PL190862B1 - Doustne kompozycje zawierające lewosimendan - Google Patents
Doustne kompozycje zawierające lewosimendanInfo
- Publication number
- PL190862B1 PL190862B1 PL339461A PL33946198A PL190862B1 PL 190862 B1 PL190862 B1 PL 190862B1 PL 339461 A PL339461 A PL 339461A PL 33946198 A PL33946198 A PL 33946198A PL 190862 B1 PL190862 B1 PL 190862B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- levosimendan
- compound
- crystalline
- polymorphic form
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- -1 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja do podawania doustnego, znamienna tym, ze zawiera zasadniczo czysta, krystaliczna, polimor- ficzna forme I lewosimendanu jako skladnik aktywny, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem i w której krystaliczna, polimorficzna forma I lewosimendanu charak- teryzuje sie rentgenogramem dyfrakcyjnym o nastepujacym polozeniu pików: kat 2? (°) 8.7 9.5 12.2 15.4 15.9 17.7 18.4 19.2 20.3 21.4 21.8 23.1 24.6 25.7 27.4 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające zasadniczo czystą, polimorficzną, formę (I) lewosimendanu, (-)enancjomer [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu jako składnik aktywny. Lewosimendan jest użyteczny w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
Racemiczna mieszanina [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I) opisano wcześniej w publikacji EP 383449B1. Wskazano, że związek (I) jest skuteczny w leczeniu zastoinowej niewydolności serca i ma znaczące, zależne od wapnia, wiązanie troponiny.
Optycznie czynne enancjomery związku (I) były wcześniej opisane w publikacji EP 56546 B1. Wskazano, że siłę tonizującą serce w przeważającej mierze powoduje (-) enancjomer związku (I) tj. lewosimendan.
Okazuje się, że doustne podawanie lewosimendanu jest trudne, ponieważ lewosimendan jest podatny na metabolizowanie w niższym odcinku przewodu pokarmowego przez bakterie jelitowe. Metabolity powstałe w tym odcinku mogą przyczyniać się do obserwowanych efektów ubocznych działania lewosimendanu podawanego doustnie, takich jak ból głowy i kołatanie serca. Dlatego metody i kompozycje do podawania doustnego lewosimendanu, które unikałyby lub redukowały akumulowanie lewosimendanu w niższym odcinku przewodu pokarmowego, byłyby bardzo pożądane.
Stwierdzono obecnie, że lewosimendan jest szybko rozpuszczany i absorbowany w plazmie z kompozycji doustnych, które jako składnik aktywny zawierają zasadniczo czystą, krystaliczną, amorficzną formę I lewosimendanu. Szybka absorpcja zmniejsza akumulowanie lewosimendanu w niższym odcinku przewodu pokarmowego i dlatego obniża metabolizowanie w przewodzie pokarmowym.
Tak więc obecny wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej zasadniczo czystą, krystaliczną, polimorficzną formę I lewosimendanu jako składnik aktywny, razem z farmaceutycznie doupszczalnym nośnikiem.
Figura 1 stanowi rentenogram dyfrakcyjny w zakresie 3-33 2Θ ° polimorficznej formy I (-)-[[-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-3-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazyno]propanodinitrylu.
Termin „zasadniczo czysta, krystaliczna, polimorficzna forma I lewosimendanu” oznacza tutaj (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, którego co najmniej 90%, korzystnie co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 99% wagowych jest w formie krystalicznego polimorfu I.
Krystaliczną polimorficzną formę I lewosimendanu można otrzymać ze związku (II) drogą rozdzielania materiału racemicznego w dwóch różnych etapach syntezy.
Racemiczny związek (II) można syntezować znanymi w literaturze metodami (J. Med. Chem.,17, 273-281 (1974)).
