PL187373B1 - Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo) fenolu - Google Patents

Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo) fenolu

Info

Publication number
PL187373B1
PL187373B1 PL97318002A PL31800297A PL187373B1 PL 187373 B1 PL187373 B1 PL 187373B1 PL 97318002 A PL97318002 A PL 97318002A PL 31800297 A PL31800297 A PL 31800297A PL 187373 B1 PL187373 B1 PL 187373B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
enantiomer
dimethylaminomethyl
methoxyphenyl
hydrochloride
cyclohexanol
Prior art date
Application number
PL97318002A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318002A1 (en
Inventor
Helmut Buschmann
Werner Winter
Ivars Graudums
Peter Jansen
Wolfgang W. A. Straßburger
Elmar J. Friderichs
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL318002A1 publication Critical patent/PL318002A1/xx
Publication of PL187373B1 publication Critical patent/PL187373B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycyklo- heksylo)fenolu, znamienny tym, ze racemiczny chlorowodorek 2 -dimetyloaminometylo- 1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu przeprowadza sie w zasade w warunkach dodawania wodorotlenków litowcowych, korzystnie NaOH, przez stracanie kwasem L(+)-winowym z C1 -C5 -alkoholu w warunkach chlodzenia oddziela sie sól (-)-enancjomeru, z niej dodat- kiem wodorotlenków litowcowych, korzystnie dodatkiem NaOH, uwalnia sie (-)-enancjomer i przeprowadza go za pomoca roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w aromatycznym weglowodorze, korzystnie w toluenie, w temperaturze 60-130°C w (-)-enancjomer 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu, a z macierzy- stego roztworu ze stracania kwasem winowym po uwolnieniu dodatkiem wodorotlenków litowcowych, korzystnie dodatkiem NaOH i po dodaniu w temperaturze 60-130°C roztwo- ru wodorku dwuizobutyloglinowego w weglowodorze, korzystnie w toluenie, wyodrebnia sie (+)-enancjomer 3-(2-dimetyloaminometylo- 1 -hydroksycykloheksylo)fenolu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo- 1 -hydroksycykloheksylo)fenolu (O-demetylotramadolu).
Opioidy jako środki przeciwbólowe stosuje się od wielu lat do leczenia bólów, choć wywołują one szereg działań ubocznych, przykładowo uzależnienie, depresję oddechową, żołądkowe-jelitowy wpływ hamujący i zaparcie. Stąd też można je w ciągu długiego okresu bądź w wysokich dawkach podawać tylko w warunkach podjęcia specjalnych środków ostrożności, np. specjalnych przepisów dla brania leku (Goodman, Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeuties” Pergamon Press, Nowy Jork, 1990).
Chlorowodorek tramadol’u, czyli chlorowodorek (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)-eykloheksanolu, wśród ośrodkowo działających środków przeciwbólowych zajmuje miejsce szczególne, gdyż ta substancja czynna wywołuje silne zahamowanie bólu bez ubocznych działań znanych dla opioidów (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol jest racematem i składa się z równych ilości (+)- i (-)-enancjomera. In vivo ta substancja czynna tworzy metabolit O-demetylotramadol, który również występuje jako mieszanina enacjomerów. Badania wykazały, że zarówno enancjomery tramadolu, jak i enancjomery metabolitów tramadolu uczestniczą w działaniu przeciwbólowym (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992); Arzneim.-Forschung 38, 877 (1988)).
Wytwarzanie O-demetylotramadolu jako racematu lub w postaci enancjomerów jest znane z opisu EP 534 628 i z publikacji WO 93/04675. Według tego sposobu, który przeprowadza się za pomocą mocnej zasady, takiej jak wodorek sodowy lub potasowy, w obecności
187 373 tiofenolu i glikolu dwuetylenowego, można O-demetylotramadol otrzymywać jednak tylko z niezadowalającą wydajnością.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu, za pomocą którego można byłoby wytwarzać O-demetylotramadol z wysoką wydajnością.
Stwierdzono, że za pomocą stosowania kwasu L-(+)-winowego do rozszczepiania racematu tramadolu i następnego rozszczepienia eteru metylowego wodorkiem dwuizobutyloglinowym (DIBAH) można O-demetylotramadol w enancjomerycznej postaci wytwarzać z wysoką wydajnością.
Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu (O-demetylotramadolu) polega według wynalazku na tym, że racemiczny chlorowodorek 2-dimetyloaminometylo- 1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu przeprowadza się w zasadę w warunkach dodawania wodorotlenków litowcowych, korzystnie NaOH, przez strącanie kwasem L(+)-winowym z C1-C5-alkoholu w warunkach chłodzenia oddziela się sól (-)-enancjomeru, z niej dodatkiem wodorotlenków litowcowych, korzystnie dodatkiem NaOH, uwalnia się (-)-enancjomer i przeprowadza go za pomocą roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w aromatycznym węglowodorze, korzystnie w toluenie, w temperaturze 60-130°C w (-)-enancjomer 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu, a z macierzystego roztworu ze strącania kwasem winowym po uwolnieniu dodatkiem wodorotlenków litowcowych, korzystnie dodatkiem NaOH i po dodaniu w temperaturze 60-130°C roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego (DIBAH) w węglowodorze, korzystnie w toluenie, wyodrębnia się (+)-enancjomer 3-(2-dimetylojaninometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu.
