PL189973B1 - Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni - Google Patents

Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni

Info

Publication number
PL189973B1
PL189973B1 PL98334368A PL33436898A PL189973B1 PL 189973 B1 PL189973 B1 PL 189973B1 PL 98334368 A PL98334368 A PL 98334368A PL 33436898 A PL33436898 A PL 33436898A PL 189973 B1 PL189973 B1 PL 189973B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
salt
diamino
solvate
Prior art date
Application number
PL98334368A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334368A1 (en
Inventor
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzmann
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
Richard Graham Knowles
Daryl David Rees
Alan David Sawyer
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL334368A1 publication Critical patent/PL334368A1/xx
Publication of PL189973B1 publication Critical patent/PL189973B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 . Zwiazek amidynowy o wzorze (I) (I ) lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni. Związek amidynowy nadaje się do stosowania jako selektywny inhibitor indukcyjnej syntazy tlenku azotu.
Tlenek azotu jest endogennym stymulatorem rozpuszczalnego enzymu cyklazy guanylanowej i bierze udział w pewnych procesach biologicznych. Przypuszcza się także, że wytwarzanie nadmiernej ilości tlenku azotu występuje w pewnych stanach chorobowych, takich jak szok septyczny i liczne choroby zapaleniowe. Synteza biochemiczna tlenku azotu z L-argininy jest katalizowana przez enzym syntazy NO. Liczne inhibitory syntazy NO zostały opisane i zaproponowane do leczenia.
Ostatnio obiektem działań w tej dziedzinie stało się dostarczenie inhibitorów syntazy NO wykazujących selektywność w stosunku do indukcyjnej syntazy NO (iNOS) lub neuronowej syntazy NO (nNOS) poprzez śródbłonkową syntazę NO (eNOS).
W WO 93/13055 opisano selektywne inhibitory syntazy NO o wzorze Rl NH2
HN=C -NH—Q — CH—CO2H i ich sole oraz amidy dopuszczalne farmaceutycznie, w których:
Ri oznacza grupę Ci_6-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę C2-6-alkenylową, C2.--aldinnlową, C3---cnkloaldilową lub C3.--cnkloalkiloC^--alkilową;
Q oznacza grupę alkilenową, alkenylenową lub alkinylenową zawierającą 3 do 6 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona przez jedną lub więcej grup Ci3-alkilowych; grupę o wzorze -(CH2)pX (CH2)q, gdzie p oznacza 2 lub 3, q oznacza 1 lub 2 a X oznacza grupę S(O)X, gdzie x oznacza 0, 1 lub 2, atom O lub grupę NR2, gdzie R2 oznacza atom H lub grupę CI.6-alkilową; albo grupę o wzorze -(CH2)rA(CH2)s, gdzie r oznacza 0, 1 lub 2, s oznacza 0, 1 lub 2 oraz A oznacza 3-6 członowy pierścień karbocnklicznn lub heterocykliczny, który ewentualnie może być podstawiony przez jeden lub więcej odpowiednich podstawników takich jak grupa CI.--alkoksnlowa, hydroksylowa, chlorowcowa, nitrowa, cyjanowa, trifluoroCI-6-alkilowa, aminowa, CI-6-alleiioaminowa lub diCI-6-alkiloaminowa.
Obecnie wynaleźliśmy związki mieszczące się w zakresie WO 93/13055 będące także selektywnymi inhibitorami iNOS, korzystne z tego względu, że mają one długi okres półtrwania i są biologicznie dostępne doustnie, gdy podaje się je in vivo.
189 973
Przedmiotem wynalazku jest związek amidynowy o wzorze (I)
lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
Związek według wynalazku korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej:
(R/S)-[2-(l-immoetvloamirK))eyvio]4i)L-homocysteinę, (S)-[2-(l-iminoeTyloamino)etyloJ-L-homocyste'inę, i (R)-[2-(l-imin(K'tyloamino)e!ylo]-D-homocysteinę, lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
Korzystniej związek ten stanowi (S)-[2-(l-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina lub jej sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) w lecznictwie medycznym.
Według wynalazku preparat farmaceutyczny zawierający jeden lub ewentualnie więcej składników leczniczych oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik, charakteryzuje się tym, że jako jeden ze składników leczniczych zawiera związek amidynowy o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, dla którego wskazane jest stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu. Korzystnie stan kliniczny jest wybrany spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
Według wynalazku sposób otrzymywania związku amidynowego o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo aktywnej fizjologicznie pochodnej, charakteryzuje się tym, że prowadzi się (i) reakcję związku o wzorze (II)
V:? (ID lub jego enancjomeru, soli albo zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III) ch3 (III) lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą; a następnie prowadzi się w dowolnej kolejności etapy:
(ii) ewentualnie usuwa się grupy ochronne;
(iii) ewentualne wydziela się enancjomer z mieszaniny enancjomerów;
(iv) ewentualne przekształca się produkt w odpowiednią jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną.
Według wynalazku związek pośredni do otrzymywania związku amidynowego o wzorze (I), charakteryzuje się tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
kwas (R,S)-7N-benzyloCsykarbrnylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; kwas IS)-2N-t-butoCsykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksyCarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
189 973 (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
(R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyłoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
oraz (R, S )-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5 -tioheptanian t-butylu.
A zatem, związek amidynowy o wzorze (I) według wynalazku zawiera centrum asymetryczne w grupie aminokwasowej, i chociaż uprzywilejowana jest konfiguracja naturalna L lub (S) argininy, należy rozumieć, że wzór (I) obejmuje obydwa enancjomery (S) i (R) zarówno w czystej postaci jak i zmieszane w dowolnych proporcjach.
Niniejszy wynalazek przewiduje w swojej korzystnej postaci (S)-[2-(l-iminoetyloamono)etyloj-L-homocysteinę lub jej sól, solwaty albo pochodną aktywną fizjologicznie.
Natomiast w swojej szczególnie korzystnej postaci niniejszy wynalazek przewiduje (Sj-P-O-iminoetyłoaminojetyloj-L-homocysteinę lub jej sól.
