PL198056B1 - Selective iglur5 - Google Patents

Abstract

1. Zwi azek o wzorze w którym R 1 i R 2 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub C 1 -C 20 alkil, lub jego farmaceutycznie akcep- towalna sól. 5. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrze zeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia migreny. 7. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny, znamienna tym, ze zawiera zwi azek okre slony w zastrze zeniu 1 w po laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem, rozcie nczalni- kiem lub zaróbk a. PL PL1. A compound of formula wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen or C 1 -C 20 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Use of a compound as defined in claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of migraine. 7. A pharmaceutical composition for the treatment of migraine, characterized in that it comprises a compound as defined in claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

W ośrodkowym układzie nerwowym ssaków (CNS), przenoszenie impulsów nerwowych kontrolowane jest za pomocą współdziałania pomiędzy neurotransmiterem, który uwalniany jest przez neuron wysyłający i receptorem powierzchniowym na neuronie odbierającym, które wywołuje podrażnienie tego neuronu odbierającego. L-Glutaminian, który jest najbardziej obficie wydzielanym neurotransmiterem w CNS, pośredniczy w głównych szlakach wzbudzenia u ssaków i określany jest jako aminokwas pobudzeniowy (EAA). Receptory, które odpowiadają na glutaminian określane są jako receptory aminokwasu pobudzeniowego (receptory EAA). Patrz Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol; 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges i Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen i Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Aminokwasy pobudzeniowe odznaczają się wielkim fizjologicznym znaczeniem, odgrywają rolę w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak, długotrwałe wzbudzanie (uczenie się i zapamiętywanie), rozwój plastyczności synaptycznej, kontrola ruchu, oddychanie, regulacja sercowo-naczyniowa i percepcja zmysłowa.In the mammalian central nervous system (CNS), transmission of nerve impulses is controlled by the interaction between the neurotransmitter, which is released by the sending neuron, and a surface receptor on the receiving neuron, which causes irritation of that receiving neuron. L-Glutamate, which is the most abundantly secreted neurotransmitter in the CNS, mediates major excitation pathways in mammals and is referred to as excitatory amino acid (EAA). The receptors that respond to glutamate are called excitatory amino acid receptors (EAA receptors). See Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol; 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci. 11, 25 (1990). Excitatory amino acids are of great physiological importance and play a role in a variety of physiological processes such as long-term arousal (learning and memory), development of synaptic plasticity, movement control, respiration, cardiovascular regulation and sensory perception.

Receptory aminokwasów pobudzeniowych sklasyfikowano na dwa duże typy. Receptory, które są bezpośrednio sprzężone z otwieraniem kanałów kationów w błonie komórkowej neuronów określane są jako „jonotropowe. Ten typ receptorów podzielono na co najmniej trzy podtypy, które są określane przez działanie depolaryzujące selektywnych agonistów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metylo-izoksazolo-4-propionowego (AMPA) i kwasu kainowego (KA). W biologiczno-molekularnych badaniach ustalono, że receptory AMPA złożone są z podjednostek (GluR-ι - GluR₄, które mogą tworzyć funkcjonalne kanały jonowe. Zidentyfikowano pięć receptorów kainianu, które są sklasyfikowane albo jako wysoko spowinowacone (KA1 i KA2) lub nisko spowinowacone (GluR5, GluR6 i GluRy). Bleakman i współpracownicy, Molecular Pharmacology, 49, nr 4, s. 581, (1996).Excitatory amino acid receptors have been classified into two large types. Receptors that are directly coupled to the opening of cation channels in the plasma membrane of neurons are termed "ionotropic". This type of receptor has been divided into at least three subtypes, which are determined by the depolarizing effect of the selective N-methyl-D-aspartate (NMDA) agonists, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid (AMPA) and kainic acid (KA). Biological-molecular studies have established that AMPA receptors are composed of subunits (GluR-ι - GluR ₄ that can form functional ion channels. Five kainate receptors have been identified that are classified as either highly related (KA1 and KA2) or low affinity ( GluR5, GluR6 and GluRy) Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No. 4, p. 581, (1996).

Drugim głównym typem receptora jest białko G lub drugi informacyjny-sprzężony „metabotropowy receptor aminokwasu pobudzeniowego. Ten drugi typ jest sprzężony do wielokrotnego drugiego systemu informacyjnego, który kieruje wzmocnioną hydrolizą fosfoinozynidu, aktywacją fosfolipazy D, zwiększa lub zmniejsza tworzenie cAMP i zmienia funkcjonowanie kanału jonowego. Schoepp i Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Oba typy receptorów pojawiają się nie tylko przy pośredniczeniu normalnej synaptycznej transmisji wzdłuż szlaków wzbudzania, ale także biorą udział w modyfikacji połączeń synaptycznych w czasie rozwoju i życia: Schoepp, Bockaert and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11,508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).The second major type of receptor is the G protein or second information-linked "metabotropic excitatory amino acid receptor". The latter type is coupled to a multiple second information system that directs enhanced phosphoinosinide hydrolysis, phospholipase D activation, increases or decreases cAMP formation, and changes ion channel function. Schoepp and Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Both types of receptors appear not only to mediate normal synaptic transmission along excitation pathways, but are also involved in modifying synaptic connections during development and life: Schoepp, Bockaert and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Nadmierne lub nieodpowiednie stymulowanie receptorów aminokwasów pobudzeniowych prowadzi do uszkodzenia lub utraty komórek nerwowych na drodze mechanizmu określanego jako toksyczność pobudzeniowa. Wydaje się, że proces ten pośredniczy w degeneracji neuronalnej w różnorodnych zaburzeniach i stanach neurologicznych. Konsekwencje medyczne, takiej degeneracji neuronalnej powodują, że osłabienie tych procesów degeneracji neurologicznej może stanowić ważny cel leczniczy.Excessive or inadequate stimulation of excitatory amino acid receptors leads to damage or loss of nerve cells through a mechanism known as excitatory toxicity. This process appears to mediate neuronal degeneration in a wide variety of neurological disorders and conditions. The medical ramifications of such neuronal degeneration mean that the attenuation of these processes of neurological degeneration may be an important therapeutic target.

Toksyczność pobudzeniowa aminokwasów pobudzeniowych związana jest z patofizjologią wielu zaburzeń neurologicznych. Na przykład, toksyczność pobudzeniowa związana jest z etiologią niedomagań mózgu w wyniku zabiegu bajpasu i przeszczepu serca, udaru, niedokrwienia mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego w wyniku urazu lub zapalenia, niedotlenienia okołoporodowego, zatrzymania serca i hipoglikemicznego uszkodzenia neuronalnego. Dodatkowo, toksyczność pobudzeniowa związana jest z przewlekłymi stanami degeneracji neurologicznej, obejmującymi chorobę Alzheimer'a, pląsawicę Huntington'a, ataksję dziedziczną, demencję związaną z AIDS, stwardnienie zanikowe boczne, samoistną i wywołaną lekami chorobę Parkinson'a, jak również uszkodzenie wzroku i retynopatię. Inne zaburzenia neurologiczne związane z toksycznością pobudzeniową i/lub dysfunkcją glutaminianu, obejmują spastyczność mięśni, obejmującą drżenie, tolerancję lękową i przerwanie lękowe, obrzęk mózgu, zaburzenia drgawkowe, obejmujące epilepsję, depresję, stany lękowe i zaburzenia związane ze stanami lękowymi, takimi jak, syndrom stresu pourazowego, późna dyskineza i psychoza związana z depresją, schizofrenią, zaburzeniami dwubiegunowymi, manią i zatruciem lękowym lub lekomanią. Dodatkowo, stwierdzono także, że toksyczność pobudzeniowa aminokwasów pobudzeniowych związana jest z etiologią ostrych i przewlekłych stanów bólowych, obejmujących ciężki ból, nieuleczalny ból, ból neuropatyczny i ból pourazowy.The excitatory toxicity of excitatory amino acids is associated with the pathophysiology of many neurological disorders. For example, excitatory toxicity is associated with the etiology of brain failure from bypass surgery and heart transplant, stroke, cerebral ischemia, spinal cord injury from trauma or inflammation, perinatal hypoxia, cardiac arrest, and hypoglycemic neuronal injury. Additionally, excitatory toxicity is associated with chronic states of neurological degeneration, including Alzheimer's disease, Huntington's chorea, hereditary ataxia, AIDS-related dementia, amyotrophic lateral sclerosis, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease, as well as eye damage and retinopathy. . Other neurological disorders associated with excitatory toxicity and / or glutamate dysfunction include muscle spasticity, including tremor, anxiety tolerance and anxiety interruption, brain edema, convulsive disorders including epilepsy, depression, anxiety and anxiety disorders such as post-traumatic stress disorder, tardive dyskinesia, and psychosis associated with depression, schizophrenia, bipolar disorder, mania and anxiety intoxication, or drug addiction. Additionally, the excitatory toxicity of excitatory amino acids has also been found to be related to the etiology of acute and chronic pain conditions, including severe pain, incurable pain, neuropathic pain, and post-traumatic pain.

Zastosowanie ochronnych środków neurologicznych, takich jak, antagoniści receptora aminokwasów pobudzeniowych, wydaje się być korzystne w leczeniu lub zapobieganiu tych zaburzeń i/lub zmniejszeniu ilości uszkodzeń neurologicznych związanych z tymi zaburzeniami. Antagoniści receptora aminokwasów pobudzeniowych są także skuteczni jako środki przeciwbólowe.The use of protective neurological agents, such as excitatory amino acid receptor antagonists, appears to be beneficial in treating or preventing these disorders and / or reducing the amount of neurological damage associated with these disorders. Excitatory amino acid receptor antagonists are also effective as analgesics.

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Wczesne teorie związane z patofizjologią migreny obowiązują od 1938 roku od pracy Graham'a and Wolff'a (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, s. 737-763 (1938)). Zaproponowali oni, że przyczyną migrenowych bólów głowy jest rozszerzenie naczyń zewnątrzczaszkowych. Ten pogląd jest podtrzymywany wiedzą, że alkaloidy sporyszu i sumatriptan kurczą naczynia mięśni gładkich głowy i są skuteczne w leczeniu migreny. Sumatriptan jest hydrofitowym agonistą dla receptorów serotoniny typu 5-HT-l i nie przekracza bariery krew-mózg (Humphrey i współpracownicy, Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). W konsekwencji, różne rodzaje związków znanych jako skuteczne w leczeniu migreny, rozwijano w celu optymalizowania aktywności sumatriptanu w kierunku zwężania naczyń w odniesieniu do typu 5-HT1 Jednakże, przeciwwskazania dla sumatriptanu, obejmujące skurcz naczyń wieńcowych, nadciśnienie i anginę, są także wynikiem jego aktywności zwężania naczyń (Maclntyre, P.D. i współpracownicy, British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992); Chester, A.H. i współpracownicy, Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990); Conner, H.E. i współpracownicy, European Journal of Pharmacology, 161,91-94 (1990)).Early theories related to the pathophysiology of migraine have been in force since 1938 by Graham and Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, pp. 737-763 (1938)). They proposed that extracranial vasodilation was the cause of migraine headaches. This view is supported by the knowledge that ergot alkaloids and sumatriptan constrict the smooth muscle vessels of the head and are effective in treating migraine. Sumatriptan is a hydrophyte agonist for serotonin 5-HT-1 receptors and does not cross the blood-brain barrier (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). Consequently, various types of compounds known to be effective in treating migraine have been developed to optimize the vasoconstrictor activity of sumatriptan with respect to the 5-HT1 type. However, contraindications for sumatriptan, including coronary vasoconstriction, hypertension and angina, are also a result of its activity. vasoconstriction (MacIntyre, PD et al. British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992); Chester, AH et al. Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990); Conner, HE et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)).

