PL189697B1 - Sposób wytwarzania pochodnych fenyloimidazolidyny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych fenyloimidazolidynyInfo
- Publication number
- PL189697B1 PL189697B1 PL96326491A PL32649196A PL189697B1 PL 189697 B1 PL189697 B1 PL 189697B1 PL 96326491 A PL96326491 A PL 96326491A PL 32649196 A PL32649196 A PL 32649196A PL 189697 B1 PL189697 B1 PL 189697B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- give
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 4-hydroxybutyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CYCKLVAQENOQPG-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 CYCKLVAQENOQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NUWVUBBYORJBRL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 NUWVUBBYORJBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHOUHVNQGNVUHB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-hydroxybutyl)-2,4-dioxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-yl]-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound OCCCCN1C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)C11CCOCC1 HHOUHVNQGNVUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CMTXUKWAGODTMW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-iodo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(I)C(C(F)(F)F)=C1 CMTXUKWAGODTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARBYGDBJECGMGA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound O=C1C(C)(C)N(CCCCO)C(=O)N1C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 ARBYGDBJECGMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHQWHRQIFDZJKM-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC(C#N)=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 RHQWHRQIFDZJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- HXLVCCRPDYIRRX-UHFFFAOYSA-N iodoamine Chemical compound IN HXLVCCRPDYIRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical group CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- TVPNGVPSNXPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazolidine Chemical class C1NCCN1C1=CC=CC=C1 TVPNGVPSNXPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N CH2-hydantoin Natural products O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical group [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XZZVLHLYHDELAI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=C1C#N XZZVLHLYHDELAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCBr UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNQHTXPUDZMGB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N GRNQHTXPUDZMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQIOKOQHGSKLN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(Br)(Br)C1=O RIQIOKOQHGSKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WJYJULOBJLLPER-UHFFFAOYSA-N copper(1+);trifluoromethane Chemical compound [Cu+].F[C-](F)F WJYJULOBJLLPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N copper;dicyanide Chemical compound [Cu+2].N#[C-].N#[C-] LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)NC1=CC=CC=C1 SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCQYORZHHFLNL-UHFFFAOYSA-N n-bromoaniline Chemical class BrNC1=CC=CC=C1 ILCQYORZHHFLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych fenylo- imidazolidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jed- nakowe lub rózne, przy czym: R1 oznacza grupe aminowa, atom jodu lub grupe CN, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe CN, R3 oznacza atom wodoru lub grupe 4-hydro- ksybutylowa, R 4 i R5 oznaczaja grupy metylowe, a X i Y oznaczaja atom tlenu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami mineralnymi i organicznymi albo z zasa- dami mineralnymi i organicznymi, znamienny tym, ze a) wytwarza sie zwiazek (A) o wzorze 8, w którym W oznacza atom chlorowca albo pochodna hydanto- iny o wzorze 9, w którym R'4 i R'5 maja znaczenie podane dla R4 i R5 , przez reakcje zwiazku o wzorze 2 albo najpierw ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ- rym Hal oznacza atom chlorowca, a V oznacza atom wodoru albo atom chlorowca, a nastepnie ze zwiaz- kiem (B) o wzorze 10, otrzymujac zwiazek (A1 ) o wzo- rze 11 odpowiadajacy zwiazkowi (A) o wzorze 8,.... WZÓR 1 WZÓR 1 ' PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenyloimidazolidyny.
Sposób ten jest nowy w porównaniu do znanych metod, opisanych w następujących publikacjach:
CHEMICAL ABSTRACTS, 1.116, nr 19, 11 maja 1992, Columbus, Ohio, US; abstrakt nr 187418w„ P. CAMUS et al.: „Pharmacokinetics and Metabolisme of nilutamide in the isolated rat lung”, str.7, kol.l; ΧΡ002010118 i J.PHARMACOL. ΕΧΡ. THER.,T.259, NR3,1991, STR. 1247-1255,
CHEMICAL ABSTRACTS, t.109, nr 15, 10 października 1988, Columbus, Ohio, US; abstrakt nr 128548w,S. HITOSHI et al: „Preparation of bromoanilines as drag and agrochemical intermediates”, str.644, kol.l; ΧΡ002010119 i JP 62 298 562 A (NIPPON KAYAKU CO., LTD) 25 grudnia 1987,
CHEMICAL ABSTRACTS, t.45, nr 7, 10 kwietnia 1951, Columbus, Ohio, US; J.F.SALELLAS et al.: „Nuclear halogenations with mono- and dibromodimethylhydantoin. I. Benzene derivatives.”, kol.2873h; KP002010120 i ANALES ASOC. QUIM. ARGENTINA, t. 38, 1950, str. 181-187.
189 697
Sposób według wynalazku różni się znacznie od powyższych, znanych metod.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenyloimidazolidyny o wzorze 1, w którym Rj i R2 są jednakowe lub różne, przy czym R1 oznacza grupę aminową, atom jodu lub grupę CN, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę CN, R3 oznacza atom wodoru lub grupę 4-hydroksybutylową, R4 i R5 oznaczają grupy metylowe, a X i Y oznaczają atom tlenu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami mineralnymi i organicznymi albo z zasadami mineralnymi i organicznymi, polegający na tym, że a) wytwarza się związek (A) o wzorze 8, w którym W oznacza atom chlorowca albo pochodną hydantoiny o wzorze 9, w którym R'4 i R'5 mają znaczenie podane dla R4 i R5, przez reakcję związku o wzorze 2 albo najpierw ze związkiem o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a V oznacza atom wodoru albo atom chlorowca, a następnie ze związkiem (B) o wzorze 10, otrzymując związek (Ai) o wzorze 11 odpowiadający związkowi (A) o wzorze 8, w którym W oznacza grupę dimetylohydantoiny o wzorze 12, albo z N-bromosukcynimidem w dimetyloformamidzie lub ze związkiem o wzorze 3, zdefiniowanym powyżej, otrzymując związek (A2) o wzorze 13, w którym Hal oznacza atom bromu albo inny atom chlorowca, który można poddać reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym R'4 i R'5 mają znaczenie wyżej podane, uzyskując związek (A3) o wzorze 14 odpowiadający związkowi (A) o wzorze 8, w którym W oznacza grupę o wzorze 9, w którym R'4 i R'5 mają znaczenie wyżej podane, a następnie
b) ewentualnie tak otrzymany związek (A) o wzorze 8 poddaje się, w dowolnej kolejności:
i) reakcji dwuazowania, z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym A- oznacza anion atomu chlorowca albo chlorowcowanej pochodnej, a W ma znaczenie wyżej podane, który można poddawać reakcji chlorowcowania, z wytworzeniem związku (F1) o wzorze 15, w którym Hal i W mają znaczenie wyżej podane, który można poddawać reakcji podstawiania przy atomie chlorowca za pomocą pochodnej metalu o wzorze 6, w którym M oznacza metal wybrany z grupy obejmującej miedź, nikiel i pallad, a R'i oznacza grupę Rb ewentualnie zabezpieczoną grupą ochronną, z wytworzeniem związku (F2) o wzorze 16, w którym R'i i W mają znaczenie wyżej podane, i/lub ii) reakcji chlorowcowania, z wytworzeniem związku (F3) o wzorze 17, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a W ma znaczenie wyżej podane, który można albo poddać reakcji podstawiania przy atomie chlorowca za pomocą pochodnej metalu o wzorze 7, w którym M ma wyżej podane znaczenie, a R'2 ma znaczenie podane wyżej dla R2, z wytworzeniem związku (F4) o wzorze 18, w którym R'2 i W mają znaczenie wyżej podane, który można poddawać kolejnym reakcjom określonym powyżej w punkcie i), takim jak dwuazowanie grupy aminowej, następnie chlorowcowanie i wreszcie podstawienie przez związek o wzorze 6, z wytworzeniem związku (F5) o wzorze 19, w którym R'i, R'2 i W mają znaczenie wyżej podane, albo poddać reakcji dwuazowanie-chlcrowccwanie, z wytworzeniem związku (ly) 0 wzorze 20, w którym dwa atomy chlorowca oznaczone przez Hal są jednakowe lub różne, a W ma znaczenie wyżej podane, który można poddać reakcji podstawiania przy atomach chlorowca za pomocą związku o wzorze 6 lub 7, jak wyżej podano, z wytworzeniem związku (F5) o wzorze 19, zdefiniowanego powyżej, w którym R'i i RS są jednakowe, przy czym związki (Fi) o wzorze 15, (F2) o wzorze 16, (F3) o wzorze 17, (F4) o wzorze 18, (F5) o wzorze 19 1 (Fe) o wzorze 20, w których W oznacza atom chlorowca, można, ewentualnie, poddawać reakcji ze związkiem o wzorze 4, jak wyżej podano, z wytworzeniem związku o wzorze 1', w którym R i R'2 mają znaczenie takie, że albo R'2 oznacza atom wodoru, a R'2 oznacza atom chlorowca lub ma znaczenie podane dla R'i jak wyżej podano, albo R''2 oznacza atom chlorowca, a R'2 oznacza grupę aminową lub atom chlorowca, albo R'2 ma znaczenie podane dla R'2, jak wyżej podano, a R'2 oznacza grupę aminową lub ma znaczenie podane dla R2, jak wyżej podano, przy czym związki (Aj) o wzorze 11, (A3) o wzorze 14 i związki o wzorze 1', poddaje się ewentualnie, w dowolnej kolejności:
a) reakcji eliminacji ewentualnych grup ochronnych i/lub
b) reakcji ze związkiem o wzorze Hal-R'3, w którym R'3 oznacza grupę 4-hydroksybutylową, ewentualnie zabezpieczoną grupą ochronną, a Hal oznacza atom chlorowca, z wytworzeniem związku o wzorze 1, określonego powyżej, po czym ewentualnie związek ten
189 697 poddaje się reakcji ze środkiem eliminującym ewentualną grupę ochronną grupy R'3, albo, ewentualnie, ze środkiem estryfikującym, amidującym lub tworzącym sól.
Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się następujące związki:
3- ('4-ammo-3-(trifluorometylo)-fenylo]-5,5-dimetylo-2,4-imidazolidynodion,
5.5- dimetylo-3 - [4-jodo-3 -(trifluorometylo)-fenylo] -2,4-imidazolidynodion,
4- (4,4-dimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)-2-(trifluorometylo)-benzonitryl,
4- [4,4-dimetylo-2,5-diokso-3 -(4-hydroksybutylo)-1 -imidazolidynylo] -2-trifluorometylo)-benzonitryl,
4-[2,4-diokso-1 -(4-hydroksybutylo)-8-oksa-1,3-diazaspiro(4,5)dekan-3-ylo]-2-(trifluorometylo)-benzonitryl,
5.5- dimetylo-3-[4,5-dicyjano-3-(trifluoΓometylo)-fenylo]-2,4-imidazolidynodion, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi i organicznymi albo z zasadami mineralnymi i organicznymi.
Korzystnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1, jak wyżej podano, polegający na tym, że otrzymuje się związek (Ai) o wzorze 11 ze związków o wzorze 2, 3 i związku (B) o wzorze 10, jak wyżej podano, przy czym proces prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, triglyme (eter dimetylowy glikolu trietylenowego), dimetyloacetamid lub dimetyloformamid, a korzystnie dimetyloacetamid.
Szczególnie korzystnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1, jak wyżej podano, polegający na tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się pochodną dibromową o wzorze 21, i że wprowadza się pół mola tego związku i pół mola związku (B) o wzorze 10 na mol związku o wzorze 2.
Korzystnie związki o wzorze 1, jak wyżej podano, sposobem według wynalazku otrzymuje się tak, że reakcję prowadzi się w temperaturze 130-160°C, a zwłaszcza 155°C.
Gdy związki o wzorze 1, jak wyżej podano, zawierają grupę aminową, z którą można utworzyć sól za pomocą kwasu, to rozumie się, że te sole z kwasami również są objęte wynalazkiem.
Jako sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi związków o wzorze 1 wymienia się na przykład sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, azotowym, siarkowym, fosforowym, propionowym, octowym, mrówkowym, benzoesowym, maleinowym, fumarowym, bursztynowym, winowym, cytrynowym, szczawiowym, glioksylowym, asparaginowym, askorbinowym, z kwasem alkilomonosulfonowym, takim jak na przykład kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, propanosulfonowy, z kwasem alkilodisulfonowym, takim jak na przykład kwas metanodisulfonowy, kwas a,p-etanodisulfonowy, z kwasem arylomonosulfonowym, takim jak kwas benzenosulfonowy i z kwasem arylodisulfonowym.
Szczególnie korzystne są na przykład sole z kwasem chlorowodorowym lub metanosulfonowym.
Proces według wynalazku korzystnie prowadzi się w warunkach opisanych poniżej.
Sposób wytwarzania związku (Ai) o wzorze 11 prowadzi się korzystnie tak, że stosuje się pół mola związku o wzorze 3 na mol związku o wzorze 2, w dimetyloformamidzie lub korzystnie w dimetyloacetamidzie, w temperaturze około 0°C.
Korzystnie jako związek o wzorze 3 stosuje się dimetylodibromohydantoinę w postaci roztworu w dimetyloacetamidzie i wprowadza do roztworu ortotrifluorometyloaniliny o wzorze 2 w dimetyloacetamidzie, utrzymując temperaturę około 0°C.
Związek (A2) o wzorze 13, który tworzy się pośrednio in situ i którego nie wyodrębnia się, wykazuje selektywne bromowanie w pozycji para w stosunku do grupy aminowej.
Następnie in situ dodaje się pół mola związku (B) o wzorze 10, to jest dimetylohydantoiny, korzystnie w obecności tlenku miedziawego w temperaturze około 155°C i w ten sposób uzyskuje się związek (Aj) o wzorze 11 ze znaczną wydajnością.
W celu wyodrębnienia związku (A2) o wzorze 13 redakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 można prowadzić w dimetyloacetamidzie, korzystnie w temperaturze 0°C.
Związek (A2) o wzorze 13 można też wytwarzać drogą selektywnego bromowania N-bromosukcynimidu w postaci stałej lub w roztworze, stosując dimetyloformamid lub dime6
189 697 tyloacetamid jako rozpuszczalnik, korzystnie stosując rozpuszczalnik taki jak woda, aceton lub inne rozpuszczalniki polarne.
Nieoczekiwanie w tych warunkach uzyskuje się znaczną selektywność pozycji bromowania.
Reakcję tę korzystnie prowadzi się w tych warunkach także w temperaturze 0-20°C.
Tak otrzymany związek (A2) o wzorze 13 można poddawać reakcji z pochodną hydantoiny, to jest ze związkiem o wzorze 4, otrzymując związek (A3) o wzorze 14, przy czym proces prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak triglyme (eter dimetylowy glikolu trietylenowego), sulfotlenek dimetylowy, tlenek difenylu, dimetyloformamid albo też korzystnie dimetyloacetamid.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności katalizatora, takiego jak miedź w stanie pierwiastkowym albo w postaci tlenku miedziawego lub miedziowego.
Proces prowadzi się korzystnie w dimetyloacetamidzie w obecności tlenku miedziawego w temperaturze rzędu 165°C.
Związek (A) o wzorze 8 można następnie poddawać reakcji dwuazowania, jak na przykład przez utworzenie chlorowodorku: w ten sposób uzyskuje się sól dwuazoniową (N=N+-, Cl') przez reakcję azotynu sodu w kwasie solnym.
Tak otrzymaną sól dwuazoniową można wyodrębniać, jeśli to pożądane, w postaci tetrafluoroboranu (BF4’), który jest nierozpuszczalny w wodzie, przez traktowanie tetrafluoroboranem sodu (NaBF4).
