PL190149B1 - Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu, związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycjafarmaceutyczna - Google Patents

Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu, związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycjafarmaceutyczna

Info

Publication number
PL190149B1
PL190149B1 PL97330907A PL33090797A PL190149B1 PL 190149 B1 PL190149 B1 PL 190149B1 PL 97330907 A PL97330907 A PL 97330907A PL 33090797 A PL33090797 A PL 33090797A PL 190149 B1 PL190149 B1 PL 190149B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydrogen
substituted
formula
amino
Prior art date
Application number
PL97330907A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330907A1 (en
Inventor
Tiziano Bandiera
Daniele Fancelli
Michele Caruso
Jacqueline Lansen
Antonino Suarato
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Spa filed Critical Pharmacia & Upjohn Spa
Publication of PL330907A1 publication Critical patent/PL330907A1/xx
Publication of PL190149B1 publication Critical patent/PL190149B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 . Zastosowanie zwiazku bedacego pochodna antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A w którym - R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca C1 -C8 alkoksyl, grupe aminowa, która moze byc podstawio- na przez benzyl, acyl lub t rif luoroacetyl lub OSO2(R4) , w którym R4 oznacza alkil lub aryl, przy czym kazdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub wiecej atomów fluoru, - R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, - R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe aminowa, która moze byc mono- lub dipodstawiona przez C 1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl. C3-C8 cykloalkil, C5-C8 cykloalkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub wiecej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe, grupe morfol i nowa, która moze byc podstawiona przez C 1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C 3-C8 cykloalkil. C3-C8 cykloalkenyl, który jest n i e p o d s t a w i o n y lub podstawiony przez jeden lub wiecej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe grupe piperazynowa, która moze byc podstawiona przez trifluoroacyl lub trifluorometanosulfonyl lub grupe arylo(trif luorometylo), tetrahydropirydynowa, grupe o wzorze B lub C 5 . Zwiazek bedacy pochodna antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A w którym, - R 1 o z n a c z a a t o m w o d o r u , g r u p e h y d r o k s y l o w a , a t o m c h l o r o w c a , C 1-C 8 a l k o k s y l , g r u p e a m i n o w a , k t ó r a m o z e b y c p o d s t a w i o n a p r z e z b e n z y l , a c y l lu b t i i f l u o ro a c e t y l lu b O S O 2(R 4), w k t ó ry m R 4 o z n a c z a a lk il l u b a r y l, p r z y c z y m k a z d y z n ic h j e s t n i e p o d s t a w i o n y lu b p o d s t a w i o n y p r z e z j e d e n lu b w i e c e j a t o m ó w f lu o r u , - R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa; 6. Zwiazek wybrany z grupy obejmujacej nastepujace zwiazki N-trifluoroacetylo-4'-jododoksorubicyna, 14-(4-trifluoroacetylopiperazyn-1-ylo)-daunomycynon, 14-(4-tifluorometanosulfonylopiperazyn-1-ylo)daunomycynon. 14-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1 -ylo)daunomycynon. 14-[N-etylo-N-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)met ylo)daunomycynon, 14-[N-benzyl o-N-(2,2,2-trifluoroetylo)]aminodaunomycynon, 14-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-4' -deoksy-4' - jodo-3'-N-trifluoroacetylodaunorubicyna PL PL PL

Description

1)Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A w klóryni
- Ri oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca. Ci-Cs alkoksyl, grupę aminową która może być podstawiona przez benzyl. acyl lub tiiiluoroacetyl lub OSOi(Ra), w którym Ra oznacza alkil lub aryl, przy czym każdy z nich jest mepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru,
- Ri oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową
- Rs oznacza atom wodoru, grupę hydioksylową, grupę aminową, która może być mono- lub dipodstawiona przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkeny 1. Cs-Cs cykloalkil. C5-Cs cykloalkenyl. który'jest mepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomow fluoru lub grupy trifluorometylowe, giupę morfolinową, która może być podstawiona przez Ci-Cie alkil, aryl. aryloalkil, Cz-Cs alkenyl, Cb-Cs cykloalkil. C,-Cs cykloalkenyl, który jest mepodslawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe. grupę piperazynową, która może być podstawiona pizez trifluoroacyl lub trifluorometaiiosulfoiiyl lub grupę ary'lo(trifluoromeiylo), tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C
Związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A w którym.
- R, oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca. Ci-Cs alkoksyl, grupę aminową, która może być podstawiona przez benzyl, acyl lub tiifluoioacetyl lub OSC^Ra). wktóiym Ra oznacza alkil lub aryl, przy' czym każdy z nich jest mepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów' fluoru,
- Ri oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową: . .
Związek wybrany z grupy' obejmującej następujące zw iązki
N-trifluoroacetylo-T-jododoksorubicyna,
14-(4-trifluoroacetylopiperazy n-l-yloj-daunomycynon,
14-(4-li lfluoiometanosulfonylopiperazyn-l-ylojdaunomycy non,
14-i4-(3-trifluorometylofenylo)piperazYn-1 -ylo)daunomycy non.
14-fN-etyio-N-(3,5-bis-trifluorometylofeny lojmerylojdaunomy cy non.