Podczas gdy, naczyniowy mechanizm migreny zdobył szeroką akceptację, nie posiada on całkowitego poparcia pod względem jego poprawności. Moskowitz, na przykład, wykazał, że występowanie migrenowych bólów głowy jest niezależne od zmian w średnicy naczyń (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)). Wiadomo, że zwój nerwu trójdzielnego i powiązane z nim szlaki nerwowe związane są z odczuwaniem bólu z okolic twarzy, takiego jak ból głowy, w szczególności migrenowy. Moskowitz zaproponował, że nieznany czynnik stymulujący zwój nerwu trójdzielnego, który unerwia układ naczyniowy w tkance głowy, powodując zwiększenie wydzielania naczyniowoczynnych neuropeptydów z aksonów unerwiających układ naczyniowy. Te neuropeptydy zapoczątkowują serię zdarzeń prowadzących do zapalenia neuro-gennego opon mózgowych, którego konsekwencją jest ból. To neurogenne zapalenie blokowane jest przez sumatriptan w dawkach podobnych do tych wymaganych przy leczeniu ostrej migreny u ludzi. Jednakże, takie dawki sumatriptanu, jak wymienione, związane są z przeciwwskazaniami, które wynikają z ubocznych właściwości sumatriptanu, zwężania naczyń (patrz powyżej).While the vascular mechanism of migraine has gained wide acceptance, it is not fully supported in terms of its correctness. Moskowitz, for example, has shown that the occurrence of migraine headaches is independent of changes in vessel diameter (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)). It is known that the trigeminal ganglion and related neural pathways are associated with the perception of pain from the facial area, such as headache, particularly migraine headache. Moskowitz proposed that an unknown stimulant of the trigeminal ganglion that innervates the vascular system in the head tissue, causing an increase in the secretion of vasoactive neuropeptides from axons innervating the vascular system. These neuropeptides initiate a series of events leading to neuroinflammation of the meninges with consequent pain. This neurogenic inflammation is blocked by sumatriptan at doses similar to those required for the treatment of acute migraine in humans. However, doses of sumatriptan as mentioned are associated with contraindications due to the vasoconstrictor side effects of sumatriptan (see above).

Receptory 5-HT1D biorą udział w pośredniczeniu blokowania neurogennego wynaczynienia białka. (Neurology, 43 (supl.3), S16-S20 (1993)). Dodatkowo, stwierdzono, że receptory α 2, H3, mopioidowy i somatostatynowy mogą także być umiejscowione na włóknach nerwu trójdzielnego i mogą blokować neurogenne wynaczynienie plazmy (Matsubara i współpracownicy, Eur. J. Pharmacol., 224, 145-150 (1992)). Weinshank i współpracownicy stwierdzili, że sumatriptan i różne alkaloidy sporyszu posiadają wysokie powinowactwo do receptora serotoniny 5-HT1_F, co sugeruje odgrywanie roli przez receptora 5-HT1_F w migrenie (W093/14201).5-HT1D receptors are involved in mediating the blockade of neurogenic protein extravasation. (Neurology, 43 (Suppl 3), S16-S20 (1993)). Additionally, it has been found that the α 2, H 3, mopioid and somatostatin receptors can also be located on the trigeminal nerve fibers and can block neurogenic plasma extravasation (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol., 224, 145-150 (1992)). Weinshank and colleagues found that sumatriptan and various ergot alkaloids have high affinity for the serotonin 5-HT1 _F receptor, suggesting a role for the 5-HT1 _F receptor in migraine (WO93 / 14201).

Europejskie zgłoszenie patentowe o numerze 590 789A1 i opis patentowy St. Zjedn, Ameryki numer 5 446 051 i 5 670 516 ujawniły, że pewne związki pochodne dekahydroizochinoliny są antagonistami receptorów AMPA i dzięki temu są skuteczne w leczeniu wielu różnych stanów, obejmujących ból i migrenowy ból głowy.European Patent Application No. 590,789A1 and U.S. Patent No. US 5,446,051 and 5,670,516 disclose that certain decahydroisoquinoline-derived compounds are antagonists of AMPA receptors and thus are effective in the treatment of a wide variety of conditions, including pain and migraine headache.

Ostatnio odkryto, że wszystkie pięć członków podtypu kanianowych, jonotropowych receptorów glutaminianowych, są wydzielane na neuronach zwoju nerwu trójdzielnego szczura. W szczególności, obserwuje się wysokie poziomy GluR₅ i KA2. (Sahara i współpracownicy, The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997)). Simmons i współpracownicy stwierdzili, że receptor kainianowy podtypu GluR₅ pośredniczy w nocyceptywnej odpowiedzi na formalinę w modelu przewlekłego bólu u szczura. (Neuropharmacology, 37, 25 (1998). Ponadto, we wcześniejszym światowym opisie patentowym numer WO 98/45270 ujawniono, że selektywni antagoniści dla receptora iGluR₅ są skuteczni w leczeniu bólu, obejmującego ból ciężki, przewlekły, nieuleczalny i neuropatyczny. Zasługujące na uwagę jest to, że receptory kainianowe nie były wcześniej wiązane z etiologią migrenowych bólów głowy. W szczególności, nie opisano wcześniej stosowania selektywnych antagonistów receptora iGluR₅ jako skutecznych w leczeniu migreny.Recently, it was discovered that all five members of the canate ionotropic glutamate receptor subtype are secreted on the neurons of the rat trigeminal ganglion. In particular, high levels of GluR ₅ and KA2 are observed. (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17 (17), 6611 (1997)). Simmons et al found that the kainate receptor of the GluR ₅ subtype mediates the nociceptive response to formalin in a chronic pain model in the rat. (Neuropharmacology, 37, 25 (1998). Furthermore, WO 98/45270 discloses that selective antagonists for the iGluR ₅ receptor are effective in the treatment of pain, including severe, chronic, incurable and neuropathic pain. is that kainate receptors have not previously been associated with the etiology of migraine headache In particular, the use of selective iGluR ₅ receptor antagonists as being effective in treating migraine has not previously been described.

Nieoczekiwanie, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, zgłaszający odkryli, że selektywni antagoniści podtypu receptora iGluR₅ o wzorze I są skutecznymi środkami do zwalczania neurogenicznego stanu zapalnego u modelowych zwierząt i tym samym mogą być użyteczni do leczenia migreny. Takich antagonistów można przeznaczyć do leczenia długotrwałego wymagającego stosowania bezpiecznych i skutecznych środków przeciwko migrenie, bez narażenia chorych na działania uboczne. Tym samym leczenie chorób neurologicznych zostało rozszerzone.Surprisingly, in accordance with the present invention, applicants have found that selective antagonists of the iGluR ₅ receptor subtype of formula I are effective agents for combating neurogenic inflammation in model animals and therefore may be useful in the treatment of migraine. Such antagonists can be used for long-term treatment requiring safe and effective anti-migraine agents without exposing patients to side effects. Thus, the treatment of neurological diseases has been extended.

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorzeThe present invention relates to a compound of formula

9 w którym R i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C20 alkilową lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.Wherein R and R are each independently hydrogen or C1-C20 alkyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne użyteczne do leczenia lub zapobiegania migrenie, zawierające związek o wzorze I w kombinacji z jednym lub wieloma dopuszczonymi do stosowania w farmacji nośnikami, rozcieńczalnikami lub zaróbkami.In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions useful for treating or preventing a migraine comprising a compound of Formula I in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania migrenie.The present invention also relates to the use of a compound of Formula I for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I działające jako selektywni antagoniści receptora iGluR5, jak również, ich sole, i kompozycje dopuszczone do stosowania w farmacji.The present invention provides compounds of Formula I which act as selective antagonists of the iGluR5 receptor as well as their salts and pharmaceutically acceptable compositions.

Stosowane w niniejszym opisie określenie sole dopuszczone do stosowania w farmacji oznacza sole związków według niniejszego wynalazku lub stosowanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem, które są zasadniczo nietoksyczne wobec organizmów żywych. Typowe sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole, które wytwarza się za pomocą reakcji związków według niniejszego wynalazku z mineralnym lub organicznym kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub z organiczną lub nieorganiczną zasadą dopuszczoną do stosowania w farmacji. Takie sole są znane jako kwasowe sole addycyjne lub zasadowe sole addycyjne.Pharmaceutically acceptable salts as used herein mean salts of the compounds of the present invention or used in the present invention that are substantially non-toxic to living organisms. Typical pharmaceutically acceptable salts include those salts which are prepared by reacting the compounds of this invention with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid or a pharmaceutically acceptable organic or inorganic base. Such salts are known as acid addition or base addition salts.

Znanym jest dla specjalistów w tej dziedzinie, że większość lub wszystkie związki stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem zdolne są do tworzenia soli i że środki farmaceutyczne zwykle stosuje się w postaci soli, często dlatego, że łatwiej one krystalizują i łatwiej dają się oczyszczać w porównaniu z wolnymi zasadami. We wszystkich przypadkach, rozważa się zastosowanie środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku w postaci soli i często jest ono korzystne, a sole wszystkich związków dopuszczone do stosowania w farmacji zawarte są w ich nazwach.It is known to those skilled in the art that most or all of the compounds used in the present invention are salt-forming and that pharmaceuticals are usually used in salt form, often because they crystallize more easily and are more easily purified than the free compounds. rules. In all cases, the use of the pharmaceutical of the present invention as a salt is contemplated and often preferred, with all pharmaceutically acceptable salts being included in their names.

Kwasy zwykle stosowane do wytwarzania kwasowych soli addycyjnych są kwasami nieorganicznymi, takimi jak, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy i tym podobne, oraz kwasami organicznymi, takimi jak, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy i tym podobne. Przykłady takich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują siarczan, pirosiarczyn, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, bromowodorek, jodowodorek, octan, propionian, dekanonian, kaprylan, akrylan, mrówczan, chlorowodorek, dichlorowodorek, izomaślan, kapronian, heptanonian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, etino-1,2-dikarboksylan, butino-1,4-dikarboksylan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, α-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan i tym podobne. Korzystnymi kwasowymi solami addycyjnymi są takie, które wytwarza się z kwasami mineralnymi, takimi jak, kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, oraz które wytwarza się z kwasami organicznymi, takimi jak, kwas maleinowy i kwas metanosulfonowy.Acids commonly used to form acid addition salts are inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric and the like, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid , carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like. Examples of such pharmaceutically acceptable salts include sulfate, metabisulfite, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, hydrobromide, hydroiodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, isohydroxide, dihydrochloride, , caproate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, ethino-1,2-dicarboxylate, butino-1,4-dicarboxylate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, phthoxybenzoate, methoxybenzoate , phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, α-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, manddalate and the like. Preferred acid addition salts are those prepared with mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid and those prepared with organic acids such as maleic acid and methanesulfonic acid.

Zasadowe sole addycyjne obejmują takie sole, które wytwarza się z zasad nieorganicznych, takich jak, amoniak lub wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych i tym podobne. Takie zasady użyteczne do wytwarzania soli według niniejszego wynalazku obejmują wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy, wodorotlenek wapniowy, węglan wapniowy i tym podobne. Szczególnie korzystne są sole potasowe i sodowe.Basic addition salts include those salts which are prepared from inorganic bases such as ammonia or alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates and bicarbonates and the like. Such bases useful for the preparation of the salts of the present invention include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like. The potassium and sodium salts are especially preferred.

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Zrozumiałym jest, że sole wewnętrzne stanowią część soli według niniejszego wynalazku i zwykle nie są one krytyczne tak długo jak sole te są dopuszczone do stosowania w farmacji oraz jeśli sole wewnętrzne nie wnoszą niepożądanych cech jako sole.It is understood that the inner salts form part of the salts of the present invention and are typically not critical as long as the inner salts are pharmaceutically acceptable and do not present the undesirable characteristics as salts.

Zgodnie z niniejszym opisem określenie stereoizomer oznacza związek posiadający te same wiązania atomowe lecz inne struktury trójwymiarowe, które nie przechodzą wzajemnie w siebie. Takie struktury trójwymiarowe zwane są konfiguracjami. Zgodnie z niniejszym opisem określenie enancjomer oznacza dwa stereoizomery, których cząsteczki stanowią nienakładające się na siebie swoje lustrzane odbicia. Określenie centrum chiralne oznacza atom węgla, do którego przyłączone są cztery różne grupy. Zgodnie z niniejszym opisem określenie diastereomery oznacza stereoizomery, które nie są enancjomerami. Ponadto, dwa diastereomery, które wykazują różną konfigurację tylko na jednym centrum chiralnym określa się jako epimery. Określenie racemat, mieszanina racemiczna lub modyfikacja racemiczna oznacza mieszaninę enancjomerów w równych częściach.As used herein, the term stereoisomer means a compound having the same atomic bonds but different three-dimensional structures that do not merge with each other. Such three-dimensional structures are called configurations. As used herein, the term enantiomer denotes two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another. The term chiral center denotes a carbon atom to which four different groups are attached. As used herein, diastereomers denote stereoisomers that are not enantiomers. In addition, two diastereomers that exhibit a different configuration at only one chiral center are referred to as epimers. The term racemate, racemic mixture or racemic modification means a mixture of equal parts of enantiomers.