Otrzymaną sól dwuazoniową, to jest związek o wzorze 5, można następnie poddawać reakcji chlorowcowania w celu uzyskania związku (Fi) o wzorze 15.
To chlorowcowanie może obejmować bromowanie przez działanie na przykład bromku sodu lub litu w rozpuszczalniku, takim jak na przykład mieszanina wody/chlorku metylenu, albo też korzystnie jodowanie przez działanie jodku sodu w mieszaninie wody/chlorku metylenu.
Związek (Fi) o wzorze 15, w którym atom chlorowca stanowi fluor, można tez otrzymywać przez ogrzewanie soli dwuazoniowej wyodrębnionej powyżej w postaci tetrafluoroboranu w temperaturze 60-80°C.
Tak otrzymany związek (Fi) o wzorze 15 można poddawać reakcji podstawiania przy atomie chlorowca, którym jest korzystnie atom jodu, w celu wprowadzenia podstawnika R', otrzymując w ten sposób związek (F2) o wzorze 16. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak na przykład dimetyloformamid. W związkach o wzorze 6 i 7 symbol M oznacza metal, taki jak miedź lub nikiel, albo też pallad, zwłaszcza w przypadku wprowadzania grupy acetylenowej. Jako związki o wzorze 6 i 7, korzystnie można stosować cyjanek miedzi albo też związek trifluorometylomiedz.i (CF3CU), otrzymany przez reakcję trimetylo-(trifluorometylo)-silanu z fluorkiem potasu i jodkiem miedzi w dimetyloformamidzie.
Proces chlorowcowania związku (A) o wzorze 8 w celu uzyskania związku (F3) o wzorze 17 można prowadzić w warunkach konwencjonalnych, jak na przykład przez bromowanie za pomocą N-bromosukcynimidu w rozpuszczalniku, takim jak na przykład dimetyloformamid, w temperaturze 20-30°C, przy czym atom chlorowca wprowadza się w ten sposób w pozycję orto w stosunku do grupy aminowej.
Związek (F3) o wzorze 17 w celu uzyskania związku (F4) o w-zorze 18 można poddawać reakcji podstawiania przy atomie chlorowca przez podstawnik R'2 zgodnie z warunkami konwencjonalnymi znanymi fachowcom, a korzystnie w sposób opisany wyżej dla wprowadzania podstawnika R' do związku (F1) o wzorze 15.
Tak otrzymaną aminę (F4) o wzorze 18 można przeprowadzać w sól dwuazoniową, którą następnie poddaje się chlorowcowaniu, a potem podstawia przy atomie chlorowca rodnikiem R’ w warunkach analogicznych do wyżej opisanych, otrzymując związek (F5) o wzorze 19.
Reakcję chlorowcowania związku (F3) o wzorze 17 do związku (Fe) o wzorze 20 można prowadzić w warunkach konwencjonalnych, zwłaszcza przez utworzenie soli dwuazoniowej przy grupie aminowej i następne chlorowcowanie w warunkach wyżej opisanych.
Związek (Fe) o wzorze 20 można z kolei podstawiać przy dwóch atomach chlorowca, korzystnie za pomocą tych samych grup cyjanowych, na przykład przez działanie cyjankiem miedzi w dimetyloformamidzie.
Związki (F1) o wzorze 15, (F2) o wzorze 16, (F3) o wzorze 17, (F4) o wzorze 18, (F5) o wzorze 19 lub (Fe) o wzorze 20 można poddawać działaniu związku o wzorze 4, otrzymując
189 697 odpowiedni związek o wzorze 1 w warunkach opisanych wyżej dla reakcji związku (A2) o wzorze 13 ze związkiem o wzorze 4 dla otrzymania związku o wzorze 1'.
Tak otrzymany związek (Aj) o wzorze 11, związek (A3) o wzorze 14 i związek o wzorze 1', jeśli to potrzebne i jeśli to pożądane, można poddawać reakcji podstawiania za pomocą pochodnej chlorowcowej o wzorze R'3-Hal, w którym R'3 korzystnie oznacza acylowaną pochodną, taką jak zwłaszcza związek ZO-alk-Hal, w którym alk oznacza rodnik alkilowy, Z oznacza grupę acylową, taką jak zwłaszcza grupa acetylowa albo też grupę sililową, a Hal oznacza atom chlorowca, taki jak korzystnie atom bromu, jodu lub chloru, a zwłaszcza fluoru.
Proces prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak na przykład i korzystnie dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, w obecności mocnej zasady, takiej jak węglan sodu, wodorek sodu lub potasu. Reakcję można prowadzić metodą przenoszenia faz w obecności czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak sole t-butylo-amoniowe.
W ten sposób otrzymuje się zwłaszcza związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza rodnik butylowy podstawiony przez wolną lub chronioną grupę hydroksylową, taką jak grupa acylowana lub sililowana.
Podstawnik Rb oznaczający NH2 i podstawnik R'3, oznaczający grupę 4-hydroksybutylową mogą być ewentualnie zabezpieczone grupą ochronną. Do ochrony tych grup stosuje się konwencjonalne grupy ochronne. Jako grupy ochronne dla grupy aminowej wymienia się na przykład grupę t-butylową t-amylową, trichloroacetylową, chloroacetylową, benzhydrylową, trytylową formylową, benzyloksykarbonylową.
Jako grupę ochronną dla grupy hydroksylowej wymienia się grupę formylową chloroacetylową, tetrahydropirmylową, trimetylosililową t-butylo-dimetylosililową.
Ta lista nie stanowi oczywiście ograniczenia i można też stosować inne grupy ochronne, na przykład grupy znane z chemii peptydów. Spis takich grup ochronnych można znaleźć na przykład we francuskim opisie patentowym BF 2499995, którego treść włącza się tu jako odnośnik.
Ewentualne reakcje eliminowania grup ochronnych prowadzi się w sposób opisany we wspomnianym opisie patentowym BF 2499995. Korzystnym sposobem eliminowania jest kwasowa hydroliza z zastosowaniem kwasu wybranego spośród kwasu solnego, benzenosulfonowego lub paratoluenosulfonowego, mrówkowego lub trifluorooctowego. Korzystnie stosuje się kwas solny.
Związki wyjściowe o wzorze 2, 3, związki (B) o wzorze 10, związki o wzorze 4, 6 i 7, stosowane w sposobie według wynalazku do otrzymywania związków o wzorze 1, są znane i dostępne w handlu albo można je wytwarzać metodami znanymi dla fachowców.
Związki o wzorze 4, które są pochodnymi hydantoiny, są szeroko stosowane i opisane w literaturze, na przykład w następujących publikacjach: J. Pharm. Pharmacol. 67, tom 19 (4), str. 209-16 (1967); J. Chem. Soc., 74, (2), str. 219-21 (1972); Khim. Farm. Zh. 67, tom 1 (5), str. 51-2; niemiecki opis patentowy nr 2217914; europejski opis patentowy nr 0091596; J. Chem. Soc. Perkin. Trans, 1, 74 (2), str. 48, str. 219-21.
Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Przykład 1. 3-[4-Amino-3-(trifluorometylo)-fenylo]-5,5-dimetylo-2,4-imidazolidynodion
Do 100 g O-trifluorometyloaniliny wprowadza się w temperaturze 20°C±2°C 100 ml dimetyloacetamidu, utrzymując te samą temperaturę. Mieszając chłodzi się do temperatury 0°C±2°C, po czym dodaje roztwór 88,8 g dibromodimetylohydantoiny i 100 ml dimetyloacetamidu w ciągu około 30 minut, utrzymując temperaturę 0°C±2°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym doprowadza temperaturę do 20°C±2°C i dodaje 40 g dimetylohydantoiny, a następnie 50 g tlenku miedzi. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 18 godzin, po czym chłodzi do 20°C±2°C i miesza dalej w ciągu 30 minut, a następnie sączy, oddziela produkt i przemywa za pomocą 4 x 25 ml dimetyloacetamidu. Następnie otrzymany produkt wprowadza się do 300 ml wodorotlenku amonu o czystości 22°Be i 300 ml odmineralizowanej wody, mieszając, w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C±2°C, po czym miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C±2°C i mieszaninę chłodzi do temperatury 0°C±5°C i utrzymuje, mieszając, w ciągu dalszej godziny, po czym oddziela, przemywa w temperaturze 20°C±2°C za pomocą 100 ml wodorotlenku amonu o czystości
189 697
22°Be, a następnie za pomocą 4 x 100 ml odmineralizowanej wody i suszy. Otrzymuje się 155,8 g oczekiwanego produktu.
Analiza: IR CHC13 (cm4) NH/NH, =C-NH2 =C-NH =C-NH2 >=O
Związki aromatyczne + NH2 def.
3510 3449 3429
178Μ719
16371158515116-5111
Przykład 2. 5,56Dlmetylo63-[4-jodo-3'(trifluorometylo)-fenylo]-2,4-imidazolidynodion
140 g produktu z przykładu 1 i 210 ml odmineralizowanej wody miesza się w temperaturze 20°C±2°C i dodaje 210 ml kwasu solnego o czystości 22°Be w ciągu około 5 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, mieszając, w temperaturze 35-40°C w ciągu 30 minut, po czym chłodzi mieszając do temperatury 0°C±5°C. Następnie dodaje się 28 ml chlorku metylenu, po czym wprowadza się roztwór 43,7 g azotynu sodu w 70 ml odmineralizowanej wody w ciągu około 30 minut w temperaturze 0°C±5°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, mieszając, w ciągu dalszej godziny w temperaturze 0°C±5°C i dodaje roztwór 87,7 g jodku sodu w 140 ml odmineralizowanej wody w ciągu 45 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny i dodaje 700 ml chlorku metylenu. Miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C±5°C, dodaje w jednej porcji 28 g pirosiarczynu sodu i miesza dalej w ciągu 30 minut, doprowadzając temperaturę do 20°C. Po oczyszczeniu fazę organiczną dekantuje się, fazę wodną reekstrahuje się za pomocą 280 ml chlorku metylenu, po czym fazy organiczne przemywa się 3 x 140 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl. Połączone fazy w chlorku metylenu suszy się, po czym sączy i przemywa 3 x 70 ml chlorku metylenu, otrzymując 184,5 g oczekiwanego produktu (białe kryształy) o temperaturze topnienia 164-165°C.
Pr z y k ład 3. 4-(4,46Dimetylo-2,5-diokso~l6imidazolidynylo)62-(trifluorometylo)-benzonitryl
Do 184 g produktu z przykładu 2 wprowadza się, mieszając, w temperaturze 20°C±2°C 66,15 g cyjanku miedzi i 420 ml dimetyloformamidu, całość ogrzewa się destylując chlorek metylenu aż do uzyskania temperatury 130°C w mieszaninie reakcyjnej, po czym mieszaninę miesza się jeszcze przez 5 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę chłodzi się, mieszając, do temperatury 20°C±2°C, utrzymuje w ciągu 1 godziny w tych warunkach, po czym oddziela produkt i przemywa 3 x 0,3 objętościami dimetyloformamidu. Następnie do mieszaniny dodaje się, mieszając, 700 ml wodorotlenku amonu o czystości 22°Be i 700 ml odmineralizowanej wody w temperaturze 20°C±2°C. Miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C±2°C, po czym całość chłodzi się do 0°C±5°C, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C±5°C, po czym produkt oddziela się i przemywa 2 x 140 ml wodorotlenku amonu o czystości 22°Be w temperaturze 20°C±2°C i następnie 4 x 140 ml odmineralizowanej wody, a następnie suszy;. Produkt oczyszcza się przez dodanie 1105 ml octanu etylu, po czym ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną i następnie dodaje 12,3 g węgla aktywnego CX. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, po czym sączy, a następnie przemywa za pomocą 3 x 61 ml wrzącego octanu etylu, mieszając zatęża się, chłodzi się, mieszając, do temperatury 0°C±2°C i utrzymuje mieszaninę w tych warunkach w ciągu 2 godzin. Produkt oddziela się, przemywa 3 x 37 ml octanu etylu w temperaturze 0°C±2°C i suszy. Otrzymuje się w ten sposób 103,7 g oczekiwanego produktu (jasnobeżowy proszek) o temperaturze topnienia 210°C.
Analiza: IR nujol (cm4)
OH/NH zakres max 3340
-C=N 2245 >=O 1789^200
Związki aromatyczne 16121157515505
Przykład 4. 46[4,4-Dimetylo62,5-diokso-3-(4-hydroksybutylo)-1-imidazolidynylo]-2-(trifluorometyloj-benzonitryl.
189 697
Wprowadza się 300 ml dimetyloformamidu i 100 g produktu z przykładu 3 w temperaturze 20/22°C i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, mieszając, w tej temperaturze w ciągu około 5 minut, po czym dodaje się 98,5 g octanu 4-bromobutylu i następnie 20 g węglanu sodu i całość miesza się w atmosferze azotu w temperaturze +20°/+22°C w ciągu około 22 godzin. Mieszając w tej temperaturze dodaje się 20 g węglanu sodu, po czym w ciągu około 5 minut wprowadza się 400 ml metanolu i całość utrzymuje w tych warunkach w ciągu 1 godziny. Następnie mieszając w temperaturze +20°C dodaje się 500 ml odmineralizowanej wody, po czym mieszaninę miesza się, dodaje 500 ml odmineralizowanej wody w temperaturze +20°C i całość utrzymuje się, mieszając, w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°/30°C, po czym chłodzi, mieszając, do temperatury 0°/+5°C i pozostawia na okres 2 godzin, a następnie oddziela się produkt, przemywa za pomocą 4 x 100 ml odmineralizowanej wody i suszy. Produkt oczyszcza się przez dodanie 696 ml chlorku metylenu w temperaturze 20°/22°C i przemywa za pomocą 3 x 232 ml odmineralizowanej wody, a następnie suszy się, dodaje 5,8 g węgla aktywnego, mieszaninę miesza w temperaturze 20°±2°C w ciągu 2 godzin, po czym produkt odsącza się i przemywa za pomocą 2 x 116 ml chlorku metylenu. Mieszaninę zatęża się mieszając, dodaje 116 ml mieszaniny etanolu i toluenu w temperaturze 20°C, a następnie 174 ml odmineralizowanej wody. Mieszaninę chłodzi się, mieszając, do temperatury 20°/22°C, miesza w ciągu 2 godzin w tej temperaturze, po czym chłodzi do 0° ±2°C i utrzymuje w ciągu 1 godziny w tych warunkach, a następnie produkt oddziela się, przemywa za pomocą 2 x 58 ml etanolu z 50% wody w temperaturze 0°/+2°C i suszy. Otrzymuje się w ten sposób 111,5 g oczekiwanego produktu (biały proszek) o temperaturze topnienia 102°C.
Przykład 5. 4-(4,4-Dimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)-2-(trifluorometylo)-benzonitryl
Etap 1: para-bromo-orto-triifuorometylo-anilina
Sposób 1
Wprowadza się 100 g orto-trifluorometydoaniliny i 200 ml dimetyloacetamidu i mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°±2°C. Dodaje się 88,8 g dibromo-dimetylo-hydantoiny w ciągu 30 minut w temperaturze 0°±2°C, temperaturę utrzymuje się na poziomie 0°±2°C i miesza w temperaturze 0°±2°C w ciągu 15 minut. Następnie pozostawia się mieszaninę do uzyskania temperatury 20°C i całość przenosi do 200 ml odmineralizowanej wody w temperaturze 20°±2°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, dodaje 400 ml eteru izopropylowego, fazę wodną dekantuje się, a fazę organiczną przemywa się za pomocą 2 x 100 ml odmineralizowanej wody, fazy wodne reekstrahuje się za pomocą 100 ml eteru izopropylowego i połączone fazy organiczne suszy się, sączy i przemywa za pomocą 2 x 20 ml eteru izopropylowego. Mieszaninę zatęża się w temperaturze 30-40°C i otrzymuje się w ten sposób 149 g oczekiwanego produktu (pomarańczowo-brązowy olej).
