PL192112B1 - Związki nukleozydowe, kompozycja przeciw HIV i przeciw HBV je zawierająca oraz ich zastosowanie do leczenia HIV i HBV - Google Patents

Abstract

Związek o wzorze I w którym R niezależnie oznacza H lub -CH3 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są związki nukleozydowe, takie jak środki przeciwwirusowe, włączając inhibitory retrowirusowej odwrotnej transkryptazy i polimerazy DNA wirusa zapalenia wątroby B (HBV), kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków medycznych do leczenia HIV i HBV.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 88/00050 opisano przeciwretrowirusową i przeciw HBV aktywność serii 3'-fluorowanych nukleozydów obejmującej takie związki jak 2',3'-dideoksy, 3'-fluoroguanozyna (FLG) i 3'-fluorotymidyna (FLT). Drugi z tych związków przeszedł badania kliniczne jako środek przeciw HIV i chociaż jego aktywność przeciwwirusowa i badania farmakokinetyczne są korzystne to wykazuje on nieoczekiwaną toksyczność (Flexner i in., J. Inf. Dis. 170(6) 1394-403 (1994)). Pierwszy związek FLG jest bardzo aktywny in vitro.

Jednakże twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że jego biodostępność jest tak niska - około 4%, że przydatność jego zastosowania in vivo jest ograniczona jedynie do podawania dootrzewnowego lub podskórnego w modelach na zwierzętach.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4963662 ujawniono pokrewne serie 3'-fluorowanych nukleozydów i odpowiednich trifosforanów oraz szczegółowo opisano wytwarzanie 5'-O-palmitoilowej pochodnej FLT nie donosząc jednak o jakiejkolwiek poprawie biodostępności. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/13778 opisano pochodne FLG modyfikowane w pozycji 6 zasady, w szczególnoś ci podstawnikami n-propoksy, cyklobutoksy, cyklopropanyloamino, piperydyno lub pirolidyno. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/14103 opisano pochodne FLG, w których atom tlenu w pozycji 6 guaniny zastąpiono grupą aminową, wiązaniem eterowym, fluorowcem lub sulfonianem.

W zgłoszeniach patentowych niniejszego Zgłaszającego nr PCT/SE98/01467 i TH 45550 (opublikowanych odpowiednio jako WO 99/09031 i TW 39363) opisano proleki FLG zawierające łącznik strukturalny i jeden lub dwa alifatyczne aminokwasy.

Obecnie opracowano szczególnie korzystny prolek, który charakteryzuje się korzystniejszą biodostępnością dając jednocześnie produkty rozpadu metabolicznego o identycznych własnościach. Inaczej mówiąc, produkty rozpadu metabolicznego są identyczne ze związkami wytwarzanymi przez organizm i organizm wyposażony jest w efektywny mechanizm regulacji i eliminacji tych produktów.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I

w którym

R niezależ nie oznacza H lub -CH3 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie obie grupy R oznaczają atom wodoru.

Korzystniej związek stanowi 5'-O-[2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo]-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozynę, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystniej związek stanowi 5'-O-[(R)2,3-bis-(L-waliloksy) -propionylo]-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozynę, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja przeciw HIV i przeciw HBV zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony powyżej.

Wynalazek dotyczy także zastosowania związku określonego powyżej do wytwarzania środka medycznego do leczenia HIV i HBV.

PL 192 112 B1

Kompozycje według wynalazku są użyteczne w sposobach hamowania HBV i retrowirusów takich jak HIV np. przez podawanie skutecznej ilości związku lub soli konkretnemu osobnikowi zakażonemu retrowirusem lub HBV.

W leczeniu stanów chorobowych wywoływanych przez takie retrowirusy jak HIV lub HBV zwią zki lub sole o wzorze I podaje się korzystnie w ilościach od 50 do 1500 mg raz, dwa lub trzy razy dziennie, zwłaszcza 100 do 700 mg dwa lub trzy razy na dzień. Wskazane jest uzyskanie poziomów aktywnego metabolitu w surowicy krwi od 0,01 do 100 μg/ml, zwłaszcza 0,1 do 5 μg/ml.