Określenie wzbogacanie enancjomeryczne jakie stosuje się w niniejszym opisie oznacza wzrost ilości jednego enancjomeru w porównaniu z innym. Konwencjonalny sposób wzbogacania enancjomerycznego pozwala uzyskać nadmiar enantiomeryczny lub ee, który wyraża się przy użyciu następującego równania:The term enantiomeric enrichment as used herein means the increase in the amount of one enantiomer as compared to the other. Conventional enantiomeric enrichment gives an enantiomeric excess or ee, which is expressed using the following equation:

E' — E² ee =-- x 100E '- E ² ee = - x 100

E' + E2 w którym, E¹ oznacza ilość pierwszego enancjomeru, zaś E² oznacza ilość drugiego enancjomeru. Tak więc, jeśli początkowy stosunek dwóch enancjomerów wynosi 50:50, tak jaki występuje w mieszaninie racemicznej i w wyniku wzbogacenia enancjomerycznego uzyskuje się końcowy stosunek 50:30 to ee w odniesieniu do pierwszego enancjomeru wynosi 25%. Jednak, jeśli końcowy stosunek wynosi 90:10, to ee w odniesieniu do pierwszego enancjomeru wynosi 80%. Korzystna jest wartość ee większa niż 90%, najbardziej korzystna jest wartość większa niż 95% i szczególnie najbardziej korzystna jest wartość większa niż 99%. Wzbogacenie enancjometryczne łatwo określa się standardowymi metodami i procedurami znanymi specjalistom, takimi jak chromatografia gazowa lub wysokosprawna chromatografia cieczowa z kolumnami chiralnymi. Dobór odpowiedniej kolumny chiralnej, eluentu i warunków niezbędnych do rozdzielenia pary enancjomerów jest dobrze znany specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, enancjomery związków o wzorze I można rozdzielać przy użyciu standardowych sposobów znanych specjalistom, takich jak opisane w monografii J. Jacques'a i jego współpracowników, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981.E '+ E2 wherein, E ¹ is the amount of the first enantiomer and E ² is the amount of the second enantiomer. Thus, if the initial ratio of the two enantiomers is 50:50 as found in the racemic mixture and the enantiomeric enrichment results in a final ratio of 50:30 then the ee with respect to the first enantiomer is 25%. However, if the final ratio is 90:10, the ee with respect to the first enantiomer is 80%. An ee value of greater than 90% is preferred, a value greater than 95% is most preferred, and a value greater than 99% is particularly preferred. The enantiomeric enrichment is readily determined by standard methods and procedures known to those skilled in the art, such as gas chromatography or high performance liquid chromatography with chiral columns. The selection of an appropriate chiral column, eluent and conditions necessary for the separation of a pair of enantiomers is well known to those skilled in the art. In addition, enantiomers of compounds of Formula I can be separated using standard methods known to those skilled in the art, such as those described in the monograph of J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981.

Związki według niniejszego wynalazku posiadają jedno lub wiele centrów chiralnych i mogą występować w różnych konfiguracjach stereoizomerycznych. W konsekwencji występowania tych centrów chiralnych, związki według niniejszego wynalazku występują w postaci racematów, mieszanin enancjomerów i jako indywidualne enancjomery, oraz jako diastereomery o mieszaniny diastereomerów. Wszystkie takie racematy, enancjomery i diastereomery mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.The compounds of the present invention possess one or more chiral centers and may exist in a variety of stereoisomeric configurations. As a consequence of these chiral centers, the compounds of the present invention exist as racemates, mixtures of enantiomers and as individual enantiomers, and as diastereomers and mixtures of diastereomers. All such racemates, enantiomers, and diastereomers are within the scope of the present invention.

Określenia R i S stosowane w niniejszym opisie zwykle stosuje się w chemii organicznej w celu zaznaczenie konfiguracji właściwej centrum chiralnego. Określenie R (rectus) oznacza, że konfiguracja centrum chiralnego jest zgodna z ruchem wskazówek zegara biorąc pod uwagę kolejność grup (najwyższa do drugiej najniższej) jeśli rozważa się punkt widzenia wzdłuż wiązania skierowanego do grupy najniższej. Określenie S (sinister) oznacza, że konfiguracja centrum chiralnego jest przeciwna do ruchu wskazówek zegara biorąc pod uwagę kolejność grup (od najwyższej do najniższej) jeśli rozważa się punkt widzenia wzdłuż wiązania skierowanego do grupy najniższej. Kolejność grup ustala się na podstawie ich masy atomowej (w kierunku spadającej masy atomowej). Częściową listę kolejności i dyskusje na temat stereochemii przedstawiono w Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H, Fletcher, i jego współpracownicy, 1974) strony 103-120.The terms R and S as used herein are commonly used in organic chemistry to denote the proper configuration of a chiral center. The term R (rectus) means that the configuration of the chiral center is clockwise considering the order of the groups (highest to second lowest) when considering the point of view along the bond directed to the lowest group. The term S (sinister) means that the configuration of the chiral center is counterclockwise considering the order of the groups (highest to lowest) when considering the point of view along the bond directed to the lowest group. The order of the groups is based on their atomic weight (in the direction of the falling atomic weight). For a partial list of sequences and discussions of stereochemistry, see Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H, Fletcher, et al., 1974) pp. 103-120.

Poszczególne stereoizomery i enancjomery związków o wzorze (I) można wytwarzać technikami i sposobami znanymi specjalistom, takimi jak, przedstawione w monografii Eliel'a i Wilen'a, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, tom 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, oraz w monografii Collefa i Wilen'a, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc., 1981. Na przykład, poszczególne stereoizomery i enancjomery można wytwarzać za pomocą syntez stereospecyficznych, przy użyciu surowców wyjściowych czystych enancjomerycznie i geometrycznie lub wzbogaconych enancjomerycznie lub geometrycznie. Ponadto, poszczególne stereoizomery i enancjomery można rozdzielać i odzyskiwać technikami,The individual stereoisomers and enantiomers of the compounds of formula (I) can be prepared by techniques and methods known to those skilled in the art, such as as set forth in the monograph by Eliel and Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, vol. 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, and in the Collef and Wilen monograph, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc., 1981. For example, individual stereoisomers and enantiomers can be prepared by stereospecific syntheses using enantiomerically and geometrically pure starting materials or enantiomerically or geometrically enriched. In addition, individual stereoisomers and enantiomers can be separated and recovered by techniques such as

PL 198 056 B1 takimi jak, chromatografia na chiralnych fazach stacjonarnych, rozdzielanie enzymatyczne lub krystalizacja frakcjonowana soli addycyjnych utworzonych przez dodanie reagentów zastosowanych w tym celu.Such as chromatography on chiral stationary phases, enzymatic separation or fractional crystallization of addition salts formed by the addition of the reagents used for this purpose.

Dla specjalistów zrozumiałym jest także, że wszystkie związki użyteczne zgodnie ze sposobami według niniejszego wynalazku są dostępne dla wytwarzania proleku. Określenie prolek stosowane w niniejszym opisie, oznacza metabolicznie labilną pochodną estrową lub diestrową związków (leków) z funkcjonalną grupą kwasową, wytwarzaną lub stosowaną sposobami według niniejszego wynalazku. Po podaniu go pacjentowi prolek ulega enzymatycznemu i/lub chemicznemu rozerwaniu hydrolitycznemu w taki sposób, że uwalnia się wyjściowy kwas karboksylowy (lek) lub wyjściowy kwas dikarboksylowy. We wszystkich przypadkach gdy rozważa się zastosowanie związków przedstawionych w niniejszym opisie jako proleki i często jest to korzystne, to proleki wszystkich stosowanych związków zawiera się w nazwach tych związków.It will also be understood by those skilled in the art that all compounds useful according to the methods of the present invention are available for the preparation of a prodrug. The term prodrug as used herein means the metabolically labile ester or diester derivative of the acid-functional compounds (drugs) produced or used by the methods of the present invention. Upon administration to a patient, the prodrug undergoes enzymatic and / or chemical hydrolytic cleavage such that the starting carboxylic acid (drug) or starting dicarboxylic acid is released. In all cases where the use of the compounds described herein as prodrugs is contemplated, and often preferred, the prodrugs of all the compounds used are included in the compound names.

W niniejszym opisie określenie grupa alkilowa o 1-4 atomach węgla oznacza jednowartościową, nasyconą grupę alifatyczna o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 4 atomach węgla, które obejmuje lecz nie wyłącznie grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową i tym podobne.As used herein, the term 1-4 carbon atoms alkyl means a monovalent, saturated, straight or branched aliphatic group of 1 to 4 carbon atoms that includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and the like.

W niniejszym opisie określenie grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla oznacza jednowartościową, nasyconą grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 6 atomach węgla, które obejmuje lecz nie wyłącznie grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, Illrz.-butylową, n-pentylową, n-heksylową i tym podobne.In the present specification, the term 1-6 carbon atoms alkyl means a monovalent, saturated, straight or branched aliphatic group of 1 to 6 carbon atoms which includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.

W niniejszym opisie określenie grupa alkilowa o 1-10 atomach węgla oznacza jednowartościową, nasyconą grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 10 atomach węgla, które obejmuje lecz nie wyłącznie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, IIIrz.butylową, pentylową, izopentylową, heksylową, 2,3-dimetylo-2-butylową, heptylowa, 2,2-dimetylo-3-pentylową, 2-metylo-2-heksylową, oktylową, 4-metylo-3-heptylowa i tym podobne.In the present specification, the term alkyl of 1-10 carbon atoms means a monovalent, saturated, straight or branched aliphatic group of 1 to 10 carbon atoms, which includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and IIIc. butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, heptyl, 2,2-dimethyl-3-pentyl, 2-methyl-2-hexyl, octyl, 4-methyl-3-heptyl and the like .

W niniejszym opisie określenie grupa alkilowa o 1-20 atomach węgla oznacza jednowartościową, nasyconą grupę alifatyczną o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 20 atomach węgla, które obejmuje lecz nie wyłącznie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, IIIrz.butylową, pentylową, izopentylową, heksylową, 3-metylopentylową, 2-etylo-2-butylową, n-heptylową, n-oktylową, n-nonylową, n-decylową, n-undecylową, n-dodecylową, n-tridecyIową, n-tetradecylową, n-pentadecylową, n-heksadecylową, n-heptadecylową, n-nonadecylową, n-eicozylową i tym podobne.In the present specification, the term alkyl of 1-20 carbon atoms denotes a monovalent, saturated, straight or branched aliphatic group of 1 to 20 carbon atoms, which includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and III. butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethyl-2-butyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n- tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-nonadecyl, n-eicosyl and the like.

W niniejszym opisie określenia Me, Et, Pr, iPr, Bu i t-Bu oznaczają, odpowiednio grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową i Illrz.butylową.In this specification, the terms Me, Et, Pr, iPr, Bu and t-Bu mean methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl, respectively.

Oznaczenie —— oznacza wiązanie skierowane powyżej płaszczyzny strony.The designation —— indicates a bond directed above the plane of the page.

Oznaczenie ••••u oznacza wiązanie skierowane poniżej płaszczyzny strony.The designation •••• u denotes a bond directed below the plane of the page.

W niniejszym opisie określenie iGluR₅ oznacza kainianowy jonotropowy receptor glutaminianowy, podtypu 5, dużej klasy receptorów pobudzeniowych aminokwasem.As used herein, the term iGluR ₅ denotes the kainate ionotropic glutamate receptor, subtype 5, of a large class of amino acid excitatory receptors.

W niniejszym opisie określenie migrena oznacza chorobę układu nerwowego charakteryzującą się powracającymi atakami bólu głowy (które nie są wywołane strukturalnymi nieprawidłowościami mózgu, takimi jak, nowotwór lub udar), zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi i możliwymi objawami neurologicznymi, takimi jak, zaburzenia widzenia. Charakterystyczne migrenowe bóle głowy zwykle trwają przynajmniej jeden dzień i zwykle towarzyszą im mdłości, wymioty i światłowstręt.As used herein, the term migraine is a disease of the nervous system characterized by recurrent attacks of headache (which are not caused by structural brain abnormalities such as cancer or stroke), gastrointestinal disorders and possible neurological symptoms such as visual disturbances. The characteristic migraine headaches usually last for at least a day and are usually accompanied by nausea, vomiting and photophobia.

Migrena jest stanem przewlekłym. Określenie „przewlekły, stosowane w niniejszym opisie oznacza stan, w którym następuje powolny wzrost i długi okres utrzymywania się. Stan przewlekły, leczy się gdy został zdiagnozowany i leczenie prowadzi się w czasie choroby.Migraine is a chronic condition. The term "chronic as used herein" means a condition of slow growth and long persistence. A chronic condition is treated when diagnosed and treatment is given during the disease.