I4-[N-benzyIo-N-(2,2,2-trifluoiOetylo)]ammodaunomycynon,
14-(1,2,3.6-tetrahydropii'ydyn-l-ylo)-4'-deoksy-4'-jodo-3'-N-trifluoiOucetylodaunorubicyna
190 149
Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu, związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycja farmaceutyczna

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A:
    w którym:
    - Rj oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, Cj-Cs alkoksyl, grupę aminową, która może być podstawiona przez benzyl, acyl lub trifluoroacetyl lub OSOiCRą), w którym R4 oznacza alkil lub aryl, przy czym każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru;
    - R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza atom wodom, grupę hydroksylową, grupę aminową, która może być monolub dipodstawiona przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-Cs alkenyl, C3-C8 cykloalkil, C5-C8 cykloalkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe; grupę morfolinową, która może być podstawiona przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-Cs alkenyl, C3-C8 cykloalkil, C5-C8 cykloalkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluoromctylowe; grupę piperazynową, która może być podstawiona przez trifluoroacyl lub trifluorometanosulfonyl lub grupę arylo(trifluorometylo), tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C
    N NR5R6 n /(CH2)mNR5R6
    B C w którym R5 oznacza atom wodoru lub Cj-Ce alkil, R6 oznacza COCF3 lub SO2CF3, n i m mają takie same lub różne znaczenia i każde oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, lub grupę sacharydową o zdefiniowanym poniżej wzorze D w którym:
    - R7 oznacoz atom wodom, druP? huproksylową, grupę ammową, która j^st niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, triflum^oacetyl, triflukrometanosulfonyl, resztę naturalnie występującego aminokwasu lub syntetycznego aminokwasu lub resztę di- lub tripeptydu;
    190 149
    - Rg i R9 oznaczają jednocześnie atom wodoru lub jeden z Rg lub R9 oznacza grupę hydroksylową, C1-C4 alkoksyl, tetrahydropiranyl, atom chlorowca lub OSO2(R4) jak powyżej zdefiniowano i inne spośród Rg i R9 oznaczają atom wodoru lub grupę aminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, trifluoroacetyl lub trifluorometanosulfonyl;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C|-C| alkoksyl, grupę aminową, która może być niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, trifluoroacetyl, C1-C16 alkil, aryl lub aryloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę morfolinową, piperazynową, która może być podstawiona przez trifluoroacyl lub trifluorometanosulfonyl, grupę tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C jak zdefiniowano powyżej lub grupę sacharydowąo wzorze D jak zdefiniowano powyżej;
    - Z oznacza C=O, CHOH lub CH2;
    przy czym co najmniej jeden atom fluoru jest przyłączony do szkieletu antracyklinonu lub antracykliny albo jest wnoszony przez grupy przyłączone w różnych pozycjach cząsteczki; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; do wytwarzania kompozycji do diagnozowania amyloidozy.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, przy czym
    - R| oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom fluoru, metoksyl, grupę aminową, aminotrifluorometanosulfonyl (NHSO2CF3), aminotrifluoroacetyl lub O-mezyl [OSO2CH3];
    - R2 oznacza grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza grupę C|-C6 mono- lub bis-alkiloaminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe, grupę benzylotrifluoroetyloaminową, morfolinylową, trifluorometanosulfonylopiperazynylową, trifluoroacetylopiperazynylową, tetrahydropirydynylową, grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl, R6 oznacza COCF3 lub SO2CF3, n oznacza 2 lub 3, m oznacza 2 lub 3, lub grupę sacharydowąo wzorze D, w którym R7 oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową, aminotrifluorometanosulfonylową, α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową; Rg oznacza grupę hydroksylową, atom jodu lub 0-mezyl, R9 oznacza atom wodoru;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metoksyl, grupę aminową, grupę C1-C6 mono- lub bis-alkiloaminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę benzylotrifluoroetyloaminową, morfolinylową, trifluoroacetylopiperazynylową, trifluorometanosulfonylopiperazynylową, tetrahydropirydynylową, grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodom lub metyl lub etyl, R6 oznacza COCF3 lub SO2CF3, n oznacza 2 lub 3, m oznacza 2 lub 3, lub grupę sacharydową o wzorze D, w którym R7 oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową, aminotrifluorometanosulfonylową, α- lub ε-(N-trifluoroacetylo)lizynową lub α- lub ε-CN-trifluorometanosulfonylo)lizynową; Rg oznacza grupę hydroksylową, atom jodu lub O-mezyl [OSO2CH3]; R9 oznacza atom wodoru;
    - Z oznacza C=O lub CHOH.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, przy czym
    - R| oznacza atom wodoru lub metoksyl;
    - R2 oznacza grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, heksafluorodietyloaminową, benzylotrifluoroetyloaminową, morfolinową, trifluorometanosulfonylopiperazynową, trifluoroacylopiperazynową, tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl, R6 oznacza COCF3, n oznacza 2 lub 3, m oznacza 2 lub 3, lub grupę sacharydową o wzorze D, w którym R7 wybrane jest z grupy obejmującej grupę aminową, aminotrifluorometanosulfonylową, aminotrifluoroacetylową lub α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową; Rg oznacza atom jodu; R9 oznacza atom wodoru;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, heksafluorodietyloaminową, benzylotrifluoroetyloaminową, morfolinową, trifluorometanosulfonylopiperazynową, trifluoroacetylopiperazynową lub grupę sacharydową o wzorze B, w którym R5 oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową lub α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową; R,5 oznacza atom jodu; R7 oznacza atom wodoru;
    - Z oznacza C=O.
