PL197453B1 - Pochodna kwasu fenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna, środek leczniczy oraz zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoctowego - Google Patents

Pochodna kwasu fenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna, środek leczniczy oraz zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoctowego

Info

Publication number
PL197453B1
PL197453B1 PL345730A PL34573099A PL197453B1 PL 197453 B1 PL197453 B1 PL 197453B1 PL 345730 A PL345730 A PL 345730A PL 34573099 A PL34573099 A PL 34573099A PL 197453 B1 PL197453 B1 PL 197453B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
ethyl
amino
hydroxy
general formula
Prior art date
Application number
PL345730A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345730A1 (en
Inventor
Nobuyuki Tanaka
Tetsuro Tamai
Harunobu Mukaiyama
Akihito Hirabayashi
Hideyuki Muranaka
Masaaki Sato
Masuo Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of PL345730A1 publication Critical patent/PL345730A1/xx
Publication of PL197453B1 publication Critical patent/PL197453B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Maintenance And Inspection Apparatuses For Elevators (AREA)

Abstract

1. Pochodna kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze w którym R 1 oznacza grup e hydroksylow a, ni zsz a grup e alkoksy, grup e aralkoksy, grup e ami- now a lub grup e mono albo di(ni zsz a alkilo)aminow a, jeden z R 2 i R 3 oznacza atom wodoru, atom chlo- rowca, ni zsz a grup e alkilow a lub ni zsz a grup e alkoksy, podczas gdy inny oznacza atom wodoru, R 4 oznacza atom chlorowca, ni zsz a grup e alkilow a, grup e chlorowco(ni zsz a alkilow a), grup e hydroksylo- w a, ni zsz a grup e alkoksy, grup e aralkoksy, grup e cyjanow a, grup e nitrow a, grup e aminow a, grup e mono lub di(ni zsz a alkilo)aminow a, grup e karbamoilow a, grup e mono lub di(ni zsz a alkilo)karbamo- ilow a lub grup e o ogólnym wzorze: -NHCOR 5 (w którym R 5 oznacza atom wodoru lub ni zsz a grup e alkilow a), atom w egla okre slony jako (R) oznacza atom w egla o konfiguracji R, a atom w egla okre slony jako (S) oznacza atom w egla o konfigu- racji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodna kwasu fenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna, środek leczniczy oraz zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoctowego.
Podstawa wynalazku
Wiadomo, że istnieją trzy podtypy współczulnego receptora β-adrenergicznego, które są klasyfikowane jako β1, β2 i β3, i każdy podtyp receptora znajduje się w konkretnych organach w żywym organizmie i spełnia określoną funkcję.
Na przykład, receptor β-ι-adrenergiczny znajduje się głównie w sercu i pobudzenie tego receptora prowadzi do zwiększenia częstości akcji serca i kurczliwości serca. Renoceptor e2-adrenergiczny znajduje się głównie w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, tchawicy i macicy. Pobudzenie tego receptora prowadzi do rozszerzenia naczyń, rozszerzenia oskrzeli i zahamowania skurczu macicy. Renoceptor ββ-adrenergiczny znajduje się głównie w adypocytach, pęcherzyku żółciowym i przewodzie jelitowym. Wiadomo, że reneceptor ββ-adrenergiczny znajduje się także w mózgu, wątrobie, prostacie i żołądku. Są doniesienia, że pobudzanie tego receptora prowadzi do nasilenia rozpadu tłuszczu, hamowania ruchliwości w przewodzie jelitowym, wzrostu wychwytu glukozy, działa antydepresyjnie i tak dalej ((Drugs of the Future tom 18, Nr 6, str. 529-549 (1993), Molecular Brain Research, tom 29, str. 369-375 (1995), European Journal of Pharmacology, tom 289, str. 223-228 (1995), Pharmacology, tom 51, str. 288-297 (1995)).
Ostatnie doniesienia mówią, że reneceptor β 3-adrenergiczny znajduje się głównie w ludzkim pęcherzu i że ludzki pęcherz jest rozluźniany przez środki pobudzające receptor β 3-adrenergiczny (The Japanese Journal of Urology, tom 88, Nr 2, str. 183 (1997), Neurology and Urodynamics, tom 16, Nr 5, str. 363-365 (1997)).
Dotychczas znane są liczne środki pobudzające receptor β-ι-adrenergiczny i środki pobudzające receptor e2-adrenergiczny, które stosuje się w medycynie jako leki tonizujące serce, środki rozszerzające oskrzela, środki zapobiegające poronieniu zagrażającemu lub przedwczesnemu porodowi i tak dalej.
Z drugiej strony stwierdzono, że środki pobudzające Receptor e3-adrenergiczny są użyteczne jako środki zapobiegające lub leczące otyłość, hiperglikemię, choroby spowodowane przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomocz, nietrzymanie moczu, depresję, choroby wywołane przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego i tak dalej. Dlatego też podjęto intensywne badania nad środkami pobudzającymi receptor e3-adrenergiczny, lecz dotychczas nie ma jeszcze takich środków w sprzedaży (Drugs of the Future, tom 18, nr 6, str. 529-549 (1993), European Journal of Pharmacology, tom 219, str. 193-201 (1992) itd.).
Stąd, pożądane jest rozwijanie dalszych prac nad nowymi środkami pobudzającymi receptor β 3-adrenergiczny wykazującymi doskonałe działanie pobudzające receptor e3-adrenergiczny.
Korzystniej, pożądane są nowe i bardziej selektywne środki pobudzające receptor e3-adrenergiczny o silnym działaniu pobudzającym receptor e3-adrenergiczny w porównaniu z działaniem pobudzającym receptor β1 i/lub e2-adrenergiczny które dawałyby mniejsze efekty uboczne spowodowane przez działanie pobudzające receptor β1 i/lub β2-adrenergiczny, takie jak palpitacja i drżenie.
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksy, grupę aralkoksy, grupę aminową lub grupę mono albo di(niższą alkilo)aminową, jeden z R2i r3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksy, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę chlorowco(niższą alkilową), grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksy, grupę aralkoksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę
PL 197 453 B1 mono- lub di(niższa alkilo)aminową, grupę karbamoilową, grupę mono- lub di(niższą alkilo)karbamoilową lub grupę o ogólnym wzorze:
-NHCOR5 w którym R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, atom węgla określony symbolem (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla określony symbolem (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, a także pochodna kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze
w którym R1b oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową, R31 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom chlorowca, R4s oznacza niższą grupę alkilową, atom chlorowca lub grupę hydroksylową, atom określony symbolem (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla określony symbolem (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, a także pochodna kwasu fenoksyoctowego, która wybrana jest z grupy obejmującej:
kwas 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octowy, kwas 2-[2-hydroksy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy,
2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy] octan etylu i 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja, która zawiera jako składnik czynny pochodną kwasu fenoksyoctowego przedstawioną powyższym ogólnym wzorem (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek zapobiegający lub stosowany do leczenia otyłości, hiperglikemii, chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego, który jako składnik czynny zawiera pochodną kwasu fenoksyoctowego o przedstawionym wcześniej ogólnym wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Sposób zapobiegania lub leczenia otyłości, hiperglikemii, chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego polega na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości pochodnej kwasu fenoksyoctowego o przedstawionym wcześniej ogólnym wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek dotyczy także zastosowania określonej wyżej pochodnej kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej do zapobiegania lub leczenia otyłości, hiperglikemii, chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego, a także zastosowania określonej wyżej pochodnej kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako środka do zapobiegania lub leczenia otyłości, hiperglikemii, chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego.
PL 197 453 B1
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Obecni wynalazcy przeprowadzili poważne badania, aby zrealizować powyższe cele. Wynikiem bylo stwierdzenie, że pochodne kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze (I) i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole wykazują doskonałe działania pobudzające receptor ββ-adrenergiczny, dając w ten sposób podstawy do obecnego wynalazku.
W związkach według wynalazku określonych wyżej ogólnym wzorem (I), stosowany termin „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; termin „niższa grupa alkoksy oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę zawierającą 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa heksylowa i tym podobne; termin „niższa grupa alkoksy oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksy zawierającą 1 do 6 atomów węgla taką, jak grupa metoksy, grupa etoksy, grupa propoksy, grupa izopropoksy, grupa butoksy, grupa izobutoksy, grupa sec-butoksy, grupa tert-butoksy, grupa pentyloksy, grupa izopentyloksy, grupa heksyloksy lub tym podobna; termin „grupa aralkoksy oznacza określoną wyżej niższą grupę alkoksy podstawioną przez grupę arylową taką, jak grupa fenylowa, grupa naftylowa lub tym podobna; termin „grupa mono- lub di(niższa alkilo)aminowa oznacza grupę aminową, która jest mono- lub di-podstawiona takimi samymi lub różnymi niższymi grupami alkilowymi wspomnianymi wyżej; termin „grupa chlorowco(niższa alkilowa) oznacza powyższą niższą grupę alkilową podstawioną takimi samymi lub różnymi 1 do 5 atomami chlorowca wymienionymi wyżej, a termin „grupa mono- lub di(niższa alkilo)karbamoilowa oznacza grupę karbamoilową która jest mono- lub di-podstawiona taką samą lub inną niższą grupą alkilową jak wyżej wspomniano.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) można wytwarzać zgodnie z następującymi procedurami.
Na przykład, związki według wynalazku można wytworzyć w wyniku reakcji między związkiem aminowym o wzorze:
w którym atom węgla oznaczony (R) i atom węgla oznaczony (S) mają wyżej podane znaczenie i środkiem alkilującym o ogólnym wzorze:
w którym R1a oznacza niższą grupę alkoksy, grupę aralkoksy, grupę aminową, lub grupę monoalbo di(niższą alkilo)aminową, R oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę chlorowco(niższą alkilową), niższą grupę alkoksy, grupę aralkoksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, zabezpieczoną grupę aminową, zabezpieczoną grupę mono(niższą alkilo)aminową, grupę di(niższą alkilo)aminową, grupę karbamoilową, grupę mono- lub di(niższą alkilo)karbamoilową lub grupę przedstawioną ogólnym wzorem: -NHCOR5, (w którym R5 ma wyżej podane znaczenie), X oznacza grupę opuszczającą, a R i R mają wyżej podane znaczenie, w obecności lub nieobecności zasady takiej, jak N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, usuwając grupę zabezpieczającą w zwykły sposób i hydrolizując grupę estrową lub grupę amidową w zwykły sposób w zależności od wymagań.
Spośród związków o ogólnym wzorze (I), związki w których R1 oznacza grupę aminową, lub mono- albo di(niższą alkilo)aminową można otrzymać poddając związek aminowy o ogólnym wzorze (II) alkilowaniu, stosując jako środek alkilujący związek o ogólnym wzorze:
PL 197 453 B1
w którym R1b oznacza niższą grupę alkoksy, a R2, R3, R4a i X mają wyżej podane znaczenie, w obecności lub nieobecności zasady, takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, przekształcając grupę aralkoksy w grupę hydroksylową lub usuwając grupę zabezpieczającą w zwykły sposób zależny od potrzeby, i poddając otrzymany związek amidowaniu w zwykły sposób stosując odpowiedni związek aminowy.
Związek aminowy o wzorze (II), który jest stosowany jako materiał wyjściowy w omówionych wyżej sposobach wytwarzania, można otrzymać w wyniku rozdzielenia na izomery optyczne handlowo dostępnej mieszaniny enancjomerycznej w zwykły sposób lub metodą opisaną w literaturze (na przykład, w J.Med.Chem., tom 20, Nr 7, str. 978-981 (1977)).
Sposoby wytwarzania związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), które stosuje się jako materiały wyjściowe w omawianych wyżej sposobach wytwarzania są opisane przykładowo niżej.
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (Illb) można otrzymać sposobem 1 przedstawionym na schemacie.
Sposób 1
(VI) f kwa» l_ewisa
3) chlorowanie lub bromowanie w którym R4b oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę chlorowco(niższą alkilową), grupę niższą alkoksy lub grupę aralkoksy, χΐ oznacza atom chloru lub atom bromu, χ2 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom bromu, R1a, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną fenolową o ogólnym wzorze (IV) poddaje się reakcji alkilowania środkiem alkilującym o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid i alkiluje fenolową grupę hydroksylową. Pierścień benzenowy otrzymanego związku poddaje się acylowaniu w reakcji Friedla-Craftsa stosując halogenek alkilu przedstawiony ogólnym wzorem (VI), a grupę acetylową otrzymanego związku poddaje chlorowaniu lub bromowaniu w zwykły sposób i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (VIIa). Związek o ogólnym wzorze (VIIa) redukuje się stosując jako środek redukujący na przykład trietylosilan i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (Illb).
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (IIIc) można otrzymać sposobem 2 przedstawionym na schemacie.
PL 197 453 B1
Sposób 2
O
aralkilowanie w którym R4c oznacza niższą grupę alkoksy lub grupę aralkoksy, Bn oznacza grupę benzylową, MOM oznacza grupę metoksymetylową, a R1a, R2, R3 i X1 mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną fenolową o ogólnym wzorze (VIII) poddaje się reakcji z bromkiem benzylu w obecności węglanu litu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (IX). Inną fenolową grupę hydroksylową w otrzymanym związku o ogólmy wzorze (IX) zabezpiecza się stosując eter chlorometylometylowy, a grupę benzylową usuwa w zwykły sposób otrzymując związek o ogólnym wzorze (X).
Związek o ogólnym wzorze (X) alkiluje się stosując środek alkilujący o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XI). Związek o ogólnym wzorze (VIIb) otrzymuje się ze związku o ogólnym wzorze (XI) w warunkach kwaśnych w celu usunięcia grupy metoksymetylowej i poddaje grupę acetylową w otrzymanym związku chlorowcowaniu w zwykły sposób, lub poddając związek o ogólnym wzorze (XI) bromowaniu stosując hydrotribromek pirolidonu lub podobny w kwaśnych warunkach, aby usunąć grupę metoksymetylową i bromuje grupę acetylową w tym samym czasie.