Odwrotnie, określenie ostry oznacza pogorszenie lub atak, krótki okres, następujący okres remisji. Tak więc, leczenie migreny rozważa zarówno przypadki ostre jak i stany przewlekłe. W przypadku ostrym, związek podaje się w przypadku wystąpienia objawów i podawanie przerywa po ich ustapieniu. Jak wspomniano powyżej, stany przewlekłe leczy się za pomocą ciągłego podawania w czasie trwania choroby.Conversely, acute means deterioration or attack, short period, period of remission. Thus, the treatment of migraine considers both acute and chronic conditions. In the acute event, the compound is administered when symptoms occur and is discontinued when the symptoms resolve. As mentioned above, chronic conditions are treated with continuous administration throughout the course of the disease.

W niniejszym opisie określenie pacjent oznacza ssaka, takiego jak, mysz, ang. gerbil, świnka morska, szczur, pies lub człowiek. Zrozumiałym jest jednak, że korzystnie pacjentem jest człowiek.In the present specification, the term patient means a mammal such as a mouse, a gerbil, a guinea pig, a rat, a dog or a human. It is understood, however, that preferably the patient is a human being.

Zrozumiałym jest, że stosowane w niniejszym opisie określenie selektywny antagonista receptora iGluR5 obejmuje takich antagonistów receptora pobudzanego aminokwasem o wzorze I, którzy bardziej selektywnie wiążą się z kainowym receptorem podtypu iGluR5, w porównaniu z podtypem AMPA receptora iGluR2. Selektywny antagonista iGluR5 korzystny do zastosowania sposobem wedługIt is understood that the term selective iGluR5 receptor antagonist as used herein includes those amino acid-stimulated receptor antagonists of formula I which bind more selectively to the kainic iGluR5 receptor subtype as compared to the iGluR2 receptor AMPA subtype. A selective iGluR5 antagonist preferred for use according to the method of

PL 198 056 B1 niniejszego wynalazku wykazuje zdolność wiązania przynajmniej 10 razy większą wobec iGluR₅ niż wobec iGluR₂, bardziej korzystny przynajmniej 100 razy większą.According to the present invention, it has a binding capacity of at least 10 times greater for iGluR ₅ than for iGluR ₂ , more preferably at least 100 times greater.

Ponadto, zrozumiałym jest, że selektywni antagoniści receptora iGluR₅ o wzorze I, mogą występować w postaci soli dopuszczonych do stosowania w farmacji, przy czym takie sole są zawarte w zakresie niniejszego wynalazku.Furthermore, it is understood that the selective iGluR ₅ receptor antagonists of Formula I may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts, such salts being included within the scope of the present invention.

W niniejszym opisie określenia leczenie lub leczyć oznaczają złagodzenie objawów, usunięcie przyczyn wywołujących takie objawy, zarówno czasowe jak i całkowite oraz zapobieganie, spowodowanie powolnej poprawy lub odwrócenie postępowania lub nasilenia objawów wymienionych powyżej chorób. W tym celu, sposoby według niniejszego wynalazku obejmują podawanie lecznicze lub profilaktyczne.As used herein, the terms treating or treating mean the alleviation of symptoms, the elimination of the causes causing such symptoms, both temporary and complete, and the prevention, slow improvement or reversal of the progression or worsening of the symptoms of the diseases mentioned above. To this end, the methods of the present invention include therapeutic or prophylactic administration.

W niniejszym opisie określenie ilość skuteczna oznacza ilość lub dawkę związku, która po podaniu pacjentowi w dawce pojedynczej lub wielokrotnej, zapewnia pożądane działanie u pacjenta diagnozowanego lub leczonego.As used herein, the term effective amount means an amount or dose of a compound which, when administered to a patient in a single or multiple dose, provides the desired effect in the diagnosed or treated patient.

Ilość skuteczną może łatwo określić specjalista diagnostyk, znanymi sposobami i przez porównanie uzyskanych wyników z analogicznymi przypadkami. Przy określaniu skutecznej ilości lub dawki związku podawanego, diagnostyk powinien brać pod uwagę wiele czynników, obejmujących lecz nie wyłącznie: rodzaj ssaka; jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia; stopień rozwoju i rozmiar migreny rozwiniętej; reakcję szczególnego pacjenta; rodzaj związku podawanego; sposób podawania; charakterystykę biodostępności preparatu podawanego; wybrany reżim podawania; stosowanie równoległe innych leków; oraz inne czynniki mające znaczenie dla leczenia.The effective amount can be easily determined by a specialist diagnostician using known methods and by comparing the obtained results with analogous cases. In determining the effective amount or dose of an administered compound, diagnostics should consider a number of factors, including, but not limited to: the nature of the mammal; its size, age and general health; the degree of development and size of a developed migraine; the reaction of a particular patient; the type of compound administered; the method of administration; the bioavailability characteristics of the administered preparation; selected administration regimen; parallel use of other drugs; and other factors relevant to treatment.

Typowa dzienne dawka będzie zawierała od około 0,01 mg/kg do około 100 mg/kg każdego związku według wynalazku. Korzystnie, dzienne dawki będą wynosiły od około 0,05 mg/kg do około 50 mg/kg, bardziej korzystnie od około 0,1 mg/kg do około 25 mg/kg.A typical daily dose will contain from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg of each compound of the invention. Preferably, daily doses will be from about 0.05 mg / kg to about 50 mg / kg, more preferably from about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg.

Podawanie doustnie jest korzystną drogą podawania związków według niniejszego wynalazku. Jednak podawanie doustnie nie jest jedyną drogą podawania ani jedyną korzystną drogą podawania. Inne korzystne drogi podawania obejmują podawanie transdermalnie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo, donosowo, podpoliczkowo lub doodbytniczo. Droga podawania może zmieniać się dowolnie, w zależności od właściwości fizycznych związków i wygody pacjenta i opiekuna.Oral administration is the preferred route of administering the compounds of the present invention. However, oral administration is not the only route of administration, nor the only preferred route of administration. Other preferred routes of administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal, buccal or rectal administration. The route of administration may vary arbitrarily depending on the physical properties of the compounds and the convenience of the patient and caregiver.

Związki stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem można podawać jako kompozycje farmaceutyczne i tym samym kompozycje farmaceutyczne zawierające wymienione związki są ważnym wykonaniem niniejszego wynalazku. Takie kompozycje mogą być w postaci jakichkolwiek form fizycznych dopuszczonych do stosowania w farmacji, lecz szczególnie korzystne są kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnie. Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość selektywnego antagonisty receptora iGluR5 o wzorze I, która to skuteczna ilość odpowiada dziennej dawce podawanego związku. Każda jednostka dawkowania może zawierać dzienną dawkę danego związku lub może zawierać część dziennej dawki, taka jak, połowa lub jedna-trzecia dawki. Ilość każdego związku zawarta w każdej jednostce dawkowania zależy od poszczególnego związku wybranego do leczenia i od innych czynników, jakie podano powyżej. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być formowane tak aby pozwalały na szybkie, podtrzymywane lub opóźnione uwalnianie składnika aktywnego po podaniu pacjentowi, przy zastosowaniu dobrze znanych sposobów.The compounds used in the present invention can be administered as pharmaceutical compositions, and thus pharmaceutical compositions containing said compounds are an important embodiment of the present invention. Such compositions may be in any pharmaceutically acceptable physical form, but oral pharmaceutical compositions are particularly preferred. Such pharmaceutical compositions comprise an effective amount of a selective iGluR5 receptor antagonist of formula I, which effective amount corresponds to the daily dose of the compound administered. Each dosage unit may contain the daily dose of a given compound, or may contain a fraction of the daily dose, such as one half or one-third of the dose. The amount of each compound contained in each dosage unit depends on the particular compound selected for treatment and the other factors, as noted above. The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated to permit quick, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the patient by well known methods.

Kompozycje korzystnie formuje się w dawki jednostkowe, z których każda zawiera od około 1 do około 500 mg każdego z poszczególnych związków lub w postaci pojedynczych dawek jednostkowych, bardziej korzystnie około 5 do około 300 mg (na przykład, 25 mg). Określenie postać dawki jednostkowej oznacza fizycznie wydzieloną jednostkę, odpowiednią jako dawka jednorodna dla pacjenta, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji aktywnej obliczonej dla uzyskania pożądanego działania terapeutycznego, w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.The compositions are preferably formulated in unit doses each containing from about 1 to about 500 mg of each of the individual compounds, or as single unit doses, more preferably about 5 to about 300 mg (for example, 25 mg). Dosage unit form means a physically discrete unit suitable as a uniform dose for a patient, each unit containing a predetermined quantity of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect in association with a suitable pharmaceutical carrier, diluent or excipient.

Obojętne składniki i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych są konwencjonalnie stosowane. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem stosuje się zwykłe metody wytwarzania znane w farmacji. Można stosować wszystkie znane typy kompozycji, obejmujące tabletki, tabletki do żucia, kapsułki, roztwory, roztwory do podawania pozajelitowo, donosowe roztwory podawane w inhalacjach lub proszki, kołaczyki, czopki, transdermalne plastry i zawiesiny. Zwykle, kompozycje zawierają od około 0,5% do około 50% związku łącznie, w zależności od pożądanych dawek i typu stosowanej kompozycji. Jednak, ilość związku jest najlepiej określona w postaci ilości skutecznej, to znaczy, ilości każdego związku, który zapewnia dawkę pożądaną dla pacjenta wymagającego takiego leczenia. AktywnośćThe inert ingredients and the method of preparing the pharmaceutical compositions are conventionally used. According to the present invention, the usual pharmaceutical production methods are followed. All known types of compositions can be used, including tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, nasal inhaled solutions or powders, troches, suppositories, transdermal patches and suspensions. Typically, the compositions contain from about 0.5% to about 50% of the compound in total, depending on the desired doses and the type of composition to be used. However, the amount of a compound is best defined as an effective amount, that is, the amount of each compound that will provide the dose desired for a patient in need of such treatment. Activity

PL 198 056 B1 związku według niniejszego wynalazku nie zależy od rodzaju kompozycji, ponieważ kompozycje dobiera się i formuje pod kątem zapewnienia wygody stosowania i ze względów ekonomicznych.The use of the compound of the present invention does not depend on the nature of the composition, as the compositions are selected and formulated for convenience of use and for economic reasons.

Kapsułki wytwarza się za pomocą zmieszania związku z odpowiednim rozcieńczalnikiem i wypełniania kapsułek odpowiednią ilością mieszaniny. Zwykle rozcieńczalniki obejmują obojętne, sproszkowane substancje, takie jak, skrobie, sproszkowana celuloza, zwłaszcza celuloza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry, takie jak, fruktoza, mannitol i sacharoza, mąka z ziarna i podobne proszki jadalne.Capsules are prepared by mixing the compound with a suitable diluent and filling capsules with the appropriate amount of the mixture. Typically diluents include inert powdered substances such as starches, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugars such as fructose, mannitol and sucrose, grain flour and similar edible powders.

Tabletki wytwarza się za pomocą bezpośredniego wytłaczania, za pomocą granulacji na mokro lub granulacji na sucho. mm Takie formulacje zwykle poza związkiem zawierają rozcieńczalniki, środki wiążące, środki poślizgowe i środki ułatwiające rozpad. Typowe rozcieńczalniki obejmują, na przykład, różne typy skrobi, laktozę, mannitol, kaolin, fosforan wapnia lub siarczan wapnia, sole nieorganiczne, takie jak, chlorek sodu i sproszkowany cukier. Użytecznymi są również sproszkowane pochodne celulozy. Typowymi środkami wiążącymi dla tabletek są substancje, takie jak, skrobia, żelatyna i cukry, takie jak, laktoza, fruktoza, glukoza i tym podobne. Zwykle stosuje się również żywice naturalne lub syntetyczne, obejmujące gumę akacjową, alginiany, metylocelulozę, poliwinylopirolidynę i tym podobne. Jak środki wiążące mogą służyć także glikol polietylenowy, etyloceluloza i woski.The tablets are made by direct compression, by wet granulation or by dry granulation. mm Such formulations typically contain, in addition to the compound, diluents, binders, lubricants and disintegrants. Typical diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or calcium sulfate, inorganic salts such as sodium chloride and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful. Typical binders for tablets are substances such as starch, gelatin, and sugars such as lactose, fructose, glucose and the like. Commonly also used are natural or synthetic gums including acacia gum, alginates, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. Polyethylene glycol, ethyl cellulose and waxes can also serve as binders.

Tabletki często są powlekane cukrem, jako środkiem smakowym i zamykającym. Związki można również formować w postaci tabletek do żucia, przy użyciu dużych ilości substancji o przyjemnym smaku, takich jak, mannitol, co jest obecnie szeroko stosowaną praktyką. Formulacje typu tabletek do rozpuszczania także często stosuje się dla pacjentów przyjmujących postać dawki w celu unikania trudności przy przełykaniu stałych przedmiotów, które występują u pewnej liczby pacjentów.Tablets are often coated with sugar as a flavoring and encapsulating agent. The compounds can also be formulated into chewable tablets using large amounts of pleasant tasting substances such as mannitol, which is now a widespread practice. Dissolving tablet formulations are also frequently used for patients taking the dosage form to avoid the difficulty of swallowing solid objects which occurs in a number of patients.