Do użycia w postaci leków są odpowiednie te sole i solwaty związków o wzorze (I), w których przeciwjon lub połączony rozpuszczalnik jest dopuszczalny farmaceutycznie. Jednakże, sole i solwaty zawierające przeciwjony lub połączone rozpuszczalniki niedopuszczalne farmaceutycznie, wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku, np. w charakterze półproduktów do wytwarzania innych związków o wzorze (I) oraz ich soli, solwatów i pochodnych aktywnych fizjologicznie.
Termin „pochodna aktywna fizjologicznie” oznacza pochodną chemiczną związku o wzorze (I) mającą taką samą aktywność fizjologiczną jak wolny związek o wzorze (I), np. przekształcalną w ten związek w organizmie. Według niniejszego wynalazku, przykłady pochodnych aktywnych fizjologicznie obejmują estry, amidy i karbaminiany; korzystne są estry i amidy.
Solami odpowiednimi według wynalazku są sole zarówno z organicznymi jak i nieorganicznymi kwasami lub zasadami. Sole addycyjne z kwasami dopuszczalne farmaceutycznie obejmują sole takich kwasów jak solny, bromowodorowy, siarkowy, cytrynowy, winowy, fosforowy, mlekowy, pirogronowy, octowy, trifluorooctowy, bursztynowy, szczawiowy, fumarowy, maleinowy, szczawiowooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy i izoetionowy. Sole z zasadami dopuszczalne farmaceutycznie obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez oraz sole z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina i N-metylo-D-glikamina.
Estry i amidy związków o wzorze (I) dopuszczalne farmaceutycznie mogą mieć grupę kwasową, wymienialną na grupę Ci-6-alkilową arylową, aryloCi-6-alkilową lub grupę estru albo amidu aminokwasu. Amidy i karbaminiany związków o wzorze (I) dopuszczalne farmaceutycznie mogą mieć grupę aminową wymienialną na grupę Ci^-alkilową, arylową, aryloCi-6-alkilową lub grupę amidu aminokwasu albo karbaminianową.
Jak podano powyżej, związki o wzorze (I) są inhibitorami syntazy NO, co zademonstrowano w poniższym teście hamowania NOS.
Dlatego, związki o wzorze (I) i ich sole, solwaty oraz pochodne aktywne fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie mają zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych, dla których wskazane jest używanie inhibitora syntazy NO, zwłaszcza inhibitora iNOS. Stany te obejmują stany zapalne, stany szokowe, zaburzenia immunologiczne i zaburzenia ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. Związki o wzorze (I) i ich sole, solwaty oraz pochodne aktywne fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie można także stosować w profilaktyce i leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego łącznie z migreną.
Stany wstrząsowe obejmują stany będące wynikiem nadprodukcji NO, takie jak wstrząs septyczny, wstrząs krwotoczny, wstrząs urazowy lub wstrząs spowodowany piorunującą niewydolnością wątroby albo leczeniem cytokinami takimi jak TNF, IL-1 i IL-2 lub leczeniem środkami indukującymi cytokiny, np. kwasem 5,6-dimetyloksantenonooctowym.
Przykłady stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych obejmują stany zapalne i zaburzenia immunologiczne stawów, zwłaszcza zapalenia stawów (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, niewydolność stawu protezowego) lub przewodu żołądkowo-j elitowego (np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna i inne choroby zapaleniowe jelit, nieżyt żołądka i zapalenie śluzówki spowodowane przez zakażenie, chorobę
189 973 jelit wywołaną niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym), płuc (np. zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, astmę, zwłóknienie pęcherza, chroniczną obstrukcyjną chorobę płuc), serca (np. zapalenie mięśnia sercowego), tkanki nerwowej (np. stwardnienie rozsiane), trzustki (np. cukrzycę i jej komplikacje), nerek (np. zapalenie kłębuszków nerkowych), skóry (np. zapalenie skóry, łuszczycę, wyprysk, pokrzywkę), oczu (np. jaskrę) jak również przeszczepionych narządów (np. odrzucenie) i choroby wielonarządowe (np. układowy toczeń rumieniowy) i stany zapalne jako następstwa zakażeń wirusowych lub bakteryjnych.
Ponadto, istnieje dowód nadprodukcji NO przez iNOS w miażdżycy tętnic i w będącym jej następstwem urazie hipoksemicznym (wskutek niedotlenienia) lub w urazie niedokrwiennym (z reperfuzją lub bez niej), np. w niedokrwieniu mózgu i w chorobie wieńcowej.
Zaburzenia ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego obejmują niedrożność jelita, np. niedrożność pooperacyjną lub niedrożność spowodowaną posocznicą.
Jako choroby ośrodkowego układu nerwowego należy rozumieć te choroby, w których występuje nadprodukcja NO, np. takie choroby jak migrena, psychoza, lęk, schizofrenia, zaburzenia snu, niedokrwienie mózgu, uraz ośrodkowego układu nerwowego, padaczka, stwardnienie rozsiane, otępienie spowodowane przez AIDS, przewlekłe choroby neurodegeneracyjne (np. otępienie Lewy Body, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera) i ostry lub chroniczny ból oraz stany, w których mogą być włączone nerwy nie adrenergiczne i nie chohnergiczne, takie jak priapizm, otyłość i żarłoczność.
Przykłady bólu ostrego obejmują ból mięśniowo-szkieletowy, ból pooperacyjny i ból chirurgiczny. Przykłady bólu chronicznego obejmują chroniczny ból zapaleniowy (np. reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów), ból neuropatyczny (np. nerwoból poopryszczkowy, neuropatie cukrzycowe związane z cukrzycą, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból związany z zaburzeniami czynności jelit, np. zespół nadwrażliwości jelita grubego, nie sercowy ból klatki piersiowej i ból utrzymywany współczulnie) oraz ból związany z rakiem i mięśnioból włókniakowy.
