DK (1) | DK1187829T3 (pl) |
EA (1) | EA004645B1 (pl) |
EE (1) | EE04780B1 (pl) |
ES (1) | ES2212774T3 (pl) |
HR (1) | HRP20010868A2 (pl) |
HU (1) | HUP0201404A3 (pl) |
IL (2) | IL146840A0 (pl) |
MX (1) | MXPA01012330A (pl) |
MY (1) | MY120618A (pl) |
NO (1) | NO319953B1 (pl) |
NZ (1) | NZ514993A (pl) |
PL (1) | PL198552B1 (pl) |
PT (1) | PT1187829E (pl) |
SI (1) | SI1187829T1 (pl) |
SK (1) | SK285619B6 (pl) |
TR (1) | TR200103430T2 (pl) |
TW (1) | TWI289559B (pl) |
UA (1) | UA73122C2 (pl) |
WO (1) | WO2000075136A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200109860B (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA73123C2 (en) | 1999-06-02 | 2005-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl |
JO2352B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
JP5281226B2 (ja) * | 2002-04-08 | 2013-09-04 | ゼリア新薬工業株式会社 | 胃食物受容能障害治療薬 |
CN101120002A (zh) | 2005-02-17 | 2008-02-06 | 惠氏公司 | 环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物 |
UA108713C2 (xx) | 2011-11-11 | 2015-05-25 | 2-тіопіримідинони | |
SG11201708407TA (en) | 2015-05-05 | 2017-11-29 | Pfizer | 2-thiopyrimidinones |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3910930A (en) | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
US3929801A (en) | 1973-11-20 | 1975-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-Benzimidazolinones |
GR71865B (pl) | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
DE2852945A1 (de) | 1978-12-07 | 1980-06-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4329348A (en) | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
DE3124366A1 (de) | 1981-06-20 | 1982-12-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
FR2533584B1 (fr) | 1982-09-28 | 1986-03-21 | Pasteur Institut | Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos |
DE3901814A1 (de) | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
DE4319038A1 (de) | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ES2212797T3 (es) | 1993-08-19 | 2004-08-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de dihidrobenzopirano vasoconstrictores. |
US5541199A (en) | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
FR2744451B1 (fr) | 1996-02-01 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
UA73123C2 (en) | 1999-06-02 | 2005-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl |
JO2352B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
-
2000
- 2000-05-23 JP JP2001502419A patent/JP2003501427A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-23 CZ CZ20014177A patent/CZ20014177A3/cs unknown
- 2000-05-23 UA UA2001128825A patent/UA73122C2/uk unknown
- 2000-05-23 EE EEP200100639A patent/EE04780B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 NZ NZ514993A patent/NZ514993A/en unknown
- 2000-05-23 CA CA002374902A patent/CA2374902C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 MX MXPA01012330A patent/MXPA01012330A/es unknown
- 2000-05-23 IL IL14684000A patent/IL146840A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-23 WO PCT/EP2000/004746 patent/WO2000075136A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-23 US US09/980,452 patent/US6864273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 DK DK00940267T patent/DK1187829T3/da active
- 2000-05-23 PT PT00940267T patent/PT1187829E/pt unknown
- 2000-05-23 TR TR2001/03430T patent/TR200103430T2/xx unknown
- 2000-05-23 SK SK1703-2001A patent/SK285619B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 EP EP00940267A patent/EP1187829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 PL PL352112A patent/PL198552B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 AU AU55256/00A patent/AU773773B2/en not_active Ceased
- 2000-05-23 BR BR0011237-2A patent/BR0011237A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 AT AT00940267T patent/ATE256125T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 EA EA200101236A patent/EA004645B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 ES ES00940267T patent/ES2212774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 SI SI200030293T patent/SI1187829T1/xx unknown
- 2000-05-23 DE DE60007124T patent/DE60007124T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 CN CNB008083185A patent/CN1150191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 HU HU0201404A patent/HUP0201404A3/hu unknown
- 2000-05-23 KR KR1020017013659A patent/KR100699512B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 TW TW089109971A patent/TWI289559B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 MY MYPI20002411A patent/MY120618A/en unknown
- 2000-06-01 AR ARP000102714A patent/AR033334A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-22 HR HR20010868A patent/HRP20010868A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 BG BG106156A patent/BG65269B1/bg unknown
- 2001-11-29 ZA ZA200109860A patent/ZA200109860B/xx unknown
- 2001-11-29 IL IL146840A patent/IL146840A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 NO NO20015903A patent/NO319953B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-29 US US10/999,187 patent/US7273862B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3220266B2 (ja) | アザヘテロサイクリルメチル−クロマン | |
PL191144B1 (pl) | Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
PL197409B1 (pl) | Pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i pochodna piperydyny | |
PL198552B1 (pl) | Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania | |
EA005760B1 (ru) | Соединения для лечения нарушенной фундальной релаксации | |
PL198532B1 (pl) | Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania | |
EP2121683B1 (en) | 2-piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives | |
MXPA00005524A (en) | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties | |
MXPA00000418A (en) | Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100523 |