PL190105B1

PL190105B1 - Mikrosfery farmaceutyczne, sposób wytwarzania mikrosfer farmaceutycznych oraz forma farmaceutyczna do podawania doustnego

Info

Publication number: PL190105B1
Application number: PL97332249A
Authority: PL
Inventors: Christian Langlois; Jean-Yves Lanne
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-03
Publication date: 2005-10-31
Also published as: US20030157177A1; AU4560297A; BR9712268A; EP0956010B1; HK1021939A1; FR2754177B1; CA2267096A1; US20020001598A1; HRP970537A2; DK0956010T3; US20060263437A1; EE03744B1; CA2267096C; SK36499A3; PL332249A1; DZ2316A1; KR20000048828A; HUP9903855A2; CZ121199A3; HU225103B1

Abstract

1. Mikrosfery farmaceutyczne, znamienne tym, ze zawieraja jako skladnik czynny mieszanine kwasu walproinowego i jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w polaczeniu z podlozem matrycowym, wybranym z estrów glicerolu, uwodornionych ole- jów, estryfikowanych glikoli polietylenowych, wosków i ich mieszanin. 21. Sposób wytwarzania mikrosfer farmaceutycznych okreslonych w zastrz. 1, zna- mienny tym, ze: - dodaje sie kwas walproinowy i dopuszczalna farmaceutycznie sól tego kwasu do podloza matrycowego w stanie stopionym, utrzymujac mieszanie otrzymanej mieszaniny do uzyskania klarownej cieczy; - wymusza sie przejscie tak otrzymanej klarownej mieszaniny przez dysze poddawa- na wibracjom, z wytworzeniem kropelek na wyjsciu dyszy, opadajacych przez grawitacje w wiezy, w której cyrkuluje w przeciwpradzie zimny gaz; - zbiera sie mikrosfery na dole wiezy. 22. Forma farmaceutyczna do podawania doustnego, znamienna tym, ze zawiera mikrosfery okreslone w zastrz. 1. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania mikrosfer zawierających mieszaninę kwasu walproinowego i jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w połączeniu z podłożem matrycowym.

Wreszcie przedmiotem wynalazku jest forma farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca mikrosfery według wynalazku.

W kontekście niniejszego wynalazku przez składnik czynny w opisie i zastrzeżeniach rozumie się mieszaninę kwasu walproinowego i jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Sposobem według wynalazku mikrosfery według wynalazku można otrzymać opisaną uprzednio metodą stalagmopoezy, polegającą na:

- dodaniu kwasu walproinowego i dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego kwasu do podłoża matrycowego w stanie stopionym, tak aby te składniki czynne rozpuściły się w matrycy, i utrzymywaniu mieszania otrzymanej mieszaniny do uzyskania klarownej cieczy;

- wymuszeniu przejścia tak otrzymanej klarownej cieczy przez dyszę poddawaną wibracjom, z wytworzeniem kropelek na wyjściu dyszy, opadających przez grawitację w wieży, w której cyrkuluje w przeciwprądzie zimny gaz, zwykle ochłodzone powietrze;

- zbieraniu mikrosfer na dole wieży.

W razie potrzeby, można ewentualnie dołączyć do wieży stalagmopoezy złoże fluidalne, które umożliwia utrzymywanie permamentnej fluidyzacji, jeśli mikrosfery nie są jeszcze zestalone.

W praktyce, mieszaninę stosowaną w stalagmopoezie można otrzymać ogrzewając podłoże matrycowe do temperatury topnienia, następnie kiedy masa jest całkowicie stopiona, do6

190 105 dając kwas walproinowy, następnie dodając dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu walproinowego i mieszając całość do uzyskania klarownej cieczy.

Alternatywnie, można także wytworzyć mieszaninę, dodając oddzielnie dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu walproinowego do kwasu walproinowego, po czym wprowadzając całość do stopionego podłoża matrycowego.

Mikrosfery według wynalazku zawierają jako składnik czynny mieszaninę, w dowolnych proporcjach, kwasu walproinowego i jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

Solą tą jest generalnie sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodowa, lub sól metalu ziem alkalicznych, taka jak sól wapniowa lub magnezowa.

Korzystnie lecz nie wyłącznie, stosuje się jako składnik czynny mieszaniny zawierające co najmniej 5% wagowych kwasu walproinowego bądź jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, zaś resztę stanowi do 95% wagowych odpowiednio jednej z dopuszczalnych farmaceutycznie soli kwasu walproinowego lub kwasu walproinowego.

W szczególności składnik czynny składa się z mieszaniny 15% do 60% wagowych kwasu walproinowego i 40% do 85% wagowych jednej z dopuszczalnych farmaceutycznie soli tego kwasu.

Szczególnie korzystne są mieszaniny zawierając 25% do 35% wagowych kwasu walproinowego i 65% do 75% wagowych jednej z dopuszczalnych farmaceutycznie soli tego kwasu.