Początkowy etap rozdzielania obejmuje reakcję mieszaniny racemicznej (II) z kwasem D- lub L-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku. Korzystnie octan etylu zawiera od 0 do około 6% wagowych, korzystnie od 2 do 4% wagowych, a zwłaszcza około 3% wagowych wody. Preferowane jest zastosowanie kwasu D- lub L-winowego i związku II w około równomolowych ilościach. Sole diaPL 190 862 B1 stereoizomeryczne (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu z kwasem D-winowym lub odpowiednim (+)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu z kwasem L-winowym krystalizują z octanu etylu z dobrą wydajnością. Krystaliczne sole diastereoizomeryczne można odfiltrować i uwolnić wolną zasadę przez alkalizowanie soli za pomocą roztworu węglanu potasu lub amoniaku. Ciecz macierzystą można odzyskiwać po filtracji i dalej można ją poddawać obróbce w celu odzyskania enancjomoeru, który wcześniej nie był usunięty przez wytrącenie. Obróbka ta może obejmować np. ochładzanie cieczy macierzystej i odzyskiwanie krystalicznej soli diastereoizomerycznej. Typowo produkt otrzymany wyżej opisaną metodą zawiera około 90% wagowych żądanego enancjomeru związku II. Czystość produktu może być podwyższona do 96% wagowych drogą rekrystalizacji. Preferowanym rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji jest acetonitryl. Przykładowo produkt, który jest wzbogacany w (-) enancjomer rekrystalizuje się dodając produkt do acetnitrylu, ogrzewając mieszaninę pod chłodnicą zwrotną i filtrując wytrącony osad. Filtrat zatęża się w razie potrzeby i ochładza w celu krystalizowania (-) enancjomeru związku II.
Częściowe rozdzielenie związku II można uzyskać stosując inne układy rozpuszczalników niż octan etylu. Rozpuszczalniki takie obejmują izopropanol, izobutanol, octan izopropylu, octan butylu, aceton i acetonitryl. Również użycie innych kwasów rozdzielających niż kwas D- lub L-winowy może dać w efekcie częściowe rozdzielenie związku II, takich jak kwas benzoesowy lub siarkowy. Sposób zastosowania kwasu D- lub L-winowego w octanie etylu wodnym octanie etylu dostarcza związku II o najwyższej czystości optycznej.
(-)Enancjomer [[4((1,4,5,6ttetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo)hydrazono]-3((2H)-pirydazynonu (II) wytwarza się z 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3-(2H)-pirydazynonu (II) który jest wzbogacany w (-) enancjomer drogą poddawania związku II reakcji z azotynem sodu i malonitrylem w środowisku kwaśnym, jak opisano w EP 383449 B(. Związek I, który jest wzbogacony w (-) enancjomer jest następnie odzyskiwany.
Drugorzędowy składnik w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomerów związku I można odfiltrować z acetonu, zaś w roztworze pozostaje reszta stanowiąca główny składnik. Pozwala to odzyskiwać zasadniczo czysty (-) enancjomer związku I z roztworu macierzystego drogą krystalizacji.
Wcześniej odzyskany związek (II) wzbogacony w (-) enancjomer zawiesza się w rozpuszczalniku acetonowym, zawierającym korzystnie do 2% wagowych wody. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, a wytrącony osad odfiltrowuje się. Filtrat poddaje się zatężeniu w razie potrzeby i chłodzi do około 0- (-5)°C. Wytrącony krystaliczny (-) enancjomer związku (I) odzyskuje się. Produkt zawiera zwykle więcej niż 99% pożądanego (-) enancjomeru związku (I).
Czystość krystalograficzna wyżej otrzymanej polimorficznej formy I związku (I) może być, w razie potrzeby, poprawiona przez ogrzewanie uzyskanego (-) enancjomeru (I) w temperaturze co najmniej około 70°C, w okresie czasu wymaganym do utworzenia krystalograficznie czystej, polimorficznej formy I. Odpowiednia temperatura leży zwykle w zakresie 70-(60°C, korzystnie 80-(30°C. Okres czasu zwykle wynosi (-48 h, korzystnie 4-24 h. Ta obróbka może być częścią procesu suszenia produktu i może być prowadzona w próżni.