Ponadto, hamowanie syntazy NO może być korzystne w zapobieganiu utracie limfocytów związanej z zakażeniem HTV, we wzroście promienioczułości nowotworu podczas radioterapii i w zmniejszaniu wzrostu nowotworu, progresji nowotworu, rozwoju naczyń i przerzutów.
A zatem związek amidynowy według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego ssaka, takiego jak człowiek, dla którego jest wskazane stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. inhibitora iNOS. Podaje się skuteczną leczniczo ilość związku amidynowego o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo aktywnej fizjologicznie pochodnej dopuszczalnych farmaceutycznie. Związek amidynowy według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia zaburzenia zapaleniowego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. Korzystnie związek amidynowy według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
Alternatywnie związek amidynowy według wynalazku stosuje się w lecznictwie medycznym, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego ssaka, takiego jak człowiek, dla którego jest wskazane stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. inhibitora iNOS. Związek amidynowy według wynalazku o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną dopuszczalnych farmaceutycznie stosuje się do profilaktyki lub leczenia zaburzenia zapaleniowego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. Korzystnie związek o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną farmaceutycznie dopuszczalne stosuje się do profilaktyki lub leczenia zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
Ilość związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie, dopuszczalnych farmaceutycznie, wymagana do osiągnięcia skutecznego wyniku leczniczego zmienia się, oczywiście, w zależności od danego stosowanego związku, drogi podawania, osoby poddawanej leczeniu i określonego zaburzenia lub choroby poddawanych leczeniu. Związki według wynalazku można podawać doustnie lub w postaci zastrzyków w dawce od 0,1 do 1500 mg/kg-dzień, korzystnie od 0,1 do 500 mg/kg-dzień. Przedział wielkości dawki dla dorosłych ludzi wynosi zazwyczaj od 5 mg do 35 g/dzień i korzystnie 5 mg do 2 g/dzień.
189 973
Tabletki lub inne postacie leku dostarczane w dyskretnych jednostkach mogą wygodnie zawierać taką ilość związku według wynalazku, która jest skuteczna w takiej dawce lub w jej wielokrotności, np. jednostki zawierające 5 mg do 500 mg, zazwyczaj około 10 mg do 200 mg.
Gdy możliwe jest podawanie samego związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie dopuszczalnych farmaceutycznie, wtedy jest to korzystne w postaci preparatu farmaceutycznego.
Stosownie do tego, niniejszy wynalazek przewiduje ponadto preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo pochodną aktywną fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie i nośnik lub rozczynnik dopuszczalne farmaceutycznie i ewentualnie jeden lub więcej innych składników leczniczych.
Niniejszy wynalazek przewiduje także stosowanie związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie dopuszczalnych farmaceutycznie do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, dla którego jest wskazane stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. zaburzenia zapaleniowego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. W korzystnej postaci wynalazku, jest przewidziane stosowanie związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie dopuszczalnych farmaceutycznie, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
W poniższym opisie termin „aktywny składnik” oznacza związek o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo pochodną aktywną fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie.
Preparaty obejmują ich rodzaje odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (obejmujące podawanie podskórne, doskóme, domięśniowe, dożylne i dostawowe), inhalacji (obejmujące proszki lub mgły o drobnych cząstkach, które można wytwarzać za pomocą urządzeń różnych typów do odmierzania dawek aerozoli ciśnieniowych, nebulizatorów lub wdmuchiwaczy), doodbytniczego i miejscowego (obejmujące podawanie doskóme, policzkowe, podjęzykowe i śródoczne), chociaż najodpowiedniejsza droga podawania może zależeć od stanu i rodzaju zaburzenia u biorcy. Preparaty można wytwarzać w postaci wygodnych dawek jednostkowych każdym ze sposobów dobrze znanych w sztuce farmaceutycznej. Wszystkie sposoby zawierają etap łączenia aktywnego składnika z nośnikiem, który składa się z jednego lub więcej dodatkowych składników. Preparaty wytwarza się zazwyczaj przez jednolite i dokładne połączenie aktywnego składnika z ciekłym nośnikiem lub bardzo drobnym stałym nośnikiem albo z obydwoma i następnie, jeżeli jest to potrzebne, uformowanie produktu w postaci żądanego preparatu.
Preparaty według niniejszego wynalazku przeznaczone do podawania doustnego można wytwarzać w postaci dyskretnych jednostek takich jak kapsułki, opłatki lub tabletki, każda z których zawiera z góry ustaloną ilość aktywnego składnika; jako proszki lub granulaty; jako roztwory lub zawiesiny w cieczach zawierających wodę albo nie zawierających jej; lub jako emulsje typu olej w wodzie albo jako emulsje typu woda woleju. Składnik aktywny można stosować także jako bolus, powidło lub pastę.
Tabletki można otrzymać przez wytłaczanie lub prasowanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub więcej składników. Tabletki wytłaczane można wytwarzać przez wytłaczanie ich w odpowiedniej maszynie z aktywnego składnika w postaci łatwo płynącego proszku lub granulatu, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergatorem. Tabletki prasowane można wytwarzać przez wytłaczanie ich w odpowiedniej maszynie z mieszaniny sproszkowanego związku ze zwilżającym go obojętnym ciekłym rozpuszczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacinane i wytwarzane tak, aby zapewniały powolne i kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do zastrzyków, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakterostatyki i substancje rozpuszczone, które czynią preparat izotonicznym w stosunku do krwi biorcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny zawierające środki zawiesinowe i środki zagęszczające. Preparaty mogą być wytwarzane w pojemnikach jednodawkowych lub wielodawkowych, np. w zatapianych ampułkach lub fiolkach, i mogą być przechowywane w warunkach zamrażania suszenia (liofilizacji) wymagających tylko dodania bezpośrednio przed użyciem jałowego
189 973 nośnika ciekłego, np. solanki lub wody do zastrzyków. Roztwory i zawiesiny do zastrzyków przeznaczone do natychmiastowego użycia można wytwarzać z poprzednio opisanych jałowych proszków, granulatu i tabletek.