    190 149
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, przy czym
    - R1 oznacza metoksyl;
    - R2 oznacza grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, heksafluorodietyloaminową, benzylotrifluoroetyloaminową, morfolinową, trifluoroacylopiperazyną lub tetrahydropirydynową;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, trifluorometanosulfonylopiperazynową, trifluoroacetylopiperazynową, grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru, Rg oznacza COCF3, n oznacza 3, m oznacza 2, lub grupę sacharydową o wzorze D, w którym R7 oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową lub α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową; Rs oznacza atom jodu; R9 oznacza atom wodoru;
    - Z oznacza C=O.
  5. 5. Związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A:
    w którym:
    - Ri oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-Cg alkoksyl, grupę aminową, która może być podstawiona przez benzyl, acyl lub trifluoroacetyl lub OSO2(R4), w którym R4 oznacza alkil lub aryl, przy czym każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru;
    - R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza grupę aminową, która jest mono- lub di-podstawiona przez Ci-Cig alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykloalkil, C5-C8 cykloalkenyl podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe, grupę morfolinową podstawioną przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykloalkil, C5-C8 cykloalkenyl podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe, grupę pi-perazynową podstawioną przez trifluoroacyl lub trifluorometanosulfonyl lub grupą tetrahydropirydynową lub w którym R5 oznacza atom wodoru lub Ci-Có alkil, Rg oznacza COCF3 lub SO2CF3, n i m mają takie same lub różne znaczenia i każde oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4;
    - Y oznacza atom wodo ru, gn^rpę hycboksylową, C1-C1 g alkoksyl, grupę aminowąi która może być niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, triiluoroacetyl, Ci-Cig alkil, aryl lub aryloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę morfolinową, piperazynową, która może być podstawiona przez trifluoooaoyl lub trifluorometanosulfonyl, grupę tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C jak zdefiniowano powyżej lub grupę sacharydową o wzorze D
    190 149 w którym:
    - IG oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę aminową, Ictó^i^a jest wiona lub podstawiona przez acyl, trifluoroacetyl, trifluorometanosulfonyl, resztę naturalnie występującego aminokwasu lub syntetycznego aminokwasu lub resztę di- lub tripeptydu;
    - Rg i R-9 oznaczają jednocześnie atom wodoru lub jeden z Rg lub R9 oznacza grupę hydroksylową C1-C4 alkoksyl, tetrahydropiranyl, atom chlorowca lub OSO2(R4) jak powyżej zdefiniowano, a pozostały spośród Rg I R9 oznacza atom wodoru lub grupę aminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, trifluoroacetyl lub trifluorometanosulfonyl;
    - Z oznacza C=O, CHOH lub CH2;
    przy czym co najmniej jeden atom fluoru jest przyłączony do szkieletu antracyklinonu lub antracykliny albo jest wnoszony przez grupy przyłączone w różnych pozycjach cząsteczki; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    N-trifluoroacetylo-4'-jododoksorubicyna,
    14-(4-trifluoroacetylopiperazyn-1 -ylo)-daunomycynon,
    14-(4-trifuorometanosulfonylopiperazyn-1-ylo)daunomycynon,
    14-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo)daunomycynon,
    14-[N-etylo-N-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)metylo)daunomycynon,
    14-[N-benzylo-N-(2,2,2-trifluoroetylo)]aminodaunomycynon, i
    14-( 1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-4'-deoksy-4'-jodo-3'-N-trifluoroacetylodaunorubicyna.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 5.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 6.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu jako sondy do obrazowania metodą NMR do monitorowania chorób typu amyloidozy. Ponadto przedmiotem wynalazku jest związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycja farmaceutyczna. Termin amyloidoza wskazuje różne choroby, których wspólną cechą jest tendencja poszczególnych białek do skupiania się i odkładania w postaci nierozpuszczalnych włókienek w przestrzeni pozakomórkowej, co powoduje strukturalne i funkcjonalne uszkodzenie organów i tkanek. Klasyfikację amyloidu i amyloidozy zrewidowano ostatnio w Bulletin of the World Health Organisation 71(1): 105 (1993). Wszystkie różne rodzaje amyloidu mają wspólne mikrostrukturalne zorganizowanie w antyrównoległych β-skręconych płaszczyznach, mimo faktu, że zawierają one rozmaite znacznie różniące się podjednostki białka [patrz: Glenner G. G., New England Journal of Medicine 1980, tom 302, str. 1283; Ghizo J. i in., Molecular Neurobiology 1994, tom 8, str. 49].