Polimorficzna forma I (-)-[[4-((,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu charakteryzowana jest za pomocą rentgenografii dyfrakcyjnej (strukturalnej). Dyfraktogram proszkowy polimorficznej formy I w zakresie 3-33 2Θ ° pokazano na figurze (, a dane krystalograficzne podano w tabeli (. Obraz dyfrakcyjny uzyskano za pomocą aparatu do dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej (XRPD), Simens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Germany). Lampa rentgenowska z tarczą miedzianą (długość fali 0,(54( nm) pracowała z mocą 40 kV x 40 mA. Próbki do analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej metodą proszkową były umieszczone drogą luźnego sprasowania około 500 mg proszku na specjalnej cylindrycznej powierzchni próbki o średnicy 20 mm i wysokości w przybliżeniu 2 mm. Matematyczną ocenę dyfraktogramów przeprowadzono za pomocą pakietu programowego Diffrac AT V3.l. Główne charakterystyki dyfraktogramów jako wartości 2Θ i względne natężenia pików były podane jako dane wyjściowe.
PL 190 862 B1
T a b e l a 1
Kąty dyfracji rentgenowskej (20°) i odpowiadające im względne wartości natężenia (jedynie wartości %>5%) polimorficznej formy I
| Kąt 2Θ (°) | Intensywność względna % |
| 8.7 | 5 |
| 9.5 | 23 |
| 12.2 | 34 |
| 15.4 | 25 |
| 15.9 | 40 |
| 17.7 | 72 |
| 18.4 | 8 |
| 19.2 | 9 |
| 20.3 | 27 |
| 21.4 | 8 |
| 21.8 | 8 |
| 23.1 | 36 |
| 24.6 | 12 |
| 25.7 | 100 |
| 27.4 | 64 |
Względne wartości natężenia mogą różnić się znacznie z powodu różnej orientacji kryształów. Dlatego wartości względnego natężenia podane w tabeli l mogą być uważane za reprezentatywne jedynie dla, przykładowo, proszku niemikronizowanego.
Obecny wynalazek dostarcza także kompozycji do podawania doustnego zawierającej zasadniczo czystą, krystaliczną, polimorficzną formę I lewosimendanu jako składnik aktywny, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycje według wynalazku obejmują stałe kompozycje w postaci przykładowo tabletek, drażetek, kapsułek, proszków i granulek. Zawartość składnika aktywnego w kompozycji według wynalazku wynosi generalnie od około 0,01 do 100%, korzystnie od 0,1 do 20%, zwłaszcza od 0,5 do 10% wagowo. Generalnie lewosimendan jest podawany ogólnie pacjentowi w dawkach od około 0,1 do 10 mg, korzystnie od 0,5 do 5 mg jednorazowo lub kilka razy dziennie, zależnie od wieku, wagi ciała i stanu pacjenta.
Kompozycje według wynalazku mogą być wytworzone przez mieszanie zasadniczo czystej, krystalicznej, polimorficznej formy I lewosimendanu razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują takie nośniki, które stosowane są według standardowej praktyki farmaceutycznej i które są kompatybilne ze składnikiem aktywnym. Do podawania doustnego w postaci tabletek, odpowiednimi nośnikami i dodatkami są laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, fosforan wapnia i talk. Do podawania doustnego w postaci kapsułki użytecznymi nośnikami i dodatkami są laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu i talk. Kapsułki można uzyskać przez zmieszanie aktywnego składnika z nośnikami i dodatkami, a następnie umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w kapsułkach, przykładowo twarde kapsułki żelatynowe. Tabletki można otrzymać przez zmieszanie składnika aktywnego z nośnikami i dodatkami, a następnie prasowanie sproszkowanej mieszaniny w tabletki.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.