Preparaty do podawania doodbytniczego można stosować w postaci czopków z typowym nośnikiem takim jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.
Preparaty do podawania miejscowego w jamie ustnej, np. dopoliczkowo lub podjęzykowo, obejmują pastylki do ssania zawierające aktywny składnik w podłożu smakowym takim jak sacharoza i akacja lub tragakant, oraz pastylki zawierające aktywny składnik w podłożu takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i akacja.
Korzystnymi jednostkami dawkowania preparatów są jednostki zawierające skuteczną dawkę aktywnego składnika, taką jak podano powyżej, lub odpowiednią część tej dawki.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą oczywiście zawierać, oprócz wyżej wymienionych składników, także inne konwencjonalne środki zależne od rodzaju preparatu, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Według dalszej postaci wynalazku, przewiduje się sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie, który obejmuje:
(i) reakcję związku o wzorze ((II
H2N
CO2H
NH2 (H) lub jego enancjomem, soli albo zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III) ch3
HN' (III) lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą, najkorzystniej grupę Ci-6-alkoksylową, np. grupę etoksylową lub grupę alkilotio, aralUilotio albo arylotio, np. benzylotio, lub grupę 1 - albo 2-naftylometylotio; i następujące po tym w dowolnej kolejności etapy:
(ii) ewentualne usunięcie grup ochronnych;
(iii) ewentualne wydzielenie enancjomeru z mieszaniny enancjomerów;
(iv) ewentualne przekształcenie produktu w odpowiednią jego sól, solwat albo pochodną aktywną fizjologicznie.
Gdy L jest grupą Ci-6-alkoksylową, wówczas powyższy etap (i) reakcji wykonuje się w roztworze o zasadowym pH, np. pH 8 do 11, korzystnie przy pH 10,5, i w niskiej temperaturze, np. -5°C do 20°C, korzystnie 0 do 5°C. Gdy L jest grupą alkilotio, aralkilotio lub arylotio, wówczas reakcję wykonuje się w rozpuszczalniku organicznym, np. w tetrahydeofueanie lub alkoholu C1-4 takim jak etanol, w średniej temperaturze 10 do 40°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze (III) i ich sole są dostępne w handlu lub można je wytwarzać metodami chemii organicznej dobrze znanymi specjalistom, np. tak jak opisali to Shaaeer et al w Teteahedeon Letters, 1997, 38, 179 - 182.
Związki o wzorze (II) i ich sole oraz zabezpieczone pochodne wytwarza się z homocystyny:
HO2C
H2N
S-S co2h nh2
189 973 lub z jej zabezpieczonej pochodnej przez rozszczepienie wiązania disulfidowego w celu otrzymania homocysteiny lub jej zabezpieczonej pochodnej i sprzęgnięcie ze związkiem o wzorze (IV) h2n (IV) lub z jego zabezpieczoną pochodną, w którym to wzorze L1 jest grupą opuszczającą, np. chlorowcową, taką jak bromowa, lub grupą estrową alkilo-, arylo- lub aralkilosulfonianową taką jak grupa toluenosulfonylowa.
Rozszczepienie wiązania disulfidowego homocystyny lub jej zabezpieczonej pochodnej w celu otrzymania homocysteiny lub jej zabezpieczonej pochodnej wykonuje się metodami znanymi specjalistom, np. przy użyciu sodu w ciekłym amoniaku, ditiotreitolu lub borowodorku sodu.
Zabezpieczona pochodna homocysteiny, np. ester t-butylowy N-t-butoksykarbonylohomocysteiny, reaguje ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. toluenie) w reakcji pośredniczonej przez zasadę taką jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0jundec-7-en lub podobny środek, aprobowany przez specjalistę.
Homocystyna, związki o wzorze (IV) i ich zabezpieczone pochodne są dostępne w handlu lub można je wytwarzać metodami chemii organicznej, dobrze znanymi specjaliście.
Grupy ochronne stosowane w ramach wytwarzania związków o wzorze (I) mogą być stosowane w konwencjonalny sposób, np. przy użyciu metod opisanych w „Protective Groups in Organie Synthesis” przez Theodora W. Greena, 2nd edition (John Wiley and Sons, 1991), gdzie opisano także sposoby usuwania takich grup.
W powyższych reakcjach, aminy pierwszorzędowe zabezpiecza się odpowiednio przy użyciu grup acylowych, takich jak grupa t-butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, które można usuwać w kwaśnym środowisku, np. przez działanie kwasem solnym, kwasem bromowodorowym lub przez hydrogenolizę.
Według oceny specjalisty, stosowanie takich grup ochronnych może obejmować ortogonalne zabezpieczanie grup aminowych w związkach o wzorze (II) w celu ułatwienia selektywnego usunięcia jednej grupy w obecności innej grupy i umożliwienia w ten sposób selektywnej funkcjonalizacji pojedynczej funkcji aminowej. Np. grupę benzyloksykarbonylową można selektywnie usunąć przez hydrogenolizę. Specjalista może także ocenić stosowanie innych strategii ortogonalnego zabezpieczania, dostępnych za pomocą konwencjonalnych sposobów opisanych przez Theodora W. Greena za pomocą konwencjonalnych sposobów opisanych przez Theodora W. Greena (patrz powyżej).
Związki enancjomeryczne według wynalazku można otrzymać (a) przez rozdzielenie odpowiedniej mieszaniny racemicznej na składniki, np. przy użyciu chiralnej kolumny chromatograficznej, metodami rozkładania enzymatycznego lub przez wytwarzanie i rozdzielanie odpowiednich diastereoizomerów, albo (b) przez bezpośrednią syntezę z odpowiednich półproduktów chiralnych wyżej opisanymi sposobami.
Ewentualne przekształcenie związku o wzorze (I) w odpowiednią sól można łatwo przeprowadzić przez reakcję z odpowiednim kwasem lub zasadą. Ewentualne przekształcenie związku o wzorze (I) w odpowiedni solwat lub pochodną czynną fizjologicznie można wykonać metodami znanymi specjaliście.