    190 149
    Kliniczny przebieg choroby zależy od selektywności zaangażowania organu w proces chorobowy; prognoza może być bardzo niesprzyjająca w przypadku infiltracji serca (średnia przeżycia <12 miesięcy) lub łagodniejsza w przypadku wciągnięcia nerki (średnia przeżycia około 5 lat). Związki o wzorze A zdolne są do oddziaływania ze złogami i ogniskami amyloidu i z włókienkami amyloidu. Zgodnie z tym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu o wzorze ogólnym A:
    w którym:
    - R] oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, Cj-Cs alkoksyl, grupę aminową, która może być podstawiona przez benzyl, acyl lub tritluoroacetyl lub OSO2(R4), w którym R4 oznacza alkil lub aryl, przy czym każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru;
    - R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę aminową, która może być monolub dipodstawiona przez Cj-Cj alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykloalkil, Cj-Cs cykloalkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe; grupę morfolinową, która może być podstawiona przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C3-C7 cykloalkil, Cj-Cs cykloalkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe; grupę piperazynową, która może być podstawiona przez trifluoroacyl lub trifluorometanosulfonyl lub grupę arylo(trifluoiOmetylo), tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C
    N /(CH2)rnNR5R6 w którym R5 oznacza atom wodoru lub Cj-C6 alkil, R^ oznacza COCF3 lub SO2CF3, n i m mają takie same lub różne znaczenia i każde oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, lub grupę sacharydową o zdefiniowanym poniżej wzorze D w którym:
    - R7 oznaczz atom wodoru, grupę hydrohsylową, gwpę amin ową, któąa jest niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, triflyorzacetyl, triflugrometangsulfgnyl, resztę naturalnie wyątęd^iąoego aminokwasu lub syntetycznego aminokwasu lub resztę di- lub tridedtydy;
    190 149
    - Rg i R9 oznaczają jednocześnie atom wodoru lub jeden z Rg lub R9 oznacza grupę hydroksylową. C1-C4 alkoksyl, tetrahydropiranyl, atom chlorowca lub OSOt^) jak powyżej zdefiniowano i inne spośród Rg i R9 oznaczają atom wodoru lub grupę aminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, trifluoroacetyl lub trifluorometanosulfonyl;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-Cg alkoksyl, grupę aminową, która może być niepodstawiona lub podstawiona przez acyl, trifluoroacetyl, C1-C16 alkil, aryl lub aryloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę morfolinową, piperazynową, która może być podstawiona przez trifluoroacyl lub trifluorometanosulfonyl, grupę tetrahydropirydynową grupę o wzorze B lub C jak zdefiniowano powyżej lub grupę sachaiydowąo wzorze D jak zdefiniowano powyżej;
    - Z oznacza C=O, CHOH lub CH2;
    przy czym co najmniej jeden atom fluoru jest przyłączony do szkieletu antracyklinonu lub antracykliny albo jest wnoszony przez grupy przyłączone w różnych pozycjach cząsteczki; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; do wytwarzania kompozycji do diagnozowania amyloidozy.
    Korzystnymi do tego zastosowania związkami o wzorze A są te, w których:
    - R| oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom fluoru, metoksyl, grupę aminową aminotrifuorometanosulfonyl (NHSO2CF3), aminotrifluoroacetyl lub O-mezyl [OSO2CH3];
    - R2 oznacza grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza grupę Ci-Cg mono- lub bis-alkiloaminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe, grupę benzylotrifluoroetyloaminową morfolinylową, trifluorumetaiKosihliłnylopipęra/ynylowg, trifluoroacetylopiperazynylową tetrahydropirydynylową grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl, R-6 oznacza COCF3 lub SO2CF3, n oznacza 2 lub 3, m oznacza 2 lub 3, lub grupę sacharydową o wzorze D, w którym R7 oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową aminotrifluorometanosulfonylową α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową Rg oznacza grupę hydroksylową, atom jodu lub O-mezyl, R9 oznacza atom wodoru;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metoksyl, grupę aminową, grupę Ci-Có mono- lub bis-alkiloaminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę benzylotrifluoroetyloaminową morfolinylową, trifluoroacetylopiperazynylową trifluorometanosulfonylopiperazynylową tetrahydropiiydynylową grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl, Re oznacza COCF3 lub SO9CF3, n oznacza 2 lub 3, m oznacza 2 lub 3, lub grupę sachaiydowąo wzorze D, w którym R7 oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową aminotrifluorometanosulfonylową, α- lub ε-(N-trifluoroacetylo)hzynową lub α- lub ε-(N-trifluorometanosulfonylo)lizynową Rg oznacza grupę hydroksylową, atom jodu lub O-mezyl [OSO2CH3]; R9 oznacza atom wodoru;
    - Z oznacza C=O lub CHOH.
    Korzystniejszymi do stosowania związkami o wzorze A są te, w których:
    - Ri oznacza atom wodoru lub metoksyl;
    - R2 oznacza grupę hydroksylową;
    - R; oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, heksafluorodietyloaminową, benzylotrifluoroetyloaminową morfolinową, trifluorometanosulfonylopiperazynową trifluoroacylopiperazynową, tetrahydropirydynową, grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl, Rg oznacza COCF3, n oznacza 2 lub 3, m oznacza 2 lub 3, lub grupę sacharydową o wzorze D, w którym R7 wybrane jest z grupy obejmującej grupę aminową, aminotrifluorometanosulfonylową aminotrifluoroacetylową lub α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową Rg oznacza atom jodu; R9 oznacza atom wodoru;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową heksafluorodietyloaminową benzylotrifluoroetyloaminową, morfolinową, trifluorometanosulfonylopiperazynową trifluoroacetylopiperazynową lub grupę sacharydowąo wzorze B, w którym R> oznacza grupę aminową, aminotrifluoroacetylową lub α- lub ε-N-trifluoroacetylolizynową Rg oznacza atom jodu; R7 oznacza atom wodoru;
    - Z oznacza C=O.