Następnie, związek o ogólnym wzorze (VIIb) redukuje się stosując środek redukujący taki jak trietylosilan, fenolową grupę hydroksylową otrzymanego związku alkiluje lub aryloalkiluje w zwykły sposób i otrzymuje się związek o ogólnym wzorze (IIIc).
Spośród związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (Illd) można otrzymać sposobem 3 przedstawionym na schemacie:
Sposób 3
1a 2 3 4c 1 (gdzie R , R, R, R , X i X mają wyżej podane znaczenia).
Fenolową pochodną o ogólnym wzorze (XII) alkiluje się środkiem alkilującym o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid. Pierścień benzenowy otrzymanego związku formyluje się stosując kwas trifluorooctowy i heksametylenotetraminę i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XIII). Następnie, grupę formylową w związku (XIII) przekształca się w grupę epoksy w zwykły sposób, grupę epoksy redukcyjnie rozszczepia w zwykły sposób i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XIVa). Hydroksylową grupę
PL 197 453 B1 alkoholową w związku o ogólnym wzorze (XIVa) przekształca się w zwykły sposób w grupę opuszczającą i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (Illd).
Spośród związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (IIIe) otrzymuje się sposobem 4 przedstawionym na schemacie:
Sposób 4
gdzie R4d oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub grupę chlorowco(niższą alkilową), a R1a, R2, R3, X1 i Bn mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną anilinową o ogólnym wzorze (XV) dwuazuje się w zwykły sposób i otrzymany związek hydrolizuje przekształcając go w pochodną fenolową. Związek fenolowy benzyluje się stosując halogenek benzylu, taki jak bromek benzylu, i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XVI).
Pochodną fenolową o ogólnym wzorze (XVII) otrzymuje się w wyniku reakcji związku o ogólnym wzorze (XVI) z tlenkiem etylenu w obecności silnej zasady, takiej jak tert-butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran i poddaje otrzymany związek odbenzylowaniu w zwykły sposób. Otrzymaną pochodną fenolową o ogólnym wzorze (XVII) alkiluje się stosując środek alkilujący o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XIVb). Alkoholową grupę hydroksylową w związku o ogólnym wzorze (XIVb) przekształca się w zwykły sposób w grupę opuszczającą i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (IIIe).
Spośród związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (Illf) można otrzymać sposobem 5 przedstawionym na schemacie:
Sposób 5
w którym R4e oznacza zabezpieczoną grupę aminową, zabezpieczoną grupę mono(niższą alkilo)aminową lub grupę di(niższą alkilo)aminową R4f oznacza grupę nitrową, zabezpieczoną grupę aminową, zabezpieczoną grupę mono(niższą alkilo)aminową lub grupę di(niższą alkilo)aminową, R1a, r2, r3, X i x1 mają wyżej podane znaczenia.
PL 197 453 B1
Związek o ogólnym wzorze (XIVc) otrzymuje się poddając pochodną fenolową o ogólnym wzorze (XVIII) nitrowaniu w zwykły sposób, i poddając fenolową grupę hydroksylową w otrzymanym związku alkilowaniu środkiem alkilującym o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid. Grupę nitrową w związku o ogólnym wzorze (XIVc) redukuje się w zwykły sposób otrzymując związek aminowy, po czym grupę aminową w tym związku alkiluje się lub zabezpiecza w dowolny sposób i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XIVd).
Spośród związków o ogólnym wzorze (XIVd), związki w których R4e oznacza grupę dimetyloaminową można także otrzymać w wyniku katalitycznego uwodorniania związku o ogólnym wzorze (XIVc) w obecności formaldehydu w zwykły sposób.
Alkoholową grupę hydroksylową otrzymanego związku o ogólnych wzorach (XIVc) lub (XIVd) przekształca się w grupę opuszczającą w zwykły sposób i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (Illf).
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (IIIa) można otrzymać w sposób 6 przedstawiony na schemacie:
Sposób 6
gdzie Et oznacza grupę etylową, a R1a, R2, R3, X, X1, Bn i MOM mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną kwasu fenylooctowego o ogólnym wzorze (XIX) estryfikuje się i benzyluje w zwykły sposób i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XX).
Związek o ogólnym wzorze (XXI) otrzymuje się w wyniku redukcji związku o ogólnym wzorze (XX), stosując jako środek redukujący wodorek litowoglinowy, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, zabezpieczając alkoholową grupę hydroksylową otrzymanego związku eterem chlorometylometylowym w zwykły sposób, i poddając cyjanowaniu pierścień benzenowy otrzymanego związku stosując cyjanek miedziowy lub tym podobny.
Grupę benzylową związku o ogólnym wzorze (XXI) usuwa się w zwykły sposób. Otrzymany związek alkiluje się stosując środek alkilujący o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, i grupę metoksymetylową usuwa się z otrzymanego związku w warunkach kwaśnych otrzymując związek o ogólnym wzorze (XIVe). Alkoholową grupę hydroksylową otrzymanego związku o ogólnym wzorze (XIVe) przekształca się w zwykły sposób w grupę opuszczającą i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (IIIg).
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (Illh) można otrzymać sposobem 7 przedstawionym na schemacie.
Sposób 7
(gdzie R1a, X, X1 i Et mają wyżej podane znaczenie)
PL 197 453 B1
Związek alkoholowy o ogólnym wzorze (XXIII) otrzymuje się redukując pochodną kwasu fenylooctowego o ogólnym wzorze (XXII) środkiem redukującym takim jak kompleks boranu z dimetylosiarczkiem w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, i poddając fenolową grupę hydroksylową w otrzymanym związku alkilowaniu z użyciem środka alkilującego o ogólnym wzorze (V), w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid. Następnie, związek alkoholowy o ogólnym wzorze (XXIII) poddaje się reakcji ze związkiem chlorującym takim jak podchloryn tert-butylowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub chloroform, i alkoholową grupę hydroksylową przekształca się w grupę opuszczającą w zwykły sposób, otrzymując związek o ogólnym wzorze (Illh).
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (IIIi) można otrzymać sposobem 8 przedstawionym na schemacie:
Sposób 8
w którym R1a, R2, R3, R5, X1 i Bn mają wyżej podane znaczenia.
Fenolową grupę hydroksylową pochodnej fenolowej o ogólnym wzorze (XXIV) benzyluje się w zwykły sposób, i alkoholową grupę hydroksylową w otrzymanym związku zamienia na brom w reakcji bromowania stosując trifenylofosfinę i tetrabromek węgla w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, i otrzymuje w wyniku związek o ogólnym wzorze (XXV).
Dalej, grupę nitrową w związku o ogólnym wzorze (XXV) redukuje się w zwykły sposób, grupę aminową w otrzymanym związku przekształca się w grupę amidową stosując reaktywną funkcjonalną pochodną taką jak halogenek kwasowy lub aktywny ester i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XXVI). Związek o ogólnym wzorze (IIIi) otrzymuje się poddając związek o ogólnym wzorze (XXVI) odbenzylowaniu w zwykły sposób i poddając otrzymany związek alkilowaniu środkiem alkilującym o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid.
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (IIIj) można otrzymać sposobem 9 przedstawionym na schemacie:
PL 197 453 B1
Sposób 9
w którym R6 i R7 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R1a, R2, R3, X1, Bn i MOM mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną styrenu o ogólnym wzorze (XXVIII) otrzymuje się poddając pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze (XXVII) estryfikacji i benzylowaniu w zwykły sposób i następnie poddając otrzymany związek reakcji Wittiga stosując bromek metylotrifenylofosfoniowy lub tym podobny.
Związek o ogólnym wzorze (XXIX) otrzymuje się przekształcając pochodną styrenu o ogólnym wzorze (XXVIII) hydroborowaniu-utlenianiu, stosując odczynnik boranowy taki jak 9-borabicyclo[3.3.1]-nonan i związek nadtlenkowy taki jak wodoronadtlenek, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w pochodną alkoholową i zabezpieczając alkoholową grupę hydroksylową otrzymanej pochodnej alkoholowej za pomocą eteru chlorometylometylowego.
Związek o ogólnym wzorze (XXXI) otrzymuje się ze związku o ogólnym wzorze (XXIX) poddając go reakcji ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze (XXX), lub przez hydrolizę związku o ogólnym wzorze (XXIX), przekształcając otrzymaną pochodną kwasu benzoesowego w reaktywną pochodną funkcjonalną, taką jak halogenek kwasowy lub aktywny ester, w zwykły sposób i poddając otrzymany związek reakcji ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze (XXX). Następnie, grupę metoksymetylową w związku o ogólnym wzorze (XXXI) usuwa się w kwaśnym środowisku i otrzymaną alkoholową grupę hydroksylową zamienia się atomem bromu w zwykły sposób otrzymując związek o ogólnym wzorze (XXXII).
Po odbenzylowaniu związku o ogólnym wzorze (XXXII) w zwykły sposób, otrzymany związek alkiluje się stosując jako środek alkilujący związek o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (IIIj).
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (Illk) można otrzymać sposobem 10 przedstawionym na schemacie:
PL 197 453 B1
Sposób 10
gdzie R1a i X1 mają wyżej podane znaczenia.
Pochodną fenolową o ogólnym wzorze (XXXIII) alkliluje się stosując środek alkilujący o ogólnym wzorze (V) w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XXXIV). Związek o ogólnym wzorze (Illk) otrzymuje się w wyniku zamiany alkoholowej grupy hydroksylowej w związku o ogólnym wzorze (XXXIV) atomem bromu przez bromowanie, stosując trifenylofosfinę i tetrabromek węgla w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, a następnie otrzymany związek poddaje reakcji ze środkiem chlorującym takim jak podchloryn tert-butylu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub chloroform.
Ze związków o ogólnych wzorach (III) lub (IIIa), związki o ogólnym wzorze (Illm) można otrzymać sposobem 11 przedstawionym na schemacie:
Sposób 11
gdzie R1a, X1 i Bn mają wyżej podane znaczenie.
Związek o ogólnym wzorze (XXXVI) otrzymuje się w wyniku reakcji pomiędzy pochodną benzoesanu o ogólnym wzorze (XXXV) a dimetyloaminą, lub w wyniku zwykłej hydrolizy pochodnej benzoesanu o wzorze (XXXV) prowadzącej do pochodnej kwasu benzoesowego, przeprowadzając pochodną kwasu benzoesowego w reaktywną pochodną funkcjonalną taką jak halogenek kwasowy lub aktywny ester, i poddając otrzymany związek reakcji z dimetyloaminą.
Związek o ogólnym wzorze (XXXVI) przekształca się w pochodną alkoholową przez hydroborowanie-utlenianie za pomocą boranu, takiego jak 9-borabicyklo[3.3.1]nonan i związku nadtlenkowego takiego jak wodoronadtlenek, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran. Alkoholową grupę hydroksylową otrzymanej pochodnej zamienia się na atom bromu w wyniku reakcji bromowania, stosując trifenylofosfinę i tetrabromek węgla w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (XXXVII). Po odbenzylowaniu związku o ogólnym wzorze (XXXVII) w zwykły sposób, fenolową grupę hydroksylową otrzymanego związku alkiluje się stosując jako środek alkilujący związek o ogólnym wzorze (V) w obecności
PL 197 453 B1 zasady, takiej węglan potasu lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid i otrzymuje związek o ogólnym wzorze (Illm).
W powyższych sposobach wytwarzania, termin „zabezpieczona grupa aminowa i „zabezpieczona grupa mono(niższa alkilo)aminowa oznacza grupę aminową i grupę mono(niższą alkilo)aminową, które są zabezpieczone grupą zabezpieczającą ogólnie stosowaną do zabezpieczenia grupy aminowej, taką jak grupa tert-butoksykarbonylowa, grupa benzyloksykarbonylowa i tym podobne, a termin „grupa opuszczająca oznacza grupę opuszczającą zwykle stosowaną przy N-alkilowaniu, taką jak grupa p-toluenosulfonyloksy, grupa metanosulfonyloksy, atom chloru, atom bromu, atom jodu i tym podobne.
Związki przedstawione ogólnymi wzorami (IV), (V), (VI), (VIII), (XII), (XV), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXVII), (XXX) i (XXXIII), które stosuje się jako materiały wyjściowe w wyżej przedstawionych sposobach wytwarzania, są handlowo dostępne lub można je łatwo otrzymać sposobem opisanym w literaturze (Publikacja międzynarodowego zgłoszenia Nr WO 94/22834, WO 98/07710, J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1994, str. 2169-2176, S.Afr.J.Chem., tom 34, str. 132-133 (1981) itd.).
Pochodne kwasu fenoksyoctowego według wynalazku o ogólnym wzorze (I), można przekształcić w zwykły sposób w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami takich soli są kwasowe sole addycyjne utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy, kwasowe sole addycyjne utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy, nieorganiczne sole zasadowe, takie jak sól sodowa, sól potasowa i sól wapniowa, i sole otrzymane z zasadami organicznymi, takimi jak trietyloamina, piperydyna, morfolina, pirydyna i lizyna.
Związki według wynalazku obejmują ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda i etanol.
Związki według wynalazku otrzymane opisanymi wyżej sposobami można wyodrębnić i oczyścić stosując konwencjonalne sposoby rozdziału, takie jak frakcjonowana rekrystalizacja, oczyszczanie z użyciem chromatografii i ekstrakcja rozpuszczalnikowa.
Działanie pobudzające receptor ββ-adrenergiczny związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I) badano w następujący sposób.
Izolowano pęcherze moczowe fretek i wytworzono preparaty. Doświadczenie przeprowadzono metodą Magnusa. Naprężenie pęcherza moczowego bez dodatku testowanego związku wyrażono jako 100%, a naprężenie przy maksymalnym zwiotczeniu po dodaniu 105 M forskolinu wyrażono jako 0%. Testowany związek podawano kumulacyjnie. Działanie testowanego związku pobudzające receptor e3-adrenergiczny oceniano na podstawie stężenia testowanego związku konieczne dla uzyskania 50% zmniejszenia naprężenia (to znaczy, wartość EC50) (Japanese Journal of Urology, tom 89, Nr 2, str. 272 (1998).