Według dalszej postaci niniejszego wynalazku przewidziano nowe pochodne do wytwarzania związków o wzorze (I), np. związki o wzorze (II) takie jak zdefiniowane powyżej, lub enancjomer, sól albo ich zabezpieczoną pochodną; zwłaszcza związek wybrany z zespołu obejmującego:
kwas IS)-2,7-diamino-5-tioheptanrwy;
kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; kwas (R,S)-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
kwas (R,S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; kwas Is)-2N-t-butoksykarbonylr-2,7-diammo-5-tioheptanowy;
189 973 kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-t^ioheptanowy;
(S)-2\A-biitoksykarbonYlo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7--diamino-5--tioheptanian t-butylu;
(S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
kwas (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
kwas (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonyło-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
(R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
oraz (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu.
Pewne zabezpieczone pochodne związków o wzorze (I) są także przydatne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (I); są to zwłaszcza związki wybrane z zespołu obejmującego:
kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-(ł-ίminoetylo)-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
(S^N-t-butoksykarbonylo-ZN-^-iminoetylo^^-diamino^-tioheptanian t-butylu; kwas (R,S)-2N-t-butoksvkarbonylo-7N-(l-iminK)et\lo)-2,7-diamir^o^5^tkh'iep^t^ar^owy··; (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-(l-iminoe’t\!lo)-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
oraz ich sole i solwaty.
W celu lepszego zrozumienia i zobrazowania wynalazku, podano poniżej następujące przykłady:
Przykłady syntezy
Przykład 1
Synteza (S)-[2-(l-iminoetyloammo)etylo]-L-homocysteiny lub kwasu (S)-7N-(ł-imlroetylo)-2,7-diamino-5-tioheptanowego (i) Kwas (S)-7N-berzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tloheptanowy
Do ciekłego amoniaku (130 ml), ochłodzonego do temperatury -80°C, dodano L-homocystynę (3 g) a następnie sód metaliczny (1,06 g), utrzymując 15 minut barwę niebieską. Po upływie tego czasu dodano tosylan N-berzyloksykarbonyloetanołoaminy (8,16 g) i mieszano środowisko reakcji w temperaturze otoczenia do chwili odparowania amoniaku. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (8o ml) i dodano 0,5M sól sodową EDTA (2 ml). pH roztworu nastawiono na 7,0 2N kwasem siarkowym, odfiltrowano wytrącony osad o barwie białej, przemyto go zimną wodą i acetonem i wysuszono w eksykatorze próżniowym, otrzymując 5,3 g związku tytułowego w postaci substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 313 (ii) Kwas (S)-2,7-diamino-5-tioheptanowy
Kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diammo-5-tioheptanowy (5,3 g) poddano przez 1 godzinę działaniu 45% HBr w kwasie octowym (23 ml). Powstała trudna do obróbki żywica i do mieszaniny dodano eter w celu zapewnienia całkowitego wytracenia produktu. Ciecz zdekantowano a substancję stałą rozpuszczono w gorącym SVM. Do gorącego roztworu dodano pirydynę aż do wytrącenia się osadu i pozostawiono mieszaninę, aby ostygła do temperatury pokojowej. Powstały osad odfiltrowano i przekrystalizowano z mieszaniny SVM i wody, otrzymując 2,2 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej i temperaturze topnienia 222°C (rozkł.).
(iii) (S)-[2-( 1 -iminoetyloamino)etyloj -L-homocysteina
Kwas (S)-2,7-diamino-5-tioheptanowy (2,17 g) mieszano w IN NaOH (16,75 ml) do pH 10,5 w temperaturze 0 - 5°C. Do otrzymanego roztworu dodano porcjami chlorowodorek aceto-imidanu etylu (2,07 g), utrzymując pH 10,5 za pomocą IN NaOH. Gdy reakcja została zakończona, nastawiono pH na 3 za pomocą IN HC1 i mieszaninę wprowadzono do kolumny jonowymiennej Dowex AGX8 H+. Kolumnę przemyto do odczynu obojętnego, następnie
2,5 M pirydyną i ponownie wodą do odczynu obojętnego. Po odparowaniu wykonano eluowanie za pomocą 0,5M amoniaku i zebrano dodatnie frakcje ninhydryny. Wynikową pozostałość poddano obróbce IN HC1 do pH 4,5 i odparowano do suchości. Pozostałość poddano obróbce etanolem i odparowano do suchości a następnie eterem dietylowym i odparowano do suchości, otrzymując monochlorowodorek tytułowego związku w postaci twardej piany o barwie białej.
189 973
Mikroanalizę produktu wykonano dla 1,75-hydratu: znaleziono (obliczono): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49); N 13,74 (14,63)
Przykład 2 (R/S)-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-D,L-homocysteinę otrzymano sposobem analogicznym do sposobu użytego w przykładzie 1, wychodząc z D,L-homocystyny.
H NMR produktu był zgodny z podaną strukturą.
Przykład 2a
Produkt racemiczny z przykładu 2 rozszczepiono dokładnie na dwa enancjomery składowe [identycznie jak produkt (S) w przykładach 1 i 4 oraz produkt (R) w przykładzie 3] stosując kolumnę HPLC Crownpac(+) i wykonując eluowanie roztworem wodnym kwasu trifluorooctowego przy pH 2.
(S)-[2-Iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina
Mikroanaliza produktu była zgodna z mikroanalizą hydratu soli ditrifluorooctanowej C8H17N3O2S•(CF3CO2H)2-H2O) znaleziono (obliczono): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55); N 9,08 (9,03).
Widmo CD (0,1 N aq HCl) 210 (+0,80) nm.
(R)- [2-( 1 -Iminoetyloamino)etylo ] -D-homocysteina
Mikroanaliza produktu była zgodna z mikroanalizą soli uformowanej przez 1,5-hydrat 0,3 HCl· 1,67 trifluorooctanu CgHuTNOO·^ F3 CO2H)167’HCl()3-1/5 H2O znaleziono (obliczono): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97); N 9,53 (9,41); S 7,41 (7,18); Cl 1,86 (2,38); F 21,36 (21,28).