    190 149
    Kolejnymi korzystnymi do stosowania związkami o wzorze A są te, w których:
    - Rj oznacza metoksyl;
    - R2 oznacza grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, heksafluorodietyloaminowp, benzylotriflporoetylkammowp, morfolinową, triflukroacylopiperazyną lub tetrahydiOpirydynową;
    - Y oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, trifluorometanoąplfonylopiperazynkwp, trifluorkacetylkpiperazynowp, grupę o wzorze B lub C, w którym R5 oznacza atom wodoru, R.6 oznacza COCF3, n oznacza 3, m oznacza 2, lub grupę sacharydową o wzorze D, w którym R7 oznacza grupę aminową, aminotriflpkroaoetylkwp lub α- lub ε-N-trifhlorkaoetylklizynkwp; Rs oznacza atom jodu; R9 oznacza atom wodoru;
    Stosowany tu termin „alkil” obejmuje zarówno liniowe jak i rozgałęzione rodniki zawierające do 16 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ich różne izomery o rozgałęzionym łańcuchu, jak również takie grupy obejmujące jeden lub więcej atomów chlorowca, takich jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu, CF3, alkoksyl, aryl, alkiloaryl, chlorowckaryl, cykloalkil lub alkilocykloalkil.
    Stosowany tu termin „alkenyl” obejmuje zarówno liniowe jak i rozgałęzione rodniki zawierające do 8 atomów węgla np. allil, butenyl, heksenyl, oktenyl.
    Stosowany tu termin „cykloalkil” oznacza cykloalkil zawierający 3 do 8 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklopentyl, cyklopentylometyl, cykloheptyl i cyklooktyl.
    Stosowany tu termin „aryl” obejmuje zarówno mmocykliczne jak i bicykliczne grupy aromatyczne zawierające od 6 do 10 atomów węgla w układzie pierścieniowym, takie jak fenyl, naftyl, podstawiony fenyl lub podstawiony naftyl, w którym podstawnikiem przy albo fenylu albo naftylu może być np. C1-6 alkil, atom chlorowca, C1-6 alkoksyl.
    Stosowany tu termin „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
    Stosowany tu termin „aryloalkil” odnosi się do uprzednio omówionych grup alkilowych posiadających podstawnik arylowy, np. benzyl, fenetyl, diPenylometyl i trifenylometyl.
    Stosowany tu termin „alkoksyl” obejmuje dowolne z powyższych grup alkilowych związane z atomem tlenu.
    Wynalazek obejmuje także wszystkie możliwe izomery i ich mieszaninę, w tym mieszaniny diasterekizkmeryozne i racemiczne, wynikające z możliwych kombinacji stereochemicznych centrów R i S przy C-7 i C-9 jak również glikozydowego wiązania α lub β sacharydu.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są sole tych związków o wzorze A, które mają grupy tworzące sól, zwłaszcza sole związków posiadających grupę karboksylową, grupę zasadową (np. grupę aminową).
    Są to szczególnie dopuszczalne fizjologicznie sole, np. sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych (np. sole sodu, potasu, litu, wapnia i magnezu), sole amonowe i sole z odpowiednią organiczną aminą lub aminokwasem (np. sole argininy, prokainy), i sole addycyjne utworzone z odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, np. kwasem chlorowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem karboksylowym i sulfonowymi kwasami organicznymi (np. kwasem octowym, trifluoroctowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym).
    Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery, jak również ich racemiczne lub optycznie czynne mieszaniny. Związki o wzorze A charakteryzuje obecność atomów fluoru lub grup posiadających atomy fluoru związane w różnych pozycjach szkieletu antracykliny. Np. atom fluoru może być związany przy C-4 grupy aglikonu lub przy C-4' grupy cukrowej. Grupy z atomami fluoru, np. grupa aminotrifluoroacetylowa, NHCOCF3 lub aminktriflukrometanksulfknylkwa, NHSO2CF3, mogą być związane w różnych pozycjach cząsteczki takich jak: C-4, C-6 i C-11 grupy aglikonu antracykliny lub C-3' lub C-4' reszty grupy cukrowej. Grupy trifluorkaoylkwa lub triflukrometanoąulfonylkwa mogą się także znajdować przy podstawniku przyłączonym przy C-14 aglikonu takiego jak 14-[1-(4-1γϊfluoroacylo)piperazyna] lub przy C-3' reszty grupy cukrowej takiej jak a- lub 3'-N-[(s-N-trifluoroaoylk)lizynkwa]. Korzystnie, antracykliny o wzorze A, w którym grupa aminocukrowa występuje w formie pochodnej N-acylowej, takiej jak N-trifluoloacetylowa lub N-trifluorkme-anosulfonylowa, przekształcone są w rozpuszczalne w wodzie pochodne poprzez pod190 149 stawniki aminowe przyłączone w pozycji C-14. Znanych jest kilka pochodnych 3'-N-trifluzroaoetylowych antracyklin, np. pochodne 4-alkoksylowe (patrz: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4166848. 4.9.1979) lub pochodne ó-alkoksylowe (patrz: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4191756, 4.3.1980) lub pochodne U-alkoksylowe (patrz: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4191755, 4.3.1980) lub pochodne 4'-izdowe (patrz: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4345070, 17.8.1982), inne opisane przez F. Arcamone'a w DoKon^icm, Medicinal Chemistry, tom 17, Academic Press, 1981. Terapeutyczne zastosowanie pewnych związków o wzorze A do leczenia amylzidozy zastrzeżono już w naszym zgłoszeniu patentowym PCT W096/04895 i W096IO7665.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są także nowe związki będące pochodnymi antracykliny lub antraoyklinzdu o zdefiniowanym powyżej wzorze ogólnym A, w którym:
    R3 w którym:
    - R] oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlgrgwca, Ct-Cg alkoksyl, grupę aminową, która może być podstawiona przez benzyl, acyl lub triiluoroacetyl lub OSO2(Rą), w którym Rą oznacza alkil lub aryl, przy czym każdy z nich jest diedodstawigny lub podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru;
    - R? oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    - R3 oznacza grupę aminową, która jest mono- lub di-podstawiona przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykloalkil, C5-C8 cykloalkenyl podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy triflyzrzmetylowe, grupę morfglingwą podstawioną przez C1-C16 alkil, aryl, aryloalkil, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cykUa^l, C5-C8 cykloalkenyl podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluoru lub grupy trifluorometylowe, grupę piperazyn^ą podstawioną przez triflugrgaoyl lub trifluorometadosulfonyl lub grupą tetrahydrodirydynową lub grupę o wzorze B lub C w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6 alkil, R6 oznacza COCF3 lub SO2CF3, n i m mają takie same lub różne znaczenia i każde oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4;
    przy czym co najmniej jeden atom fluoru jest przyłączony do szkieletu antracyklinodu lub antracykliny albo jest wnoszony przez grupy przyłączone w różnych pozycjach cząsteczki; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    Następujące konkretne związki są związkami nowymi same przez się:
    N-triflugrgaoetylo-4'-jgdgdokągrubiosda (A1), 14-(4-trifluoroaoetylopiderazyn-1-ylz)daunzmyoynzd (A2), 14-(4-trifluzrzmetanosulfonylopiperazyn-1-ylo)daunomyoydOd (A3), 14-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo)daydomycyngn (A4), 14-(N-etylo-N-(3,5-bis-trifluzrometylofenylg)metylo]daunzmyoydzn (A5), 14-[N-bedzylo-N-(2,2,2-triflugrgetylg)]aminzdaunzmycynod (A6) i 14-(1,2,3,6-tetrahydrgpirydyn-1-ylg)-4'-deokąy-4'-jodg-3'-trifluzrzaottylzdaynorubicyna (A7). Flygrgpochodne o wzorze ogólnym A można wytwarzać
    190 149 następującymi standardowymi metodami opisanymi w literaturze antracyklinonów lub antracyklin, wychodząc ze związków o wzorze E w którym:
    - Ra oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metoksyl, grupę aminową, OSC^R®, w którym R4 ma powyżej zdefiniowane znaczenie;
    - Rb oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    - Rc oznacza atom wodoru, atom bromu lub grupę hydroksylową.
    - W oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub resztę sacharydu o wzorze W'
    W' w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę aminową, Re i Rf jednocześnie oznaczają atom wodoru lub jeden z Re lub Rf oznacza grupę hydroksylową, alkoksyl, atom chlorowca lub OSO2(R® jak zdefiniowano powyżej i drugi z Re lub Rf oznacza atom wodoru lub grupę aminową.
    W szczególności, związki o wzorze A, w którym R3 oznacza grupę zawierającą grupę aminową z atomami fluoru, można wytwarzać przez poddanie reakcji pochodnych 14-bromowych o wzorze E (Rc = Br), otrzymanych jak opisano w J.Org.Chem., 42, 3653 (1977), z odpowiedniego związku o wzorze E, w którym Rc oznacza atom wodoru, z monolub dipodstawionym związkiem aminy w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu lub aceton lub dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze od 4°C do 40°C i w czasie od 4 do 48 godzin. Korzystne warunki stwarza zastosowanie od
    2 do 5 krotnego nadmiaru aminy w stosunku do pochodnej 14-bromowej, zastosowanie chlorku metylenu jako rozpuszczalnika, temperatury pokojowej w ciągu 24 godzin. Uzyskaną pochodną 14-aminową można, jeśli to konieczne, poddać reakcji z odpowiednim reagentem, takim jak bezwodnik trifluorometanosulfonylowy lub trifluorooctowy, w celu wprowadzenia pożądanej grupy z atomem fluoru. W innym przykładzie: związki o wzorze A posiadające grupę trifluoroacetylową, takie jak te, w których R7 oznacza grupę NHCOCF3, można wytwarzać przez poddanie reakcji odpowiednich antracyklin o wzorze E, w którym Ri oznacza grupę aminową, z bezwodnikiem triiluorooctowym, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak suchy chlorek metylenu, w temperaturze 0°C w czasie od 15 minut do
    3 godzin.
    Pewna odmiana wyjściowych antracyklinonów lub antracyklin do wytwarzania fluoropochodnych o wzorze A obejmuje: daunomycynon (E1: Ra=OCH3, W=OH, RC=OH, Rc=H), 4-gemetoksydaunomycynoa (E2: Ra=H, W=OH, Rb OH, RC=H), i ich odpowiednie pochodne 14-bromowe (E3 i E4, odpowiednio, w których R<=Br), pochodne 7-deoksy (E5 i Eó, odpowiednio, w których W=H), pochodne 7-deoksy i 14-bromowe (E7 i E8, odpowiednio, w których W=H i Rc=Br) lub pochodne 7-bromowe (E9 i E10, odpowiednio, w których W=Br); glikozydy 4'-jododaunorubicyny (E11: Ra=OC%, Rb=OH, Rc=H, W=W', w których
    190 149
    Rd=NH2, Re=I, Rf=H), 4,-jkdkdkksolubicynę (E12: Ra=OCH3, Rb=Rc=OH, W=W', w której Re=NH2, Rf=l, Rg=H). Wszystkie te związki są dobrze znane z literatury.