Na przykład, działanie pobudzające receptor e3-adrenergiczny kwasu 2-[2-chloro-4-[2-[[1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowego wynosi 4,2x109 M (wartość EC50).
Tak więc, związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) są doskonałymi środkami pobudzającymi receptor e3-adrenergiczny o bardzo silnym działaniu.
Działanie pobudzające receptor e3-adrenergiczny i działanie pobudzające receptor ββ-adrenergiczny związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I) badano następującymi sposobami.
Doświadczenie przeprowadzono stosując przedsionek serca szczura według metody Magnusa. Zwiększenie częstości akcji serca po dodaniu 108 M izoproterenolu wyrażono jako 100%. Testowany związek podawano kumulacyjnie.
Działanie pobudzające receptor e3-adrenergiczny testowanego związku oceniano na podstawie stężenia testowanego związku konieczne dla uzyskania 50% zwiększenia częstości akcji serca (to jest wartość EC50).
Stosowano także preparaty wytworzone z wyizolowanej macicy ciężarnych szczurów i eksperyment przeprowadzono według metody Magnusa. Ilość skurczów macicy w ciągu 5 minut przed podaniem testowanego związku wyrażono jako 100%. Testowany związek podawano kumulacyjnie. Działanie pobudzające receptor ββ-adrenergiczny testowanego związku oceniano jako stężenie testowanego związku, które jest konieczne żeby sumaryczna ilość skurczów w ciągu 5 minut po dodaniu
PL 197 453 B1 testowanego związku dawała 50% zmniejszenie sumarycznej ilości skurczów w ciągu 5 minut przed dodaniem testowanego związku (tj. wartość EC50).
Na przykład, działania pobudzające receptor β-ι-adrenergiczny i e2-adrenergiczny dla kwasu 2-[2-chloro-4-[2-[[(7S,2RJ-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowego wynoszą, 7,0x105 M i 1,4x105 M (wartości EC50), odpowiednio. Związek ten jest selektywnym środkiem pobudzającym receptor ββ-adrenergiczny o zmniejszonym działaniu pobudzającym receptor β-ι-adrenergiczny i e2-adrenergiczny w porównaniu z działaniem pobudzającym receptor ββ-adrenergiczny.
Pochodne kwasu fenoksyoctowego według wynalazku o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają doskonałe działanie pobudzające receptor ββ-adrenergiczny i są bardzo użyteczne jako środki zapobiegające lub leczące otyłość, hiperglikemię, choroby spowodowane przez nadmierną ruchliwość jelitową, takie jak biegunka i zespół jelita drażliwego, depresję, częstomocz, nietrzymanie moczu, choroby wywołane przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego i tym podobne.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) są ponadto bardzo bezpieczne. Ostrą toksyczność sprawdzono na szczurach, na przykład, podając im chlorowodorek 2-[2-chloro-4-[2-[[(7S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu w dawce 2 g/kg - nie stwierdzono uśmiercenia szczurów.
Pochodne kwasu fenoksyoctowego i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku o ogólnym wzorze (I) stosowane w praktyce leczniczej, podawane są doustnie lub pozajelitowo w formie odpowiedniej kompozycji, takiej jak proszki, granulki, drobne granulki, tabletki, kapsułki, iniekcje, roztwory, maści, czopki, okłady z papki i tym podobne. Takie farmaceutyczne kompozycje można przyrządzać w konwencjonalny sposób stosując konwencjonalne farmaceutyczne nośniki, zaróbki i tym podobne.
Dawka odpowiednio zależy od wieku, płci, wagi ciała i stopnia choroby u każdego leczonego pacjenta, i w przybliżeniu jest w zakresie od 1 do 1000 mg na dzień dla dorosłej osoby, w przypadku doustnego podawania i w przybliżeniu jest w zakresie od 0,01 do 100 mg na dzień dla dorosłej osoby, w przypadku podawania pozajelitowego, i dzienną dawkę można podzielić na jedną do kilku dawek podawanych w ciągu dnia.
Wynalazek jest zilustrowany bardziej szczegółowo w przykładach odniesienia, przykładach i przykładach opisowych. Jednakże, wynalazek nie ogranicza się tylko do tych przykładów.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a1
2-[2-bromo-4-(2-bromoacetylo)fenoksyoctan etylu
Do roztworu 2-bromofenolu (3,0 ml) w acetonie (52 ml) dodano węglan potasu (5,36 g) i bromooctan etylu (3,44 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu nierozpuszczalnego materiału przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dodano chłodząc lodem do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano uprzednio przez 30 minut po dodaniu bromku bromoacetylu (2,26 ml) do mieszanej zawiesiny chlorku glinowego (10,4 g) w 1,2-dichloroetanie (86 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[2-bromo-4-(2-bromoacetylo)fenoksy]octan etylu (4,57 g).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 4,36 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=9,7Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,7, 2,2Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
W podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 1, stosując odpowiednie pochodne fenolowe, otrzymano następujące związki.
2-[4-(2-bromoacetylo-2,5-dichlorofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 4,31 (2H,q,J=7,1Hz), 4,51 (2H,s), 4,76 (2H,s), 6,85 (1H,s), 7,76 (1H, s).
2-[4-(2-bromoacetylo-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,31 (3H, t,J=7,1Hz), 2,30 (3H,s), 2,52 (3H,s), 4,28 (2H,q,J=7,1Hz), 4,40 (2H,s), 4,69 (2H,s), 6,54 (1H,s), 7,56 (1H,s).
PL 197 453 B1
2-[4-(2-bromoacetylo-2-etylofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J=7, 6Hz), 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 2,75 (2H,q,J=7,6Hz), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,39 (2H,s), 4,72 (2H,s), 6,74 (1H,d,J=8,5Hz), 7,80-7,85 (2H,m).
2-[4-(2-bromoacetylo-2-chloro-5-metylofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,37 (sH, t,J=7,1Hz), 2,53 (3H,s), 4,29 (2H,q,J=7,1Hz), 4,37 (2H,s), 4,77 (2H,s), 6,71 (1H,s), 7,79 (1H,s).
2-[4-(2-bromoacetylo-2,5-difluorofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 4,30 (2H, q, J=7,1Hz), 4,46 (2H,s), 4,77 (2H,s), 6,66 (1H,dd,J=11,7Hz, 6,4Hz), 7,73 (1H,dd,J=11,3, 6,6Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
2-[4-(2-bromoacetylo-2-hydroksyfenoksy]octan etylu
Do roztworu 3',4'-dihydroksyacetofenonu (2,00 g) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan litu (2,44 g), i bromek benzylu (4,0 ml), mieszaninę mieszano przez 14,5 godziny w 50°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwas solny i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano mieszanym roztworem eteru dietylowego i octanu etylu (3:1). Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na krótkiej kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu=4/1) i otrzymano 4'-benzyloksy-3'-hydroksyacetofenon (2,00 g). Do roztworu otrzymanego 4'-benzyloksy-3'-hydroksyacetofenonu (2,00 g) w dichlorometanie (25 ml), stosując mieszanie i oziębianie lodem, dodano N,N-diisopropyloetyloaminę (2,2 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Następnie, dodano eter chlorometylometylowy (1,2 ml) do tej mieszaniny i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu=3/1) i otrzymano 4'-benzyloksy-3'-metoksymetoksy-acetofenon (2,28 g).
Do roztworu otrzymanego 4'-benzyloksy-3'-metoksymetoksyacetofenonu (2,28 g) w metanolu (20 ml) dodano 10% pallad na węglu (wilgotny, 50% wody) (687 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) i do roztworu dodano węglan potasu (1,21 g) oraz bromooctan etylu (1,0 ml). Mieszaninę mieszano przez 13 godzin w 40°C, potem wylano do wody i ekstrahowano mieszaniną eteru dietylowego i octanu etylu (5/1). Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na krótkiej kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 3/1) i otrzymano 2-(4-acetylo-2-metoksymetoksyfenoksy)octan etylu (1,52 g).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,29 (3H,t,J=7,1Hz), 2,56 (3H,s), 3,54 (3H,s), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,77 (2H,s), 5,30 (2H,s), 6,83 (1H, d,J=8,5Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,5, 2,1Hz), 7,78 (1H,d,J=2,1Hz).
Do roztworu 2-(4-acetylo-2-metoksymetoksyfenoksy)octanu etylu (1,51 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano wodorotribromek pirolidonu (2,92 g) i mieszaninę mieszano przez 21 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan dietylu/dichlorometan = 3/2/2) i potem krystalizowano z mieszaniny heksanu z eteru dietylowego (1/1) otrzymując 2-[4-(2-bromoacetylo)-2-hydroksyfenoksy]octan etylu (780 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,31 (3H,t,J=7,1Hz), 4,29 (2H,q,J=7,1Hz), 4,39 (2H,s), 4,73 (2H,s), 6,79 (1H,br), 6,91 (1H,d,J=8,5Hz), 7,54 (1H,dd,J=8,5, 2,2Hz), 7,60 (1H,d, J=2,2Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
W podobny sposób do opisanego w przykładzie odniesienia 3, stosując bromoetan zamiast eteru chlorometylometylowego, otrzymano następujący związek.
2-[4-(2-bromoacetylo)-2-etoksyfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,30 (3H,t,J=7,1Hz), 1,49 (3H,t,J=7,0Hz), 4,18 (2H,q,J=7,0Hz), 4,28 (2H,q, J=7,1Hz), 4,40 (2H,s), 4,77 (2H,s), 6,82 (1H,d,J=8,2Hz), 7,50-7,60 (2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
2-[2-Bromo-4-(2-bromoetylo)fenoksy]octan etylu
PL 197 453 B1
Do roztworu 2-[2-bromo-4-(2-bromoacetylo)fenoksy]octanu etylu (2,12 g) w kwasie trifluorooctowym (4,29 ml) dodano trietylosilan (2,67 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: heksan/octan etylu = 5/1) i otrzymano 2-[2-bromo-4-(2-bromoetylo)fenoksy]octan etylu (1,84 g).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,29 (3H,t,J=7,1Hz), 3,08 (2H,t,J=7,5Hz), 3,52 (2H,t,J=7,5Hz), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,68 (2H,s), 6,77 (1H,d,J=8,4Hz), 7,08 (1H,dd,J=8,4, 2,2Hz), 7,42 (1H, d,J=2,2Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
Poniższe związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 5 stosując odpowiednie pochodne fenoksyoctanu etylu.
2-[4-(2-bromoetylo)-2-metylofenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCfe) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 2,28 (3H,s), 3,07 (2H,t,J=7,6Hz), 3,52 (2H,t,J=7,6Hz), 4,26 (2H,q,J=7,1Hz), 4,62 (2H,s), 6,64 (1H,d,J=8,2Hz), 6,96 (1H,dd,J=8,2, 1,9Hz), 7,00 (1H,d,J=1,9Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-etylofenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,22 (3H,t,J=7,5Hz), 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 2,69 (2H,q,J=7,5Hz), 3,08 (2H,t,J=7,7Hz), 3,52 (2H,t,J=7.7Hz), 4,52 (2H,1,J=7,1Hz), 4,61 (2H,s), 6,65 (1H,d,J=8,3Hz), 6,96 (1H,dd, J=8,3, 2,2Hz), 7,01 (1H, d, J=2,2Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-etoksyfenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,46 (3H, t, J=7,0Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,53 (2H,t,J=7,6Hz), 4,10 (2H,q,J=7,0Hz), 4,26 (2H,q,J=7,1Hz), 4,66 (2H,s), 6,70 (1H,dd,J=8,1, 2,0Hz), 6,75 (1H,d,J=2,0Hz), 6,81 (1H,d,J=8,1Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-hydroksyfenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 3,06 (2H, t, J=7,6Hz), 3,52 (2H, t,J=7,6Hz), 4,27 (2H,q, J=7,2Hz), 4,63 (2H,s), 6,40 (1H,br), 6,66 (1H,dd,J=8,3, 2,0Hz), 6,80-6,90 (2H,m).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2,5-dichlorofenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCls) δ ppm:1,31 (3H,t,J=7,1Hz), 3,19 (2H, t, J=7,5Hz), 3,54 (2H,t,J=7,5Hz), 4,29 (2H,q,J=7,1Hz), 4,68 (2H,s), 6,86 (1H,s), 7,30 (1H,s).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCła) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 2,24 (3H,s), 2,26 (3H,s), 3,00-3,10 (2H,m), 3,40-3,50 (2H,m), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,61 (2H,s), 6,50 (1H,s), 6,93 (1H,s).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-chloro-5-metylofenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t,J=7,2Hz), 2,27 (3H,s), 3,07 (2H,t,J=7,8Hz), 3,47 (2H,t,J=7,8Hz), 4,27 (2H,q, J=7,2Hz), 4,67 (2H,s), 6,65 (1H,s), 7,17 (1H,s).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2,5-difluorofenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,31 (3H,t,J=7,2Hz), 3,11 (2H,t,J=7,3Hz), 3,53 (2H,t,J=7,3Hz), 4,28 (2H,q,J=7,2Hz), 4,67.
(2H,s), 6,66 (1H,dd,J=10,4, 6,9Hz), 6,97 (1H, dd, J=11,2, 6,9Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
2-[2-Benzyloksy-4-(2-bromoetylo)fenoksy]octan etylu.