Sposób 2
Wprowadza się 100 g trifluorometyloaniliny i 200 ml dimetyloacetamidu i dodaje 107,3 g N-bromosukcynimidu w postaci sproszkowanej w ciągu około 30 minut w temperaturze 20°±2°C. Utrzymuje się temperaturę 20°±2°C i miesza w atmosferze azotu w temperaturze 20°±2°C w ciągu 15 minut, po czym całość wprowadza się do 200 ml odmineralizowanej wody w temperaturze 20°±2°C, miesza w ciągu 15 minut i dodaje 400 ml eteru izopropylowego. Fazę wodną dekantuje się, fazę organiczną przemywa się za pomocą 2 x 100 ml odmineralizowanej wody, fazy wodne reekstrahuje się za pomocą 100 ml eteru izopropylowego i połączone fazy orgamczne sm3:zy się, a następme sączy, przemywa :za pomocą 2 x 20 ml eteru izopropylowego, zatęża i w ten sposób otrzymuje 149 g oczekiwanego produktu.
Analiza: IR w CHCI3 (cm'f) =C-NH2 3520-3430
NH2 def. + związki aromatyczne 1634-1610-1581-1492 Etap 2: fluoroboran p-bromo-o-trifluorometylo-diaz.oniowy
Wprowadza się 120 g produktu otrzymanego w etapie 1 powyżej i 240 ml odmineralizowanej wody w temperaturze 20°C, po czym dodaje 375 ml stężonego kwasu solnego 22°Be w ciągu około 15 minut, przy czym temperatura wzrasta do 35-40°C. Mieszaninę miesza się w przez 30 minut, przy czym temperatura obniża się do 20°C, a następnie chłodzi się do
189 697
0°C±2°C i dodaje roztwór 240 ml odmineralizowanej wody i 72,5 g azotynu sodu w ciągu około 30 minut, utrzymując temperaturę 0°C±2°C, po czym miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C±2°C. W tej temperaturze dodaje się 140 g tetrafluoroboranu sodu i miesza dalej, utrzymując temperaturę 0°C±2°C w ciągu 1 godziny, a następnie produkt odsącza się, przemywa za pomocą 2 x 50 ml chłodzonej lodem odmineralizowanej wody i otrzymuje się 194,14 g oczekiwanego produktu.
Etap 3: p-bromo-o-trifluorometylo-benzonitryl
13,5 g cyjarJkumiedzi i 4dz ml 0dmineralizowanej wprowadza się za temperamrze
20°C, utrzymując temperaturę +20°C±2°C dodaje się w ciągu 5 minut roztwór 41,6 g cyjanku sodu i 100 ml odmmarαlizowaιnej wody, po czym chłodzi się do 0°C±2°C i wprowadza sól diazoniową otrzymaną w etapie 2, utrzymując te temperaturę w ciągu około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C±2°C w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury 20°C i dodaje 50 ml stężonego wodorotlenku amonu i 1 litr chlorku metylenu, a następnie dekan^je się, przemywa, suszy, zatęża, roztwarza w 160 ml heptanu, sączy, suszy i oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując heptαnem-pctanam etylu (9:1) i otrzymuje się 86 g oczekiwanego produktu (białe kryształy) o temperaturze topnienia 30°C.
Analiza: IR CHCĄ, (cm4)
-ON ~ 2240
Związki aromatyczne 1598-1570-1488
Etap 4: 4-(4,4-dimetylo-2,5-dίokso-1-imidazolidynylo)-2-(trifluoromatylo)-benzomteyl Wprowadza się 110 g produktu otrzymanego w etapie 3 powyżej i 275 ml dimatyloacatamidu w temperaturze 20°C. Dodaje się, mieszając, 31,7 g tlenku miedzi Cu20 i 67,7 g dimetylohydantoiny w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu około 5 godzin w temperaturze 165°C, pozostawia do ochłodzenia do 20°C, po czym sączy i przemywa za pomocą 3 x 55 ml dimetyloacetamidu. Wytwarza się roztwór 550 ml stężonego wodorotlenku amonu 22°Bz i wprowadza wraz z 550 ml chłodzonej lodem wody do mieszaniny w ciągu około 15 minut w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się w ciągu około 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym produkt oddziela się, przemywa 110 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku amonu, a następnie 4 x 110 ml odmineralizowanej wody. Po wysuszeniu produkt oczyszcza się, dodając 125 ml toluenu i 125 ml acetonitrylu, po czym ogrzewa się do 80°C w ciągu 1 godziny i pozostawia do ochłodzenia. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, produkt odsącza się, oddziela i przemywa za pomocą 2 x 25 ml chłodzonego lodem roztworu acatonitrylu,/toluenu (1:1). Po wysuszeniu otrzymuje się 104,4 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 210°C.
Przykład 6. 4-(4,4-Dimetyla-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)-2-(trifluorometylo)-benzonitryl
Etap 1: 3-(trifluorometylo)-4-cyjana-chloro-benzen Do reakcji wprowadza się 100 g 2-trifluoromety]o-4-chlorojodobenz.enu, 200 ml dimetyloformamidu i 58,7 g cyjanku miedzi w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 140°C, chłodzi do 20°C, po czym przenosi do 600 ml chłodzonej lodem odminaralizowanej wody. Produkt odsącza się, przemywa za pomocą 3 x 200 ml eteru izopropylowego, fazę wodną dekantuje się i reakstrahuje za pomocą 3 x 200 ml eteru izopropylowego. Fazy organiczne łączy się i przemywa 200 ml odmineralizowanaj wody i suszy. Otrzymuje się 66,64 g oczekiwanego produktu.
Analiza: IR w CHCI3 (cm'1)
O=N ~ 2238
Związki aromatyczne 1601-1570
Etap 2: 4-(4,4-dimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)-2-(trifluorometylo)-benzonitryl Do reakcji wprowadza się 4,47 g produktu otrzymanego w etapie 1 powyżej, 11,2 ml triglyme (eter dimetylowy glikolu Metylenowego), 2,78 g 5,5-dimatylo-hydantoiny i 1,34 g tlenku miedziawego, po czym zawiesinę miesza się i utrzymuje w temperaturze 215°C w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym produkt
189 697 odsącza się, przemywa 4,5 ml triglyme, miesza nie przekraczając temperatury 25°C i dodaje
4,5 ml stężonego wodorotlenku amonu 22°Be, 26 ml wody i 4,5 ml toluenu. Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze 20°C, po czym chłodzi do temperatury -10°C, znów miesza w ciągu 1 godziny, po czym produkt oddziela się, przemywa 2,2 OiI toluenu, aast^^
4,5 ml wody i suszy. Otrzymuje się 1,98 g oczekiwanego proouktu(brązowe kr/sztaly) o temperaturze topeieeia 210°C.