Generalnie, lepkość kompozycji utworzonej przez składnik farmaceutyczny i podłoże matrycowe stanowi czynnik limitujący realizację procesu stalagmopoezy przystosowanego do wytwarzania mikrosfer farmaceutycznych.

Z tego powodu w przypadku niniejszego wynalazku mikrosfery według, wynalazku zawierają co najwyżej 35% wagowych składnika czynnego takiego jak opisano poprzednio, korzystnie 30% do 35% wagowych.

Stwierdzono, że stężenie powyżej 35% wagowych składnika czynnego wymagałoby dla utrzymania lepkości wystarczającej dla wytworzenia mikrosfer zastosowania zbyt wysokiej temperatury masy matrycowej. Z drugiej strony, stężenie składnika czynnego powyżej 35% wagowych powoduje trudności z jego rozpuszczaniem w podłożu matrycowym.

To podłoże matrycowe, które stanowi jedna lub kilka substancji pomocniczych z grupy estrów glicerolu, uwodornionych olejów, estryfikowanych glikoli polietylenowych lub wosków, jest dobrane tak, aby jego temperatura topnienia była zawarta między 50°C a 120°C, zwykle między 70°C a 90°C.

To podłoże matrycowe jest pozbawione wszelkich dodatków środków powierzchniowo czynnych, takich jak środki typu polisorbatów etoksylowanych i nieetoksylowanych.

Korzystnie dobiera się substancje pomocnicze topiące się w temperaturze rzędu 80°C, co odpowiada temperaturze pozwalającej na rozpuszczenie składnika czynnego w podłożu matrycowym, jak również maksymalnej temperaturze dopuszczalnej ze względu na dobre przechowywanie wytworzonych mikrosfer. Z drugiej strony zbyt wysoka temperatura wymagałaby dla całkowitego zestalenia stosowania bardzo dużej wysokości opadania mikrosfer, co stwarzałoby ryzyko degradacji składnika czynnego.

Uwzględniając ten zalecany zakres temperatury topnienia można brać pod uwagę substancje pomocnicze wybrane spośród:

- glicerydów kwasów tłuszczowych, nasyconych lub nie, w szczególności glicerydów zawierających do 80 atomów węgla, takich jak na przykład dibehenian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, monostearynian glicerylu, monooleinian glicerylu, glicerydy kaprylokaprynowe, takie jak trikaprylokaprynian glicerylu,

- nasyconych glicerydów poliglikolizowanych, takich jak mieszaniny monoestrów, diestrów i triestrów glicerolu oraz mono i diestrów glikolu polietylenowego,

- olejów uwodornionych, takich jak uwodorniony olej rycynowy,

- wosków, takich jak naturalny wosk pszczeli lub syntetyczny wosk pszczeli.

Przykładowe matrycowe substancje pomocnicze zdolne do wytworzenia mikrosfer mogą być wytworzone spośród:

- dibehenianu glicerylu, takiego jak dostępny w handlu pod marką Compritol®888,

- palmitostearynianu glicerylu, takiego jak dostępny w handlu pod marką Precirol® AT05,

- uwodornionego oleju rycynowego, takiego jak dostępny w handlu pod marką Cutina® HR,

190 105

- monostearynianu glicerylu, takiego jak dostępny w handlu pod marką Monomuls® 90/25,

- monooleinianu glicerylu, takiego jak dostępny w handlu pod marką Myverol® 3.8/99,

- trikaprylokaprynianu glicerylu, takiego jak dostępny w handlu pod marką Labrafac® lipofilowy,

- nasyconych glicerydów poliglikolizowanych, takich jak dostępne w handlu pod marką Gelucire®50-02 lub Labrafil® 2130CS,

- naturalnego wosku pszczelego lub syntetycznego wosku pszczelego, takiego jak dostępny w handlu pod marką Cutina®BW,

- parafiny.

Substancje stosowane w wynalazku dobiera się uwzględniając między innymi naturę hydrofilową, lipofilową (lub hydrofobową) lub amfifilową, którą mogą posiadać, oraz żądaną kinetykę uwalniania składnika czynnego.

W szczególności, stwierdzono, bez ograniczania, że mieszaniny substancji pomocniczych typu:

dibehenian glicerylu (Compritol®888)/środek powierzchniowo czynny Labra,® ®, fil®2130CS, bądź

- dibehenian glicerylu (Compritol®888) /monooleinian glicerylu (Myverol® 18/99), bądź

- syntetyczny wosk pszczeli (Cutina®BW) /uwodorniony olej rycynowy (Cutina®HR) /monostearynian glicerylu (Monomuls®90/25), są odpowiednie dla raczej natychmiastowego uwalniania składnika czynnego.

Przykładowo, przeprowadzono próby rozpuszczania in vitro przy pH=6,8 trwające 6 godzin, stosując metodę opisaną w monografii „Essais de dissolution des formes orales” z Farmakopei Europejskiej II, część Prescription Generales V.5.4, str. 1-9 (1995).

W tym celu użyto mikrosfery zawierające od 55% do 60% wagowych produktu Compritol®888 bądź produktu Precirol® AT05, 30% do 35% wagowych składnika czynnego (kwas walproinowy/walproinian sodowy) i 10% do 15% wagowych środka powierzchniowo czynnego Labrafil® 2130CS.