Do roztworu 2-[4[(2-bromoetylo)-2-hydroksyfenoksy]octanu etylu (400 mg) w N,N-di-metyloformamidzie (4 ml) dodano węglan potasu (200 mg) i bromek benzylu (0,17 ml) i mieszaninę mieszano przez 13,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano mieszaniną eteru dietylowego i octanu etylu (3/1). Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 17/3) otrzymując 2-[2-benzyloksy-4-(2-bromoetylo)fenoksy]octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,28 (3H,t,J=7,1Hz), 3,05 (2H,t,J=7,6Hz), 3,48 (2H,t,J=7,6Hz), 4,24 (2H,q,J=7,1Hz), 4,68 (2H,s), 5,15 (2H,s), 6,73 (1H,dd,J=8,2, 2,0Hz), 6,79 (1H,d,J=2,0Hz), 6,84 (1H,d,J=8,2Hz), 7,20-7,50 (5H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
Bromek 3',5'-dichloro-4'-hydroksyfenacylu
Do roztworu 4-acetylo-2,6-dichlorofenolu (157 mg) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano wodorotribromek pirolidonu (418 mg) i katalityczną ilość stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano przez 5,5 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej
PL 197 453 B1 wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 3/1) i otrzymano bromek 3',5'-dichloro-4'hydroksyfenacylu (197 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4,34 (2H,s), 6,33 (1H,br s), 7,94 (2H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
Bromek 3'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu
Do mieszanej zawiesiny chlorku glinu (17,8 g) w 1,2-dichloroetanie (149 ml) dodano bromek bromoacetylu (3,88 ml) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie, 2-fluoroanizol (5,0 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii stosując kolumnę z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu =5/1) otrzymując bromek 4'-(2-bromoacetoksy)-3'-fluorofenacylu (4,13 g) i zanieczyszczony bromek 3'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu (2,57 g). Do roztworu otrzymanego bromku 4'-(2-bromoacetoksy)-3'-fluorofenacylu (4,13 g) w etanolu (58,3 ml) dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (6,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 25 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N kwas solny (6,0 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości i powyższego zanieczyszczonego bromku 3'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii stosując kolumnę z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu =5/1) otrzymano bromek 3'-fluoro-4'-hydroksyfenacylu (4,78 g).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 4,37 (2H,s), 5,85 (1H,br), 7,10 (1H,t,J=8,4Hz), 7,70-7,85 (2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
4-(2-Bromoetylo)-2,6-dichlorofenol
Do roztworu bromku 3',5'-dichloro-4'hydroksyfenacylu (186 mg) w kwasie trifluorooctowym (507 μΙ) dodano trietylosilan (345 μΙ) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii stosując kolumnę z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu =12/1) i otrzymano 4-(2-bromoetylo)-2,6-dichlorofenol (104 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 3,06 (2H,t,J=7,3Hz), 3,52 (2H,t,J=7,3Hz), 5,78 (1H,br s), 7,13 (2H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
W podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 10 otrzymano, stosując odpowiednią pochodną bromku fenacylu, następujący związek.
4-(2-Bromoetylo)-2-fluorofenol 1H-NMR (CDCła) δ ppm: 3,08 (2H, t, J=7,4Hz), 3,52 (2H, t, J=7,4Hz), 4,70 (1H,br), 6,85-7,00 (3H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
5'-(2-Bromoetylo)-2'hydroksyformanilid
Do roztworu alkoholu 2'-hydroksyfenetylowego (4,28 g) w kwasie octowym (40 ml) dodano 2,6 ml kwasu azotowego i mieszaninę mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem dodano wodę do pozostałości i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano alkohol 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylowy (5,38 g). Do roztworu otrzymanego alkoholu 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylowego (2,62 g) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) dodano węglan potasu (2,17 g) i bromek benzylu (2,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano mieszanym roztworem eteru dietylowego i octanu etylu (9/1). Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: eter dietylowy/dichlorometan = 1/1) i otrzymano alkohol 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetylu (3,31 g).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,42 (1H,br), 2,85 (2H, t, J=6,4Hz), 3,87 (2H, t, J=6,4Hz), 5,22 (2H, s), 7,06 (1H, d,J=8,6Hz), 7,30-7,50 (6H,m), 7,74 (1H,d,J=2,2Hz).
Do roztworu alkoholu 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetylu (2,17 g) w dichlorometanie (30 ml) dodano tetrabromek węgla (2,90 g) i trifenylofosfinę (2,08 g) i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temPL 197 453 B1 peraturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: eter dietylowy/dichlorometan = 3/1) i otrzymano bromek 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetylu (2,12 g).
1H-NMR (CDCfe) δ ppm:3,15 (2H, t,J=7,1Hz), 3,55 (2H,t,J=7,1Hz), 5,23 (2H,s), 7,08 (1H,d,J=8,6Hz), 7,30-7,50 (6H,m), 7,73 (1H,d,J=2,3Hz).
Do roztworu bromku 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetylu (4,32 g) w etanolu (35 ml) dodano 2N kwas chlorowodorowy (26 ml) i sproszkowane żelazo (3,0 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu, nierozpuszczalny materiał odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml). Do tego roztworu dodano mieszany roztwór kwasu mrówkowego i bezwodnika octowego (3/5) (2,0 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 4/1) i otrzymano 2'-benzyloksy-5'-(2-bromoetylo)formanilid (1,25 g).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 3,00-3,30 (2H,m), 3,50-3,80 (2H,m), 5,00-5,20 (2H,m), 5,85-7,15 (2H,m), 7,30-8,80 (8H,m).
Do roztworu 2'-benzyloksy-5'-(2-bromoetylo)formanilidu (510 mg) w metanolu (8 ml) dodano 10% palladu na węglu (wilgotny, 50% wody) i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Katalizator odsączono a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: metanol/dichlorometan/eter dietylowy = 1/10/10) i otrzymano 5'-(2-bromoetylo)-2'-hydroksy-formanilid (339 mg).
1H-NMR (DMSO3) δ ppm: 2,80-3,20 (2H,m), 3,50-3,90 (2H,m), 6,70-7,30 (2H,m), 7,80-8,60 (2H,m), 9,10-10,60 (2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
2-[4-(2-bromoetylo)-2,6-dichlorofenoksy]octan metylu
Do roztworu 4-(2-bromoetylo)-2,6-dichlorofenolu (104 mg) w acetonie (1,2 ml) dodano węglan potasu (133 mg) i bromooctan metylu (73 μΙ) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalny materiał odsączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono stosując średniociśnieniową chromatografię kolumnową na silikażelu (eluent: heksan/octan etylu= 12/1) i otrzymano 82 mg 2-[4-(2-bromoetylo)-2,6-dichloro>fenoksy]octanu metylu.
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 3,09 (2H, t, J=7,3Hz), 3,53 (2H, t, J=7,3Hz), 3,85 (3H,s), 4,63 (2H,s), 7,17 (2H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
W podobne sposób do opisanego w przykładzie odniesienia 13 otrzymano następujące związki, stosując odpowiednią pochodną fenolu.
2-[4-(2-bromoetylo)-2-fluoiOfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 3,09 (2H, t, J=7,5Hz), 3,52 (2H, t, J=7,5Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,67 (2H, s), 6,85-7,00 (3H,m).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-formyloaminofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,15-1,40 (3H,m), 3,00-3,30 (2H,m), 3,45-3,80 (2H,m), 4,20-4,35 (2H,m), 4,60-4,70 (2H,m), 6,75-7,15 (2H,m), 8,00-8,80 (3H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
Alkohol 4'-hydroksy-3'-(trifluorometylo)fenetylowy
Do mieszanego roztworu 4-bromo-2-(trifluorometylo)aniliny (7,05 g) w etanolu (70 ml) dodano 43% wodny kwas tetrafluoroborowy (14,1 ml) i azotan izoamylu (5,5 ml), stosując chłodzenie lodem, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy i wytrącony osad zebrano przez odsączenie otrzymując tetrafluoroboran 4-bromo-2-(trifluorometylo)-benzenodiazoniowy (8,69 g). Roztwór (80 ml) otrzymanego tetrafluoroboranu 4-bromo-2-(trifluorometylo)benzenodiazoniowego (8,69 g) w kwasie octowym mieszano przez 12 godzin w 120°C i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano wodę i otrzy18
PL 197 453 B1 maną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 2/1) i otrzymano 4-bromo-2-(trifluorometylo)fenol (4,37 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:5,80 (1H,br s), 6,86 (1H, d,J=8,7Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 7,63 (1H, d,J=2,4Hz).
Do roztworu 4-bromo-2-(trifluorometylo)fenolu (4,37 g) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan potasu (3,75 g) i bromek benzylu (2,59 ml) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 10/1) i otrzymano eter benzylo 4-bromo-2-(trifluorometylo)fenylowy (3,37 g). Do roztworu otrzymanego eteru benzylo 4-bromo-2-(trifluorometylo)fenylowego (2,05 g) w eterze dietylowym (20 ml) dodano, stosując mieszanie, 1,4M roztwór tert-butylolitu w pentanie (11,4 ml) w -100°C i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano nadmiarowa ilość tlenku etylenu i mieszaninę stopniowo ogrzewano do -50°C. Następnie, nasycony wodny roztwór chlorku amonowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 2/1) i otrzymano alkohol 4'-benzyloksy-3'-(trifluorometylo)fenetylowy (1,46 g).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 2,83 (2H, t,J=6,5Hz), 3,54 (2H, t,J=6,5Hz), 5,17 (2H, s), 6,97 (1H, d,J=8,5Hz), 7,28-7,48 (7H,m).
Do roztworu (5 ml) alkoholu 4'-benzyloksy-3'-(trifluorometylo)fenetylowego (328 mg) w etanolu dodano 10% palladu na węglu (73 mg) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując alkohol 4'-hydroksy-3'-(trifluorometylo)fenetylowy (195 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,66 (2H, t,J=6,8Hz), 3,50-3,60 (2H,m), 4,61 (1H, t,J=5,1Hz), 6,92 (1H, d,J=8,3Hz), 7,28 (1H,d,J=8,3Hz), 7,32 (1H,s), 10,25 (1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16
Alkohol 3'-etoksy-4'-hydroksyfenetylowy
Do mieszanego roztworu kwasu 3'-etoksy-4'-hydroksyfenylooctowego (1,0 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano kompleks borano-dimetylo siarczku (1,3 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin, stosując mieszanie. Po dodaniu metanolu (20 ml) do mieszaniny reakcyjnej, otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia, mieszając, przez jedną godzinę i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N kwasem chlorowodorowych, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano alkohol 3'-etoksy-4'-hydroksyfenetylowy (790 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,39 (1H, t, J=6,2Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0Hz), 2,79 (2H, t, J=6,2Hz), 3,82 (2H, q, J=6,2Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0Hz), 5,67 (1H,s), 6,65-6,75 (2H,m), 6,86 (1H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17
2-[4-(2-Hydroksyetylo)-2-trifluorometylo)fenoksy]octan etylu
Do roztworu alkoholu 4'-hydroksy-3'-(trifluorometylo)fenetylowego (173 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano węglan potasu (176 mg) i bromooctan etylu (112 μΙ) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodny z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[4-(2-hydroksyetylo)-2-(trifluorometylo)fenoksy]octan etylu (268 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,40 (1H, t, J=5,6Hz), 2,85 (2H, t, J=6,5Hz), 3,81-3,90 (2H,m), 4,26 (2H, q, J=7,1Hz), 4,70 (2H,s), 6,83 (1H, d, J=8,4Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 2,1Hz), 7,46 (1H, d, J=2,1Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18
W podobny sposób do opisanego w przykładzie odniesienia 17 otrzymano następujące związki, stosując odpowiednią pochodną fenolu.
PL 197 453 B1
2-[4-(2-Hydroksyetylo)-2-nitrofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,58 (1H, br), 2,86 (2H, t, J=6,4Hz), 3,87 (2H, t, J=6,4Hz), 4,26 (2H, q, J=7,1Hz), 4,75 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8,6Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,6, 2,2Hz), 7,76 (1H, d, J=2,2Hz).
2-[4-(2-Hydroksyetylo)-2-metoksyfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCfe) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,40-1,50 (1H,m), 2,81 (2H, t, J=6,5Hz), 3,803,90 (5H, m), 4,26 (2H, q, J=7,1Hz), 4,66 (2H, s), 6,70-6,85 (3H, m).
2-[4-(2-Hydroksyetylo)-3-metoksyfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,1Hz), 1,57 (1H, t, J=5,9Hz), 2,83 (2H, t, J=6,4Hz), 3,75-3,85 (5H, m), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 4,59 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J=8,2, 2,5Hz), 6,55 (1H, d, J=2,5Hz), 7,50 (1H, d, J=8,2Hz).
2-[2-Etoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 1,38 (1H, t, J=6,3Hz), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz), 2,80 (2H, t, J=6,3Hz), 3,83 (2H, q, J=6,3Hz), 4,10 (2H, q, J=7,0Hz), 4,25 (2H, q, J=7,1Hz), 4,65 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J=8,1,2,0Hz), 6,78 (1H,d, J=2,0Hz), 6,83 (1H, d, J=8,1Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19
2-[2-Cyjano-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]octan etylu
Do roztworu kwasu 3'-bromo-4'-hydroksyfenylooctowego (1,26 g) w etanolu (10 ml) dodano stężonego kwasu siarkowego (50 μΙ) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wylano do lodu z wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3'-bromo-4'-hydroksyfenylooctan etylu (1,26 g). Do roztworu otrzymanego 3'-bromo-4'-hydroksyfenylooctanu etylu (1,26 g) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano węglan potasu (850 mg) i bromek benzylu (628 μ), i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 60°C. Następnie, reakcyjną mieszaninę wylano do lodu z wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4'-benzyloksy-3'bromofenylooctan etylu (1,72 g). Do mieszanego roztworu (10 ml) wodorku litowoglinowego (201 mg) w tetrahydrofuranie dodano roztwór 4'-benzyloksy-3'-bromofenylooctanu etylu (1,72 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) chłodząc lodem i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i nasycony wodny roztwór wodorosiarczanu potasu, i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: dichlorometan) i otrzymano alkohol 4'-benzyloksy-3'-bromofenetylowy (837 mg).
Do mieszanego roztworu otrzymanego alkoholu 4'-benzyloksy-3'-bromofenetylowego (728 mg) w dichlorometanie (8 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (665 μ) i eter chlorometylometylowy (323 μ) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano eter 2-bromo-4-(2-metoksymetoksyetylo)fenylowy (804 mg). Do roztworu eteru 2-bromo-4-(2-metoksymetoksyetylo)fenylowego (804 mg) w N,N-dimetylformamidzie (5 ml) dodano cyjanku miedzi(I) (458 mg) i mieszaninę mieszano przez 2 dni w 120°C. Potem, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzonitryl (711 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 3,26 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=6,5Hz), 4,59 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8,7Hz), 7,30-7,48 (7H, m).