P r z y k ł a d 1. Badanie farmaceutyczne twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 3 lewosimendan (polimorf I) 2,0 mg laktoza 198 mg
P r z y k ł a d 2. Badanie farmakokinetyczne
Podano parametry farmakokinetyczne dwóch różnych polimorfów (I) i (II) lewosimendanu u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce doustnej 2,0 mg kapsułki żelatynowej. Preparaty w twardych kapsułkach żelatynowych (rozmiar 3) A i B były następujące:
PL 190 862 B1
Kapsułka A lewosimendan (polimorf I) 2,0 mg laktoza 198 mg
Kapsułka B lewosimendan (polimorf II) 2,0 mg laktoza 198 mg
Wyniki badania farmakokinetycznego przedstawiono w tabelach 2 i 3. Mała wartość Tmax wskazuje szybką abosrbcję leku do plazmy. Skrót AUC oznacza obszar pod krzywą stężenie/czas.
T a b e l a 2
Parametry farmakokinetyczne po pojedynczej dawce doustnej kapsułki A zdrowym podmiotom 1-9
| Podmiot | Cmax (ng/ml) | T max (h) | t1/2 (h) | AUC (ng h/ml) |
| 1 | 67.9 | 0.75 | 0.82 | 97 |
| 2 | - | - | - | - |
| 3 | 82.0 | 1.00 | 0.83 | 166 |
| 4 | - | - | - | - |
| 5 | 112 | 0.33 | 0.76 | 131 |
| 6 | 92.1 | 0.75 | 0.86 | 155 |
| 7 | 79.9 | 1.25 | 0.81 | 185 |
| 8 | 172 | 0.50 | 0.81 | 191 |
| 9 | 125 | 0.50 | 0.88 | 135 |
| Średnia | 104 | 0.73 | 0.82 | 151 |
| SD | 36 | 0.32 | 0.04 | 33 |
| SEM | 13 | 0.12 | 0.01 | 12 |
T a b e l a 3
Parametry farmakologiczne po pojedynczej dawce doustnej kapsułki B zdrowym podmiotom 1-9
| Podmiot | Cmax (ng/ml) | T max (h) | t1/2 (h) | AUC (ng h/ml) |
| 1 | 91.1 | 0.50 | 0.78 | 109 |
| 2 | 76.0 | 1.00 | 0.65 | 123 |
| 3 | 112 | 1.00 | 0.72 | 151 |
| 4 | 111 | 0.33 | 0.84 | 134 |
| 5 | 88.4 | 1.50 | 0.67 | 174 |
| 6 | 150 | 0.50 | 0.77 | 178 |
| 7 | - | - | - | - |
| 8 | 89.7 | 0.75 | 0.86 | 176 |
| 9 | 45.0 | 2.50 | 0.76 | 121 |
| Średnia | 95 | 1.01 | 0.76 | 146 |
| SD | 31 | 0.71 | 0.07 | 28 |
| SEM | 11 | 0.25 | 0.03 | 10 |
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie (-)-6 (4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu Do 2997 ml octanu etylu, 94,4 ml wody, 77,8 g kwasu D-winowego i 1,0 g D-winianu (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-piradyzanonu dodano 100 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 1,5 h. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 65°C i mieszano przez 2 h. Wytrą6
PL 190 862 B1 cony osad filtrowano na gorąco i przemyto za pomocą 561 ml octanu etylu. Osad zmieszano z 400 ml wody i doprowadzono mieszaninę do pH 9-10 za pomocą NH3. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez 2 h. Osad filtrowano, przemyto trzykrotnie za pomocą 322 ml zimnej wody i suszono w próżni w temperaturze 50°C. Uzyskano 35 g o stosunku (-/+) enancjomerów 93/7%. Produkt (35 g) dodano do 777 ml acetonitrylu i 2,0 g celitu w atmosferze azotu. Osad filtrowano na gorąco i przemyto za pomocą 33 ml acetonitrylu, który dodano do filtratu. Z filtratu oddestylowano 253 ml actonitrylu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Osad odfiltrowano, przemyto za pomocą 76 ml acetonitrylu i suszono w próżni w temperaturze 50°C. Wydajność 24,5 g. Stosunek (-/+) enancjomerów 96/4 %.