Po 1 godzinie stwierdzono rozpuszczenie 100% składnika czynnego w przypadku preparatu zawierającego produkt Precirol® ATO5 i 85% składnika czynnego w przypadku preparatu zawierającego produkt Compritol®888.

Podobnie, testy rozpuszczania przeprowadzone w tych samych warunkach z mikrosferami zawierającymi od 20% do 25% wagowych produktu Cutina®HR, 20% do 25% wagowych produktu Cutina®BW, 20% do 25% wagowych produktu Monomuls®90/25 i 30% do 35% wagowych składnika czynnego (kwas walproinowy/walproinian sodowy) wykazały rozpuszczenie 100% składnika czynnego po 1 godzinie.

Ponadto, analogiczny test przeprowadzony z 55% do 60% wagowych produktu Compritol® 888, 30% do 35% wagowych składnika czynnego (kwas walproinowy/walproinian sodowy) i 10% wagowych produktu Myverol® 18/99, wykazały również profil natychmiastowego uwalniania.

Na podstawie tych testów można wyciągnąć wniosek, że żaden z wyżej opisanych testowanych preparatów nie posiada profilu przedłużonego uwalniania składnika czynnego w okresie 6 godzin.

W przeciwieństwie do tego, inne preparaty mikrosfer z wykorzystaniem produktu Compritor888 jako jedynej matrycowej substancji pomocniczej, okazały się odpowiednie raczej do przedłużonego uwalniania składnika czynnego.

Dodanie pewnych substancji hydrofobowych, takich jak uwodorniony olej rycynowy (Cutina®HR), wosk pszczeli, parafina, produkt Gelucire® 50-2, produkt Labrafac®^: lipofilowy, umożliwiło, między innymi, uzyskanie innego uwalniania składnika czynnego.

Przykładowo, mikrosfery zawierające 65% do 70% wagowych produktu Compritol®888 i 30% do 35% wagowych składnika czynnego (kwas walproinowy/walproinian sodowy) wykazują w testach rozpuszczania profil rozpuszczania opóźnionego. Analogiczne rezultaty uzyskano dla mikrosfer zawierających 55% do 60% wagowych produktu Compritol®888, 10% do 15% wagowych produktu Cutina® HR, wosku pszczelego, parafiny, produktu Gelucire®50-02 lub produktu Labrafac® lipofilowy i 30% do 35% wagowych składnika czynnego.

190 105

W szczególności, poddano testom rozpuszczania w pH=6,8 w ciągu 9 godzin zgodnie z Farmakopeą Europejską II mikrosfery o podanym niżej składzie:

	% wagowy
Compritol® 888	58,37
Substancje pomocnicze	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22
	100,00

gdzie substancje pomocnicze odpowiadają produktom Cutina®HR, Cutina®BW, parafina, Gelucire® 50-02 i Labrafac® lipofilowy.

Otrzymane profile rozpuszczania przedstawiono na figurze 1, na której:

a) krzywa oznaczona „forma 1 ” przedstawia procent rozpuszczenia anionu walproinianu w funkcji czasu dla mikrosfer takich jak powyżej w których substancją pomocniczą jest produkt Cutina®HR,

b) krzywa oznaczona „forma 2” przedstawia procent analogiczny jak dla krzywej „forma 1” gdy substancją pomocniczą jest produkt Cutina®BW,

c) krzywa oznaczona „forma 3” przedstawia procent analogiczny jak dla krzywej „forma 1” gdy substancją pomocniczą jest parafina,

d) krzywa oznaczona „forma 4” przedstawia procent analogiczny jak dla krzywej „forma 1” gdy substancją pomocniczą jest pro dukt Gelucire®50-02,

e) krzywa oznaczona „forma 5” przedstawia procent analogiczny jak dla krzywej „forma 1 gdy substancją pomocniczą jest produkt Labrafac®'' lipofilowy.

Otrzymane wyniki obrazują kinetykę opóźnionego uwalniania składnika czynnego. Można z nich wywnioskować, że formy zawierające parafinę, uwodorniony olej rycynowy (Cutina®HR) i syntetyczny wosk pszczeli (Cutina®BW) wydają się najbardziej interesujące.

Jako że składnik czynny w niniejszym wynalazku składa się ze składnika hydrofobowego, to jest kwasu walproinowego i ze składnika hydrofitowego, to jest dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego kwasu, wydawać by się mogło, że najlepszą substancją matrycową powinny być substancje amfifilowe, zapewniające poprzez swoją część hydrofobową opóźnione uwalnianie składnika czynnego, a poprzez swoją część hydrofitową regulację początku uwalniania tego składnika czynnego z podłoża.