Widmo CD (0,1N aq HCl) 210 (-0,64) nm.
Przykład 3 (R)-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-D-homocysteinę otrzymano sposobem analogicznym do sposobu użytego w przykładzie 1, wychodząc z D-homocystyny.
Przykład 4
Synteza (S)-[2-(1-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteiny (i) Kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy
Do ciekłego amoniaku (430 ml), ochłodzonego do temperatury -80°C, dodano L-homocystynę (10 g, 37,45 mmola). Usunięto kąpiel chłodzącą i dodano porcjami sód metaliczny (3,18 g, 138,26 mmola) w ciągu 25 minut, dopuszczając aby temperatura wzrosła do temperatury refluksu. Kontynuowano mieszanie pod refluksem przez dalsze 30 minut a po upływie tego czasu dodano tosylan N-benzyloksykarbonyloetanoloaminy (25 g, 74,9 mmola) i następnie mieszano mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze otoczenia aż do odparowania amoniaku. Pozostałość mieszano 10 minut z wodą (250 ml) w temperaturze 40°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano. pH roztworu nastawiono na 7,0 2M kwasem siarkowym, wytrącony osad o barwie białej odfiltrowano, przemyto zimną wodą i acetonem oraz wysuszono w eksykatorze próżniowym, otrzymując kwas (S)-7N-benzyloksy-karbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy w postaci substancji stałej o barwie białej i o temperaturze topnienia 240°C (rozkł.).
(ii) Kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy
Kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy (15,5 g, 49,67 mmola) dodano do roztworu wodorotlenku sodu (6,375 g, 159 mmoli) w wodzie (110 ml) a następnie dioksan (55 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano węglan di-t-butylu (16,26 g, 74,5 mmola) i mieszano mieszaninę przez noc w atmosferze azotu. Po upływie tego czasu odfiltrowano wytrącony osad, dodano toluen (300 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ochłodzono i zakwaszono do pH ~3 przy użyciu 1N HCl. Zakwaszoną frakcję ekstrahowano toluenem (4 x 100 ml) i octanem etylu (3 x 100 ml), a połączone frakcje organiczne wysuszono przy użyciu MgSO4. Połączone frakcje organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy w postaci żywicy o barwie białej.
Widmo masowe M+H 413.
189 973 (iii) Sól mrówczanowa kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowego
Do metanolu (50 ml), ochłodzonego do temperatury 5°C w atmosferze azotu, dodano szybko czerń palladową (0,678 g). Do ochłodzonego roztworu dodano w ciągu 1 minuty mieszaninę metanolu (50 ml) i kwasu mrówkowego (11 ml, 196 mmoli) a następnie wciągu minut kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy (2 g, 4,85 mmola) w metanolu (50 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, dodano więcej czerni palladowej (257 mg) i kontynuowano mieszanie przez dalsze godziny. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Hyflo i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu, warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono warstwę wodną otrzymując sól mrówczanową kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowego w postaci substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 279 (65%), 223 (100%).
(iv) Chlorowodorek kwasu (S)-2N-t-butOksykarbonvlo-7N-( l-iminoetylo)-2,7-diamino5-tioheptanowego
Do soli mrówczanowej kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowego (2,154 g, 6,59 mmola) w etanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano chlorowodorek S (1-naftylometylo)tioacetimidanu (3,70 g, 14,75 mmola) i następme etanol (50 ml). Mieszano w temperrturre otoczenia powodując rropuszczeme się substancji stałych w ciągu 2 godzin, po czym mieszsac roztwór przez noc. Mieicaniap reakcyjną zseężono pod próżnią, pozostałość zadano wodą, i frakcję wodną przemyto eterem dieeylowym (4 x 50 ml). Przez zatężenie frakcji wodnej pod próżnią otrzymano chlorowodorek kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonyło-7N-(1-iminoetylo)-2,7-diamino-5-tiohsptaaowego w postaci higroskopijnej substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%).
(v) 5S)-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-L-homocyiteina
Do chlorowodorku kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-( 1-iminoetylo)-2,7-diamiao-5-eioheetαnowego (3,086 g, 8,69 mmola) dodano powoli 4N HCl w dioksanie (20 ml) i mieiesniaę reakcyjną mieszano w temperaturze oeocesaia ereez noc. Następnie mieseaainę zalężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto eterem dietylowym (3 x 20 ml). Warstwę wodną zatężono pod próżnią, otrzymując chlorowodorek związku tytułowego w postaci higroskopijaej substancji stałej.
Widmo masowe M+H 220;
‘HNMR (D2O) δ: 2,1 - 2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H, t), 4,12 (1H, t).
Przykład 5
Synteza (S)-|2-(1-imiaos’tyloαnιino)saylo]-l·,-homozyzleiny' (i) (S)-2N-t-Butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamiao-5-tioheetanian t-butylu
Do roztworu estru t-butylowego N-t-bueoksykαrbonylocystsiny (otrzymanego przez redukcję estru t-butylowego N-t-butoksykarbonylocystyny ditioersitolem) (291 mg, 1 mmol) w suchym toluenie (20 ml) dodano eozylαn N-beneylcksykarboayloeeancloamiay (349 mg, 1 mmol) i l,,^^di^;^^bii^;^ldo[5..4.0]undec-7-en (150 μΐ, 1 mmol) i mieszano mieszaninę energicznie przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze aeceu. Miezeαninę roedeieloao między 50 ml octanu etylu i 50 ml 1N roztworu wodnego HCl. Włączono dalszy ekstrakt organiczny i te ekstrakty przemyto roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, po czym wysuszono je i odparowano. Po oczyszczeniu w kolumnie chromaeografizeaej, otrzymano związek tytułowy.
Widmo masowe M+H 469 (25%), 369 (100%).