Środki poślizgowe są często niezbędne przy wytwarzaniu tabletek w celu zapobiegania przywierania do tabletek i matryc w czasie ich wytwarzania. Środki poślizgowe wybiera się spośród śliskich ciał stałych, takich jak, talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, kwas stearynowy i wodorowane oleje roślinne.Lubricants are often necessary in the manufacture of tablets to prevent sticking to the tablets and dies during their manufacture. The lubricants are selected from the slippery solids of talc, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oils.

Środki ułatwiające rozpad tabletki są substancjami, które pęcznieją po zwilżeniu i rozrywają tabletkę uwalniając związek. Obejmują one, na przykład, skrobie, glinki, celulozy, alginiany i żywice. Bardziej szczegółowo, obejmują skrobię kukurydzianą i ziemniaczaną, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę z drewna, sproszkowaną gąbkę naturalną, żywice jonowymienne, kwas alginianowy, gumę guar, miazgę cytrusową i karboksymetylocelulozę, jak również laurylosiarczan sodu.Tablet disintegrants are substances that swell when wetted and break the tablet to release the compound. These include, for example, starches, clays, celluloses, alginates, and resins. More specifically, they include corn and potato starch, methyl cellulose, agar, bentonite, wood cellulose, powdered natural sponge, ion exchange resins, alginic acid, guar gum, citrus pulp and carboxymethyl cellulose, as well as sodium lauryl sulfate.

Formulacje jelitowe często stosuje się dla ochrony składnika aktywnego przed silnym kwasem żołądkowym. Takie formulacje wytwarza się za pomocą powlekania stałej postaci dawkowania błoną z polimeru, która jest nierozpuszczalna w środowisku kwaśnym i rozpuszczalne w środowisku zasadowym. Przykłady błon obejmują ftalano-octan celulozy, ftalano-octan poliwinylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i octano-szczawian hydroksypropylo-metylocelulozy.Enteric formulations are often used to protect the active ingredient from the strong stomach acid. Such formulations are prepared by coating a solid dosage form with a polymer film that is insoluble in an acidic environment and soluble in an alkaline environment. Examples of films include cellulose phthalate acetate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and hydroxypropyl methyl cellulose acetate oxalate.

Jeśli pożądane jest podawanie związku w postaci czopków, to wytwarza się je przy użyciu konwencjonalnych podstaw. Tradycyjną podstawą czopków jest masło kakaowe, które można modyfikować za pomocą dodawania wosków w celu niewielkiego podniesienia jego temperatury topnienia. Często stosuje się także, mieszające się z wodą podstawy czopków zawierające glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych.If it is desired to administer the compound in the form of suppositories, they are prepared using conventional bases. The traditional suppository base is cocoa butter, which can be modified by adding waxes to slightly raise its melting point. Water-miscible suppository bases containing polyethylene glycols of various molecular weights are also frequently used.

Ostatnio popularne stają się plastry transdermalne. Typowe z nich zawierają żywicowate kompozycje, w których leki są rozpuszczone lub częściowo rozpuszczone co ułatwia kontakt błony ochraniającej kompozycję ze skórą. Ostatnio w tej dziedzinie złożono wiele patentów. Stosuje się również inne, bardziej skomplikowane kompozycje w postaci plastrów, zwłaszcza posiadające błonę podziurawioną niezliczonymi porami przez, które lek przenosi się na zasadzie działania osmotycznego.Transdermal patches have become popular recently. Typical of these include resinous compositions in which drugs are dissolved or partially dissolved, which facilitates contact of the protective film of the composition with the skin. Recently, many patents have been filed in this field. Other, more complicated patch compositions are also used, especially those having a membrane pierced by countless pores through which the drug is transferred by an osmotic action.

Poniższe tabele przedstawiają ilustrację szeregu formulacji odpowiednich do zastosowania związków sposobami według niniejszego wynalazku. Poniższe dane przedstawia się wyłącznie w celu zilustrowania wynalazku i nie mogą być interpretowane jako ograniczenie niniejszego wynalazku w jakikolwiek sposób.The following tables provide an illustration of a number of formulations suitable for use of the compounds in the methods of the present invention. The following data are provided for the purpose of illustrating the invention only and should not be construed as limiting the present invention in any way.

Formulacja 1Formulation 1

Kapsułki z twardej żelatyny wytwarza się z następujących składników:Hard gelatin capsules are made of the following ingredients:

Ilości (mg/kapsułkę) Quantities (mg / capsule) Składnik aktywny Active ingredient 250 250 Skrobia, suszona Starch, dried 200 200 Stearynian magnezu Magnesium stearate 10 10 Łącznie Together 460 mg 460 mg

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Powyższe składniki miesza się i wypełnia nimi kapsułkę z twardej żelatyny w ilości 460 mg. Formulacja 2The above ingredients are mixed and filled into a hard gelatin capsule of 460 mg. Formulation 2

Tabletkę wytwarza się z poniższych składników:The tablet is made of the following ingredients:

Ilości (mg/tabletkę) Amounts (mg / tablet) Składnik aktywny Active ingredient 250 250 Celuloza mikrokrystaliczna Microcrystalline cellulose 400 400 Dwutlenek krzemu, wypalany Silicon dioxide, fired 10 10 Kwas stearynowy Stearic acid 5 5 Łącznie Together 665 mg 665 mg

Składniki miesza się i wytłacza z mieszaniny tabletkę, każdą o masie 665 mg. Formulacja 3The ingredients are mixed and a tablet weighing 665 mg each is pressed from the mixture. Formulation 3

Roztwór aerozolowy wytwarza się z następujących składnikówThe aerosol solution is made from the following ingredients

% wagowe % by weight Składnik aktywny Active ingredient 0,25 0.25 Etanol Ethanol 29,75 29.75 Propellant 22 (chlorodifluorometan) Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 70,00 70.00 Łącznie Together 100,00 100.00

Związek aktywny miesza się z etanolem i mieszaninę dodaje do części środka nośnego Propellant 22, oziębia do temperatury -30°C i przenosi do urządzenia dozującego. Pożądaną ilość przenosi się następnie do pojemnika ze stali kwasoodpornej i rozcieńcza pozostałą ilością środka nośnego. Następnie do pojemnika podłącza się zawór.The active compound is mixed with ethanol and the mixture is added to part of the propellant Propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a dispensing device. The desired amount is then transferred to a stainless steel container and diluted with the remaining amount of the propellant. A valve is then attached to the container.

Formulacja 4Formulation 4

Tabletki, z których każda zawiera 60 mg składnika aktywnego wytwarza się sposobem następującym:Tablets each containing 60 mg of active ingredient are prepared as follows:

Składnik aktywny Active ingredient 60 mg 60 mg Skrobia Starch 45 mg 45 mg Celuloza mikrokrystaliczna Microcrystalline cellulose 35 mg 35 mg Poliwinylopirolidon Polyvinylpyrrolidone ⁴ mg ⁴ mg Skrobia karboksymetylo-sodowa Sodium carboxymethyl starch 4,5 mg 4.5 mg Stearynian magnezu Magnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg Talk Talc ¹ mg ¹ mg Łącznie Together 150 mg 150 mg

Składnik aktywny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sita 45 mesh U.S. i dokładnie miesza. Roztwór poliwinylopirolidonu miesza się z otrzymanymi proszkami i następnie przepuszcza przez sita 14 mesh U.S. Uzyskany tym sposobem granulat suszy się w temperaturze 50°C i przepuszcza przez sita 18 mesh U.S. Skrobię karboksymetylo-sodową, stearynian magnezu i talk przepuszcza się przez sita 60 mesh U.S. i następnie dodaje do granulek, po czym miesza i wytłacza w tabletki przy pomocy tabletkarki, uzyskując tabletki, każda o masie 150 mg.Active ingredient, starch and cellulose are passed through 45 mesh U.S. sieves. and mixes thoroughly. The polyvinylpyrrolidone solution is mixed with the obtained powders and then passed through 14 mesh U.S. screens. The granules obtained in this way are dried at 50 ° C and passed through 18 mesh U.S. sieves. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc were passed through 60 mesh U.S. screens. and then added to the granules, then mixed and compressed into tablets with a tablet press to give tablets each weighing 150 mg.

Formulacja 5Formulation 5

Kapsułki, każda zawierająca 80 mg leku wytwarza się sposobem następującym:Capsules, each containing 80 mg of drug, are prepared as follows:

Składnik aktywny Active ingredient 80 mg 80 mg Skrobia Starch 59 mg 59 mg Celuloza mikrokrystaliczna Microcrystalline cellulose 59 mg 59 mg Stearynian magnezu Magnesium stearate ² mg ² mg Łącznie Together 200 mg 200 mg

Składnik aktywny, celulozę, skrobię i stearynian magnezu miesza się i przepuszcza przez sita 45 mesh, po czym uzyskaną mieszaniną w ilości 200 mg wypełnia kapsułkę z twardej żelatynyActive ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate are mixed and passed through 45 mesh sieves, then the resulting mixture in an amount of 200 mg is filled into a hard gelatin capsule.

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Formulacja 6Formulation 6

Czopki z których każdy zawiera 225 mg składnika aktywnego wytwarza się sposobem następującym:Suppositories each containing 225 mg of active ingredient are prepared as follows:

Składnik aktywny Active ingredient 225 mg 225 mg Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych Saturated fatty acid glycerides 2000 mg 2000 mg Łącznie Together 2250 mg 2250 mg

Składnik aktywny przepuszcza się przez sita 60 mesh U.S. i zawiesza w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych uprzednio stopionych przy użyciu minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę wylewa się do formy do wytwarzania czopków o nominalnej pojemności 2 g i pozostawia do oziębienia.The active ingredient is passed through 60 mesh U.S. sieves. and it is suspended in saturated fatty acid glycerides previously molten using minimal heat. The mixture is poured into a suppository mold of nominal 2 g capacity and allowed to cool.

Formulacja 7Formulation 7

Zawiesinę zawierającą 50 mg leku w 5 ml dawce wytwarza się z następujących składników:A suspension containing 50 mg of the drug per 5 ml dose is made from the following ingredients:

Składnik aktywny Active ingredient 50 mg 50 mg Karboksymetylocelulozą sodowa Carboxymethylcellulose sodium 50 mg 50 mg Syrop Syrup 1,25 ml 1.25 ml Roztwór kwasu benzoesowego Benzoic acid solution 0,10 ml 0.10 ml Środek zapachowy Fragrance W miarę potrzeby As needed Barwnik Dye W miarę potrzeby As needed Oczyszczona woda łącznie do Purified water total up to 5 ml 5 ml

Lek przepuszcza się przez sito 45 mesh U.S. i miesza z karboksymetylocelulozą sodową i syropem w celu uzyskania jednorodnej pasty. Następnie dodaje się roztwór kwasu benzoesowego, środek zapachowy i barwnik, rozcieńcza niewielką ilością wody i miesza. Następnie dodaje się wodę doprowadzając mieszaninę do pożądanej objętości.The drug is passed through a 45 mesh U.S. sieve. and mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to obtain a homogeneous paste. The benzoic acid solution, fragrance and color are then added, diluted with a little water and mixed. Water is then added to bring the mixture to the desired volume.

Formulacja 8Formulation 8

Formulację dożylną wytwarza się sposobem następującym:The intravenous formulation is prepared as follows:

Składnik aktywny Active ingredient 100 mg 100 mg Mannitol Mannitol 100 mg 100 mg 2 normalny roztwór wodorotlenku sodu 2 normal sodium hydroxide solution 200 mg 200 mg Oczyszczona woda łącznie do Purified water total up to 5 ml 5 ml

Zrozumiałym jest dla specjalistów, że powyższe procedury można wykorzystać do zastosowania związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia migreny.It will be understood by those skilled in the art that the above procedures can be used to use a compound of Formula I in the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.