Analiza: IR nujol (cm4) OH/NH absorpcja CsN >=O
Związki aromatyczne ~ 2240 1788-1721 1610-1572-1504
Przykład 7. 5,5-Dimetylo-3-[4,5-diczjaeo-3-(trifluorometylo)-feeylr]-2,4-imidαnolidznodire
Etap 1: 3-(5,5-dimetylo-2,4-imidanolidyeo)-2-amieo-3-(10ifluorometylo)-bromobenzee 20 g produktu z przykładu 1 i 40 ml UimetzloacetymiUu wprowadza się do reakcji w temperaturze 20°±2°C, po czym chłodzi się do temperatury 10°C±2°C i dodaje 12,5 g sproszkowanego N-bromosukyynimiUu w ciągu około 30 minut w temperaturze 10°C±2°C, mieszając, w atmosferze azotu. Utrzymuje się temperaturę 10°C±2°C, miesza się w ciągu 15 minut, po czym mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperaftwy 20°C i miesza w ciągu 1 grUnmy. Miesnyeinę reakcyjną wprowadza się do 200 ml chlorku metylenu, dodaje 100 ml oUmieeoalizowaeęj wody w temperaturze 20°C±2°C, po czym dekantuje się, fazę organiczną przemywa zo pomocą 2 x 50 ml odmmeralizowaeej wody w temperaturze 20°C±2°C, suszy i zatęża. Otrzymuje się 22 g oczekiwanego produktu.
Etap 2: 4-(5,5-dimetylo-2,4-imidazoliclyelodiono)-2-bromo-5-(triίluorometylo)-jodobeezee Do reakcji wprowadza się 20 g produktu otrzymanego w etapie 1 powyżej i 30 ml odmieeoαlinowaeej wody w temperaturze 20°C i dodaje się 30 ml stężonego kwasu solnego 22°Be w ciągu 15 minut, przy czym temperatura wzrasta do 35-40°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, przy czym temperatura obniża się do 20°C, po czym mieszaninę chłodzi się do 0°C±2°C i wprowadza roztwór 12 ml odmineralizowanej wody i 4,9 g azotynu sodu w ciągu 30 minut, utrzymując tę temperaturę. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w tej temperaturze i mieszając dodaje 100 ml chlorku metylenu, a następnie roztwór 9,83 g jodku sodu i 10 ml oUmieeoalizowanej wody w ciągu 30 minut i mieszyeieę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C±2°C i pozostawia do osiągnięcia temperatury 10°C. Następnie dodaje się 4 g pirosiarczyeu sodu, po czym dekaetuje się, fazę wr chlorku metylenu przemywa się wodą, suszy i zatęża. Otrzymuje się w ten sposób 18,5 g oczekiwanego produktu. Analiza: CHC1 (cm’1) =C-NH 3446 >=O 17904730
Związki aromatyczne 159715 500
Etap 3: 5,5-dimetylo-3-[4,5-dicyjano-3-(trifluorometyio)-fenylo]-2,4-imidazolidzeodioe 13 g produktu otrzymanego w etapie 2 powyżej, 25 ml dimetyloformamidu, 2,7 g cyjanku miedzi i 1,47 g cyjanku sodu wprowadza się do reakcji w temperaturze 20°C i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 20 godzin w temperaturze 150°C. Mieszaninę chłodzi się do 20°C, przenosi do mieszanmy 50 ml odmieeralizowαeej wody i 50 ml czystego wodorotlenku amonu 22°, po czym produkt odsącza się, przemywa za pomocą 3 x 50 ól chlorku metylenu, fazę wodną dekaetuje się i reekstrahuje zo pomocą 3 x 50 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne łączy się i przemywa 50 ml odmmeoalizowaeej wody i suszy. Fazę w chlorku metylenu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C z 1,5 g węgla aktywnego i chlorek metylenu odparowuje się i zastępuje 30 ml eteru izopropylowego. Produkt oddziela się w temperaturze 20°C, przemywa zo pomocą 3 x 10 ml eteru izopropylowego i suszy. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu-octanem etylu (95:5), po czym roztwarza w inopropnyeru pod chłodnicą zwrotną, produkt odsącza się, przemywa izo^oponolem, zatęża, chłodzi lodem w ciągu 1 godzmy, oddziela i suszy. Otrzymuje się w ten sposób 3,1 g oczekiwanego produktu (białe kryształy) o temperaturze toreieeia 159-160°C.
189 697
Analiza: IR OH/NH C=N >=O
Związki aromatyczne
3403-3388
2236
1776-1738-1729 1606-1575-1502
Przykład 8. 4-(2,4-Diokso-8-oksa-1,3-diaza-spiro[4,5]dekan-3-ylo)-2-(trifluorometylo)-aminobenzyl
Mieszaninę 7 g para-bromo-orto-trifluorometylo-aniliny otrzymanej w etapie 1 przykładu 5, 15 ml dimetyloacetamidu, 2,33 g tlenku miedziawego i 6 g 5-[spiro-(4-pirano)]-2,4-imidazolidynodionu (którego wytwarzanie opisane jest poniżej) miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 150-155°C. Mieszaninę chłodzi się do 20-22°C, produkt odsącza się, przemywa dwukrotnie 7 ml dimetyloacetamidu i wprowadza do 200 ml wody. Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym produkt się i przemywa mieszamną wody i 20% wodorotlenku amonu (50/50), a następnie wodą. Po wysuszeniu w temperaturze 40°C otrzymuje się 9,1 g żądanego produktu.
Wytwarzanie 5-[spiro-(4-pirano)]-2,4-imidazolidynodionu stosowanego jako związek wyjściowy w przykładzie 8 g tetrahydro-4H-piran-4-onu, 25 ml odmineraliz.owanej wody, 25 ml etanolu, 7,2 g cyjanku potasu i 57 g węglanu amonu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze 45-50°C.
Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Suchą pozostałość wprowadza się do 50 ml wody, produkt odsącza, przemywa i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 7,2 g żądanego produktu.
Widmo NMR (DMSO)
1,47-1,84: CIĘC; 3,59-3,81: CH20; 8,57-10,67: NH-C=O.
Przykład 9. 4-(2,4-Diokso-8-oksa-1,3-diaza-spiro[4,5]dekan-3-ylo)-2-(trifluorometylo)-j odobenzyl
Reakcję prowadzi się jak w przykładzie 2, wychodząc z 8 g produktu otrzymanego w przykładzie 8 z zastosowaniem 10 ml kwasu solnego 22°Be 2,18 g azotynu sodu i 5,5 g jodku sodu. Otrzymuje się 8,9 g żądanego produktu.
Przykład 10. 4-(2,4-diokso-8-oksa-l,3-diizai-spiiO[4,5Jdekan-3-ylo)-2-(trinuorometyl^-benzonitryl
Proces prowadzi się jak w przykładzie 3, stosując 3,2 g cyjanku miedzi. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się 1,8 g żądanego produktu.
Widmo NMR: CDCI3
1,78 (m), 2,55 (m): C-CH,; 3,70 (m), 4,13 (m): CHO; 6,21 (s):
CONH; 7,95 (m), 8,11 (m): aromatyczne H.
Przykład 11. 4-[2,4-Diokso-1-(4-hydroksybutyloC)8-oksa-l,3-dinza-spiro[4,5]-dekan-3 -ylo] -2-(trifluorometylo)-beozooitryl
Do 55 g wodorku sodu 50% w oleju dodaje się 340 mg produktu otrzymanego w przykładzie 10 w roztworze w 25 ml dimetyloformamidu w ciągu 25 minut. W 20 minut po zakończeniu wydzielania wodoru dodaje się 0,41 g 4-jcdobutoksy-trimetylosilnnu i miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do 10 ml wody, po czym ekstrahuje eterem etylowym, przemywa wodą, a następnie solanką i suszy. Dodaje się 10 ml metanolu i 1 ml 2N kwasu solnego, miesza się przez 30 minut i całość przenosi się do 20 ml wody nasyconej NaCl, ekstrahuje chloroformem, ekstrakty suszy się, odparowuje do sucha, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu-acetonu (8:2). Otrzymuje się 369 mg żądanego produktu.