Metodą alternatywną przekształcono produkt z przykładu 4, etapu (ii) w jego ester t-butylowy stosując acetal di-O-t-butylowy N,N-dimetyloformamidu lub 1,1,1-trichloro-scetimidαa O-t-butylu, otrzymując związek tytułowy w postaci kryztalizzaej substancji stałej o barwie białej, (ii) Sól mrówczanowa (S)-2N-l-butoksykarbcaylo-2,7-diamiao-5-tichsptaaiaau t-butylu
Do roztworu (S)-2N-t-butoksykαrbonylc-7N-bsazyloksykarboaylo-2,7-diαmino-5-tioheelaaianu t-butylu (1 g, 2,1 mmola) w etanolu (50 ml) dodano wodorotlenek palladu na
189 973 węglu (20%, 0,5 g) i mrówczan amonu (1,34 g). Zawiesinę refluksowano 2,5 godziny, ochłodzono i przefiltrowano przez warstwę krzemionki, którą dobrze przemyto mieszaniną etanolu i wody 1:1, oraz odparowano, otrzymując związek tytułowy jako sól mrówczanowa.
Widmo masowe M+H 335 (iii) Chlorowodorek IS)-2N-t-butoksykarbrnylo-7'N^( 1-iminoatylo)-2,7-diamino-5-tioheptanianu t-butylu
Surową sól mrówczanową (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanianu t-butylu z etapu (ii) rozbełtano w 50 ml tetrahydrofuranu, ciecz zdekantowano i zmieszano z chlorowodorkiem (S)-(1-naftylometylo)tioacetimidanu (0,5 g, 2 mmole) i mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozdzielono między 25 ml eteru i 25 ml wody, po czym przemyto 2 razy eterem; ekstrakty wodne połączono i odparowano, otrzymując pastę o barwie białej. Wysuszono ją dwukrotnie przez wymrażanie, otrzymując związek tytułowy w postaci higroskopijnej substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
(iv) (S)-S-[2-( 1 -Iminoeyyloamrnotetylo- -L-homocystema (S)-S-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteinę otrzymano przez odbezpieczenie chlorowodorku (S)-2N-t-butoksyka^bonylo-7^-(1-iminoetylo)-2,7-diamino-5-tioheptanianu t-butylu przy użyciu 4N HCl w dioksanie, metodą analogiczną jak metoda użyta w etapie (v) przykładu 4.
Dane charakterystyczne związku tytułowego były zgodne z danymi dla produktu z przykładu 4.
Aktywność biologiczna
1. Hamowanie eNOS i iNOS w pierścieniach aortalnych szczura
Hamowanie eNOS i iNOS in situ w pierścieniach aortalnych szczura badano przez mierzenie ciśnienia w pierścieniu powodowanego przez hamowanie syntazy NO. W celu zbadania napięcia podstawowego (będącego odzwierciedleniem eNOS) wypreparowano pierścienie aorty piersiowej z nie uszkodzonym śródbłonkiem we wcześniej opisany sposób (Rees et al. (1998) Br. J. Pharmol. 96, 418 - 424) i otrzymano zbiorcze krzywe stężenia dla inhibitorów w obecności fenyloefryny o stężeniu progowym (ED10 ~ 10 nM). W celu zbadania wywołanego napięcia mięśni gładkich (będącego odzwierciedleniem iNOS) wystawiono pierścienie odsłoniętego śródbłonka na działanie LPS (0,1 pg/ml z S. typhosa) w obecności fanyloefryny przy przybliżonym ED90 przez 6 godzin we wcześniej opisany sposób (Rees et al. (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541 - 547). W tym czasie następował stopniowy spadek napięcia spowodowanego wzbudzeniem iNOS. Wtedy otrzymano zbiorcze krzywe stężenia inhibitorów.
Wyniki podano w poniższej tabeli:
iNOS IC50 (pM) eNOS % hamow. @ 300 pM selektywność iNOS w stosunku do eNOS
Przykład 1 0,73 43 >500-krotna
Przykład 2 0,45 53 >500-krotna
Przykład 3 6,6 20 >150-krotna
Natomiast chlorowodorek 2-(1-iminoetyloamino)etylocysteiny (przykład 4 z WO 93/13055) jest tylko 33-krotnie selektywniejszy dla iNOS w stosunku do eNOS w tym samym teście.
2. Hamowanie nNOS w płatkach korowych szczura
Działanie związków na nNOS w płatkach mózgu szczura oznaczono w sposób opisany wFurfine et al (1994) J. Biol. Chem. 269,26677-26683 i Lizasoain et al (1995) J. Neurochem. 64, 636-642.
Pobudzoną przez KCl (954 mM) syntezę NO mierzono przez przekształcenie argininy 14C w cytrulinę 14C w przeciągu 2 godzin w temperaturze 37°C w wyciętych płatkach McIlwaina kory mózgowej szczura (0,2 mm x 0,2 mm), z następującym po tym okresem przedinkubacji w nieobecności związku lub wysokiej ilości KCl.
189 973
Ustalono, że związek z przykładu 1 ma wartość IC50 220 μΜ sugerującą w przybliżeniu 300-krotną selektywność iNOS w stosunku do nNOS.
3. Sposób oznaczania doustnej dostępności biologicznej związków hamujących iNOS
Działanie na zwierzęta
Myszy (3 zwierzęta w jednostce czasu) dawkowano dożylnie (10 mg/kg) i doustnie (50 mg/kg) badanym związkiem w roztworze wodnym. W pewnych odstępach czasu od podania pobierano próbki krwi i preparowano osocze przez odwirowanie. Próbki przechowywano w temperaturze -20°C do chwili wykonania analizy.
Analiza związków w osoczu
Osocze (50 μΐ) odbiałczono i związek przekształcono w pochodną za pomocą czwartorzędowego reagentu amoniowego. Następnie wstrzyknięto próbki do układu HPLC i oznaczono stężenie związku stosując detekcję spektrometiycznąmasy.