Jednakże nieoczekiwanie okazało się, że podłoże matrycowe utworzone wyłącznie z naturalnego wosku pszczelego, ciała tłuszczowego typowo hydrofobowego, umożliwia uzyskanie profilu uwalniania składnika czynnego doskonale zgodnego z preparatem farmaceutycznym typu retard. Profil ten ponadto okazał się dosyć podobny do profilu uwalniania uzyskiwanego dla znanych tabletek, zawierających jako składnik czynny mieszaninę kwas walproinowy/walproinian sodowy.

W szczególności przeprowadzono testy rozpuszczania, jak również testy farmakokinetyczne wychodząc z:

- bądź mikrosfer utworzonych z 68,37 g naturalnego wosku pszczelego jako podłoża matrycowego i 31,63 g składnika czynnego, to jest 9,63 g kwasu walproinowego i 22 g walproinianu sodowego, określanych dalej jako „mikrosfery kompozycji A”; składnik czynny odpowiada zatem mieszaninie kwasu walproinowego i walproinianu sodowego w stosunku wagowym 30,45%/69,55%,

- bądź podzielnych tabletek retard utworzonych z 478 mg mieszaniny kwas walproinowy/walproinian sodowy, to jest 145 mg kwasu i 333 mg soli, zawierających jako podłoże polimery kwasu akrylowego.

Składniki czynne tej handlowej tabletki odpowiadają zatem mieszaninie kwas walproinowy/walproinian sodowy w stosunku 30,33%/69,67% wagowo, bądź 500 mg składnika czynnego w przeliczeniu na walproinian sodowy.

190 105

I. Testy rozpuszczania

Testy te przeprowadzono in vitro przy pH=6,8, zgodnie z metodą podaną powyżej.

Otrzymane profile rozpuszczania przedstawiono na figurze II, na której:

a) krzywa oznaczona „mikrosfery” przedstawia procent rozpuszczenia anionu walproinianowego w funkcji czasu dla mikrosfer o podanej powyżej kompozycji A;

b) krzywa oznaczona „tabletki” przedstawia procent rozpuszczenia anionu walproinianowego w funkcji czasu dla tabletek podzielnych retard opisanych powyżej.

Otrzymane rezultaty pokazują wyraźnie, że profil rozpuszczania mikrosfer kompozycji A jest zbliżony i podobny z kształtu do profilu rozpuszczania tabletek, ponieważ oddziela je jedynie 10% odchylenie po pierwszej godzinie, pozostające bez zmian w ciągu co najmniej 5 godzin.

II. Testy farmakokinetyczne

Testy przeprowadzono na trzech grupach 24 zdrowych osób, którym podawano:

- mikrosfery kompozycji A w wodzie

- mikrosfery kompozycji A w jogurcie

- podzielną tabletkę retard taką jak opisana powyżej, w taki sposób, że każda osoba otrzymywała jedną dawkę składnika czynnego (kwas walproinowy/walproinian sodowy) równoważną 500 mg w przeliczeniu na walproinian sodowy.

Dla każdej osoby rejestrowano przez cały czas, rozpoczynając od podania, stężenie anionu walproinianowego we krwi, a zwłaszcza maksymalne stężenie we krwi (C max), czas po podaniu po którym osiągano tę maksymalną wartość stężenia (T max) i resztkowe stężenie we krwi po 24 godzinach od podania.

Otrzymane wyniki przedstawiono na figurze III, na której:

a) krzywa oznaczona „kompozycja A/woda” przedstawia średnie stężenie we krwi otrzymane dla mikrosfer kompozycji A w wodzie,

b) krzywa oznaczona „kompozycja A/jogurt” przedstawia średnie stężenie we krwi otrzymane dla mikrosfer kompozycji A w jogurcie,

c) krzywa oznaczona „tabletka” przedstawia średnie stężenie we krwi otrzymane dla podzielnej tabletki retard.

Wyniki te wskazują, że C max dla mikrosfer kompozycji A jest nieco wyższe niż C max dla podzielnej tabletki retard, o około 16% dla mikrosfer w wodzie i o około 22% dla mikrosfer w jogurcie, natomiast T max okazały się nieco krótsze dla mikrosfer niż dla tabletki.

Wyniki analizy wariancji wykazują, że nie ma istotnej różnicy między polami pod powierzchnią krzywych (AUC).

Testy te pozwalają na wyciągnięcie wniosku, że nie istnieje znacząca różnica biodostępności między mikrosferami kompozycji A a podzielną tabletką retard.

Zatem szczególnie interesujące są mikrosfery zawierające 30% do 35% składnika czynnego w połączeniu z podłożem matrycowym utworzonym całkowicie z wosku pszczelego.

Ponadto, szczególnie korzystne są mikrosfery tego typu, w których składnik czynny jest utworzony z 25% do 35% kwasu walproinowego i 65% do 75% dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego kwasu, takiej jak walproinian sodowy.

W przeciwieństwie do innych technologii wytwarzania sferoidów, stalagmopoeza pozwala otrzymać cząstki o monodyspersyjnym rozkładzie wielkości a także sfery o regularnej wielkości. W konsekwencji podczas podawania zawierającego je leku ilość takich mikrosfer przyjmowana przez pacjenta będzie stała.