Do roztworu 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzonitrylu (711 mg) w octanie etylu (10 ml) dodano 10% palladu na węglu (100 mg) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-hydroksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzonitryl (496 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 2,83 (2H, t, J=6,5Hz), 3,29 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6,5Hz), 4,61 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,5, 2,1Hz), 7,37 (1H, d, J=2,1Hz).
Do roztworu 2-hydroksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzonitrylu (496 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano węglan potasu (435 mg) i bromooctan etylu (292 μ) i mieszaninę miesza20
PL 197 453 B1 no przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2-[2-cyjano-4-(2-metoksymetoksyetylo)fenoksy]octan etylu (619 mg). Do roztworu otrzymanego 2-[2-cyjano-4-(2-metoksymetoksyetylo)fenoksy]octanu etylu (522 mg) w etanolu (5 ml) dodano stężony kwas solny (20 μΙ) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 70°C. Teraz mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[2-cyjano-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]octan etylu (449 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,60 (1H, br), 2,82 (2H, t, J=6,4Hz), 3,84 (2H,t, J=6,4Hz), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,74 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,38 (1H,dd, J=8,6, 2,1Hz), 7,47 (1H, d, J=2,1Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20
2-[5-Chloro-4-(2-hydro>ksyetylo)-2-metoksyfenoksy]octan etylu
Do roztworu 5-chloro-2-metoksyfenolu (488 mg) w acetonie (15 ml) dodano węglan cezu (1,20 g) i bromooctan etylu (375 μ) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalne materiały odsączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na krótkiej kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 6/1) otrzymując 2-(5-chloro-2-metoksyfenoksy)octan etylu (572 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 4,67 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=2,4Hz), 6,82 (1H, d, J=8,7Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz).
Do mieszanego roztworu 2-(5-chloro-2-metoksyfenoksy)octanu etylu (606 mg) w kwasie trifluorooctowym (12 ml) dodano heksametylenotetraminę (382 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 9 godzin w 60°C. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem dodano wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu do pozostałości i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 6/1) i otrzymano 2-(5-chloro-4-formylo-2-metoksyfenoksy)octan etylu (354 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,31 (3H, t, J=7,1Hz), 3,93 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,1Hz), 4,76 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,43 (1H, s), 10,32 (1H, s).
Do roztworu wodorku sodowego (35 mg) w dimetylosulfotlenku (6 ml) dodano jodku trimetylosulfoksoniowego (335 mg) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Do mieszaniny reakcyjnej, mieszając, wkroplono roztwór 2-(5-chloro-4-formylo-2-metoksyfenoksy)octanu etylu (346 mg) w dimetylosulfotlenku w temperaturze pokojowej, i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 6/1) i otrzymano 2-(5-chloro-2-metoksy-4-oksiranylofenoksy)octan etylu (135 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 2,64 (1H, dd, J=5,6, 2,6Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,6, 4,1Hz), 3,86 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,66 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,82 (1H, s).
Do roztworu 2-(5-chloro-2-metoksy-4-oksiranylofenoksy)octanu etylu (129 mg) w octanie etylu (2,5 ml) dodano 10% palladu na węglu (13 mg) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru.
Katalizator odsączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 1/1) i otrzymano 2-[5-chloro-4-(2-hydroksyetylo)-2-metoksyfenoksy]octan etylu (86 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,35-1,45 (1H, m), 2,94 (2H, t, J=6,6Hz),
3,80-3,95 (5H, m), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,65 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21
2-[5-Chloro-2-etoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]octan etylu
Do mieszanego roztworu 2-[2-etoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]octanu etylu (1,15 g) w dichlorometanie (4,3 ml) dodano podchlorynu tert-butylu (478 μ) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór siarczynu sodu (542 mg) w wodzie (5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad
PL 197 453 B1 bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-[5-chloro-2-etoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]octan etylu (1,28 g).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6Hz), 3,84 (2H, t, J=6,6Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,65 (2H,s), 6,80 (1H, s), 6,87 (1H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-(trifluorometylo)fenoksy]octan etylu
Do roztworu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-2-(trifluorometylo)fenoksy]octanu etylu (224 mg) w dichlorometanie (2 ml) dodano trifenylofosfinę (260 mg) i tetrabromek węgla (396 mg) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na krótkiej kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: dichlorometan/heksan = 1/1) i otrzymano 2-[4-(2-bromoetylo)-2-(trifluorometylo)fenoksy]octan etylu (178 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 3,14 (2H, t, J=7,4Hz), 3,54 (2H, t, J=7,4Hz), 4,26 (2H, q, J=7,2Hz), 4,71 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,1Hz), 7,44 (1H, d, J=2,1Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23
W podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 22, stosując odpowiednią pochodną hydroksyetylową, otrzymano następujące związki.
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-chlorofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 3,08 (2H, t, J=7,5Hz), 3,54 (2H, t, J=7,5Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,69 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,4Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz), 7,25 (1H, d, J=2,2Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-nitrofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 3,17 (2H, t, J=7,1Hz), 3,56 (2H, t, J=7,1Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,77 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,6Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,6, 2,3Hz), 7,75 (1H, d, J=2,3Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-cyjanofenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 3,12 (2H, t, J=7,1Hz), 3,53 (2H, t, J=7,1Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,75 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,7, 2,3Hz), 7,45 (1H, d, J=2,3Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-5-chloro-2-metoksyfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 3,21 (2H, t, J=7,6Hz), 3,56 (2H, t, J=7,6Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoetylo)-3-metoksyfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 3,09 (2H, t,J=7,7Hz), 3,52 (2H, t, J=7,7Hz), 3,80 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 4,60 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=8,3, 2,4Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4Hz), 7,03 (1H, d, J=8,3Hz).
2-[4-(2-Bromoetylo)-5-chloro-2-etoksyfenoksy]octan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0Hz), 3,19 (2H, t, J=7,5Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5Hz), 4,09 (2H, q, J=7,0Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,86 (1H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-chloro-5-metoksyfenoksy]octan etylu
Do mieszanego roztworu 2-[4-(2-bromoetylo)-3-metoksyfenoksy] octanu etylu (640 mg) w dichlorometanie (4 ml) dodano podchloryn tert-butylu (251 μΙ) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór siarczynu sodu (504 mg) w wodzie (2 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa solanką i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii stosując kolumnę z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 7/1) i otrzymuje 2-[4-(2-bromoetylo)-2-chloro-5-metoksyfenoksy]octan etylu (685 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 3,07 (2H, t, J=7,6Hz), 3,51 (2H, t, J=7,6Hz), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 4,69 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,15 (1H, s).
PL 197 453 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-karbamoilofenoksy]octan etylu
Do roztworu kwasu 5-formylosalicylowego (2,5 g) w metanolu (25 ml) dodano katalityczną ilość stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 17 godzin stosując mieszanie. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem dodano wodę do pozostałości i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Do tego roztworu dodano węglan potasu (2,29 g) i bromek benzylu (2,0 ml). Następnie, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 60°C, dodano do niej wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą i następnie solanką, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 4/1) i otrzymano 2-benzyloksy-5-formylobenzoesan metylu (3,78 g).
Do zawiesiny bromku metylotrifenylofosfoniowego (4,1 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodano, mieszając, 1,56M roztwór n-butylolitu w heksanie (7,2 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono do -70°C, dodano do niej roztwór 2-benzyloksy-5-formylobenzoesanu metylu (2,82 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 godzin z jednoczesnym stopniowym ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Następnie, do tej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 4/1) i otrzymano 2-benzyloksy-5-winylobenzoesan metylu (2,63 g).
Do mieszanego roztworu otrzymanego 2-benzyloksy-5-winylobenzoesanu metylu (1,52 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) wkroplono roztwór 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu (726 mg) w tetrahydrofuranie (15 ml) w -20°C i mieszaninę mieszano przez 17,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C, dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (8,5 ml) i 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (6,8 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 3/2) i otrzymano 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetylo)benzoesan metylu (1,30 g).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 2,83 (2H, t, J=6,6Hz), 3,85 (2H, t, J=6,5Hz), 3,91 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8,5Hz), 7,25-7,55 (6H, m), 7,69 (1H, d, J=2,4Hz).
Do mieszanego roztworu 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetylo)-benzoesan metylu (1,43 g) w dichlorometanie (20 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (1,0 ml) i eter chlorometylometylowy (460 μΙ) stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 4/3) otrzymując 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzoesan metylu (1,19 g).
Do roztworu 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzoesanu metylu (1,34 g) w metanolu (15 ml) dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (4,0 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 40 minut stosując mieszanie. Następnie, reakcyjną mieszaninę oziębiono do 0°C, dodano 2N kwas chlorowodorowy (5,0 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość krystalizowano z mieszaniny heksanu z eterem dietylowym (1/1) otrzymując kwas 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzoesowy (1,23 g).
Do mieszanego roztworu kwasu 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzoesowego (900 mg) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano w temperaturze pokojowej 1,1'-karbonylodiimidazol (507 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano 28% wodorotlenek amonu (3 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem
PL 197 453 B1 etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość krystalizowano a mieszaniny heksanu z eterem dietylowym (1/1) otrzymując 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzamid (700 mg).
Do roztworu 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetylo)-benzamidu (721 mg) w metanolu (10 ml) dodano stężony kwas solny (0,7 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, stosując mieszanie. Po dodaniu wody otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eteru etylowego i otrzymany nierozpuszczalny materiał zebrano przez odsączenie otrzymując 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetylo)-benzamid (519 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,45 (1H, t, J=5,8Hz), 2,87 (2H, t, J=6,5Hz), 3,80-3,95 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,71 (1H, br), 7,02 (1H, d, J=8,4Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,77 (1H, br), 8,11 (1H, d, J=2,4Hz).
Do roztworu 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetylo)-benzamidu (519 mg) w dichlorometanie (6 ml) dodano trietyloaminę (290 μΙ), N,N-dimetyloaminopirydynę (24 mg) i chlorek p-toluenusulfonylu (400 mg), w takiej kolejności, i mieszaninę mieszano przez 17 godzin w pokojowej temperaturze. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: eter dietylowy/ dichlorometan = 1/1) i otrzymano 2-benzyloksy-5-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etylo]-benzamid (627 mg).
2-Benzyloksy-5-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etylo]-benzamid (627 mg) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i tetrahydrofuranie (5 ml) i dodano do roztworu 10% palladu na węglu (wilgotny, 50% wody) (169 mg). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru i katalizator odsączono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2-hydroksy-5-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etylo]-benzamid (465 mg).
Do mieszanego roztworu 2-hydroksy-5-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etylo]-benzamidu (465 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano węglan potasu (193 mg) i bromooctan etylu (160 μΙ) w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w 50°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eter dietylowy i otrzymany nierozpuszczalny materiał zebrano przez odsączenie otrzymując 2-[4-(2-bromoetylo)-2-karbamoilo-fenoksy]octan etylu (250 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm:1,34 (3H, t, J=7,1Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3Hz), 3,57 (2H, t, J=7,3Hz), 4,33 (2H, q, J=7,1Hz), 4,73 (2H, s), 5,81 (1H, br), 6,82 (1H, d, J=8,4Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4Hz), 8,40 (1H, br).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26
2-[2-Dimetyloamino-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-N,N-dimetyloacetamid
Do roztworu alkoholu 4-hydroksyfenetylowego (4,28 g) w kwasie octowym (40 ml) dodano kwas azotowy (2,6 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 minut w pokojowej temperaturze. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano alkohol 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylowy (5,38 g).
Do roztworu alkoholu 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylowego (6,00 g) w acetonie (72,6 ml) dodano węglan potasu (7,52 g) i 2-bromo-N,N-dimetyloacetamid (4,25 ml) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w pokojowej temperaturze. Nierozpuszczalny materiał odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 2-[4-(2-hydroksyetylo)-2-nitrofenoksy]-N,N-dimetyloacetamid (1,77 g).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,60-1,75 (1H,m), 2,85 (2H, t, J=6,4Hz), 2,97 (3H, s), 3,13 (3H, s),
3,80-3,90 (2H, m), 4,83 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8,6Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,6, 2,2Hz), 7,74 (1H, d, J=2,2Hz).
Do roztworu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-2-nitrofenoksy]-N,N-dimetyloacetamidu (1,66 g) w etanolu (8,3 ml) dodano 37% wodnego roztworu formaldehydu (1,66 ml) i 10% palladu na węglu (166 mg) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w pokojowej o temperaturze w atmosferze wodoru (5 kgf/cm2). Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej stosując silikażel (eluent: dichlo24
PL 197 453 B1 rometan/metanol = 15/1) otrzymując 2-[2-dimetyloamino-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]-N,N-dimetyloacetamid (1,98 g).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 2,75-2,85 (8H,m), 2,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 4,75 (2H, s), 6,70-6,85 (3H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27
2-[2-Metoksy-4-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etylo]fenoksy]octan etylu
Do roztworu 2-[4-[2-hydroksyetylo)-2-(metoksyfenoksy]octanu etylu (1,53 g) w dichlorometanie (30 ml) dodano trietyloaminę (1,26 ml) i chlorek p-toluenosulfonylu (1,26 g) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną przemyto 1N kwasem chlorowodorowym i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: heksan/octan etylu = 3/2) otrzymując 2-[2-metoksy-4-[2-(p-toluenosulfonyloksy)etylo]fenoksy]octan etylu (2,04 g).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 1,29 (3H, t, J=7,1Hz), 2,43 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,9Hz), 3,80 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=6,9Hz), 4,25 (2H, q, J=7,1Hz), 4,64 (2H, s), 6,55-6,65 (2H, m), 6,70-6,75 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,65-7,70 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28
W podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 27 otrzymano następujący związek, stosując N,N-dimetylo-2-[2-diemtyloamino-4-(2-hydroksyetylo)fenoksy]acetamid zamiast 2-[4-(2-hydroksyetylo)-2-metoksyfenoksy]octanu etylu. N,N-Dimetylo-2-[2[dimetyloamino-4-[2-(p-toluenosulfonyloksyetylo]fenoksy]acetamid 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,44 (3H,s), 2,78 (6H, s), 2,88 (2H, t, J=7,2Hz), 2,99 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=7,2Hz), 4,73 (2H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29
2-[4-(2-Bromoetylo)-2-(dimetyloaminokarbonylo)fenoksy]octan etylu
Do mieszanego roztworu 2-benzyloksy-5-winylobenzoesanu metylu (1,95 g) w metanolu (10 ml) dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodowego (7,6 ml) w pokojowej temperaturze i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę stosując mieszanie. Następnie, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszanego roztworu heksanu i eteru dietylowego (2/1) otrzymując kwas 2-benzyloksy-5-winylobenzoesowy (1,49 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 5,19 (1H, d, J=11,0Hz), 5,22 (2H, s), 5,74 (1H, d, J=17,7Hz), 6,70 (1H, dd, J=17,7, 11,0Hz), 7,18 (1H, d, J=8,7Hz), 7,25-7,55 (5H, m), 7,60 (1H, dd, J=8,7, 2,3Hz), 7,72 (1H, d, J=2,3Hz), 12,7 (1H, br s).