Kwas L-(+)-winowy korzystnie stosuje się w obecności etanolu.
W sposobie tym (-)-enancjomer 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu korzystnie oddziela się drogą krystalizacji.
Przed reakcją z wodorkiem dwuizobutyloglinowym wybrany enancjomer 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w warunkach dodawania stężonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze etylowym lub eterze dipropylowym, albo układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie, korzystnie przeprowadza się w chlorowodorek, z którego następnie uwalnia się zasadę przez dodanie wodorotlenków litowcowych, korzystnie NaOH.
Rozszczepienie eteru metylowego za pomocą DIBAH przeprowadza się zwykle w środowisku węglowodoru aromatycznego, przykładowo toluenu, w temperaturze 60-130°C.
Rozpuszczalny w ługu macierzystym (+)-enancjomer tramadolu w postaci soli winianowej przeprowadza się na drodze uwolnienia zasady tramadolu w poprzednio omówionych warunkach i następnej reakcji z DIBAH w poprzednio omówionych warunkach w (+)-enancjomer O-demetylotramadolu.
Otrzymane enancjomery O-demetylotramadolu można wyodrębniać jako zasady lub jako sole, zwłaszcza jako chlorowodorki. Chlorowodorki te otrzymuje się w takich samych warunkach jak chlorowodorki tramadolu.
Przed reakcją z DIBAH korzystne jest przeprowadzenie zasady, uwolnionej z winianu danego enancjomeru tramadolu, w sól tramadolu różną od winianu, korzystnie w chlorowodorek, i z niej ponowne uwolnienie zasady tramadolu w poprzednio omówionych warunkach.
Sposobem według wynalazku można opłacalnie oraz nie niszcząc i nie zanieczyszczając środowiska naturalnego otrzymywać z wysoką wydajnością enancjomery O-demetylotramadolu. W celu rozszczepienia racematu potrzebna jest tylko jedna postać enancjomeryczna kwasu winowego, a mianowicie tani kwas L-(+)-winowy. Za pomocą kwasu L-(+)winowego można enancjomery tramadolu, w odniesieniu do ilości zastosowanego racematu, otrzymywać z wydajnością powyżej 85% i o stopniu czystości powyżej 98%. Po uwolnieniu zasady tramadolu można ług macierzysty zawrócić do procesu rozszczepiania racematu. W wyniku rozszczepienia eteru metylowego otrzymuje się enancjomery O-demetylotramadolu z wydajnością powyżej 95%.
W opisie EP 534 628 i w publikacji WO 93/04675 omówiono stosowanie O-demetylotramadolu w połączeniu z kodeiną, oksykodonem, hydrokodonem lub acetaminofenem do
187 373 leczenia stanów bólowych. Obecnie stwierdzono, że już sam O-demetylotramadol albo zmieszany z tramadolem wykazuje silne działanie przeciwbólowe.
Przeciwbólowe środki, obejmujące obok samej zasady O-demetylotramadolu i/lub co najmniej jednej soli O-demetylotramadolu albo zmieszanej z zasadą tramadolu i/lub co najmniej jedną solą tramadolu, zawierają nośniki, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Wybór substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy lek ma być aplikowany doustnie, dożylnie, policzkowe, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo lub miejscowo, np. na skórze, na błonach śluzowych lub na oczach. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Wytworzone sposobem według wynalazku związki w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskómych postaci aplikacyjnych. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki wytworzone sposobem według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem.
Podawane pacjentom ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się dawki 5-500 mg/kg co najmniej jednego z wyżej podanych związków.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku. Skrót RT oznacza temperaturę pokojową.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr -1) (-)-(1S,2S)-2-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, czyli związku o wzorze 1a
1. Etap: Uwolnienie racemicznej zasady kg (10 moli) chlorowodorku (związek nr 1) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu przeprowadza się w stan zawiesiny w 4800 ml wody i zadaje za pomocą 1,6 kg rozbitego lodu. W warunkach mieszania wkrapla się 1300 ml 36-38% ługu sodowego (technicznego). Następnie ekstrahuje się porcją 7000 ml dwuchlorometanu, a po rozdzieleniu warstw dalszą porcją 2000 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 2630 g (99% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w postaci syropu.