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynon otrzymany w poprzednim przykładzie z rozdziałem % (-/+) 96/4 poddano działaniu azotynu sodu i malononitrylu, jak opisano w EP 383449 B1. 10 g odzyskanego [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo]fenylo]hydrazono]propanodinitryl o rozdziale % (-/+) 96/4 dodano do 150 ml acetonu, 0,9 ml wody, 0,2 węgla aktywnego i 0,4 g Celitu. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 h i filtrowano na gorąco. Osad przemyto za pomocą 10 ml gorącego acetonu, który dodano do filtratu. Filtrat ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min. Z filtratu oddestylowano 61 ml acetonu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury 0- (-5)°C. Mieszaninę filtrowano i przemyto za pomocą 10 ml zimnego acetonu. Krystaliczny produkt suszono w próżni w temperaturze 100°C przez 5 h. Produkt zawierał ponad 99% żądanego (-) enancjomeru z wydajnością 6,8 mg. Produkt był zasadniczo czystą polimorficzną formą I.
Czystość enancjomeryczną produktów określono za pomocą wysokosprawnej chromoatografii cieczowej HPLC. Enancjomery związku (II) rozdzielono z zastosowaniem kolumny chiralnej typu celulozy (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Faza ruchoma stanowiła etanol. Szybkość przepływu wynosiła 0,5 ml/min. Enancjomery związku (I) oddzielono z zastosowaniem kolumny z b-cyklodekstryną (Cyklobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Fazę ruchomą stanowił 36% metanol w wodzie buforowanej do pH 6,0 za pomocą 1% octanu trietyloamonowego. Szybkość przepływu wynosiła 0,8 ml/min.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kc^rm^c^^z^y^jfa do podawania doustnego, znamienna tym. że zawiera zasadniczo czystą, krystaliczną, polimorficzną formę I lewosimendanu jako składnik aktywny, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i w której krystaliczna, polimorficzna forma I lewosimendanu charakteryzuje się rentgenogramem dyfrakcyjnym o następującym położeniu pików:kąt 2Θ (°) 8.7 9.5 12.2 15.4 15.9 17.7 18.4 19.2 20.3 21.4 21.8 23.1 24.6 25.7 27.4PL 190 862 B1
- 2. Kompozycjawedług zastrz. 1, znamiennatym, że ma postać tabletek,drażetek, kapsułek, proszków lub granulka.
- 3. Kompooycjawedługzzstrz. 1 albb2,znamiennatym, że i I oOćsSłabnikaaStywendgwecnoi od 0,1 do 20% wagowych licząc ns wsgę kompozycji.
- 4. Kompozycjawedługzystrz.3. z namiennatym, że i I ooć sSłabnikaaStywendg wecnoioo 0,5 do 10% eigoecch.
- 5. Komppzzcjawedługzzstrz. 1 albb2,znamienaatymi, że i I ooć sSłabnikaaStywendgwecnoi 0,1-10 mg.