    Wiązanie antracyklinonów i antracyklin do włókienek Ae
    Włókienka z peptydu A(3i25-35 zawiesza się w 10% roztworze dimetylosulfotlenku w destylowanej wodzie zawierającej testowany związek w różnych stężeniach i poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej przez 60 minut. Po inkubacji, próbki odwirowuje się przy 15000 g przez 10 minut w temperaturze pokojowej i supernatant odprowadza się. Grudki włókienek przemywa się trzykrotnie 0,3 ml 10% DMSO w destylowanej wodzie, rozpuszcza w etanolu i związany związek oznacza się ilościowo metodą detekcji fluoroscencyjnej. Wartość EC50 oblicza się następnie stosując równanie hiperboli równo-osiowej (izoterma związania) i oznacza powinowactwo badanych związków do włókienek Ae.
    Związki według niniejszego wynalazku mają wartość EC50 porównywalną do jododoksorubicyny (IDOX), którą stosowano jako związek odniesienia (patrz W095/04538). Następujące dane przytacza się jako przykład.
    IDOX EC50 = 52,04 ± 10,66 pM
    Związek A3 EC50 = 8,16 ± 1,32 μΜ
    Monomer peptydu Ae1-40 rozpuszcza się w 100 mM buforu Tris.HCl o pH 7,4 i poddaje inkubacji przez 5 dni w temperaturze 37°C. Wytrącone włókienka odwirowuje się, przemywa destylowaną wodą, ponownie odwirowuje i zawiesza w destylowanej wodzie w stężeniu równoważnym 230 μΜ monomeru. Zawiesinę włókienek poddaje się działaniu ultradźwięków przez jedną minutę i zamraża do temperatury -20°C w próbkach do późniejszego użycia. Badania wiązania zapoczątkowuje się przez dodanie 33 pl 230 μΜ zawiesiny włókienek Ae1-40 do roztworu badanego związku w wodzie, zawierającej 3% -objętościowo) dimetylosulfotlenku w różnych stężeniach tak, aby uzyskać końcową objętość 100 pl. Uzyskaną zawiesinę poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Po inkubacji, zawiesinę wprowadza się na filtr Millipore Ultrafree MC (retencja porów 0,22 pm) i odwirowuje przez 5 minut w temperaturze 4°C. Filtr przemywa się dwukrotnie 100 pl wody destylowanej i związany związek oddziela się z filtru przemywając filtr 100 pl mieszaniny 0,6 M kwas chlorowodorowy/etanol 50:50 (objętościowo). Ilość związanego związku oznacza się ilościowo metodą HPLC. Wiązanie niespecyficzne związków z filtrem szacuje się poddając próbki związków opisanej przed chwilą obróbce, bez obecności włókienek. Ilość związku wiązanego przez filtr odejmuje się od sumarycznej wartości określającej wiązanie, otrzymanej w obecności włókienek. Parametry wiązania oszacowuje się komputerowo metodą nieliniowej analizy regresyjnej zgodnie z równaniem Hilla. Dane wyraża się jako liczbę nanomoli związku związanego przez mg monomeru peptydowego -Bmax)
    Przykładowo przytacza się następujące dane.
    IDOX Bmax = 122,2 lmioii/mg Αβ 1-40
    Związek A5 Bmax = C ι/ιοΗ//^ Αβ1-40
    Związki według niniejszego wynalazku wykazują także aktywność antyfibrylogenną. Gdy peptydy Λβ poddaje się inkubacji wraz ze związkami, obserwuje się zmniejszenie powstawania włókienek amyloidu. Ilość amyloidu powstającego w wyniku skupiania peptydów można oszacować stosując test tloflawinkwy (ThT) opisany w literaturze przez Naiki'ego i in., Analytical Biochemis-ry 1989, tom 177, str. 244 i przez H. LeVine'a III, Protein Science 1993, tom 2, str. 404. Związki poddaje się inkubacji w stężeniu 30 pM, w 50 pM buforu fosforanowego o pH 5 w temperaturze 25°C podczas 24 godzin, z dodatkiem 100 pM peptydu. Inkubowane próbki rozcieńcza się następnie buforem cytrynianu sodu o pH 5 zawierającym 47 pM ThT. Flukresoencjn zmierzono ze wzbudzeniem przy 420 nm i emisji przy 490 nm w spektrofotometrze fluorescencyjnym Kontron i wartości uśredniono po odjęciu tła flukreąoencjl ThT. Im mniejsza flukresoenoja, tym mniejsza ilość amyloidu powstającego podczas okresu inkubacji.