Mikrosfery farmaceutyczne według wynalazku wykazują zaletę posiadania regularnej formy sferycznej o średnicy zawartej między 250 pm a 500 pm, generalnie rzędu 400 pm.

W razie potrzeby mikrosfery te można powlekać substancją błonotwórczą na przykład tworząc powłokę odporną na działanie soków żołądkowych.

Ponadto mogą one być konfekcjonowane w różnych formach farmaceutycznych, jednostkowych lub niejednostkowych, odpowiednich do podawania doustnego. Taką formą farmaceutyczną może być na przykład tabletka podzielna lub nie, kapsułka, kapsułka żelatynowa, proszek konfekcjonowany na przykład w saszetkach lub w układzie dozownika dawek jednostkowych, to jest butelce dystrybutora/dozownika lub w pojemniku wyposażonym

190 105 w łyżeczkę dozującą o regulowanej pojemności, na przykład dla dobrania dawki do wagi pacjenta.

Podczas przetwarzania mikrosfer na formy farmaceutyczne można do nich dodawać substancje poprawiające zsypywalność, jak również substancje smarne, wypełniacze mineralne takie jak krzemionka, talk, tlenek glinu oraz środki słodzące, takie jak aspartam.

Te formy farmaceutyczne korzystnie mogą zawierać od 50 do 500 mg składnika czynnego w postaci mikrosfer według wynalazku, zwłaszcza 50 do 250 mg.

Poniższe nieograniczające przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1

Wytwarzanie mikrosfer kwas walproinowy/walproinian sodowy w wosku pszczelim

Wytwarza się mikrosfery o następującej kompozycji:

	% wagowy
Wosk pszczeli	68,424
Kwas walproinowy	9,576
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

postępując w następujący sposób.

Do zbiornika z podwójnym płaszczem termostatowanego urządzenia do topienia ustawionego na 95°C wprowadzono 68,424 g białego wosku pszczelego, po czym topiono go w temperaturze 90°C do 93°C, do całkowitego stopienia produktu.

Powoli mieszając zdyspergowano w stopionym wosku utrzymywanym w 90°C 9,576 g kwasu walproinowego, następnie 22,000 g walproinianu sodowego, sprawdzając rozpuszczanie się dwóch składników, aż do uzyskania klarownej mieszaniny (brak widocznych kryształów').

Następnie przeprowadzono stalagmopoezę mieszaniny w temperaturze 90°C poprzez wtryskiwacze 200 pm, utrzymywane w temperaturze 87°C do 91°C i pod ciśnieniem 0,5 bara. Regulowano częstotliwość wibracji urządzenia (5,75-10³ do 6,70-10³ Hz) tak aby zindywidualizować otrzymywane kropelki, pod kontrolą stroboskopową przy częstości 25000 Hz.

Na dnie urządzenia zbierano mikrosfery zestalone przez ochłodzenie podczas ich spadku w powietrzu (wysokość spadku: około 2,5 m), ochłodzone w przeciwprądzie zimnym powietrzem lub w łaźni z ciekłym azotem. Mikrosfery te miały średnią średnicę 400 pm.

W ten sam sposób, ale stosując inne podłoża matrycowe wytworzono mikrosfery wychodząc z podanych poniżej kompozycji, które są wszystkie klarowne po rozpuszczeniu składnika czynnego (brak widocznych kryształów).

Przykład 2

	% wagowy
Cutina®HR	34,185
Cutina® BW	34,185
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

190 105

Przykład 3

	% wagowy
Cutina®HR	29,185
Cutina®BW	29,185
Monomuls® 90-25	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 4

	% wagowy
Compritol®888	58,37
Labrafil®2130CS	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 5

	% wagowy
Precirol® ATO 5	58,37
Labrafil®2130CS	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 6

	% wagowy
Cutina®HR	24,185
Cutina®BW	24,185
Monomids®90-25	20
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

190 105

Przykład 7

	% wagowy
Compritol®888	68,37
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 8

	% wagowy
Compntol®888	58,37
Cutina® HR	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 9

	% wagowy
Compntol®888	58,37
Wosk pszczeli	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 10

	% wagowy
Compritol®888	58,37
Parafina	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 11

	% wagowy
Compntol®888	58,37
Gelucire®50-02	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

190 105

Przykład 12

	% wagowy
Compritol®888	58,37
Labrafac® lipofilowy	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 13

	% wagowy
Compritol®888	58,37
Myverol®l 8/99	10
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 14

	% wagowy
Compritol®888	34,185
Wosk pszczeli	34,185
Kwas walproinowy	9,63
Walproinian sodowy	22,000
	100,00

Przykład 15

Formy farmaceutyczne zawierające mikrosfery

1) Saszetka

Do saszetki wprowadzono 756,7 mg mikrosfer wytworzonych w przykładzie 1, otrzymując jednostkę do podawania doustnego, zawierającą 238,96 mg składnika czynnego składającego się z kwasu walproinowego i walproinianu sodowego w stosunku wagowym 30,4%/69,6%, co odpowiada 250 mg składnika czynnego w przeliczeniu na walproinian sodowy.