Hamowanie wynaczynienia neuronalnych białek opon mózgowych jest przykładowym mechanizmem działania związków według niniejszego wynalazku. Wynalazek wymaga także aby związki, które wykazują hamowanie wykazywały również zdolność selektywnego wiązania i hamowania receptora iGluR₅. Grupę związków stosowanych w celu ilustrowania zasady niniejszego wynalazku i próby farmakologiczne zastosowane w celu wykazania ich skuteczności przedstawiono poniżej. Uważamy, że związki według przykładów III, IV(a) i IV(b) w niniejszym opisie, reprezentują nowe związki i jako takie nie zostały uprzednio opisane jako selektywni antagoniści receptora iGluR5 ani skuteczne środki leczenia migreny. Tym samym, związki III, IV(a) i IV(b) stanowią urzeczywistnienie niniejszego wynalazku.Inhibition of extravasation of neuronal meningeal proteins is an exemplary mechanism of action of the compounds of the present invention. The invention also requires that compounds which show inhibition also have the ability to selectively bind to and inhibit the iGluR ₅ receptor. The group of compounds used to illustrate the principle of the present invention and the pharmacological tests used to demonstrate their efficacy are set out below. We believe that the compounds of Examples III, IV (a) and IV (b) herein are novel compounds and as such have not been previously described as selective iGluR5 receptor antagonists or effective migraine treatments. Thus, compounds III, IV (a) and IV (b) embody the present invention.

Poniższe przykłady ilustrują sposoby według niniejszego wynalazku. Reagenty i substancje wyjściowe są łatwo dostępne dla specjalistów. Przykłady te zamieszcza się jedynie w celu ilustrowania i nie są one konstruowane w celu ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. W niniejszym opisie poniższe określenia oznaczają co następuje: i.v. oznacza dożylnie; p.o. oznacza doustnie lub per os; i.p. oznacza dootrzewnowe; eq lub equiv. oznacza równoważniki; g oznacza gramy; mg oznacza miligramy; l oznacza litry; ml oznacza mililitry; μΙ oznacza mikrolitry; mol oznacza mole; mmol oznacza milimole; psi oznacza funty na cal kwadratowy; mm Hg oznacza milimetry słupa rtęci; min oznacza minuty; h hr oznacza godziny; °C oznacza stopnie Celsjusza; TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową; HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową; Rf oznacza współczynnik retencji; R_t oznacza czas retencji; δ oznacza część na milion w dół pola od tetrametylosilanu; THF oznacza tetrahydrofuran; DMF oznacza N,N-dimetyloformamid; DMSO oznacza dimetylosulfotlenek; aq oznacza wodny; EtOAc oznacza octan etylu; iPrOAc oznacza octan izopropylu; MeOH oznacza metanol; MTBE oznacza eter Illrz.butylowo-metylowy, RT oznacza temperaturę pokojową; Kj oznacza stałą dysocjacji kompleksu enzym-antagonistaThe following examples illustrate the methods of the present invention. The reagents and starting materials are readily available to those skilled in the art. These examples are provided for the purpose of illustration only and are not intended to limit the scope of the invention in any way. In the present specification, the following terms have the following meanings: iv means intravenous; po means orally or orally; ip is intraperitoneal; eq or equiv. denotes equivalents; g is grams; mg means milligrams; l is liters; ml means milliliters; μΙ is microliters; mole is moles; mmol means millimoles; psi means pounds per square inch; mm Hg denotes millimeters of mercury; m and n are minutes; h hr is hours; ° C means degrees Celsius; TLC means thin layer chromatography; HPLC means high performance liquid chromatography; Rf is the retention factor; R _t is the retention time; δ is parts per million downfield from tetramethylsilane; THF means tetrahydrofuran; DMF means N, N-dimethylformamide; DMSO means dimethylsulfoxide; aq is aqueous; EtOAc is ethyl acetate; iPrOAc is isopropyl acetate; MeOH is methanol; MTBE is tert-butyl methyl ether, RT is room temperature; Kj is the dissociation constant of the enzyme-antagonist complex

PL 198 056 B1 i służy jako wskaźnik wiązania ligandu; oraz ID50 i ID₁oo oznaczają dawki podawanego środka leczniczego, które wywołują odpowiednio, 50% i 100% zmniejszenie odpowiedzi fizjologicznej.PL 198 056 B1 and serves as an indicator of ligand binding; and ID 50 and ID ₁ oo mean dose of an administered therapeutic agent which produce, respectively, 50% and 100% reduction in a physiological response.

P r z y k ł a d 1 Związek IExample 1 Compound I

Kwas 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((4-karboksy)fenylo)metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino3-karboksylowy3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((4-carboxy) phenyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Specjaliści w tej dziedzinie wiedzą, że związek I jest antagonistą receptora pobudzanego aminokwasem, selektywnym wobec receptora podtypu iGluR5. Związek I można łatwo wytwarzać ogólnym sposobem znanym specjalistom i przedstawionym w opisie patentowym St. Zjedn, Ameryki numer 5 446 051 i bardziej szczegółowo ostatnio opublikowanym w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/45270, publikowanym 15 października 1998 roku.It is known to those skilled in the art that compound I is an amino acid-excited receptor antagonist that is selective for the iGluR5 receptor subtype. Compound I can be easily prepared by a general method known to those skilled in the art and described in US Pat. In US 5,446,051, and more particularly recently published in WO 98/45270, published October 15, 1998.

Związek IIRelationship II

Kwas 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-((((1 H-tetrazol-5-ilo)metylo)-oksy)-metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylowyAcid 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - ((((1H-tetrazol-5-yl) methyl) -oxy) -methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8, 8α-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Specjaliści w tej dziedzinie wiedzą, że związek II jest antagonistą receptora pobudzanego aminokwasem, selektywnym wobec receptora podtypu iGluR5. Związek II można łatwo wytwarzać i rozdzielać ogólnym sposobem znanym specjalistom i przedstawionym w opisie patentowym ST. Zjedn. Ameryki numer 5 670 516 (patrz przykład numer 11 i związek numer 7) i bardziej szczegółowo ostatnio opublikowanym w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/45270, publikowanym 15 października 1998 roku.It is known to those skilled in the art that compound II is an amino acid excitation receptor antagonist that is selective for the iGluR5 receptor subtype. Compound II can be easily prepared and separated by a general method known to those skilled in the art and described in the ST patent. US No. 5,670,516 (see example number 11 and compound number 7) and more particularly recently published international patent application WO 98/45270, published October 15, 1998.

Związek IIIRelationship III

Związek III jest nowym związkiem działającym jako selektywny antagonista wobec receptora iGluR5. Związek III można łatwo wytwarzać; pożądany enancjomer można wydzielać optycznie; oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające związek III można łatwo wytwarzać ogólnymi sposobami jakie przedstawiono w przykładzie numer 8 dla związku numer 8 w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 5 670 516, który włączono do niniejszego opisu jako odnośnik.Compound III is a novel compound that acts as a selective antagonist of the iGluR5 receptor. Compound III is readily produced; desired enantiomer may be optically separated; and pharmaceutical compositions containing Compound III can be readily prepared by the general methods set forth in Example 8 for Compound No. 8 of US Pat. US No. 5,670,516, which is incorporated herein by reference.

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Związek IV(b)Compound IV (b)

3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(etoksykarbonylo)-4,4-difluoropirolidynylo)metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylan etylu3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a- ethyl decahydroisoquinoline-3-carboxylate

A. Wyywarzanie 3S, 4aFR 6S, 8aR 6-((^z^-i^ett^lc^ff^i^n^lo)-5^ulff^-i^\^lol^;^s^)r^(^tt^lo)--^-i^et(^l<:^s^l^;^i'l^onn^llD-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylanu etyluA. Production of 3S, 4aFR 6S, 8aR 6 - (( ^z ^ -i ^ ett ^ lc ^ ff ^ i ^ n ^ lo) -5 ^ ulff ^ -i ^ \ ^ lol ^; ^ s ^) r ^ ( ^ tt ^ lo) - ^ - i ^ et (^ 1 <: ^ s ^ 1 ^; ^ i'1 ^ onn ^ 11D-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8, Ethyl 8α-decahydroisoquinoline-3-carboxylate

Do roztworu 15,0 g (50,1 milimoli) pochodnej hydroksymetylowej (patrz kolumna 11-12, schemat II w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 5 356 902, który jako odnośnik włączono do niniejszego opisu patentowego) oziębionego do temperatury 0°C w chlorku metylenu (100 ml), dodaje się trietyloaminę (20,9 ml, 150,3 milimoli) i następnie dodaje chlorek toluenosulfonylu (19,1 g, 100,2 milimoli) rozpuszczony w chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, miesza w czasie 16 godzin i następnie miesza z chlorkiem metylenu i 10% roztworem wodnym wodorosiarczanu sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone warstwy organiczne suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej (10-50% octanu etylu/heksan) uzyskuje się 20,1 g (89%) pożądanego tytułowego związku pośredniego w postaci bezbarwnego oleju:To a solution of 15.0 g (50.1 mmoles) of the hydroxymethyl derivative (see column 11-12, Scheme II in U.S. Patent No. 5,356,902, which is incorporated herein by reference) cooled to 0 ° C in methylene chloride (100 mL), add triethylamine (20.9 mL, 150.3 mmol) and then add toluenesulfonyl chloride (19.1 g, 100.2 mmol) dissolved in methylene chloride (100 mL). The reaction mixture is warmed to room temperature, stirred for 16 hours, and then mixed with methylene chloride and 10% aqueous sodium hydrogen sulfate solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (10-50% EtOAc / hexane) provided 20.1 g (89%) of the desired title intermediate as a colorless oil:

MS⁽m/e^): 451^,5 ⁽M⁺⁾ MS ^(m / ^e): 451 ^{5 (M +)}

Dla wzoru C22H31NO7S x 0,1 CH^Ch: obliczono - C, 57,45; H, 6,81; N, 3,03. Znaleziono: C, 57,76; H, 6,93; N, 3,35.For the formula C22H31NO7S x 0.1 CH2CH: calcd for -C, 57.45; H, 6.81; N, 3.03. Found C, 57.76; H, 6.93; N, 3.35.

¹³C NMR ⁽DMSO^-d₆ ^): 171^ 144A 132A 130^ 127Λ 74A 60A 53Λ 52A 44Λ 34A 31A 31,0, 29,8, 28,8, 24,9, 23,3, 21,0, 14,0. ¹³ C NMR ⁽ DMSO ^- d ₆ ^): 171 ^ 144A 132A 130 ^ 127Λ 74A 60A 53Λ 52A 44Λ 34A 31A 31.0, 29.8, 28.8, 24.9, 23.3, 21.0, 14, 0.

B. Wytwarzanie 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((3S,5S)-5-(etoksykarbonylo)-3-hydrokkypirolldynylo)metylo)-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylanu etyluB. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((3S, 5S) -5- (ethoxycarbonyl) -3-hydrocopyridinyl) methyl) -2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a, 5,6 Ethyl 7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate

Mieszaninę etylowego estru trans 4-hydroksy-L-proliny (6,5 g, 33,1 milimoli), związku uzyskanego w etapie A, powyżej (10,0 g, 22,0 milimoli) i węglanu potasu (4,6 g, 33,1 milimoli) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w acetonitrylu (22 ml) w czasie 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i miesza z chlorkiem metylenu i wodą. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakty organiczne łączy, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej (50% octanu etylu w heksanie i następnie 5% metanol w chlorku metylenu) uzyskuje się 9,2 g (95%) pożądanego pośredniego związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju:A mixture of 4-hydroxy-L-proline trans ethyl ester (6.5 g, 33.1 mmol), the compound obtained in Step A above (10.0 g, 22.0 mmol) and potassium carbonate (4.6 g, 33.1 mmol) was refluxed in acetonitrile (22 ml) for 60 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and mixed with methylene chloride and water. The aqueous layer was extracted twice with methylene chloride, the organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (50% ethyl acetate in hexane and then 5% methanol in methylene chloride) provided 9.2 g (95%) of the desired title intermediate as a colorless oil:

MS⁽m/e^): 441^,3 ⁽M⁺⁾.MS ^(m / ^{e): 441,} 3 ^{(M +).}

Dla wzoru C22H36N2O7S: obliczono - C, 59,98; H, 8,24; N, 6,36. Znaleziono - C, 60,17; H, 8,23; N, 6,42.For Formula C22H36N2O7S: Calculated C, 59.98; H, 8.24; N, 6.36. Found - C, 60.17; H, 8.23; N, 6.42.