Widmo IR (CHCI3) cm4
OH
CsN 2235
C=O 17754721
Związki aromatyczne 1615-16021157511505
189 697 f3c
Ν
WZCJR 2
WZCJR 3
189 697
R*!—Μ
WZÓR 6
WZÓR 8
WZÓR 9
189 697
WZÓR 12 WZÓR 13
WZÓR 15
WZÓR 16
189 697
Br—Ν
Βγ
WZÓR 21
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób posób^ytwa pochodnych denyloimiyazolidyno i5 wzorze 1, rz którymRrim2 sąjednakowe lub różne, przy' czym:Ri oznacza grupę aminową, atom jodu lub grupę CN, aR2 oznacza atom wodoru lub grupę CN,R3 oznacza atom wodoru lub grupę 4-hydroksybutylową,R4 i R5 oznaczają grupy metylowe, aX i Y oznaczają atom tlenu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami mineralnymi i organicznymi albo z zasadami mineralnymi i organicznymi, znamienny tym, że a) wytwarza się związek (A) o wzorze 8, w któr^^m W oznacza atom chlorowca albo pochodną hzdyetoiey o wzorze 9, w którym R'4 i R'5 mają znaczenie podane dla R4 i R5, przez reakcję związku o wzorze 2 albo najpierw ze związkiem o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, ο V oznacza atom wodoru albo otom chlorowca, a następnie ze związkiem (B) o wzorze 10, otrzymując związek (Aj) o wzorze 11 odpowiadający związkowi (A) o wzorze 8, w którym W oznacza grupę dimetzloCzdantoiey o wzorze 12, albo z N-bromosukcyeimidem w dimetyloformamidzie lub ze związkiem o wzorze 3, zdefiniowanym powyżej, otrzymując związek (A2) o wzorze 13, w którym Hal oznacza atom bromu albo inny atom chlorowca, który można poddać reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym R'4 i R'5 mają zcoyzeeie wyżej podane, uzyskując związek (A3) o wzorze 14 odpowiadający związkowi (A) o wzorze 8, w którym W oznaczy grupę o wzorze 9, w którym R'4 i R'5 mają znaczenie wyżej podane, a następnieb) ewentualnie tok otrzymany związek (A) o wzorze 8 poddaje się, w dowolnej kolejności:i) reakcji dwuynowαeia, z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym A- oznacza anion atomu chlorowca albo chlorowcowanej pochodnej, a W ma znaczenie wyżej podane, który można poddawać reakcji chlorowcowania, z wytworzeniem związku (Fi) o wzorze 15, w którym Hal i W mają znaczenie wyżej podane, który można poddawać reakcji podstawiania przy atomie chlorowca zo pomocą pochodnej metalu o wzorze 6, w którym M oznacza metal wybrany z grupy obejmującej miedź, nikiel i pallad, o R'1 oznacza grupę R1, ewentualnie zabezpieczoną grupą ochronną, z wytworzeniem związku (F2) o wzorze 16, w którym R'1 i W mają znaczenie wyżej podane, i/lub ii) reakcji chlorowcowania, z wytworzeniem związku (F3) o wzorze 17, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a W ma znaczenie wyżej podane, który można albo poddać reakcji podstawiania przy atomie chlorowca za pomocą pochodnej metalu o wzorze 7, w którym M ma wyżej podane znaczenie, a R'2 ma znaczenie podane wyżej dla R2, z wytworzeniem związku (F4) o wzorze 18, w którym R'2 i W mają znaczenie wyżej podane, który można poddawać kolejnym reakcjom określonym powyżej w punkcie i), takim jak dwuozowanie grupy aminowej, następnie chlorowcowanie i wreszcie podstawienie przez związek o wzorze 6, z wytworzeniem związku (F5) o wzorze 19, w którym R'1, R'2 i W mają znaczenie wyżej podane, albo poddać reakcji dwuazow'aeie-chlorowyowyeie, z wytworzeniem związku (F<6 o wzorze 20, w którym dwa atomy chlorowca oznaczone przez Hal są jednakowe lub różne, a W ma znaczenie wyżej podane, który można poddać reakcji podstawiania przy atomach chlorowca zo pomocą związku o wzorze 6 lub 7, jak wyżej podano, z wytworzeniem związku (F5) o wzorze 19, zdefiniowanego powyżej, w którym R'1 i R'2 sąjednokowe, przy czym związki (Fi) o wzorze 15, (F2) o wzorze 16, (F3) o wzorze 17, (F4) o wzorze 18, (F5) o wzorze 19 i (Fó) o wzorze 20, w których W oznacza atom chlorowca, można, ewentualnie, poddawać reakcji ze związkiem o wzorze 4, jak wyżej podano, z wytworzeniem związku o wzorze 1', w którym R' R2 mają znaczenie takie, że189 697 albo R2 oznacza atom wodoru, a Ri oznacza atom chlorowca lub ma znaczenie podane dla R'i, jak wyżej podano, albo R”2 oznacza atom chlorowca, a Ri oznacza grupę aminową lub atom chlorowca, albo R''2 ma znaczenie podane dla R'2 jak wyżej podano, a Ri oznacza grupę aminową lub ma znaczenie podane dla R'i jak wyżej podano, przy czym związki (A® o wzorze 11, (A3) o wzorze 14 i związki o wzorze Γ, poddaje się ewentualnie, w dowolnej kolejności:a) reakcji eliminacji ewentualnych grup ochronnych i/lubb) reakcji ze związkiem o wzorze Hal-R'3, w którym R'3 oznacza grupę 4-hydroksybutylową ewentualnie zabezpieczoną grupą ochronną a Hal oznacza atom chlorowca, z wytworzeniem związku o wzorze 1, określonego powyżej, po czym ewentualnie związek ten poddaje się reakcji ze środkiem eliminującym ewentualną grupę ochronną grupy R'3, albo, ewentualnie, ze środkiem estryfikującym, amidującym lub tworzącym sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania następujących związków:
- 3 - [4-amino-3 -(trifluorometylo)-fenylo] -5,5 -dimetylo-2,4-imidazolidynodion,5,5 -dimetylo-3 - [4-j odo-3 -(trifluorometylo)-fenylo] -2,4-imidazolidynodion,
- 4-(4,4-dimetylo-2,5-diokso-l-imidazolidynylo)-2-(trifluorometylo)-benzonitryl,4-[4,4-dimetylo-2,5-diokso-3-(4-hydroksybutylo)-l-imidazolidynylo]-2-(trifluorometylo)-benzonitryl,4-[2,4-diokso-l-(4-hydroksybutylo)-8-oksa-l,3-diazaspiro(4,5)dekan-3-ylo]-2-(trifluorometylo)-benzonitryl,
- 5,5-dimetylo-3-[4,5-dicyjano-3-(trifluorometylo)-fenylo]-2,4-imidazolidynodion, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi i organicznymi albo z zasadami mineralnymi i organicznymi, stosuje się substraty, w których podstawniki mają znaczenia takie jak podstawniki w wyżej wymienionych produktach.3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję wytwarzania związku (A® o wzorze 11 ze związków o wzorze 2, związków o wzorze 3 i związków (B) o wzorze 10, określoną w zastrz. 1, prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak sulfotlenek dimetylowy, triglyme (eter dimetylowy glikolu trietylenowego), dimetyloacetamid lub dimetyloformamid, korzystnie dimetyloacetamid.4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako związek o wzorze 3 stosuje się pochodną dibromową o wzorze 21 i wprowadza się pół mola tego związku i pół mola związku (B) o wzorze 10 na jeden mol związku o wzorze 2.5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 130-160°C, korzystnie 155°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9513589A FR2741346B1 (fr) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
| PCT/FR1996/001794 WO1997018197A1 (fr) | 1995-11-16 | 1996-11-14 | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326491A1 PL326491A1 (en) | 1998-09-28 |
| PL189697B1 true PL189697B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=9484624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326491A PL189697B1 (pl) | 1995-11-16 | 1996-11-14 | Sposób wytwarzania pochodnych fenyloimidazolidyny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107488A (pl) |
| EP (1) | EP0877738B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000500150A (pl) |
| KR (1) | KR100466991B1 (pl) |
| CN (1) | CN1131219C (pl) |
| AR (1) | AR004965A1 (pl) |
| AT (1) | ATE240300T1 (pl) |
| AU (1) | AU718832B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611573A (pl) |
| CA (1) | CA2235335A1 (pl) |
| CU (1) | CU22890A3 (pl) |
| CZ (1) | CZ144498A3 (pl) |
| DE (1) | DE69628203T2 (pl) |
| DK (1) | DK0877738T3 (pl) |
| EA (1) | EA002658B1 (pl) |
| ES (1) | ES2193271T3 (pl) |