Zatem korzystnym związkiem o wzorze I jest:

5'-O-[(S,R)2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo]-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyna, a najkorzystniejszym

5'-O-[(R)2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo]-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyna, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki według wynalazku mogą tworzyć sole, co stanowi dodatkowy aspekt wynalazku. Właściwymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I są sole kwasów organicznych, zwłaszcza kwasów karboksylowych, w tym, choć nie stanowi to ograniczenia, octan, trifluorooctan, mleczan, glukonian, cytrynian, winian, maleinian, jabłczan, pantotenian, izetionian, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, maślan, diglukonian, cyklopentanonian, glukoheptanonian, glicerofosforan, szczawian, heptanonian, heksanonian, fumaran, nikotynian, palmitynian, pektynian, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalonian, propionian, winian, laktobionian, piwolanian, kamforan, undekanonian i bursztynian, sole organicznych kwasów sulfonowych takie jak metanosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, kamforosulfonian, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, p-chlorobenzenosulfonian i p-toluenosulfonian; i sole kwasów nieorganicznych takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, hemisiarczan, tiocyjanian, nadsiarczan, sole kwasów fosforowych i kwasów sulfonowych. Związki o wzorze I można w pewnych przypadkach wydzielić jako hydraty.

Zgodnie z typową praktyką dotyczącą inhibitorów retrowirusów i HBV korzystne jest wspólne podawanie od jednego do trzech lub więcej dodatkowych substancji przeciwwirusowych takich jak AZT (zydowudyna), ddl (dydanozyna), ddC (zalcytabina), d4T (stawudyna), 3TC (lamiwudyna), H2G (omacyklowir), abakawir, ABT 606 (walomacyklowir ang. valomaciclovir), foskarnet, ritonawir, indinawir, sakwinawir, newirapina, delawirydyna, efawirenz, Vertex VX 478 (amprenawir) lub Agouron AG 1343 (nelfinawir) i tym podobnych w przypadku zakażenia HIV, lub lamiwudyna, interferon, famcyklowir, adefowir, lobukowir, BMS 200475 (entekawir), L-FMAU (klewudyna), FTC (emtrycytabina), DAPD (amdoksowir, ang. amdoxovir) w przypadku zakażenia HBV. Te dodatkowe środki przeciwwirusowe zwykle podaje się w zależnych względem siebie dawkach w ramach szerokiego spektrum ich względnych właściwości terapeutycznych. Zwykle korzystne jest użycie stosunków molowych od 100:1 do 1:100, szczególnie od 25:1 do 1:25 względem związku lub soli o wzorze I. Podawanie dodatkowych środków przeciwwirusowych jest na ogół rzadziej stosowane w przypadku użycia nukleozydów przeciwwirusowych z zamiarem leczenia zakażeń opryszczką.

Chociaż możliwe jest podawanie tylko samego środka aktywnego, to korzystne jest aby występował on jako część składowa preparatu farmaceutycznego. Preparat taki zawiera powyżej zdefiniowany środek aktywny wraz z jednym lub większą ilością dopuszczalnych nośników/zaróbek i ewentualnie innych składników terapeutycznych. Nośnik (nośniki) muszą być dopuszczalne w tym sensie, że są one kompatybilne z innymi składnikami preparatu i nie są szkodliwe dla pacjenta.

Omawiane preparaty obejmują takie, które są odpowiednie do podawania doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym pod policzek i pod język), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego, dożylnego i doskórnego) lecz korzystnie preparat przeznaczony jest do podawania doustnego. Preparaty dogodnie przygotowane są w jednostkowej postaci dawkowania np. tabletek i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, można je wytwarzać dowolnymi metodami dobrze znanymi w praktyce farmaceutycznej.