C. \Wytwarzanie 3S, 4aFR 6S, 8aR 6-((((^J3)--^-(^tt^^k^s^^k^ιd^on^/l(^)-:^-ι^^k^O|^ir^ollc^^/n^/lf^)rm^t(/lf^)--^-rm^to^k^^/karbonylo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylanu etyluC. \ Wytwarzanie 3S, 4aFR 6S, 8aR 6 - ((((^ J3) - ^ - (^ tt ^^ k ^ s ^^ k ^ ιd ^ on ^ / l (^) -: ^ - ι ^ ^ k ^ O | ^ ir ^ ollc ^^ / n ^ / lf ^) rm ^ t (/ lf ^) - ^ - rm ^ to ^ k ^^ / carbonyl-1,2,3,4,4a, Ethyl 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate

Do roztworu dimetylosulfotlenku (2,3 ml, 32,5 milimoli) oziębionego do temperatury -78°C w chlorku metylenu (25 ml) wkrapla się chlorek oksalilu (1,4 ml, 16,3 milimoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 5 minut, następnie dodaje do niej związek z etapu B, powyżej (6,0 g, 13,6 milimoli) rozpuszczony w 20 ml chlorku metylenu. Całość miesza się w czasie 45 minut w temperaturze -78°C i dodaje trietylo-aminę (9,5 ml, 32,5 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej w czasie około 2 godzin i reakcję przerywa za pomocą dodania 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu. Wodną warstwę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone ekstrakty organiczne suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa (25-50% octanu etylu w heksanie) pozwala na uzyskanie 4,6 g (78%) pożądanego, tytułowego związku pośredniego w postaci bezbarwnego oleju:To a solution of dimethylsulfoxide (2.3 mL, 32.5 mmol) cooled to -78 ° C in methylene chloride (25 mL), oxalyl chloride (1.4 mL, 16.3 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 5 minutes, then the compound from Step B above (6.0 g, 13.6 mmol) dissolved in 20 mL of methylene chloride was added thereto. The mixture is stirred for 45 minutes at -78 ° C and triethylamine (9.5 ml, 32.5 mmol) is added. The reaction mixture is warmed to room temperature over approximately 2 hours and quenched with 10% aqueous sodium bisulfate solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (25-50% ethyl acetate in hexane) yields 4.6 g (78%) of the desired title intermediate as a colorless oil:

MS(m/e) : 439,1 (Mł).MS (m / e): 439.1 (Mol).

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

D. \W<twarzanie 3S, 4aR, 6S, 8aRD. \ W <preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR

-2-metoksykarbonylo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylanu etyiuEthyl -2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate

Do mieszaniny związku z etapu C, powyżej (4,62 g, 10,5 milimoli- oziębionego do temperatury -78°C w chlorku metylenu (50 ml- wkrapla się trifluorek dietyloaminosiarki (3,5 ml, 26,3 milimoli-. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza w czasie dodatkowych 48 godzin, następnie reakcję przerywa za pomocą dodania metanolu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość miesza się z chlorkiem metylenu i nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, warstwy organiczne łączy, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej (25-50% octanu etylu w heksanie- uzyskuje się 3,3 g (68%- pożądanego, tytułowego związku pośredniego w postaci bezbarwnego oleju:To a mixture of the compound from Step C above (4.62 g, 10.5 mmol, cooled to -78 ° C in methylene chloride (50 mL - diethylaminosulfur trifluoride (3.5 mL, 26.3 mmol.) Was added dropwise. The reaction was allowed to warm to room temperature, stirred an additional 48 hours, then quenched with methanol After concentration under reduced pressure, the residue was mixed with methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was extracted with methylene chloride. the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure Column chromatography (25-50% ethyl acetate in hexane provided 3.3 g (68% of the desired title intermediate as a colorless oil:

MS⁽m/e^-: 461^,2 ⁽M^+-.MS ^(m / e ^{- 461,} 2 ^{(M + -.}

Dla wzoru C20H34F2N2O6: obliczono - C, 57,38; H, 7,44; N, 6,08. Znaleziono - C, 57,28; H, 7,52; N, 6,13.For the formula C20H34F2N2O6: Calculated - C, 57.38; H, 7.44; N, 6.08. Found - C, 57.28; H, 7.52; N, 6.13.

E. Wytwarzanie 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S--2-(etoksykarbonylo)-4,4-difluorOpirOlldynylo)metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylan etylu (Związek IV(b--.E. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S - 2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoro-pyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8 Ethyl 8α-decahydroisoquinoline-3-carboxylate (Compound IV (b--.

Roztwór związku z etapu D, powyżej (3,3 g, 7,10 milimo-li- rozpuszcza się w chlorku metylenu (40 ml-, oziębia do temperatury 0°C i dodaje jodek trimetylosililu (3,0 ml, 21,3 milimoli- . Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza w czasie dodatkowych 4 godzin, po czym reakcję przerywa za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml-. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone warstwy organiczne przemywa 1 normalnym roztworem tiosiarczanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję poddaje się chromatografii (2% metanolu w chlorku metylenu-, rozpuszcza w 20 ml eteru dietylowego i do roztworu dodaje 50 ml roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,6 g (76%końcowego związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej:The solution of the compound from step D above (3.3 g, 7.10 mM-li-) was dissolved in methylene chloride (40 mL-, cooled to 0 ° C, and trimethylsilyl iodide (3.0 mL, 21.3 mmoles) was added. - The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for an additional 4 hours, then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL -. The aqueous layer is extracted with methylene chloride, the combined organic layers are washed with 1N). Sodium thiosulfate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure The obtained material was chromatographed (2% methanol in methylene chloride-, dissolved in 20 ml of diethyl ether and 50 ml of a solution of hydrogen chloride in diethyl ether was added to the solution. in vacuo to give 2.6 g (76% of the final title compound as a white solid:

MS⁽m/e^-: 403^,4 ⁽M^+- MS ^(m / e ^{- 403 4 (M + -}

Dla wzoru C20H32Cl2F2N2O4: obliczono - C, 50,53; H, 7,21; N, 5,89. Znaleziono - C, 50,90; H, 7,41; N, 5,84.For the formula C20H32Cl2F2N2O4: Calculated - C, 50.53; H, 7.21; N, 5.89. Found - C, 50.90; H, 7.41; N, 5.84.

¹³C NMR (D2O-: δ 170,3, 167,7, 125,1 (t, Jc-f=249,1 Hz-, 65,9, 65,0, 64,1, 63,4, 60,1 (t, Jc-f=33,9 Hz-, 57,6, 52,8, 42,9, 37,2 (t, Jc-f = 26,4 Hz- , 34,5, 31,7, 31,3, 30,5, 28,4, 26,9, 24,3, 13,6. ¹³ C NMR (D2O-: δ 170.3, 167.7, 125.1 (t, J C-F = 249.1 Hz-, 65.9, 65.0, 64.1, 63.4, 60, 1 (t, Jc-f = 33.9 Hz-, 57.6, 52.8, 42.9, 37.2 (t, Jc-f = 26.4 Hz-, 34.5, 31.7, 31.3, 30.5, 28.4, 26.9, 24.3, 13.6.

Związek IV(aKwas 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S--2-(karboksylo--4,4-difluoropirolidynylo-etylo--1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylowyCompound IV (aAcid 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S - 2- (carboxyl - 4,4-difluoropyrrolidinyl-ethyl - 1,2,3,4,4a, 5,6,7, 8,8α-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Roztwór 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S--2-(etoksykarbonylo--4,4-difluoropirolidynylo-metylo--2-metoksykarbonylo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylanu etylu (3,3 g, 7,10 milimoli-, związek z etapu D powyżej, rozpuszcza się w 5 normalnym wodnym roztworze chlorowodoru (15 mli ogrzewa do temperatury 90°C w czasie 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową pianę rozpuszcza się w wodzie (75 mli miesza w obecności żywicy jonowymiennej Dowex 50X8 (100-200- (10 g- w czasie 2 godzin. Żywicę odsącza się, przemywa mieszaniną tetrahydrofuranu z wodą w stosunku 1:1 i wodą, po czym miesza w obecności roztworu 10% pirydyny w wodzie w czasie 2 godzin. Po przesączeniu, żywicę przemywa się wodą i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy (0,6 g, 97%w postaci piany o barwie białej.Solution 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S - 2- (ethoxycarbonyl - 4,4-difluoropyrrolidinylmethyl - 2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a, 5,6,7 Ethyl 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate (3.3 g, 7.10 mmol-, compound from Step D above, is dissolved in 5N aqueous hydrogen chloride (15 ml heated to 90 ° C for 18 hours). Cool the reaction mixture to room temperature and concentrate in vacuo. The resulting crude foam is dissolved in water (75 ml is stirred in the presence of Dowex 50X8 ion exchange resin (100-200- (10 g- over 2 hours. The resin is filtered off, washed). 1: 1 tetrahydrofuran / water mixture and water, then stirred in the presence of a 10% solution of pyridine in water for 2 hours After filtration, the resin was washed with water and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (0.6 g, 97% as a white foam.

MS⁽m/e^{- :} 347^,2 ⁽M^+-.MS ^(m / e ^{- 347,} 2 ^{(M + -.}

Dla wzoru C16H24F2N2O4 x 0,1 H2O: obliczono - C, 55,19; H, 7,01; N, 8,05. Znaleziono - C, 54,81; H, 6,82; N, 8,13.For the formula C16H24F2N2O4 x 0.1 H2O: calculated - C, 55.19; H, 7.01; N, 8.05. Found - C, 54.81; H, 6.82; N, 8.13.

PL 198 056 B1 ¹³C NMR (D2O): δ 175,1, 171,1, 125,6 (t, J_C-f=249,4 Hz), 67,9, 63,0, 59,3 (t, J_C-f=34,0 Hz) , 54,5, 42,5, 37,5 (t, Jc-f=24,9 Hz), 34,3, 32,7, 32,4, 30,6, 28,2, 27,0, 24,3.PL 198 056 B1 ¹³ C NMR (D2O): δ 175.1, 171.1, 125.6 (t, J _C -f = 249.4 Hz), 67.9, 63.0, 59.3 (t , J _C -f = 34.0 Hz), 54.5, 42.5, 37.5 (t, Jc-f = 24.9 Hz), 34.3, 32.7, 32.4, 30, 6, 28.2, 27.0, 24.3.

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

W celu potwierdzenia, że receptor podtypu iGluR5 pośredniczy w neurogennym wynaczynieniu białka, funkcjonalnej charakterystyce migreny, zdolność wiązania badanych związków do receptora iGluR5 jest pierwszym oznaczeniem prowadzonym przy użyciu standardowych sposobów. Na przykład, aktywność związków działających jako antagoniści receptora iGluR5 można oznaczyć za pomocą badania wiązania ligandu znaczonego radioaktywnymi pierwiastkami z klonowanym i poddawanym ekspresji ludzkim receptorem iGluR5 (Korczak i współpracownicy, 1994, Recept. Channels 3; 41-49) i przy użyciu rejestracji prądów elektrofizjologicznych po przyłożeniu napięcia do całych komórek ostro izolowanych neuronów ze zwoju nerwowego rdzenia grzbietowego szczura (Bleakman i współpracownicy, 1996, Mol. Pharmacol., 49; 581-585). Selektywność działania związków na receptor podtypu iGluR5 można następnie oznaczyć za pomocą porównania antagonistycznej aktywności wobec receptora iGluR₅ z antagonistyczną aktywnością innych receptorów AMPA i kainianowych. Sposoby użyteczne dla takich badań porównawczych obejmują: badania zdolności wiązania pomiędzy ligandem i receptorem, oraz badania polegające na rejestrowaniu napięcia elektrofizjologicznego funkcjonalnej aktywności całych komórek dla ludzkich receptorów GluR1, GluR2, GluR3 i GluR4 (Fletcher i współpracownicy, 1995, Recept. Channels 3; 21-31); badania zdolności wiązania pomiędzy ligandem i receptorem, oraz badania polegające na rejestrowaniu napięcia elektrofizjologicznego funkcjonalnej aktywności całych komórek dla ludzkich receptorów GluR6, (Hoo i jego współpracownicy, Recept. Channels 21 327-338); oraz badania polegające na rejestrowaniu napięcia elektrofizjologicznego funkcjonalnej aktywności całych komórek dla ludzkich receptorów AMPA w wyizolowanych, mózgowych neuronach Purkinje (Bleakman i jego współpracownicy, 1996, Mol. Pharmacol., 49; 581-585) i w innych tkankach zawierających receptory AMPA (Fletcher i Lodge, 1996, Pharmacol. Ther., 70; 65-89).To confirm that the iGluR5 receptor subtype mediates neurogenic protein extravasation, a functional characteristic of migraine, the binding capacity of test compounds to iGluR5 is the first assay performed using standard methods. For example, the activity of compounds acting as iGluR5 receptor antagonists can be determined by examining the binding of a radiolabeled ligand to a cloned and expressed human iGluR5 receptor (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3; 41-49) and by recording electrophysiological currents. after applying voltage to whole cells of sharply isolated neurons from the ganglion of the rat dorsal spinal cord (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol., 49; 581-585). The selectivity of compounds at the iGluR5 receptor subtype can then be determined by comparing the antagonistic activity at the iGluR ₅ receptor with the antagonistic activity of other AMPA and kainate receptors. Methods useful for such comparative studies include: ligand-receptor binding ability studies, and electrophysiological voltage recording studies of whole cell functional activity for human GluR1, GluR2, GluR3, and GluR4 receptors (Fletcher et al., 1995, Recept. Channels 3; 21). -31); ligand-receptor binding ability studies, and electrophysiological voltage recording studies of whole cell functional activity for human GluR6 receptors, (Hoo et al., Recept. Channels 21 327-338); and studies involving the recording of electrophysiological voltage of whole cell functional activity for human AMPA receptors in isolated Purkinje brain neurons (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol., 49; 581-585) and other tissues containing AMPA receptors (Fletcher and Lodge , 1996, Pharmacol. Ther. 70; 65-89).