2) Butelki dystrybutor/dozownik

Do butelki o pojemności około 45 ml, umożliwiającej dozowanie dawek jednostkowych, wprowadzono 24 g mikrosfer wytworzonych w przykładzie 1, co odpowiada 8 g składnika czynnego na jednostkę konfekcjonowaną.

Butelka ta umożliwia dystrybucję 50 dawek jednostkowych, zawierających 150 mg składnika czynnego składającego się z kwasu walproinowego i walproinianu sodowego w stosunku wagowym 30,4%/69,6%.

190 105

—*— Kompozycja A/woda , Kompozycja A/jogurt —·— tabletka

FIG. 3

190 105 % rozpuszczenia % rozpuszczenia

* - Forma 1 —— Forma 2

---Forma 3 ⁰ Forma 4 · - Forma 5

FIG. i

mikrosfery tabletka

FIG. Z

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Mikrosfery farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają jako składnik czynny mieszaninę kwasu walproinowego i jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, w połączeniu z podłożem matrycowym, wybranym z estrów glicerolu, uwodornionych olejów, estryfikowanych glikoli polietylenowych, wosków i ich mieszanin.
2. Mikrosfery według zastrz. 1, znamienne tym, że jako dopuszczalną farmaceutycznie sól zawierają sól metalu alkalicznego lub sól metalu ziem alkalicznych.
3. Mikrosfery według zastrz. 2, znamienne tym, że jako sól metalu alkalicznego zawierają sól sodową.
4. Mikrosfery według zastrz. 2, znamienne tym, że jako sól metalu ziem alkalicznych zawierają sól wapniową lub magnezową.
5. Mikrosfery według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że składnik czynny składa się z co najmniej 5% wagowych kwasu walproinowego bądź dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego kwasu.
6. Mikrosfery według zastrz. 5, znamienne tym, że składnik czynny składa się z mieszaniny 15% do 60% wagowych kwasu walproinowego oraz 40% do 85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego kwasu.
7. Mikrosfery według zastrz. 6, znamienne tym, że składnik czynny składa się z mieszaniny 25% do 35% wagowych kwasu walproinowego oraz 65% do 75% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego kwasu.
8. Mikrosfery według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają co najwyżej 35% wagowych składnika czynnego.
9. Mikrosfery według zastrz. 8, znamienne tym, że zawierają 30% do 35% wagowych składnika czynnego.
10. Mikrosfery według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że:

- estrami glicerolu są glicerydy kwasów tłuszczowych, nasyconych lub nie, zawierające do 80 atomów węgla,

- estryfikowanymi glikolami polietylenowymi są nasycone glicerydy poliglikolizowane.
11. Mikrosfery według zastrz. 10, znamienne tym, że nasyconymi glicerydami poliglikolizowanymi są mieszaniny monoestrów, diestrów i triestrów glicerolu oraz mono i diestrów glikolu polietylenowego.
12. Mikrosfery według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że:

- estrem glicerolu jest dibehenian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, monostearynian glicerylu, monooleinian glicerylu, glicerydy kaprylokaprynowe,

- olejem uwodornionym jest uwodorniony olej rycynowy,

- woskiem jest naturalny wosk pszczeli lub syntetyczny wosk pszczeli lub parafina.
13. Mikrosfery według zastrz. 12, znamienne tym, że podłoże matrycowe stanowi naturalny wosk pszczeli.
14. Mikrosfery według zastrz. 12, znamienne tym, że podłoże matrycowe stanowi mieszanina parafiny i dibehenianu glicerylu.
15. Mikrosfery według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że temperatura topnienia podłoża matrycowego jest zawarta w zakresie 50°C do 120°C.
16. Mikrosfery według zastrz. 15, znamienne tym, że temperatura topnienia podłoża matrycowego jest zawarta w zakresie 70°C do 90°C.
17. Mikrosfery według zastrz. 13, znamienne tym, że zawierają 30% do 35% składnika czynnego w połączeniu z woskiem pszczelim jako podłożem matrycowym.
18. Mikrosfery według zastrz. 14, znamienne tym, że zawierają 30% do 35% składnika czynnego w połączeniu z podłożem matrycowym, którym jest mieszanina parafiny i dibehenianu glicerylu.