Do roztworu kwasu 2-benzyloksy-5-winylobenzoesowego (607 mg) w benzenie (10 ml) dodano chlorek tionylu (350 μΙ) i katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu, i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę stosując mieszanie. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml) i do ochłodzonego lodem roztworu, stosując mieszanie, dodano nadmiarową ilość 50% wodnego roztworu dimetyloaminy. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na krótkiej kolumnie chromatograficznej z silikażelem (eluent: heksan/eter dietylowy/dichlorometan = 1/2/2) otrzymując 2-benzyloksy-N,N-dimetylo-5-winylobenzamid (548 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,86 (3H, s), 3,11 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=10,7Hz), 5,62 (1H, d, J=17,8Hz), 6,63 (1H, dd, J=17,8Hz, 10,7Hz), 6,89 (1H, d, J=8,0Hz), 7,25-7,45 (7H, m).
Do mieszanego roztworu 2-benzyloksy-N,N-dimetylo-5-winylobenzamidu (560 mg) w tetrahydrofuranie (5 ml) wkroplono roztwór 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu (255 mg) w tetrahydrofuranie (8 ml) w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, i mieszaninę mieszano przez 14,5 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano, stosując chłodzenie lodem i mieszanie, 2N roztwór wodorotlenku sodowego (3,0 ml) i 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (2,4 ml), i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 godzin w pokojowej temperaturze. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluPL 197 453 B1 ent: heksan/eter dietylowy/dichlorometan = 1/2/2 i metanol/eter dietylowy/dichlorometan = 1/10/10) i otrzymano 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetylo)-N,N-dimetylobenzamid (300 mg).
1H-NMR (CDCfe) δ ppm: 2,70-2,90 (5H, m), 3,08 (3H, s), 3,65-3,85 (3H, m), 5,08 (2H, s),
6,80-6,95 (1H, m), 7,05-7,45 (7H, m).
Do mieszanego roztworu 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetylo)-N,N-dimetylobenzamidu (300 mg) w dichlorometanie (5 ml) dodano tetrabromek węgla (366 mg) i trifenylofosfinę (289 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent: heksan/octan etylu = 3/2) i otrzymano 2-benzyloksy-5-(2-bromoetylo)-N,N-dimetylobenzamid (124 mg).
1H-NMR (CDCls) δ ppm: 2,86 (3H, s), 3,00-3,15 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (1H, d, J=8,3Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
Do roztworu 2-benzyloksy-5-(2-bromoetylo)-N,N-dimetylobenzamidu (100 mg) w metanolu (3 ml) dodano 10% palladu na węglu (30 mg) i mieszaninę mieszano przez 15 minut w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml). Do tego roztworu dodano węglan potasu (42 mg) i bromooctan etylu (34 μΙ) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do rozcieńczonego kwasu solnego i ekstrahowano mieszanym roztworem eteru dietylowego i octanu etylu (4/1). Ekstrakt przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono stosując krótką kolumnę chromatograficzną z silikażelem (eluent:dichlorometan/eter dietylowy = 1/1) i otrzymano 2-[4-(2-bromoetylo)-2-(dimetyloaminokarbonylo)fenoksy]octan etylu (72 mg).
1H-NMR (CDCla) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=6,3Hz), 2,92 (3H, s), 3,05-3,15 (5H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,24 (2H, q, J=6,3Hz), 4,63 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=8,8Hz), 7,10-7,20 (2H, m).
P r z y k ł a d 1
2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 1)
Zawiesinę (1R,2S)-2-amino-1-(4-hydroksyfenylo)-propan-1-olu (475 mg), 2-[2-bromo-4-(2-bromoetylo)fenoksy]octanu etylu (520 mg) i sit molekularnych 4A (proszek) (1,42 g) w N,N-dimetyloformamidzie (4,7 ml) mieszano przez 2 dni w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą średnio ciśnieniowej ciekłej chromatografii kolumnowej na aminopropylosilikażelu (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]-amino]etylo]fenoksy]octan etylu (356 mg).
1H-NMR (DSMO-d6) δ ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,15-1,30 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80-4,90 (3H, m), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,00-7,15 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=2,1Hz), 9,13 (1H, br).
Rotacja właściwa: [o,]d25 = -5,6° (c=0,82, kwas octowy)
P r z y k ł a d 2
W podobny sposób jak opisano w przykładzie 1, stosując pochodną kwasu fenoksyoctowego, otrzymano następujące związki.
2-[2-Chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 2) 1H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,98 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1Hz), 2,60-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1Hz), 4,47 (1H, d, J=5,6Hz), 4,69 (2H, s), 6,64-6,75 (3H, m), 6,91 (1H, dd, J=8,4, 2,1Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (1H, d, J=2,1Hz)
2-[2,6-Dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydrOksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan metylu (Związek 3) 1H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,4Hz), 2,60-3,05 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=5,3Hz), 4,63 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05-7,15 (4H, m).
2-[2,5-Dichloro-4-[2-[[(1S.2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 4) 1H-NMR (CDCfe) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 4,32 (2H, q, J=7,1Hz), 4,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,68 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=8,6Hz), 6,79 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17 (1H, s).
PL 197 453 B1
2-[2-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 5) 1H-NMR (DMSO-ds) δ ppm:0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,15-1,30 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80-4,90 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=8,5Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 9,16 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [a]o— = -7,2 (c=0,50, kwas octowy)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-metoksyfenoksy]octan etylu (Związek 6) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, d, J=6,4Hz), 1,10-1,40 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=6,9Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 4,67 (2H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,55-6,90 (5H, m), 7,06 (2H, d, J=8,4Hz), 9,15 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [ajo^ -7,5° (c=0,67, kwas octowy)
2-[2-etoksy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]-octan etylu (Związek 7) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, d, J=6,4Hz), 1,20 (3H, t,J=7,0Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0Hz), 2,50-2,80 (5H, m), 4,00 (2H, q, J=7,0Hz), 4,15 (2H, q, J=7,0Hz), 4,39 (1H, br s), 4,69 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 6,61 (1H, d, J=8,0Hz), 6,68 (2H, d, J=8,4Hz), 6,72 (1H, d, J=8,0Hz), 6,79 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8,4Hz), 9,18 (1H, br).
2-[2-Benzyloksy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 8) 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,15 (3H, d, J=6,3Hz), 1,31 (3H, t, J=7,1Hz), 2,50-2,80 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,1Hz), 4,32 (1H, d, J=6,9Hz), 4,73 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 6,79 (1H, d, J=8,2Hz), 6,81 (1H, d, J=2,0Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5Hz), 7,30-7,55 (5H, m).
2-[5-Chloro-4-[2-[[(1S.2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-metoksyfenoksy]octan etylu (Związek 9) 1H-NMR (CDCla) δ ppm: 0,98 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1Hz), 4,50 (1H, d, J=5,8Hz), 4,60-4,70 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H,d, J=8,5Hz), 6,75 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz).
Skręcalność właściwa: [ab31 = -10,5° (c=0,21, kwas octowy)
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo))1-metyloetylo]amino]etylo]-2-metylofenoksy]octan etylu (Związek 10) 1H-NMR (CDCls) δ ppm:1,00 (3H, d, J=6,4Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1Hz), 2,22 (3H, s), 2,55-2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,32 (2H,q, J=7,1Hz), 4,45 (1H, d, J=5,9Hz), 4,64 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=8,9Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz).
2-[2-Etylo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 11) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:0,81 (3H, d, J=6,4Hz), 1,13 (3H, t, J=7,5Hz), 1,21 (3H, t, J=7,1Hz), 2,45-2,80 (7H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1Hz), 4,40 (1H, d, J=4,4Hz), 4,74 (2H, s), 4,86 (1H, br), 6,60-6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,3, 2,0Hz), 6,95 (1H, d, J=2,0Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 9,18 (1H, br).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octan etylu (Związek 12) 1H-NMR (CDCls) δ ppm: 0,98 (3H, d, J=6,4Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60-3,00 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1Hz), 4,49 (1H, d, J=5,6Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,5Hz).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydro>ksy-2-(4-hydro>ksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-(trifluoro>metylo)fenoksy]octan etylu (Związek 13) 1H-NMR (DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6Hz), 1,21 (3H, t, J=7,1Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,90-5,00 (3H, m), 6,77 (2H, d, J=8,6Hz), 7,12 (1H, d,J=8,7Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 7,57 (1H, s).
2-[2-Cyjano-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydrOksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 14) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,01 (3H, d, J=6,4Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 2,60-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,30 (2H, q, J=7,1Hz), 4,46 (1H, d, J=5,7Hz), 4,75 (2H, s), 6,67-6,76 (3H, m), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6, 2,2Hz), 7,28 (1H, d, J=2,2Hz).
PL 197 453 B1
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-nitrofenoksy]octan etylu (Związek 15) 1H-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 0,94 (3H, d, J=6,7Hz), 1,20 (3H, t, J=7,1Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1Hz), 4,90-5,05 (3H, m), 5,86 (1H, br), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, d, J=8,7Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,7, 2,0Hz), 7,83 (1H, d, J=2,0Hz), 8,45 (1H, br), 9,37 (1H, s).
2-[2-Karbamoilo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 16) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, d, J=6,4Hz), 1,24 (3H, t, J=7,1Hz), 2,60-2,85 (5H, m), 4,21 (2H, q, J=7,1Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 4,85-5,05 (3H, m), 6,61 (2H, d, J=8,5Hz), 6,97 (1H, d, J=8,5Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 2,4Hz), 7,64 (1H, br s), 7,75 (1H, d, J=2,4Hz), 7,98 (1H, br s), 9,20 (1H, br).
2-[2-Formyloamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu, bromowodorek (Związek 17) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,30 (6H, m), 2,80-3,30 (4H, m), 3,30-4,00 (1H, m), 4,00-4,65 (2H, m), 4,80-5,05 (2H, m), 5,20-5,40 (1H, m), 5,80-6,10 (1H, br), 6,60-10,80 (12H, m).
N,N-Dimetylo-2-[2-dimetyloamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]acetamid (Związek 18) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,25 (1H, br), 2,45-2,80 (11H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 4,50 (1H, br), 4,74 (2H, s), 4,85 (1H, br), 6,55-6,70 (5H, m), 7,06 (2H, d, J=8,5Hz), 9,20 (1H, br).
2-[2-Chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-5-metoksyfenoksy]octan etylu (Związek 19) 1H-NMR (CDCla) δ ppm: 0,92 (3H, d, J=6,4Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 2,60-3,00 (5H, m), 3,74 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,1Hz), 4,53 (1H, d, J=5,1Hz), 4,69 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,75 (2H, d, J=8,4Hz), 7,07 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8,4Hz).
2-[5-Chloro-2-etoksy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 20) 1H-NMR (CDCls) δ ppm:0,97 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1Hz), 1,43 (3H, t, J=7,0Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1Hz), 4,51 (1H, d, J=5,5Hz), 4,55-4,75 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 6,79 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz).
Skręcalność właściwa:[a]o31 = -6,8° (c=1,00, kwas octowy)
2-[2-(Dimetyloaminokarbonylo)-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 21) 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,12 (3H, d, J=6,7Hz), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 2,98 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=7,5Hz), 3,13 (3H, s), 3,25-3,50 (3H, m), 4,26 (2H, q, J=7,1Hz), 4,80 (1H, d, J=7,0Hz), 4,85-5,10 (2H, m), 6,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,6Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,2Hz).
2-[2-Chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-5-metylofenoksy]octan etylu (Związek 22) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, d, J=6,5Hz), 1,32 (3H, t, J=7,2Hz), 2,21 (3H, s), 2,50-3,00 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,2Hz), 4,53 (1H, d, J=5,3Hz), 4,67 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,73 (2H, d, J=8,4Hz), 7,06 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,4Hz).
2-[2,5-Difluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu (Związek 23) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 2,60-3,00 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,1Hz), 4,50 (1H, d, J=5,4Hz), 4,66 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=10,4, 7,0Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,83 (1H, dd, J=11,4, 6,9Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5Hz).
P r z y k ł a d 3
Kwas fenoksy]octowy (Związek 24)
Do roztworu 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu (327 mg) w etanolu (3,3 ml) dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodowego (1,45 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 godzin w pokojowej temperaturze. Następnie dodano 1N kwas solny (1,45 ml) do mieszanej mieszaniny reakcyjnej stosując chłodzenie lodem i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i otrzymany nieroz28
PL 197 453 B1 puszczalny materiał zebrano przez odsączenie, otrzymując kwas 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (88 mg).