Metody te obejmują etap łączenia (asocjacji) powyżej określonego środka aktywnego z nośnikiem. Na ogół preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne łączenie środka aktywnego z ciekłymi nośnikami lub dokładnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub obydwoma takimi składnikami i następnie, jeśli jest to konieczne, kształtowanie produktu. Sposoby wytwarzania kompozycji według wynalazku obejmują łączenie lub wiązanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozczynnikiem. Jeśli wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych według wynalazku obejmuje dokładne mieszanie farmaceutycznych zaróbek

PL 192 112 B1 i składnika aktywnego w formie soli, wówczas często korzystne jest stosowanie rozczynników niezasadowych tj. kwaśnych lub obojętnych.

Preparaty do podawania doustnego według niniejszego wynalazku mogą występować w formach o określonych dawkach jednostkowych takich jak kapsułki, saszetki lub tabletki zawierające wstępnie określoną ilość środka aktywnego; jako proszek lub granulki; jako roztwór lub zawiesina środka aktywnego w układzie wodnym lub ciekłym niewodnym; lub jako ciekła emulsja olej w wodzie lub ciekła emulsja woda w oleju oraz jako bolus.

W odniesieniu do kompozycji do podawania doustnego (np. tabletki i kapsuł ki), termin „odpowiedni nośnik” obejmuje takie typowe zaróbki jak np. środki wiążące, np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, guma tragakantowa, poliwinylopirolidon (Powidon), metyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia; wypełniacze i noś niki, np. skrobia kukurydziana, ż elatyna, laktoza, sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, kaolin, mannitol, wodorofosforan wapnia, chlorek sodu i kwas alginowy; i środki smarujące takie jak stearynian magnezu, stearynian sodu i inne stearyniany metali, stearynian gliceryny, kwas stearynowy, płyn silikonowy, woski talkowe, oleje i koloidalna krzemionka. Środki smakowe, które można również zastosować stanowi mięta, olejek wintergrinowy i wiśniowy środek smakowy. Pożądane może być dodanie środka barwiącego tak, aby postać dawkowania łatwo dała się rozróżniać. Tabletki można pokrywać metodami dobrze znanymi w dziedzinie.

Tabletkę sporządza się przez prasowanie lub formowanie ewentualnie z jednym lub większą ilością składników pomocniczych. Tabletki prasowane wytwarza się przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu środka aktywnego znajdującego się w postaci wolno-płynącej takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane z substancją wiążącą, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Tabletki formowane sporządza się w procesie formowania w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub oznakować i sporządzać tak, aby uzyskać powolne lub kontrolowane uwalnianie środka aktywnego.

Innymi preparatami odpowiednimi do podawania doustnego są pastylki do ssania zawierające środek aktywny w materiale smakowym, zazwyczaj sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej; pastylki zawierające środek aktywny w materiale obojętnym takim jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma arabska; i płyny do płukania ust zawierające środek aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku.

Sposób wytwarzania związku o wzorze I według wynalazku obejmuje acylowanie nukleozydu FLG

aktywowaną formą kwasu o wzorze:

w którym PGR oznacza R (tak jak zdefiniowano powyżej) N-zabezpieczony typową grupą zabezpieczającą taką jak Fmoc, BOC lub CBz.

Aktywowanymi pochodnymi, które można zastosować do acylowania, są np. halogenek kwasowy, bezwodnik kwasu, aktywowany ester kwasu lub sam kwas w obecności odczynnika sprzęgającePL 192 112 B1 go np. dicykloheksylokarbodiimidu. Reprezentatywne aktywowane pochodne kwasu obejmują chlorek kwasowy, bezwodniki wywodzące się z halogenków alkoksykarbonylowych takich jak chlorek izobutyloksykarbonylowy, estry wywodzące się z N-hydroksukcynamidu, estry wywodzące się z N-hydroksyftalimidu, estry wywodzące się z N-hydroksy-5-norborneno-2,3-dikarboksyamidu i estry wywodzące się z 2,4,5-trichlorofenolu. Do dalszych aktywowanych pochodnych kwasów należą takie związki, w których X we wzorze RX oznacza grupę OR' gdzie R oznacza zdefiniowany tutaj R, i R' oznacza np. COCH3, COCH2CH3 lub COCF3 lub gdzie X oznacza benzotriazol.