190 105
19. Mikrosfery według zastrz. 17 albo 18, znamienne tym, że składnik czynny jest utworzony z 25% do 35% kwasu walproinowego i 65% do 75% dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu walproinowego.
20. Mikrosfery według zastrz. 19, znamienne tym, że dopuszczalną farmaceutycznie sól stanowi sól sodowa.
21. Sposób wytwarzania mikrosfer farmaceutycznych określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że:

- dodaje się kwas walproinowy i dopuszczalną farmaceutycznie sól tego kwasu do podłoża matrycowego w stanie stopionym, utrzymując mieszanie otrzymanej mieszaniny do uzyskania klarownej cieczy;

- wymusza się przejście tak otrzymanej klarownej mieszaniny przez dyszę poddawaną wibracjom, z wytworzeniem kropelek na wyjściu dyszy, opadających przez grawitację w wieży, w której cyrkuluje w przeciwprądzie zimny gaz;

- zbiera się mikrosfery na dole wieży.
22. Forma farmaceutyczna do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera mikrosfery określone w zastrz. 1.
23. Forma według zastrz. 22, znamienna tym, że stanowi tabletki, kapsułki, kapsułki żelatynowe lub proszek konfekcjonowany w saszetkach lub w układzie dozowania dawek jednostkowych.
24. Forma według zastrz. 22 albo 23, znamienna tym, że zawiera środki poprawiające zsypywalność, środki smarne, wypełniacze mineralne i/lub środki słodzące.

Wynalazek niniejszy dotyczy nowych mikrosfer farmaceutycznych kwasu walproinowego, sposobu ich wytwarzania oraz formy farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej te mikrosfery.

W szczególności przedmiotem wynalazku są nowe mikrosfery farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające kwas walproinowy o wzorze:

^ηθ3Η7\ n-C₃H/

CH-CO₂H oraz jedną z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, zwłaszcza sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa lub potasowa lub sól metalu ziem alkalicznych, taką jak sól wapniowa lub magnezowa.

Walproinian sodowy jest lekiem przeciwpadaczkowym, obecnie szeroko rozpowszechnionym w lecznictwie, zwłaszcza w postaci tabletek o zawartości 500 mg substancji czynnej na jednostkę dawkowania.

Tabletki te, zaopatrzone w powłokę dojelitową lub kontrolowanego uwalniania, posiadają w związku z tym dość znaczną objętość.

W konsekwencji tabletki takie na ogół stwarzają niedogodności, zwłaszcza w przypadku dzieci lub osób mających kłopoty z połykaniem, na przykład osób starszych.

Dla tego typu pacjentów pożądane jest zatem dysponowanie formami leku lepiej przystosowanymi do ich wieku lub ich stanu.

Ponadto walproinian sodu posiada dość nieprzyjemny gorzki smak. Należy zatem brać pod uwagę również tę niedogodność w przypadku form leku przystosowanych do podawania dzieciom, na przykład syropu lub roztworu do picia, maskując ten smak różnymi środkami.

Ponadto formy leku takie jak syropy nie pozwalają na skorzystanie przez dzieci z zalet:, związanych w niektórych przypadkach z odpornością na działanie soków żołądkowych czy przedłużonym uwalnianiem składnika czynnego.

190 105

Z drugiej strony dodatkową trudność w pediatrii stanowi ustalenie dawki składnika czynnego na wagę dziecka z uwzględnieniem dawkowania na kg wagi ciała dziecka.

Nowa forma galenowa, która pojawiła się kilka lat temu, pozwala na spełnienie niektórych z tych wymogów. Forma ta stanowi drobną kaszkę, składająca się z mikrosfer, w których składnik czynny jest najczęściej pokryty filmem izolującym. Taką drobną kaszkę podaje się jako taką, nasypaną na łyżeczkę pokarmu półstałego, na przykład puree, kompotu, jogurtu.

Jednakże w przypadku tej formy farmaceutycznej, zwanej mikrosferami, trudno jest uzyskać przedłużone uwalnianie składnika czynnego. Przy takiej samej masie, powierzchnia rozwijana przez te sfery jest tym większa im mniejsza jest ich średnica, co w konsekwencji prowadzi do szybszego uwalniania z tych mikrosfer.

Dla przezwyciężenia tej niedogodności generalnie zalecane jest zaopatrzenie tych mikrosfer w odpowiednią powłokę, zapewniającą żądane przedłużone uwalnianie.

Jakkolwiek nałożenie powłoki na mikrosfery farmaceutyczne jest wykonalne przemysłowo, to jednakże jest długotrwałe, gdyż wymaga osadzenia dużej ilości polimeru.

Znane są różne sposoby wytwarzania tych mikrosfer, niekiedy zwanych „prills”, i zbadano je dla różnych substancji czynnych.

Jeden z nich, zastosowany do kwasu walproinowego, jest opisany w „Drug Development and Industrial Pharmacy”, 21 (7), str. 793-807 (1995).

Zgodnie z tym sposobem mieszaninę składającą się ze stopionego białego wosku pszczelego, kwasu walproinowego i środka powierzchniowo czynnego miesza się w środowisku wodnym w pH=4,5, utrzymując cały czas mieszaninę w temperaturze powyżej temperatury topnienia wosku. Po ochłodzeniu sferyczne cząstki utworzone przez dyspergowanie zestalają się w mikrosfery.

Jednakże średnie stężenie kwasu walproinowego w tych mikrosferach nie przekracza 17%, a ponadto zawierają one pewne stężenie użytego środka powierzchniowo czynnego, to jest mieszaniny etoksylowanych i nieetoksylowanych polisorbatów.

Polski opis patentowy nr 165719 ujawnia mikrokulki zawierające jako składnik czynny ketoprofen, meprobamat lub ibuprofen.