- 6. Kompoozcja według pzstrz. 1 klbb k, pnamienaatym. ke 1am^pbckłyccaie PnosuszczPinca noćniaidm jdst Isatozs.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973804A FI973804A (fi) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| PCT/FI1998/000753 WO1999016443A1 (en) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Oral compositions of levosimendan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339461A1 PL339461A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL190862B1 true PL190862B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=8549609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339461A PL190862B1 (pl) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Doustne kompozycje zawierające lewosimendan |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355269B1 (pl) |
| EP (1) | EP1014987B1 (pl) |
| JP (1) | JP4493840B2 (pl) |
| KR (1) | KR100762022B1 (pl) |
| CN (1) | CN1149994C (pl) |
| AR (1) | AR013519A1 (pl) |
| AT (1) | ATE260659T1 (pl) |
| AU (1) | AU732489B2 (pl) |
| BG (1) | BG64746B1 (pl) |
| BR (1) | BR9813213A (pl) |
| CA (1) | CA2304702C (pl) |
| CZ (1) | CZ294984B6 (pl) |
| DE (1) | DE69822172T2 (pl) |
| DK (1) | DK1014987T3 (pl) |
| EA (1) | EA001647B1 (pl) |
| EE (1) | EE03854B1 (pl) |
| ES (1) | ES2217580T3 (pl) |
| FI (1) | FI973804A (pl) |
| GE (1) | GEP20032943B (pl) |
| HK (1) | HK1032001A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000171B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0003757A3 (pl) |
| ID (1) | ID24486A (pl) |
| IL (1) | IL134802A (pl) |
| MX (1) | MXPA00002956A (pl) |
| MY (1) | MY118156A (pl) |
| NO (1) | NO320047B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503207A (pl) |
| PL (1) | PL190862B1 (pl) |
| PT (1) | PT1014987E (pl) |
| RS (1) | RS49708B (pl) |
| SI (1) | SI1014987T1 (pl) |
| SK (1) | SK283187B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000635T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999016443A1 (pl) |
| YU (1) | YU17700A (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| AU2002249836B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
| MXPA04002446A (es) | 2001-09-26 | 2004-07-23 | Baxter Int | Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente. |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| WO2011007123A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
| CN104987310A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-10-21 | 青岛农业大学 | 左西孟旦的合成工艺 |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1997
- 1997-09-26 FI FI973804A patent/FI973804A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-09-21 MY MYPI98004329A patent/MY118156A/en unknown
- 1998-09-24 ES ES98946480T patent/ES2217580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 CZ CZ2000919A patent/CZ294984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 EA EA200000360A patent/EA001647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 SI SI9830645T patent/SI1014987T1/xx unknown
- 1998-09-24 EP EP98946480A patent/EP1014987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 ID IDW20000565A patent/ID24486A/id unknown
- 1998-09-24 CN CNB988094673A patent/CN1149994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 GE GEAP19985319A patent/GEP20032943B/en unknown
- 1998-09-24 EE EEP200000187A patent/EE03854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 PT PT98946480T patent/PT1014987E/pt unknown
- 1998-09-24 SK SK384-2000A patent/SK283187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 TR TR2000/00635T patent/TR200000635T2/xx unknown
- 1998-09-24 CA CA002304702A patent/CA2304702C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 BR BR9813213-0A patent/BR9813213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 JP JP2000513579A patent/JP4493840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 MX MXPA00002956A patent/MXPA00002956A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 RS YUP-177/00A patent/RS49708B/sr unknown
- 1998-09-24 DE DE69822172T patent/DE69822172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 KR KR1020007003095A patent/KR100762022B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AU AU93506/98A patent/AU732489B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 AT AT98946480T patent/ATE260659T1/de active
- 1998-09-24 WO PCT/FI1998/000753 patent/WO1999016443A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 AR ARP980104780A patent/AR013519A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-24 IL IL13480298A patent/IL134802A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 DK DK98946480T patent/DK1014987T3/da active
- 1998-09-24 NZ NZ503207A patent/NZ503207A/en unknown
- 1998-09-24 HU HU0003757A patent/HUP0003757A3/hu unknown
- 1998-09-24 US US09/509,205 patent/US6355269B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 PL PL339461A patent/PL190862B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-16 BG BG104250A patent/BG64746B1/bg unknown
- 2000-03-23 HR HR20000171A patent/HRP20000171B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-24 YU YU17700A patent/YU17700A/sh unknown
- 2000-03-27 NO NO20001585A patent/NO320047B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102520A patent/HK1032001A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1014987B1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| JP2635445B2 (ja) | （−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル | |
| EP1619186B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110924 |