Aktywowany kwas można wstępnie wytwarzać lub generować in situ stosując takie reagenty jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub tetrafluoroboran O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU). Gdy stosuje się halogenek kwasowy, taki jak chlorek kwasowy, do mieszaniny reakcyjnej jako katalizator dodaje się trzeciorzędową aminę taką jak trietyloamina, N,N'-dimetyloanilina, pirydyna lub dimetyloaminopirydyna, aby związać uwalniający się halogenowodór.

Reakcje korzystnie prowadzi się w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl lub fluorowcowany węglowodór taki jak dichlorometan. Jeśli jest to wskazane dowolną z powyżej wymienionych trzeciorzędowych amin stosowanych jako katalizatory można użyć jako rozpuszczalnik zwracając uwagę na to czy obecny jest odpowiedni jej nadmiar. Zazwyczaj temperatura reakcji waha się pomiędzy 0°C a 60°C, lecz korzystne jest utrzymywanie temperatury pomiędzy 5°C a 50°C. Po czasie od 1 do 60 godzin reakcja jest zazwyczaj zasadniczo zakończona. Postęp reakcji można śledzić metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) w odpowiednim ukł adzie rozpuszczalników. Na ogół , gdy reakcja jest zakoń czona, co ustala się metodą TLC, produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym i oczyszcza metodą chromatografii i/lub rekrystalizacji z odpowiedniego układu rozpuszczalników.

Produkty uboczne pochodzące z acylowania zasady w nukleozydzie można oddzielić metodą chromatografii, lecz takie niewłaściwe acylowanie można zminimalizować kontrolując warunki reakcji. Taką kontrolę warunków reakcji uzyskuje się np. zmieniając stężenia reagentów lub szybkość ich dodawania, szczególnie czynnika acylującego, obniżając temperaturę lub dobierając rozpuszczalnik. Przebieg reakcji śledzi się metodą TLC tak aby dobrać warunki. Korzystne może być zabezpieczanie grupy 6-okso w zasadzie i szczególnie grupy 2-aminowej za pomocą typowych grup ochronnych co zapobiega niewłaściwemu acylowaniu.

Związek pośredni kwas 2,3-bis N-zabezpieczony aminoacyloglicerynowy wytwarza się zabezpieczając grupę karboksylową kwasu glicerynowego typową grupą zabezpieczającą taką jak metoksybenzylową i estryfikując otrzymany związek odpowiednim N-zabezpieczonym aminokwasem, a następnie selektywnie odbezpieczając grupę metoksybenzylową.

Pochodną aminokwasu R2 i, jeśli jest obecna, R1 można alternatywnie estryfikować z grupą łączącą za pomocą 2-oksa-4-aza-cykloalkano-1,3-dionu według metodologii opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/29311.

P r z y k ł a d 1

Kwas 2,3-bis-(N-CBz-L-waliloksy)-propionowy (MSS-137)

a) 2,3-(bis N-CBZ-L-waliloksy)propionian 1,1-dimetyloetylu

Do roztworu 2,3-dihydroksypropionianu 1,1-dimetyloetylu (2,43 g, 15 mmoli), N-CBZ-L-waliny (7,54 g, 30 mmoli) i DMAP (0,37 g, 3 mmole) w 150 ml dichlorometanu dodano DCC (7,2 g 35 mmoli) i mieszaninę mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochł odzono do okoł o 5°C i odsączono uretan. Przesącz odparowano, dodano octan etylu i fazę organiczną przemyto dwukrotnie 5% roztworem kwasu octowego, 5% roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Wydajność: 8,2 g = 86%.

¹H-NMR (DMSO d-6) 0,87 (m, 12H), 1,40 (d, 9H), 2,12 (m, 1H), 4,02-4,40 (m, 2H), 5,04 (d, 4H), 5,20 (m, 1H), 7,36 (m, 10H), 7,72 (d, 2H)

PL 192 112 B1

b) Kwas 2,3-bis-(N-CBz-L-waliloksy)-propionowy

Do roztworu 2,3-bis-(N-CBZ-L-waliloksy)-propionianu 1,1-dimetyloetylu (7,2 g, 11,4 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) dodano kwas trifluorooctowy (25 ml) i roztwór mieszano przez pięć godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem i jeszcze dwukrotnie odparowano z toluenem. Produkt wydzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Wydajność: 5,9 g = 90%.