Profile zdolności wiązania antagonistów iGluR₅. _{IGluR 5} antagonist binding ability profiles.

Stosowano linie komórkowe (komórki HEK293) trwale transfekowane ludzkimi receptorami iGluR. Przesunięcie ³[H] AMPA przez wprowadzenie antagonisty we wzrastającym stężeniu mierzono na komórkach z wszczepionym receptorem iGluR1 iGluR2, iGluR3 i iGluR4, zaś przesunięcie ³[H] kainianu (KA) mierzono na komórkach z wszczepionym iGluR₅, iGluR6, iGluR7 i KA2. Oznaczono zdolność wiązania antagonisty (Kj) w μΜ dla związków I - IV. Jako wskaźnik selektywności określono również stosunek zdolności wiązania do receptora iGluR2 podtypu AMPA w odniesieniu do zdolności wiązania do receptora iGluR₅ podtypu kainianu. Związki według niniejszego wynalazku wykazują zdolność wiązania przynajmniej 10 razy większą wobec iGluR₅ niż wobec iGluR2, bardziej korzystnie przynajmniej 100 razy większą.Cell lines (HEK293 cells) stably transfected with human iGluR receptors were used. The ³ [H] AMPA shift by introducing an increasing concentration of the antagonist was measured on cells engrafted with iGluR1, iGluR2, iGluR3 and iGluR4, while the ³ [H] kainate (KA) _{shift was measured on cells implanted with iGluR 5} , iGluR6, iGluR7 and KA2. The antagonist binding capacity (Kj) was determined in μΜ for compounds I-IV. As an index of selectivity, the ratio of the binding capacity to the iGluR2 receptor of the AMPA subtype with respect to the binding capacity to the iGluR ₅ receptor of the kainate subtype was also determined. The compounds of the present invention exhibit a binding capacity of at least 10 times greater for iGluR ₅ than for iGluR2, more preferably at least 100 times greater.

P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3

Poniższy zwierzęcy model doświadczalny stosowano w celu określenia zdolności każdego z badanych związków do hamowania wynaczynienia białka, przykładowej funkcjonalnej próby neuronalnego mechanizmu migreny. Wyniki uzyskane w tym modelu dla badanych związków zestawiono w tabeli I (poniżej).The following experimental animal model was used to determine the ability of each test compound to inhibit protein extravasation, an exemplary functional assay of the neuronal mechanism of migraine. The results obtained in this model for the tested compounds are summarized in Table I (below).

Zwierzęcy model wynaczynienia białek mózgowej opony twardejAnimal model of cerebral dural protein extravasation

Szczury rasy Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) lub świnki morskie z Charles River Laboratories (225-325 g) usypiano za pomocą dootrzewnowego podania pentobarbitalu sodu (odpowiednio, 65 mg/kg lub 45 mg/kg) i umieszcza się w ramie dostępnej z wielu kierunków (David Kopf Instruments) z przegrodą siekacza umieszczoną na -3,5 mm dla szczurów lub -4,0 mm dla świnek morskich. Następnie przez strzałkowe skalpowe nacięcia, wierci się dwie pary dwustronnych dziur poprzez czaszkę (6 mm w kierunku tyłu, 2,0 i 4,0 mm w bok u szczurów; 4 mm w kierunku tyłu i 3,2 i 5,2 mm w bok u świnek morskich, wszystkie koordynanty w odniesieniu do bregmy). Pary elektrod stymulujących ze stali nierdzewnej, izolowane za wyjątkiem końcówek (Rhodes Medical Systems, Inc.), wprowadza się przez dziury w obu półkulach na głębokość 9 mm (szczury) lub 10,5 mm (świnki morskie) od opony.Harlan Sprague-Dawley rats (225-325 g) or Charles River Laboratories guinea pigs (225-325 g) were anesthetized with intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (65 mg / kg or 45 mg / kg, respectively) and placed in a frame multi-directional (David Kopf Instruments) with an incisor septum positioned at -3.5 mm for rats or -4.0 mm for guinea pigs. Then, through sagittal scalp incisions, two pairs of double-sided holes are drilled through the skull (6 mm posterior, 2.0 and 4.0 mm lateral for rats; 4 mm posterior and 3.2 and 5.2 mm lateral in guinea pigs, all coordinators with respect to bregma). Pairs of stainless steel stimulation electrodes, insulated except for the tips (Rhodes Medical Systems, Inc.), are inserted through holes in both hemispheres to a depth of 9 mm (rats) or 10.5 mm (guinea pigs) from the dura.

Odkrywa się żyłę udową i w iniekcji dożylnej podaje związek badany w dawce objętościowej 1 ml/kg lub sposobem alternatywnym badany związek podaje per os zgłębnikiem w dawce objętościowej 2,0 ml/kg. Po czasie około 7 minut po podaniu dożylnie, również w iniekcji dożylnej podaje się dawkę 50 mg/kg błękitu Evans'a, barwnika fluorescencyjnego. Błękit Evans'a kompleksuje białka krwi i działa jako marker wynaczynienia białka. Dokładnie po czasie 10 minut po iniekcyjnym podaniu związku badanego, lewy zwój trójdzielny stymuluje się w czasie 3 minut prądem o intensywności 1,0 mA (5 Hz, 4 milisekundy trwania) przy użyciu potencjostatu/galwanostatu typu 273 (EG&G Princeton Applied Research).The femoral vein is exposed and the test compound is administered intravenously at a dose volume of 1 ml / kg, or alternatively, the test compound is administered orally by gavage at a dose volume of 2.0 ml / kg. Approximately 7 minutes after intravenous administration, a dose of 50 mg / kg of Evans Blue, a fluorescent dye, is also administered by intravenous injection. Evans Blue complexes blood proteins and acts as a marker of protein extravasation. Exactly 10 minutes after the injection of the test compound, the left trigeminal ganglion is stimulated for 3 minutes with a current of 1.0 mA (5 Hz, 4 milliseconds duration) using a potentiostat / galvanostat type 273 (EG&G Princeton Applied Research).

PL 198 056 B1PL 198 056 B1

Po czasie piętnastu minut po stymulacji, zwierzęta zabija się i wykrwawia z 20 ml solanki. Wierzchołek czaszki usuwa się w celu ułatwienia pobrania błony opony. Próbki błony usuwa się z obydwu półkul, płucze wodą i rozpina równo na szkiełkach mikroskopowych. Po wysuszeniu tkanki pokrywa się 70% roztworem gliceryny w wodzie.Fifteen minutes after stimulation, the animals are sacrificed and bled with 20 ml of saline. The apex of the skull is removed to facilitate retrieval of the dural membrane. Membrane samples are removed from both hemispheres, rinsed with water, and spread evenly on microscope slides. After drying, the tissues are covered with a 70% solution of glycerin in water.

Mikroskop fluorescencyjny (Zeiss) zaopatrzony w mono-chromator kratkowy i spektrofotometr stosuje się do oznaczenia ilości błękitu Evans'a w każdej próbce. Stosuje się wzbudzenie promieniowaniem o długości fali około 535 nm, zaś intensywność emisji oznacza przy długości fali 600 nm. Mikroskop był wyposażony w urządzenie napędzające i połączony z komputerem osobistym. Ułatwia to sterowanie komputerem urządzenia napędzającego i dokonywanie pomiaru fluorescencji w 25 punktach (500 mm etapów) na każdej próbce opony mózgowej. Komputer obliczył również średnie i standardowe odchylenie.A fluorescence microscope (Zeiss) equipped with a mono-lattice chromator and a spectrophotometer is used to determine the amount of Evans Blue in each sample. An excitation with radiation having a wavelength of about 535 nm is used and the emission intensity is determined at a wavelength of 600 nm. The microscope was equipped with a driving device and connected to a personal computer. This facilitates computer control of the drive device and measuring fluorescence at 25 points (500 mm steps) on each dural sample. The computer also calculated the mean and standard deviation.

Wynaczynienie wywołane stymulacją elektryczną zwoju trójdzielnego dało działanie występujące po tej samej stronie (to znaczy, zachodzące tylko po tej stronie opony mózgowej, po której stymulowano zwój trójdzielny). Pozwala to na zastosowanie drugiej (niestymulowanej) połowy opony mózgowej jako kontrolnej. Obliczono stosunek wielkości wynaczynienia opony mózgowej po stronie stymulowanej do wielkości wynaczynienia po stronie niestymulowanej. U zwierząt z grupy kontrolnej podaje się tylko dawki solanki, uzyskuje odpowiednio około 2,0 dla szczurów i około 1,8 dla świnek morskich. Przeciwnie, związek który skutecznie zapobiegał wynaczynieniu opony mózgowej ze strony stymulowanej pozwalał na uzyskanie stosunku około 1,0.Extravasation due to electrical stimulation of the trigeminal ganglion produced the effect on the same side (i.e., only on the side of the meninges where the trigeminal ganglion was stimulated). This allows the other (unstimulated) half of the mening to be used as a control. The ratio of the amount of extravasation on the stimulated side to the amount of extravasation on the unstimulated side was calculated. In control animals, only doses of saline are administered, resulting in approximately 2.0 for rats and approximately 1.8 for guinea pigs, respectively. In contrast, a compound that was effective in preventing extravasation of the meninges from the stimulated side resulted in a ratio of about 1.0.

Dla każdego z badanych związków wykreśla się krzywe zależności reakcji od wielkości dawki oraz określa dawki hamujące wynaczynienie w 50% (ID50) lub 100% (ID100). Odpowiednie wartości ID50 i/lub ID100 dla każdego z badanych związków stosowanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem zestawiono w poniższej tabeli I.Dose-response curves are plotted for each test compound, and doses that inhibit extravasation by 50% (ID50) or 100% (ID100) are determined. The corresponding ID50 and / or ID100 values for each of the test compounds used in the present invention are summarized in Table I below.

T a b e l a IT a b e l a I

Hamowanie wynaczynienia białek opony mózgowej (ng/kg)Inhibition of extravasation of meningeal proteins (ng / kg)

Związek Relationship Droga podania Route of administration ID50 (ng/kg) ID50 (ng / kg) ID100 (ng/kg) ID100 (ng / kg) I AND Dożylnie Intravenously 6,5 (szczury) 6.5 (rats) - - 4,0 (świnki morskie) 4.0 (guinea pigs) - - II II Dożylnie Intravenously 15 (szczury) 15 (rats) - - III III Dożylnie Intravenously 0,0053 (szczury 0.0053 (rats 0,10 0.10 IV (b) IV (b) Dootrzewnowe Intraperitoneal - - 0,01 0.01

Zastrzeżenia patentowePatent claims

Claims (7)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Związek o wzorze w którym R¹ i R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C20 alkil, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.1. A compound of the formula wherein R ¹ and R ² independently represent hydrogen or C1-C20 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(etoksykarbonylo)-4,4-difluoropirolidynylo)metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylan etylu lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.2. A compound according to claim 1, which is 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7, Ethyl 8,8α-decahydroisoquinoline-3-carboxylate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(karboksylo)-4,4-difluoropirolidynylo)metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylowy lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.3. The compound according to p. 1, which is the acid 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S) -2- (carboxyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8α-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. PL 198 056 B1PL 198 056 B1 4. Związek według zastrz. 1, którym jest sól kwasu migdałowego i 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(etoksykarbonylo)-4,4-difluoropirolidynylo)metylo)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksysnu etylu.4. The compound according to p. 1, which is a salt of mandelic acid and 3S, 4aR, 6S, 8aR 6 - (((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5, Ethyl 6,7,8,8α-decahydroisoquinoline-3-carboxy. 5. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia migreny.5. Use of a compound as defined in claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of migraine. 6. Kompozycja zawierająca subssancję akkywną i subssancję pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 w połączeniu z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek.6. A composition containing the active and excipient, characterized in that the active substance is a compound as defined in claim 1 in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. 7. Kompozycca farmaceuuyczna do leczenia migreny, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.7. A pharmaceutical composition for the treatment of migraine, characterized in that it comprises a compound as defined in claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.