Analiza farmakokinetyczna
Stężenia w osoczu otrzymane powyższą metodą wprowadzono do farmakokinetycznego pakietu programowego (PKCAL v 1.2s) i dopasowano dane stosując metodę nieporównywalności. Doustną dostępność biologiczną związków ustalono przez porównanie wielkości pola pod krzywą [ang. Area Under the Curve (AUC)], obliczoną przez oprogramowanie dla profilu doustnego, z AUC dla profilu dożylnego. Okresy półtrwania otrzymano przez dopasowanie chwil końcowej fazy profilu dożylnego.
Stwierdzono, że (S)-[2-(1-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina po podaniu doustnym ma dostępność biologiczną 55% i okres półtrwania 5,7 godziny.
Gdy badanie powtórzono dla podania dożylnego oraz doustnego stosując u szczurów dawki 10 mg/kg, wówczas dostępność biologiczna (S)-[2-(1-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteiny wyniosła 92%.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek amidynowy o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
    (R/S)-[2-(l-iminoetyloamino)etyllo]-DL-łiomOcysteinę, (S)-[2-( 1 -iminoetyloamino)etylo] -L-homocysteinę, i (R)-|2-(]-iminoc:.tyluiimir^o)c:tylo]^D^^f^omocyste'inę, lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stanowi go (S)-[2-(l-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina lub jej sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
  4. 4. Zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 w lecznictwie medycznym.
  5. 5. Preparat farmaceutyczny zawierający jeden lub ewentualnie więcej składników leczniczych oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik, znamienny tym, że jako jeden ze składników leczniczych zawiera związek amidynowy o wzorze (I) określony w zastrz. 1.
  6. 6. Zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, dla którego wskazane jest stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stan kliniczny jest wybrany spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
  8. 8. Sposób otrzymywania związku amidynowego o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo aktywnej fizjologicznie pochodnej, znamienny tym, że prowadzi się (i) reakcję związku o wzorze (II)
    H2N
    COżH nh2 (II) lub jego enancjomeru, soli albo zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III) ch3 (HI) lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą; a następnie prowadzi się w dowolnej kolejności etapy:
    189 973 (ii) ewentualnie usuwa się grupy ochronne;
    (iii) ewentualne wydziela się enancjomer z mieszaniny enancjomerów;
    (iv) ewentualne przekształca się produkt w odpowiednią jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną.
  9. 9. Związek pośredni do otr/dmywanm związku amidynowego o wzorze (I) oleeślonego w zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
    kwas (R,S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tinheptanowy; kwas (S)-2N-t-butoksykarbonyly-2,7-diammo-5-tioheptanowy;
    (S)-2N-t-butoksnkarbonnlo-7N-benznloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu; (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diaminy-5-tioheptanian t-butylu;
    (R,Sl-2N-t-butoksykarbonnlo-7N-benznloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptaman t-butylu;
    oraz (R,S)-2N-t-butodsykarbonnlo-2,7-diaminn-5-tioheptanian t-butylu.
PL98334368A 1997-01-13 1998-01-09 Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni PL189973B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334368A1 PL334368A1 (en) 2000-02-28
PL189973B1 true PL189973B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98334368A PL189973B1 (pl) 1997-01-13 1998-01-09 Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (pl)
JP (1) JP3251301B2 (pl)
KR (1) KR20000070070A (pl)
CN (1) CN1149190C (pl)
AP (1) AP1204A (pl)
AR (1) AR011069A1 (pl)
AT (1) ATE209183T1 (pl)
AU (1) AU723095B2 (pl)
BR (1) BR9806870B1 (pl)
CA (1) CA2277877C (pl)
CO (1) CO4950524A1 (pl)
CY (1) CY2263B1 (pl)
CZ (1) CZ293099B6 (pl)
DE (1) DE69803272T2 (pl)
DK (1) DK0958277T3 (pl)
EA (1) EA002033B1 (pl)
EE (1) EE04013B1 (pl)
ES (1) ES2168737T3 (pl)
HK (1) HK1021531A1 (pl)
HU (1) HU226241B1 (pl)
ID (1) ID21981A (pl)
IL (1) IL130551A (pl)
IS (1) IS1847B (pl)
MY (1) MY117948A (pl)
NO (1) NO312192B1 (pl)
NZ (1) NZ336379A (pl)
PE (1) PE44599A1 (pl)
PL (1) PL189973B1 (pl)
PT (1) PT958277E (pl)
RS (1) RS49673B (pl)
SK (1) SK283201B6 (pl)
TR (1) TR199901680T2 (pl)
TW (2) TW538021B (pl)
WO (1) WO1998030537A1 (pl)
ZA (1) ZA98179B (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
KR100835265B1 (ko) * 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
CO4950524A1 (es) 2000-09-01
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
AP1204A (en) 2003-09-15
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
CN1249744A (zh) 2000-04-05
AU723095B2 (en) 2000-08-17
CN1149190C (zh) 2004-05-12
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
ZA98179B (en) 1999-07-09
BR9806870A (pt) 2000-04-18
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
NZ336379A (en) 2001-01-26
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
CA2277877C (en) 2008-01-08
AR011069A1 (es) 2000-08-02
IS1847B (is) 2003-02-07
ID21981A (id) 1999-08-19
YU31399A (sh) 2002-06-19
SK93399A3 (en) 2000-03-13
AU6208398A (en) 1998-08-03
TW538021B (en) 2003-06-21
IL130551A (en) 2004-01-04
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
NO993429D0 (no) 1999-07-12
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
NO312192B1 (no) 2002-04-08
IL130551A0 (en) 2000-06-01
TW502010B (en) 2002-09-11
PL334368A1 (en) 2000-02-28
HU226241B1 (en) 2008-07-28
IS5094A (is) 1999-06-25
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
PE44599A1 (es) 1999-05-05
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
RS49673B (sr) 2007-11-15
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
EE9900281A (et) 2000-02-15
NO993429L (no) 1999-07-12
PT958277E (pt) 2002-05-31
CY2263B1 (en) 2003-07-04
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
MY117948A (en) 2004-08-30
EE04013B1 (et) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189973B1 (pl) Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni
AU757042B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
KR100853049B1 (ko) 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염
JPH02258756A (ja) 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130109