| FR (1) | FR2741346B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9904034A3 (pl) |
| IL (1) | IL124382A0 (pl) |
| MX (1) | MX9803730A (pl) |
| NO (1) | NO316514B1 (pl) |
| PL (1) | PL189697B1 (pl) |
| PT (1) | PT877738E (pl) |
| SI (1) | SI0877738T1 (pl) |
| TR (1) | TR199800865T2 (pl) |
| TW (1) | TW404942B (pl) |
| UA (1) | UA67720C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997018197A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA969442B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE602004031881D1 (de) * | 2003-12-19 | 2011-04-28 | Univ California | Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien |
| WO2005099693A2 (en) * | 2004-02-24 | 2005-10-27 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
| US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| DK2656842T3 (en) | 2006-03-27 | 2016-11-07 | Univ California | Androgen receptor MODULATOR FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER AND androgen receptor-ASSOCIATED DISEASES |
| SG10201408699TA (en) | 2006-03-29 | 2015-02-27 | Univ California | Diarylthiohydantoin compounds |
| UY31432A1 (es) | 2007-10-26 | 2009-05-29 | Compuestos de diarilhidantoina | |
| WO2011029782A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs |
| AU2010265775B2 (en) | 2009-09-15 | 2013-09-12 | Mylan Group | Copolymers, polymeric particles comprising said copolymers and copolymeric binders for radiation-sensitive coating compositions for negative-working radiation-sensitive lithographic printing plates |
| MX355915B (es) | 2010-02-16 | 2018-05-04 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Moduladores del receptor de androgenos y usos de los mismos. |
| WO2011006265A2 (en) | 2010-09-14 | 2011-01-20 | Mylan Group | Copolymers for near-infrared radiation-sensitive coating compositions for positive-working thermal lithographic printing plates |
| EA202190820A1 (ru) | 2012-09-26 | 2021-10-29 | Арагон Фармасьютикалз, Инк. | Антиандрогены для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| WO2019078920A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | ANTI-ANDROGENS FOR THE TREATMENT OF NON-METASTATIC RESISTANT PROSTATE CANCER |
| CN108218784A (zh) * | 2018-01-16 | 2018-06-29 | 吴江信凯医药科技有限公司 | 一种尼鲁米特的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4916937B1 (pl) * | 1970-01-21 | 1974-04-25 | ||
| JPS5136332B1 (pl) * | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| CH544491A (de) * | 1971-03-16 | 1973-11-30 | Ciba Geigy Ag | Herbizides Mittel |
| MC1220A1 (fr) * | 1977-10-28 | 1979-07-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives d'imidazolidine |
| JPS57197268A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient |
| JPS62298562A (ja) * | 1986-06-17 | 1987-12-25 | Nippon Kayaku Co Ltd | ブロモアニリン類の製造法 |
| FR2656302B1 (fr) * | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2694290B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1995
- 1995-11-16 FR FR9513589A patent/FR2741346B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-05 TW TW085113495A patent/TW404942B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 ZA ZA9609442A patent/ZA969442B/xx unknown
- 1996-11-13 AR ARP960105163A patent/AR004965A1/es unknown
- 1996-11-14 DE DE69628203T patent/DE69628203T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 PL PL96326491A patent/PL189697B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 ES ES96938306T patent/ES2193271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 TR TR1998/00865T patent/TR199800865T2/xx unknown
- 1996-11-14 SI SI9630547T patent/SI0877738T1/xx unknown
- 1996-11-14 JP JP9518630A patent/JP2000500150A/ja not_active Ceased
- 1996-11-14 WO PCT/FR1996/001794 patent/WO1997018197A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-11-14 DK DK96938306T patent/DK0877738T3/da active
- 1996-11-14 EP EP96938306A patent/EP0877738B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 IL IL12438296A patent/IL124382A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 CZ CZ981444A patent/CZ144498A3/cs unknown
- 1996-11-14 CA CA002235335A patent/CA2235335A1/fr not_active Abandoned
- 1996-11-14 AT AT96938306T patent/ATE240300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 EA EA199800378A patent/EA002658B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 PT PT96938306T patent/PT877738E/pt unknown
- 1996-11-14 AU AU75773/96A patent/AU718832B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 BR BR9611573A patent/BR9611573A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-14 HU HU9904034A patent/HUP9904034A3/hu unknown
- 1996-11-14 KR KR10-1998-0703667A patent/KR100466991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 CN CN96199660A patent/CN1131219C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 UA UA98052491A patent/UA67720C2/uk unknown
- 1996-11-14 US US09/068,846 patent/US6107488A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-11 MX MX9803730A patent/MX9803730A/es unknown
- 1998-05-15 NO NO982237A patent/NO316514B1/no unknown
- 1998-05-18 CU CU1998059A patent/CU22890A3/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189697B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych fenyloimidazolidyny | |
| PL165502B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL | |
| FR2643903A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux | |
| EP0365030B1 (en) | Imidazole compound and process for preparing the same | |
| JPH0456835B2 (pl) | ||
| WO2007061853A2 (en) | Process for synthesizing 2-phenyl-1h-phenantrho[9,10-d]imidazole derivative | |
| Gall et al. | SYNTHESES OF 7-SUBSTITUTED INDOLINE DERIVATIVES1, 2 | |
| TW200410943A (en) | 1-substituted-4-nitroimidazole compound and method for preparing the same | |
| JPH0479349B2 (pl) | ||
| Uneyama et al. | N-Substituted 2, 2, 2-trifluoroethanimidic acid 1-methylethylidene hydrazides as synthetic blocks for trifluoromethylated nitrogen heterocycles: syntheses and oxidative cyclizations | |
| JP5114901B2 (ja) | 含窒素多環複素環化合物の製造方法 | |
| US6933390B2 (en) | Process for the arylation of aza-heterocycles with activated aromatics in presence of caesium carbonate | |
| EP0221947A1 (en) | TRIAZOLYLCHINOLINE COTTONS. | |
| Papamicaël et al. | SOMIE APPLICATIONS OF THE REGIOSELECTIVE LITHIATION OF ov-CARBOLINES | |
| Kihel et al. | Halogenation of substituted benzimidazoles. nitration of the resulting halobenzimidazoles | |
| US6054589A (en) | Process for preparing 2-chloro-benzimidazole derivatives | |
| EP2670740B1 (en) | Amidobenzothiazoles and process for the preparation thereof | |
| JP3407088B2 (ja) | トリアゾール誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH0649687B2 (ja) | 新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物 | |
| JP2896949B2 (ja) | １−（４−アシルフェニル）アゾール類の製造方法 | |
| Filer et al. | Synthesis and characterization of [phenyl‐3H] clonidine hydrochloride at high specific activity | |
| Reddy et al. | An facile synthesis of 3-(1-(4-halobenzyl)-1H-1, 2, 3-triazol-4-yl)-9-alkyl-9H-carbazole from 1-(azidomethyl)-4-halobenzene and 3-ethynyl-9-alkyl-9H-carbazole via click chemistry | |
| Asensio et al. | Triazolopyridines. 14. Substitution reactions of 7-amino [1, 2, 3] triazolo [1, 5-a] pyridines. | |
| Wang et al. | A facile approach To 5-trifluoromethylated 1, 2, 4-triazole derivatives | |
| HUT52073A (en) | Process for producing 5-(acylamino)-1,2,4-triazole-3-sulfonimide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061114 |