1H-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6, 6Hz), 2,50-2,75 (2H, m), 2,90-3,40 (3H, m), 4,46 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,90 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 7,36 (1H, d, J=2,0Hz), 9,35 (2H, br).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -8,3° (c=0,63, kwas octowy)
P r z y k ł a d 4
W podobny sposób jak opisano w przykładzie 3 otrzymano, stosując pochodną fenoksyoctanową, następujące związki.
Kwas 2-22-Chloro-4-22-[[(1 S.2R)-2-hydroksy-2((4-hydroksyfenylo)1l-metyloetylo]amino]etylojfenoksy]octowy (Związek 25) 1H-NMR (DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 0,93 (3H, d, J=6,7Hz), 2,68-2,82 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 4,47 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=2,2Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 6,83 (1H, d, J=8,6Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,6, 2,1Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26 (1H, d, J=2,1Hz).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -5,7° (c=1,01, kwas octowy).
Kwas 2-[2,6-Dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydro>ksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 26) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,88 (3H, d, J=6,6Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 4,85-5,00 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24 (2H, s), 9,40 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [a^^ -17,2° (c=0,50, Dimetylosulfotlenek)
Kwas 2-[2,5-Dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydro>ksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 27) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (3H, d, J=6,6Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m),
3.15- 3,35 (1H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,17 (1H, br s), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 6,91 (1H, s), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz), 7,19 (1H, s), 9,33 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [a]o31 = -13,1° (c=1,00, 1N kwas solny)
Kwas 2-[2-flLJoro-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-h ydro ksy-2-(4-hydroksyfe n ylo)- 1-metyloetyloaa mi nojetylojtenoksy]octowy (Związek 28) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6,6Hz), 2,40-2,70 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m),
3.15- 3,30 (1H, m), 4,25-4,55 (3H, m), 5,11 (1H, br s), 6,55-6,65 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 6,81 (1H, t, J=8,8Hz), 6,98 (1H, dd, J=12,6, 1,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5Hz), 9,36 (2H, br).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -8,2° (c=1,49, kwas octowy)
Kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydro>ksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-metoksyfenoksy]octowy (Związek 29) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,91 (3H, d, J=6,4Hz), 2,40-3,30 (5H, m), 3,74 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,07 (1H, br), 6,38 (1H, d, J=6,9Hz), 6,60-6,80 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,4Hz), 9,40 (2H, br)
Skręcalność właściwa: [a^ = -11,0° (c=0,51, kwas octowy)
Kwas 2--2-eroksy-4--2-[[11 S,2R--2-hddroSsy-2(-4-hddroSsyfenylo-11-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 30) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,5Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0Hz), 2,50-3,15 (5H, m), 3,98 (2H, q, J=7,0Hz), 4,26 (2H, s), 4,85 (1H, br), 6,38 (1H, d, J=8,3Hz), 6,60 (1H, d, J=8,3Hz), 6,65-6,75 (3H, m), 7,08 (2H, d, J=8,3Hz), 9,60 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -8,0° (c=0,20, kwas octowy)
Kwas 2-[2-benzyloksy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 31) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,85-3,10 (2H, m),
3.15- 3,30 (1H, m), 4,37 (2H, s), 5,00-5,15 (3H, m), 6,38 (1H, d, J=8,3Hz), 6,65 (1H, d, J=8,3Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5Hz), 6,82 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz), 7,30-7,55 (5H, m), 9,40 (2H, br).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -3,5° (c=0,17, kwas octowy)
Kwas 2-[5-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydro>ksy-2-(4-hydro>k.syfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-metoksyfenoksy]octowy (Związek 32) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-3,50 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,40-4,55 (2H, m), 5,10 (1H, br s), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (2H, s), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 9,35 (2H,br).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -16,8° (c=0,25, Dimetylosulfotlenek)
Kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-metylofenoksy]octowy (Związek 33)
PL 197 453 B1 1H-NMR (DMSO-ds + D2O) δ ppm: 0,96 (3H,d, J=6,7Hz), 2,19 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=8,3Hz), 3,07-3,22 (2H, m), 3,30-3,39 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,99 (1H, br s), 6,70-6,82 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8,2Hz), 7,06 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8,5Hz).
Skręcalność właściwa: [a ]d32 = -4,6° (c=1,01, kwas octowy)
Kwas 2-22-etylo-4-[[(1 S,2R)-2-hydrossy-2-(4-hydrossyfenylo)-1-metyloetylo]anriino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 34) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,5Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5Hz), 2,50-2,70 (4H, m),
2.80- 3,00 (2H,m), 3,05-3,20 (1H,m), 4,34 (2H, s), 4,96 (1H, br s), 6,55-6,75 (4H, m), 6,85 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8,4Hz), 9,50 (2H, br)
Skręcalność właściwa: [α^5 = -8,7° (c=1,04, kwas octowy)
Kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy]enylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octowy (Związek 35) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,88 (3H, d, J=6,6Hz), 1,82 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,30-2,50 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,13 (1H, br s), 6,46 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 6,74 (1H,s), 7,16 (2H, d,J=8,6Hz).
Skręcalność właściwa: [α^2 = -30,5° (c=0,61, Dimetylosulfotlenek).
Kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydrOksy]enylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-(trifluorometylo)fenoksy]octowy, chlorowodorek (Związek 36) 1H-NMR (DMSO-d6 + D,O) δ ppm: 0,97 (3H, d, J=6,7Hz), 2,90-3,45 (5H, m), 4,79 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=2,4Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 7,45-7,55 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=1,9Hz).
Skręcalność właściwa: [a^ = -5,7° (c=1,01, Kwas octowy).
Kwas 2-[2-cyjano-4-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy]enylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]]enoksy]octowy (Związek 37) 1H-NMR (DMSO-d6 + D,O) δ ppm: 0,97 (3H, d, J+6,4Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 3,00-3,35 (3H, m), 4,49 (2H, s), 5,05 (1H, br s), 6,74 (2H, d, J=8,3Hz), 6,89 (1H, d, J=8,7Hz), 7,16 92H, d, J=8,3Hz), 7,21 91H, d, J=8,7Hz), 7,51 (1H, s).
Skręcalność właściwa: [α^ = -5,7° (c=1,05, Kwas octowy)
Kwas 2-[4-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydro>ksy]enylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2-nitro]enoksy]octowy (Związek 38) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, dm J=6,7Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 4,85 (2H, s), 5,05-5,15 (1H, m), 6,05 (1H, br), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (1H, d, J=8,7Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,7, 2,1Hz), 7,81 (1H, d, J=2,1Hz), 8,90 (1H, br), 9,40 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [α^5 = -4,4° (c=0,63, 1N kwas solny)
Kwas 2-[2-karbamoilo-4-[[(1S,2R)-2-hydro>ksy-2-(4-hydro>ksy]enylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 39) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 2,60-2,90 (5H, m), 4,33 (2H, s), 4,47 (1H, br s), 5,10 (1H, br), 6,65 (2H, d, J=8,5Hz), 6,92 (1H, d, J=8,5Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, br s), 7,56 (1H, d, J=2,0Hz), 9,54 (1H, br s).
Kwas 2-[2]1Όrmyloamino-4-[[11S,2F))-2-l^ydlΌksy-2-(4-hydrΌksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 40) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,80-1,00 (3H, m), 2,50-4,00 (5H, m), 4,20-5,40 (3H, m), 6,60-8,70 (8H, m).
Skręcalność właściwa: [α^5 = -9,6° (c=0,25, kwas octowy)
Kwas 2-[2-chloro-4--[(1S,2R)-2-hydroksy-2[(4-hydroksyfenylo)(1-metyloetylo]amino]etylo]-5-metoksyfenoksy]octowy (Związek 41) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,88 (3H, d, J=6,6Hz), 2,30-2,60 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m),
3,15-3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,45-4,60 (2H, m), 5,09 (1H, br s), 6,53 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5Hz).
Skręcalność wte^wa: [ab31 = -6,8° (c=1,00, kwas octowy)
Kwas 2-[5-chloro-2-eroksy-4-[[(1S.2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy (Związek 42) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,6Hz), 1,34 (3H, t, J=7,0Hz), 2,30-2,65 (2H, m),
2.80- 2,95 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,98 (2H, q, J=7,0Hz), 4,30-4,50 (2H, m), 5,13 (1H, br s), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 9,37 (1H, br).
Skręcalność właściwa: [α^ = -7,2° (c=1,10, 1N kwas solny)
PL 197 453 B1
Kwas 2-[2-(Dimetyloaminokarbonylo)-4-[2-[[(1S.2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy [Związek 43) 1H-NMR [DMSO-ds) δ ppm: 0,96 [3H, d, J=6,7Hz), 2,81 [3H, s), 2,90-3,05 [5H, m), 3,15-3,65 [3H, m), 4,70-4,90 [2H, m), 5,05 [1H, br s), 5,90 [1H, br), 6,76 [2H, d, J=8,5Hz), 6,85-6,95 [1H, m), 7,10-7,30 [4H, m), 8,72 [2H, br), 9,36 91H, br), 13,00 [1H, br).
Skręcalność właściwa: [a]D25 = -2,7° [c=0,37, kwas octowy)
Kwas 2-[2-chloro-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydro>ksy-2-[4-hydro>ksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-5-metylofenoksy]octowy [Związek 44) 1H-NMR [DMSO-d6) δ ppm: 0,88 [3H, d, J=6,63Hz), 1,78 93H, s), 2,25-2,35 [1H, m), 2,40-2,50 [1H, m), 2,85-3,00 [2H, m), 3,20-3,50 [1H, m), 4,40-4,50 [2H, m), 5,20 [1H, m), 6,62 [1H, s), 6,72 [2H, d, J=8,47Hz), 7,02 [1H, s), 7,17 [2H, d, J=8,47Hz), 9,33 [1H, br s).
Kwas 2-[2,5-difluoro-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydro>ksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy [Związek 45) 1H-NMR [DMSO-d6) δ ppm: 0,87 [3H, d, J=6, 6Hz), 2,25-2,60 [2H, m), 2,90-3,00 [2H, m),
3.15- 3,30 [1H, m), 4,45-4,60 [2H, m), 5,12 [1H, br s), 6,72 [2H, d, J=8,5Hz), 6,77 [1H, dd, J=11,4, 7,3Hz), 6,97 [1H, dd, J=11,8, 7,2Hz), 7,14 [2H, d, J=8,5Hz), 9,30 [1H, br).
P r z y k ł a d 5
Kwas 2-[2-hydroksy-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydro>ksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy [Związek 45)
Do roztworu kwasu 2-[2-benzyloksy-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowego [97 mg) w kwasie octowym [4 ml) dodano 10% palladu na węglu [wilgotny, 50% wody) [30 mg) i mieszaninę mieszano przez 50 minut w pokojowej temperaturze w atmosferze wodoru. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny materiał odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 2-[2-hydroksy-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy [77 mg) 1H-NMR [DMSO-d6) δ ppm: 0,93 [3H, d, J=6,6Hz), 2,75-2,90 [2H, m), 3,05-3,50 [3H, m), 4,12 [2H, s), 5,00 [1H, br s), 6,05 [1H, br), 6,51 [1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 6,65 [1H, d, J=1,6Hz), 6,74 [2H, d, J=8,5Hz), 6,83 [1H, d, J=8,0Hz), 7,15 [2H, d, J=8,5Hz), 8,90 [1H, br), 9,45 [1H, br).
P r z y k ł a d 6
Kwas 2-[2-Dimetyloamino-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydro>ksy-2-[4-hydro>ksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy [Związek 47)
N,N-Dimetylo-2-[2-dimetyloamino-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]acetamid [503 mg) rozpuszczono w 1N wodnym roztworze wodorotlenku sodowego [6,0 ml) i roztwór mieszano przez 20 godzin w pokojowej temperaturze. Następnie, do oziębionej lodem i mieszanej mieszaniny reakcyjnej dodano 6,0 ml 1N kwasu solnego. Otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą średnio ciśnieniowej chromatografii kolumnowej stosując żywicę jonowymienną [Nippon Rensui Co. Ltd., DIAION® HP-20) [eluent: wodą/metanol =1/0 do 1/1) i otrzymano kwas 2-[2-dimetyloamino-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy [330 mg).
1H-NMR [DMSO-d6) δ ppm: 0,89 [3H, d, J=6, 6Hz), 2,50-2,75 [8H, m), 2,85-3,05 [2H, m),
3.15- 3,25 [1H, m), 4,37 [2H, s), 5,05 [1H, br s), 6,40 [1H, dd, J=8,3, 1,7Hz), 6,55-6,65 [2H, m), 6,70 [2H, d, J=8,6Hz), 7,13 [2H, d, J=8,6Hz).
Skręcalność właściwa: [a]o32 = -10,9° [c=1,06, kwas octowy)
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek 2-[2-chloro-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu [Związek 48)
Do mieszanego roztworu 2-[2-chloro-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu [390 mg) w octanie etylu [5 ml) dodano 4N roztwór chlorowodoru w octanie etylu [500 μΙ) w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano eter dietylowy. Otrzymany nierozpuszczalny materiał odsączono i otrzymano chlorowodorek 2-[2-chloro-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu [400 mg).
1H-NMR [DMSO-d6) δ ppm:0,96 [3H, d, J=6,7Hz), 1,21 [3H, t, J=7,1Hz), 2,90-3,05 [2H, m),
3.15- 3,40 [3H, m), 4,17 [2H, q, J=7,1Hz), 4,90 [2H, s), 5,08 [1H, br s), 5,90-6,00 [1H, m), 6,76 [2H, d, J=8,6Hz), 7,02 [1H, d, J=8,6Hz), 7,10-7,20 [3H, m), 7,40 [1H, d, J=2,1Hz), 8,85 [2H, br), 9,41 [1H, s).
PL 197 453 B1
Skręcalność właściwa: [a]D 30 = -10,3° (c=1,00, Etanol)
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[11 S,2R--2-hydroksy-2((4-hydroksyfenylo--1 -metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu (Związek 49)
Chlorowodorek 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 7 stosując odpowiednią pochodną fenoksyoctanową.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:0,97 (3H, d, J=6,7Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1Hz), 3,00-3,45 (5H, m), 4,18 (2H, q,J=7,1Hz), 4,98 (2H, s), 5,07 (1H, br s), 5,97 (1H, d, J=4,2Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8, 85 (2H, br), 9,41 (1H, s).