PL97330907A 1996-06-26 1997-06-18 Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu, związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycjafarmaceutyczna PL190149B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613433.3A GB9613433D0 (en) 1996-06-26 1996-06-26 Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
PCT/EP1997/003234 WO1997049433A1 (en) 1996-06-26 1997-06-18 Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330907A1 PL330907A1 (en) 1999-06-07
PL190149B1 true PL190149B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=10795944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97330907A PL190149B1 (pl) 1996-06-26 1997-06-18 Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu, związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycjafarmaceutyczna

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6103700A (pl)
EP (1) EP0910415B1 (pl)
JP (1) JP2000514784A (pl)
KR (1) KR100451685B1 (pl)
CN (1) CN1263514C (pl)
AR (1) AR008616A1 (pl)
AT (1) ATE266427T1 (pl)
AU (1) AU726935B2 (pl)
BR (1) BR9710857A (pl)
CA (1) CA2258630A1 (pl)
DE (1) DE69729092D1 (pl)
EA (1) EA002203B1 (pl)
GB (1) GB9613433D0 (pl)
HU (1) HUP9903651A3 (pl)
IL (1) IL127465A (pl)
NO (1) NO318194B1 (pl)
NZ (1) NZ333660A (pl)
PL (1) PL190149B1 (pl)
TW (1) TW494099B (pl)
UA (1) UA66344C2 (pl)
WO (1) WO1997049433A1 (pl)
ZA (1) ZA975629B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9805080D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Amino anthracyclinone derivatives
GB9805082D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Heterocyclyl anthracyclinone derivatives
US6589504B1 (en) 2000-09-22 2003-07-08 Pharmacia & Upjohn Company Compounds and methods for diagnosing and treating amyloid-related conditions
US6828347B2 (en) 2002-11-06 2004-12-07 Illinois Institute Of Technology Anti-viral multi-quinone compounds and regiospecific synthesis thereof
EP2584369A1 (en) * 2011-10-17 2013-04-24 Koninklijke Philips Electronics N.V. Magnetic field probe for MRI with a fluoroelastomer or a solution of a fluorine-containing compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573036A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
GB1573037A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
US4345070A (en) * 1980-09-29 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin
GB9114549D0 (en) * 1991-07-05 1991-08-21 Erba Carlo Spa Mono and bis alkylamino-anthracyclines
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
AU7456396A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Warner-Lambert Company Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones

Also Published As

Publication number Publication date
ATE266427T1 (de) 2004-05-15
AU726935B2 (en) 2000-11-23
BR9710857A (pt) 1999-08-17
NZ333660A (en) 2000-07-28
HUP9903651A2 (hu) 2000-03-28
ZA975629B (en) 1998-01-30
UA66344C2 (en) 2004-05-17
EA002203B1 (ru) 2002-02-28
AU3262297A (en) 1998-01-14
WO1997049433A1 (en) 1997-12-31
US6103700A (en) 2000-08-15
EP0910415A1 (en) 1999-04-28
CA2258630A1 (en) 1997-12-31
EA199900054A1 (ru) 1999-06-24
HUP9903651A3 (en) 2000-05-29
IL127465A0 (en) 1999-10-28
AR008616A1 (es) 2000-02-09
NO985928D0 (no) 1998-12-17
TW494099B (en) 2002-07-11
NO985928L (no) 1998-12-17
IL127465A (en) 2005-11-20
DE69729092D1 (de) 2004-06-17
KR20000022236A (ko) 2000-04-25
PL330907A1 (en) 1999-06-07
NO318194B1 (no) 2005-02-14
GB9613433D0 (en) 1996-08-28
KR100451685B1 (ko) 2004-12-30
CN1263514C (zh) 2006-07-12
EP0910415B1 (en) 2004-05-12
CN1223592A (zh) 1999-07-21
JP2000514784A (ja) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Melton et al. Synthesis of monosubstituted cyclohexaamyloses
CA1263381A (fr) Disaccharides formes de motifs a structure glucosamine et acide uronique, leur preparation et leur applications biologiques
DE69030963T2 (de) Liganden für Dopaminerezeptoren und bilderzeugende Mittel
HU230581B1 (hu) Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében
AT502145B1 (de) Glycosidase-hemmendes iminoalditol
CS221814B2 (en) Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle
KR102515879B1 (ko) 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제
WO1991012236A1 (fr) Derive de sulfonanilide et medicament
PL190149B1 (pl) Zastosowanie związku będącego pochodną antracykliny lub antracyklinonu, związek będący pochodną antracykliny lub antracyklinonu, oraz jego kompozycjafarmaceutyczna
KR100339447B1 (ko) 요오도방향족화합물을갖는캐스캐이드중합체
CZ292302B6 (cs) Léčivo pro ošetřování amyloidosy, anthracyklin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
US5821349A (en) Derivatives of cyclodextrins, their preparation and their use for incorporating hydrophobic molecules into organized surfactant systems
RU2159245C2 (ru) Производные аза-антрациклинона и фармацевтическая композиция
CZ2006606A3 (cs) Zpusob prípravy rozpustné formulace ve vode nerozpustných pentacyklických a tetracyklických terpenoidu, rozpustná formulace pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující tuto rozpustnou formulaci
DE69812599T2 (de) Imino-aza-anthracyclonderivate zur behandlung von amyloidosis
WO2007121883A2 (de) 1,4:3,6-dianhydromannitol-derivate und deren verwendung
US4689346A (en) Therapeutic 1-(acylamino)-naphthalene-4-sulphonic acid derivatives
KR102515875B1 (ko) 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제
JPH10511842A (ja) 特定の標的構造に特異的に結合する金属錯体とオリゴヌクレオチドの結合体、それらの結合体を含有する剤、ｎｍｒ診断におけるそれらの利用並びにそれらの製造方法
JPH01265083A (ja) 強心剤として有用なｎ‐ヒドロキシ‐５‐フェニル‐２‐フランカルボキシイミダミド
DE4424923A1 (de) Konjugate aus Metallkomplexen und Oligonucleotiden, die spezifisch an bestimmte Zielstrukturen binden für MRI
MXPA98001045A (es) Derivados de aza-antraciclinona
JPH11500414A (ja) ２置換ｐ−フルオルベンゾールスルホンアミド
JPS60172993A (ja) ジョサマイシンの（―）―シス―１，４―エポキシプロピルホスホネートおよびその製造法
JPS5812279B2 (ja) 新規なエストラジオ−ル結合体とその抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070618