Francuski opis patentowy Fr 2682677 dotyczy kompozycji farmaceutycznych w formie mikrokulek, zawierających jako składnik czynny kompleks kwasu 2-propylo-2-pentenowego i jego soli sodowej.

Inną techniką wytwarzania mikrosfer farmaceutycznych jest technika stalagmopoezy, częściej zwana „prilling”.

Zgodnie z tą techniką, opisaną w opisie patentowym DE2725924, topi się podłoże o temperaturze topnienia poniżej 120°C, do którego dodaje się rozpuszczoną lub /.dyspergowaną substancję czynną, po czym przepuszcza się tę stopioną dyspersję poprzez wibrującą dyszę, wywołując rozerwanie strumienia płynu i tworzenie sferycznych kropelek, które spadając ochładzają się w mikrosfery.

Sposób ten stosuje się na przykład do składników farmaceutycznych o nieokreślonej temperaturze krystalizacji i stopionych w podłożu, jak opisano w opisie patentowym EP 438350. Takim podłożem może być na przykład alkohol tłuszczowy, taki jak alkohol stearylowy, kwas tłuszczowy, taki jak kwas stearynowy, ester glicerolu, olej uwodorniony, sól kwasu tłuszczowego, poliol, wosk, glikol polioksyetylenowy, estryfikowany polioksyetylen. Jako przykładowe podłoże wymieniono tam kwas stearynowy.

Ponadto podano, że w konkretnym przypadku ketoprofenu można stosować kwasy tłuszczowe i ich sole, estry glicerolu, oleje uwodornione, woski, estryfikowane polioeksyetyleny.

Technikę stalagmopoezy badano także dla innych składników farmaceutycznych.

Opisano także w „Bulletin technique” nr 83, str. 33-47 (1990) spółki Gattefosse, próby wytwarzania mikrosfer zawierających teofilinę jako składnik czynny przy użyciu jako podłoża matrycowego połączeń takich jak kwas stearynowy/wosk biały lub wosk karnauba/stearynian glicerylu (Precirol® WL2155), z dodatkiem lub bez nasyconego poliglikolizowanego glicerydu (Gelucire® 50-13), uwzględniając charakterystyki tych substancji dla wybranego procesu.

Jednakże zaobserwowano problemy z jednorodnością, które zgodnie z treścią tej publikacji doprowadziły do zaniechania stosowania wymienionych mieszanek wosków do wytwarzania mikrosfer na bazie teofiliny.

190 105

W ramach prac nad niniejszym wynalazkiem podjęto próby zastosowania tej techniki do walproinianu sodu. Jednak pierwsze testy przeprowadzone z matrycą zawierającą pochodną stearynową wykazały istnienie pewnych problemów, takich jak krystalizacja walproinianu sodowego w mieszaninie poddawanej stalagmopoezie i lepkość nieodpowiednia dla wytwarzania mikrosfer.

Niedogodności te manifestują się zwłaszcza przy stosowaniu mieszaniny alkohol stearylowy/produkt Gelucire®50-13/walproinian sodowy w stosunku 68/2/30 wagowo.

Z drugiej strony, testy z zastosowaniem walproinianu sodowego i kwasu stearynowego jako podłoża wykazały istotną niezgodność, ponieważ przy kontakcie tych składników zaobserwowano znaczną precypitację.

W konsekwencji zastosowanie do walproinianu sodowego podłoży matrycowych stosowanych w stanie techniki do wytwarzania mikrosfer farmaceutycznych techniką stalagmopoezy okazało się niemożliwe.

Ponadto bezowocne próby, opisane z jednej strony w stanie techniki a z drugiej strony przeprowadzone w ramach prac nad niniejszym wynalazkiem, udowodniły że nie istnieje podłoże, które mogłoby być zastosowane w procesie stalagmopoezy dla dowolnego składnika czynnego.

W konsekwencji, istnieje nadal niezaprzeczona potrzeba opracowania formy leku walproinianu sodowego, która byłaby łatwa do stosowania w pediatrii i geriatrii, a jednocześnie maskowałaby nieprzyjemny smak tego składnika i miałaby korzystnie profil przedłużonego uwalniania.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest przezwyciężenie opisanych poprzednio niedogodności, stosując jako formę leku mikrosfery zawierające jako składnik czynny walproinian sodowy lub dowolną inną dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu walproinowego oraz kwas walproinowy jako taki, w połączeniu z odpowiednio dobranym podłożem matrycowym.

W większości przypadków mikrosfery te są ponadto odpowiednie do przedłużonego uwalniania składnika czynnego bez potrzeby posiadania przez nie szczególnej dla tego celu powłoki.

Tak więc przedmiotem wynalazku są mikrosfery farmaceutyczne, zawierające jako składnik czynny mieszaninę kwasu walproinowego i jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, takich jak sól sodowa, w połączeniu z podłożem matrycowym, wybranym z estrów glicerolu, uwodornionych olejów, estryfikowanych glikoli polietylenowych, wosków i ich mieszanin.