Skręcalność właściwa: [a^0 = -7,1° (c=1,04, Etanol)
P r z y k ł a d 9
Metanosulfonian 2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]yenoksy]octanu etylu (Związek 50)
Do mieszanego roztworu 2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydiOksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu (770 mg) w etanolu (4 ml) dodano kwasu metanosulfonowy (79 μΙ) w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Otrzymany wytrącony materiał zebrano przez odsączenie otrzymując metanosulfonian 2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydro>ksy-2-(4-hydroksyyenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]yenoksy]octan etylu (220 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1Hz), 2,32 (3H, s), 2,85-3,00 (2H, m), 3,10-3,42 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,90 (2H, s), 5,00 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (1H, d, J=8,5Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,40 (1H, s), 8,39-8,65 (2H,m), 9,39 (1H, s).
Skręcalność właściwa: [α^5 = -8,8° (c=1,05, Metanol)
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Pomiar działania pobudzającego receptor β 3-adrenergiczny
Wyizolowano pęcherze moczowe od samców fretek (o wadze ciała od 1100 do 1400 g), z których spreparowano paski mięśni gładkich o długości około 10 mm i szerokości około 2 mm. Eksperyment przeprowadzono metodą Magnus'a. Preparaty naprężone pod obciążeniem 1 g wstawiono do roztworu Krebs-Henseleit'a utrzymywanego w temperaturze 37°C i nagazowywanego mieszaniną tlenu (95%) z dwutlenkiem węgla (5%). Podstawowe naprężenia pęcherza moczowego mierzono izometrycznie stosując przetwornik typu „siła-wydłużenie i rejestrując otrzymany wynik. Testowany związek dodawano kumulacyjnie do łaźni Magnusa co 5 minut. Naprężenie mięśni gładkich pęcherza moczowego przed dodaniem testowanego związku przyjęto jako 100%, a maksymalne zwiotczenie po dodaniu forskolinu o stężeniu molowym 105 przyjęto jako 0%. Skuteczność leku oceniono na podstawie molowego stężenia związku potrzebnego do uzyskania 50% zwiotczenia (to jest, wartość EC50).
Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Związek Nr Wartość EC5c (M)
1 2
24 3,1x10'9
25 4,2x10'9
26 1,7χ10'8
27 1,9χ10'9
28 1,9χ10'8
29 9,8χ10'9
30 6,8χ10'8
31 1,1χ10'8
33 1,6χ10'8
PL 197 453 B1 cd. tabeli 1
1 2
35 1,0x10'8
36 1,3x10'7
37 5,3x10'9
38 1,6x:10“8
40 4,1x:10“8
43 3,4x10'7
46 6,5x10'9
47 6,3x10'8
48 7,4x10'9
49 7,2x10'1°
(R,R)-BRL-37344 1,6x:10“9
P r z y k ł a d testowy 2
Pomiar działania pobudzającego receptor βι-adrenergiczny
Samcom szczurów SD (o wadze ciała od 250 do 400 g) usunięto przedsionki serca i eksperyment przeprowadzono według metody Magnus'a. Preparaty naprężone pod obciążeniem 0,5 g wstawiono do roztworu Krebs-Henseleit'a utrzymywanego w temperaturze 37°C i nagazowywanego mieszaniną tlenu (95%) z dwutlenkiem węgla (5%). Kurczliwość sercową mierzono izometrycznie stosując przetwornik typu „siła-wydłużenie, a szybkość bicia serca rejestrowano via tachometr. Testowany związek dodawano kumulacyjnie. Zwiększenie szybkości bicia serca na minutę po dodaniu izoproterenolu w stężeniu molowym 108 przyjęto jako 100%. Skuteczność leku oceniono jako molowe stężenie testowanego związku potrzebne dla uzyskania 50% przyspieszenia bicia serca na minutę (to jest, wartość EC50.
Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Związek Nr Wartość EC50 (M)
1 2
24 >10'4
25 7,0x10-5
26 >10'4
27 4,9x10-5
28 3,0x10-5
29 >10'4
30 >10'4
31 >10'4
33 3,1x10-5
35 3,8x10-5
36 >10'4
PL 197 453 B1 cd. tabeli 2
1 2
37 3,3x10'5
38 5,8x10'5
40 3,5x10'6
43 5,8x10-5
46 2,1x10-5
47 >10'4
48 1,7x10-5
49 6,8x10'6
(R,R)-BRL-37344 2,7x10-7
P r z y k ł a d testowy 3
Pomiar działania pobudzającego receptor β 2-adrenergiczny
Ciężarnym samicom szczurów SD (ciąża 21-dniowa) usunięto macice, z których spreparowano próbki w formie pasków o długości około 15 mm i szerokości około 5 mm podłużnych mięśni macicznych pozbawionych blaszki podstawnej. Eksperyment przeprowadzono według metody Magnus'a. Preparaty obciążono wagą 0,5 g i wstawiono do roztworu Locke-Ringer utrzymywanego w temperaturze 37°C i nagazowywanego mieszaniną tlenu (95%) z dwutlenkiem węgla (5%). Spontaniczne skórcze mięśniówki macicy mierzono izometrycznie używając przetwornika typu „siła-wydłużenie rejestrując otrzymane wyniki. Testowany związek dodawano kumulacyjnie do łaźni Magnusa co 5 minut. Skuteczność leku oceniono mierząc stężenie testowanego związku przy którym występuje 50% zahamowanie skurczów macicy (to jest, wartość EC50) i porównując sumę skurczów macicy podczas 5 minut po dodaniu testowanego związku z sumą skurczów macicy w ciągu 5 minut przed dodaniem testowanego związku, które określono jako 100%. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Związek Nr Wartość EC50 (M)
1 2
24 1,0x10-5
25 1,4x10-5
26 1,4x:10“6
27 4,9x10-7
28 1,8χ:10“6
29 3,9x10'6
30 2,5x10'5
31 1,9χ:10“6
33 1,3x10-5
35 1,8x:10“6
36 2,0x10'5
37 7,6x10'5
38 2,6x10'6
PL 197 453 B1 cd. tabeli 3
1 2
40 1,0x10'6
43 5,3x10'5
46 2,1χ10-7
47 1,7χ10'5
48 5,2χ10-7
49 6,1χ10'8
(R,R)-BRL-37344 9,0χ10'9
P r z y k ł a d t e s t o w y 4
Test na ostrą toksyczność
Samcom szczurów gatunku ICR (4 tygodniowe) podawano „doustnie chlorowodorek 2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octanu etylu w dawce 2 g/kg. Nie stwierdzono śmierci zwierząt w ciągu 24 godzin po podaniu tego związku.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksy, grupę aralkoksy, grupę aminową lub grupę mono albo di(niższą alkilo)aminową, jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksy, podczas gdy inny oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę chlorowco(niższą alkilową), grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksy, grupę aralkoksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono lub di(niższą alkilo)aminową, grupę karbamoilową, grupę mono lub di(niższą alkilo)karbamoilową lub grupę o ogólnym wzorze:
    -NHCOR5 (w którym R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową), atom węgla określony jako (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla określony jako (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Pochodna kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze w którym R1b oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkilową, R31 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom chlorowca, R'77 oznacza niższą grupę alkilową, atom chlorowca lub grupę hydroksylową, atom określony symbolem (R) oznacza atom węgla o konfiguracji R, a atom węgla określony symbolem (S) oznacza atom węgla o konfiguracji S, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    PL 197 453 B1
  3. 3. Pochodna kwasu fenoksyoctowego według zastrz. 2, wybrana z grupy obejmującej:
    kwas 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy, kwas 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]octowy, kwas 2-[2-hydroksy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octowy,
    2-[2-chloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy] octan etylu i 2-[2,5-dichloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]fenoksy]octan etylu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera pochodną kwasu fenoksyoctowego określoną w zastrz. 1 albo 2, albo 3, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  5. 5. Środek zapobiegający I ub stosowany do I eczenia otyłosch hipergllkemiii chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera pochodną kwasu fenoksyoctowego określoną w zastrz. 1 albo 2, albo 3 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Zastosowanie pochodnee kwasu fenoksyoccowego określonej w zas^z. 1 albo 2, albo 3, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej do zapobiegania lub leczenia otyłości, hiperglikemii, chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego.
  7. 7. Zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoccowego określonej w zas^z. 1 albo 2, albo 3, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako środka do zapobiegania lub leczenia otyłości, hiperglikemii, chorób spowodowanych przez nadmierną ruchliwość jelitową, częstomoczu, nietrzymania moczu, depresji lub chorób wywołanych przez kamienie żółciowe lub nadmierną ruchliwość przewodu żółciowego.
PL345730A 1998-07-08 1999-07-05 Pochodna kwasu fenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna, środek leczniczy oraz zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoctowego PL197453B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22850198 1998-07-08
PCT/JP1999/003611 WO2000002846A1 (en) 1998-07-08 1999-07-05 Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345730A1 PL345730A1 (en) 2002-01-02
PL197453B1 true PL197453B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=16877446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345730A PL197453B1 (pl) 1998-07-08 1999-07-05 Pochodna kwasu fenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna, środek leczniczy oraz zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoctowego

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6538152B1 (pl)
EP (1) EP1095932B1 (pl)
JP (2) JP4132010B2 (pl)
KR (1) KR100516277B1 (pl)
CN (1) CN1242983C (pl)
AR (1) AR029600A1 (pl)
AT (1) ATE267161T1 (pl)
AU (1) AU771200B2 (pl)
BR (1) BR9911871B1 (pl)
CA (1) CA2336853C (pl)
CO (1) CO5070574A1 (pl)
CZ (1) CZ302727B6 (pl)
DE (1) DE69917459T2 (pl)
DK (1) DK1095932T3 (pl)
ES (1) ES2221390T3 (pl)
HK (1) HK1039480A1 (pl)
HU (1) HUP0103008A3 (pl)
IL (1) IL140498A (pl)
MY (1) MY126489A (pl)
NO (1) NO327770B1 (pl)
NZ (1) NZ509203A (pl)
PE (1) PE20000758A1 (pl)
PL (1) PL197453B1 (pl)
PT (1) PT1095932E (pl)
SA (1) SA99200411B1 (pl)
TW (1) TW432040B (pl)
WO (1) WO2000002846A1 (pl)
ZA (1) ZA200100135B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP4157036B2 (ja) * 2001-09-13 2008-09-24 キッセイ薬品工業株式会社 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶
UA79498C2 (en) * 2002-09-05 2007-06-25 Kissei Pharmaceutical Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
ZA200503510B (en) 2002-11-07 2006-12-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
JP4602969B2 (ja) * 2003-05-05 2010-12-22 キッセイ薬品工業株式会社 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
BRPI0416157A (pt) * 2003-11-03 2007-01-09 Boehringer Ingelheim Int composição farmacêutica contendo um agonista de adrenoceptor beta-3 e um antagonista alfa e/ou um inibidor de 5-alfa redutase
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
JP2008516909A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺及び下部泌尿生殖路の病気を治療するためのβ−３アゴニストの使用
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
US20090247781A1 (en) 2004-10-26 2009-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
LT5282B (lt) 2005-02-28 2005-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
WO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
EP1878718A4 (en) * 2005-04-26 2010-07-28 Kissei Pharmaceutical CRYSTAL OF A HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVY HYDROCHLORIDE 1/4 HYDRATE
CA2619445A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
JPWO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2009-06-11 杏林製薬株式会社 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2011122524A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6401871A (pl) 1964-02-27 1965-08-30
ATE1994T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
WO1998013333A1 (fr) 1996-09-26 1998-04-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol
ID24062A (id) 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing

Also Published As

Publication number Publication date
IL140498A0 (en) 2002-02-10
US6538152B1 (en) 2003-03-25
ATE267161T1 (de) 2004-06-15
AU771200B2 (en) 2004-03-18
CZ200173A3 (cs) 2002-01-16
AU4397399A (en) 2000-02-01
CN1242983C (zh) 2006-02-22
ZA200100135B (en) 2001-12-10
CA2336853A1 (en) 2000-01-20
PL345730A1 (en) 2002-01-02
EP1095932A4 (en) 2002-10-16
KR20010071772A (ko) 2001-07-31
PT1095932E (pt) 2004-09-30
JP4132010B2 (ja) 2008-08-13
IL140498A (en) 2004-06-20
TW432040B (en) 2001-05-01
EP1095932A1 (en) 2001-05-02
NO20010078D0 (no) 2001-01-05
BR9911871B1 (pt) 2010-10-19
NZ509203A (en) 2003-03-28
JP4871321B2 (ja) 2012-02-08
KR100516277B1 (ko) 2005-09-21
BR9911871A (pt) 2001-03-27
CO5070574A1 (es) 2001-08-28
DE69917459D1 (de) 2004-06-24
NO327770B1 (no) 2009-09-21
NO20010078L (no) 2001-03-08
ES2221390T3 (es) 2004-12-16
CZ302727B6 (cs) 2011-09-29
EP1095932B1 (en) 2004-05-19
AR029600A1 (es) 2003-07-10
CA2336853C (en) 2009-03-10
WO2000002846A1 (en) 2000-01-20
DK1095932T3 (da) 2004-09-20
HUP0103008A3 (en) 2002-12-28
HK1039480A1 (en) 2002-04-26
SA99200411B1 (ar) 2006-09-09
JP2008273965A (ja) 2008-11-13
DE69917459T2 (de) 2005-05-12
HUP0103008A2 (hu) 2001-12-28
MY126489A (en) 2006-10-31
PE20000758A1 (es) 2000-09-04
CN1308603A (zh) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197453B1 (pl) Pochodna kwasu fenoksyoctowego, kompozycja farmaceutyczna, środek leczniczy oraz zastosowanie pochodnej kwasu fenoksyoctowego
US7674938B2 (en) Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CA2298493C (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US6696489B1 (en) 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
MXPA01000239A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
MXPA00000869A (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130705