¹H-NMR (DMSO-d6) 0,92 (m, 12H), 2,08 (m, 2H), 3, 92-4,17 (m, 2H), 4,30-4,67 (m, 2H), 5,04 (s, 4H), 5,28 (m, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,70 (m, 2H)

P r z y k ł a d 2

2',3'-Dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis-(L-waliloksy) propanoilo]guanozyna a) 2',3'-Dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis-(N-CBZ-waliloksy) propanoilo]guanozyna (MSS-138) Mieszaninę 2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyny (2,15 g, 8 mmoli), kwasu 2,3-bis-(N-CBZ-L-waliloksy)-propanowego (6,2 g, 10,8 mmoli), DMAP (244 mg, 2 mmole) i HOBT (1,46 g, 10,8 mmoli) odparowano dwa razy z DMF zmniejszając objętość do około 120 ml. Następnie dodano DCC (2,48 g, 12 mmoli) i mieszaninę mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 150 ml octanu etylu i fazę organiczną przemyto dwukrotnie 5% roztworem kwasu octowego, 5% roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Wydajność: 2,25 g = 35%.

¹H-NMR (DMSO d-6) 0,88 (m, 12H), 2,12 (m, 2H), 2,50-3,00 (m, 2H), 3,88-4,14 (m, 2H), 4,22-4,62 (m, 6H), 5,04 (s, 4H), 5,30-5,61 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,32 (m, 10H), 7,70 (m, 2H), 7,92 (s, 1H)

b) 2',3'-Dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis-(L-waliloksy)propanoilo]guanozyna

Roztwór 2',3'-dideoksy-3'-fluoro-5'-O-[2,3-bis-(N-CBZ-waliloksy)propanoilo)guanozyny (0,41 g, 0,5 mmoli) w octanie etylu (40 ml) i kwasie octowym (20 ml) uwodorniano nad czernią palladową (200 mg) pod ciśnieniem 207 kPa przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i przemyto octanem etylu i kwasem octowym. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem i produkt wysuszono pod zmniejszonym ci śnieniem z wytworzeniem dichlorowodorku.

Wydajność: 0,3 g = 95%.

¹H-NMR (DMSO d-6 i D2O) 0,94 (m, 12H), 2,18 (m, 2H), 2, 52-3,00 (m, 2H), 3,88-4,09 (m, 2H), 4,36-4,72 (m, 6H), 5,42-5,72.

P r z y k ł a d b i o l o g i c z n y 1

Badania farmakokinetyczne

Potwierdzenie, że doustnie podawane proleki według wynalazku uwalniają FLG in vivo uzyskano na modelu na szczurach, który uznany jest jako model przydatny w wyznaczaniu parameterów farmakokinetycznych dla analogów nukleozydów. Kompozycje do podawania doustnego podaje się w nośniku farmaceutycznym zawierającym glikol propylenowy w trzech grupach głodzonych zwierząt w dawkach odpowiadają cych 0,1 mmol/kg. Dla porównania grupom szczurów podawano iv (doż ylnie) dawki 0,01 mmol/kg metabolitu 2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyny. Poziom metabolitu wyznaczano następnie w surowicy krwi pobieranej w odstępach czasu wynoszących dla poszczególnych zwierząt od 0,3 aż do 6 godzin po podaniu (5 min do 6 godzin dla FLG).

Zawartość metabolitu wyznaczano metodą HPLC z detekcją UV przy 254 nm sposobem analogicznym do opisanego przez Stahle i in. 1995, J Pharm. Biomed. Anal. 13, 369-376. Układ HPLC oparty był na buforze 0,05 M diwodorofosforan amoniowy, z 1,2% 2-propanolem jako rozpuszczalnikiem, buforowanym do pH 4,5 lub 30 mM diwodorofosforan sodowy z 2% acetonitrylem jako rozpuszczalnikiem buforowanym do pH 7,0. Stosowano kolumnę 100 x 2,1 mm BAS C18, rozmiar cząstek 5 μm zaopatrzoną we wstępną kolumnę (prekolumnę) 7 urn C 18 Quard column lub Zorbax SB-CN C18

150x4,6mm, kolumna 5 μm. Wiązanie związków według wynalazku z białkiem można zaniedbać, gdyż jest takie jak metabolitu i ultrasączenie przez filtry Amicon lub Microcon 30 jest użyteczne dla próbki surowicy. Korzystnie materiał z głównego piku poddaje się następnie chromatografii kolumnowej aby uzyskać lepszy rozdział FLG od niskocząsteczkowych składników surowicy. Zawartości po podawaniu iv mnoży się przez czynnik 10 aby otrzymać wartości AUC dla porównania z wartościami uzyskanymi po podawaniu doustnym. Absolutną doustną biodostępność określą się jako stosunek 0^-“AUCiv i 0^-“AUCoral.

Związek z przykładu 2 wykazuje w czasie 0-6 godzin absolutną biodostępność 68%, 72% i 64% dając w efekcie poziom aktywnego metabolitu w osoczu znacznie wyższy niż podawany w literaturze

PL 192 112 B1 naukowej, potrzebny do inhibicji przeciwwirusowej. Związki według wynalazku wykazują więc znacznie podwyższoną biodostępność doustną w porównaniu do metabolitu 2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyny. Warto zauważyć, że związki uwalniane są do krwi raczej nie jako natychmiastowy pik lecz w sposób względnie przedłużony. Oznacza to, że skuteczne ilości aktywnego metabolitu dostępne są we krwi przez wiele godzin po podaniu jednej dawki dziennie. Ponadto, przy przedłużonym uwalnianiu unika się problemów wystąpienia ostrej toksyczności obserwowanej dla związków o znacznie szybszym uwalnianiu.

Preparat - P r z y k ł a d 1

Tabletka

Przez sita o rozmiarze 0,15 mm przesiewa się następujące składniki i miesza je na sucho g 5'-O-[(R)2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo 2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyna, g laktoza g krystaliczna celuloza g stearynian magnezu

Mieszaniny prasuje się w tabletki zawierające 250 mg składnika aktywnego stosując tabletkarkę.

Preparat - P r z y k ł a d 2

Tabletka powleczona warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego

Tabletki wykonane według przykładu 1 powleka się rozpylając (spray) w urządzeniu do powlekania tabletek roztworem o składzie

120 g etylo celuloza g glikol propylenowy g monooleinian sorbitanu plus 1000 ml wody destylowanej

Preparat - P r z y k ł a d 3

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu g 5'-O-[(R)2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo) 2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyna, g hydroksypropylometyloceluloza (Methocell K15)

4,5 g laktoza

Składniki miesza się na sucho i granuluje z wodną pastą powidonu. Dodaje się stearynian magnezu (0,5 g) i mieszaninę prasuje się w tabletkarce do tabletek o średnicy 13 mm zawierających 500 mg środka aktywnego.

Preparat - P r z y k ł a d 4

Miękkie kapsułki

250 g 5'-O-[(S)2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo)-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozyna,

100 g lecytyna

100 g olej arachidowy

Związek według wynalazku dysperguje się w lecytynie i oleju arachidowym i mieszaniną napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Związek o wzorze I w którym

   R niezależnie oznacza H lub -CH3

   PL 192 112 B1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że obie grupy R oznaczają atom wodoru.
3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stanowi

   5'-O-[2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo]-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozynę; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stanowi

   5'-O-[(R)2,3-bis-(L-waliloksy)-propionylo]-2',3'-dideoksy-3'-fluoroguanozynę, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. 5. Kompozycja przeciw HIV i przeciw HBV zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 - 4.
6. 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-4 do wytwarzania środka medycznego do leczenia HIV i HBV.