2. Etap: Strącenie kwasem L-(+)-winowym
2630 g (10 moli) zasady z pierwszego etapu rozpuszcza się w 2400 ml etanolu i zadaje roztworem, składającym się z 1500 g (10 moli) kwasu L-(+)-winowego i 11200 ml etanolu. W celu krystalizacji miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa za pomocą 6400 ml etanolu o temperaturze 4°C. Po suszeniu krystalicznego produktu w temperaturze pokojowej pod próżnią (60 hPa) otrzymuje się 2050 g (49% w odniesieniu do całkowitej ilości zastosowanej zasady racemicznej) L-(+)-winianu (1S,2S)2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu o temperaturze topnienia 173175°C (wartość skręcania: [«.γΛ1 = -12,2° (c = 1,01; metanol)).
3. Etap: Uwolnienie zasady z soli kwasu L-(+)-winowego
2050 g (4,95 mola) L-(+)-winianu (1S,2S)-2-dwumetyloamino metylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu z etapu 2 rozpuszcza się w 4000 ml wody i zadaje za pomocą 900 g rozbitego lodu. W warunkach mieszania co całości wkrapla się 1000 ml 36-38% ługu sodowego (technicznego). Następnie ekstrahuje się porcją 2500 ml dwuchlorometanu, a po rozdzieleniu warstw dalszą porcją 500 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1280 g (99% wydajności teoretycznej) (1S,2S)-2-dwumetyloaminonietylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w postaci syropu.
4. Etap: Przeprowadzenie (1S, 2S)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w chlorowodorek (związek nr -1)
187 373
1280 g (4,86 mola) zasady otrzymanej w etapie 3 rozpuszcza się w 16000 ml butanonu-2 i w warunkach mieszania zadaje za pomocą 88 ml (4,9 mola) wody oraz 621 ml (532 g; 4,9 mola) trójmetylochlorosilanu. W celu krystalizacji miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Wytrąconą substancję stalą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą 5000 ml butanonu-2 o temperaturze 4°C i suszy w temperaturze 90°C pod próżnią (60 hPa) do stałej wagi. Otrzymuje się 1390 g (95% wydajności teoretycznej w odniesieniu do zastosowanej ilości zasady i 92% w odniesieniu do udziału enancjomeru w zastosowanym racemacie z etapu 1) chlorowodorku (związek -1) w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 172-173°C
Wartość skręcania: [α]οΚΤ = -29,6° (c = 1,00; metanol) .
5. Etap. Przeprowadzenie chlorowodorku (związek nr -1) w chlorowodorek (-)-(1S,2S)3-(2-dwumetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu, czyli w związek o wzorze 2a
Z chlorowodorku (związek nr -1) za pomocą układu dwuchlorometan/roztwór wodorotlenku sodowego w warunkach omówionych w etapie 1 uwalnia się zasadę. Po suszeniu roztworu oddestylowuje się dwuchlorometan pod próżnią. 208,1 g (0,79 mola) otrzymanej zasady, rozpuszczonej w 360 ml toluenu, wkrapla się w temperaturze pokojowej do 1600 ml 20% roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego (1,58 mola) w toluenie. Następnie ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej chłodzi za pomocą układu lód/chlorek sodowy do temperatury około 0°C. Następnie tak wkrapla się 450 ml etanolu, żeby temperatura wewnętrzna nie przewyższyła 15°C. Po całkowitym dodaniu całość nadal miesza się w ciągu 15 minut i rozcieńcza za pomocą 1000 ml toluenu. Chłodząc układem lód/chlorek sodowy wkrapla się 450 ml mieszaniny etanol/woda (1:1) i po całkowitym dodaniu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony wodorotlenek glinowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i w celu esktrakcji następczej miesza się z pięcioma częściami objętościowymi octanu etylowego. Po ponownym odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża na wyparce obrotowej w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 193 g (98%) wydajności teoretycznej) zasady, przy czym zasada ta wykrystalizowuje jako substancja stała o temperaturze topnienia 139-142°C.
Otrzymany produkt surowy rozpuszcza się w 1930 ml acetonu i zadaje za pomocą 65 ml stężonego kwasu solnego. Po rozpoczynającej się krystalizacji miesza się w ciągu godziny w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej, zanim osad odsączy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Przemywa się go dwukrotnie acetonem i eterem etylowym, po czym produkt krystaliczny suszy się do stałej wagi w temperaturze 70°C pod próżnią wytworzoną za pomocą próżniowej pompy olejowej.
Temperatura topnienia: 247-248°C
Wartość skręcania: [cc]dRt - -35,2° (c - 1,00; mehutoll.
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr +1) (+)-(1R,2R)-2-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo) cykloheksanolu, czyli związku o wzorze 1b
1. Etap: Uwolnienie zasady z ługu macierzystego po strącaniu kwasem L-(+)-winowym
Etanolowy ług macierzysty oraz popłuczyny ze strącania kwasem L-(+)-winowym (przykład I, 2. Etap) łączy się. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (2080 g) rozpuszcza się w 2500 ml wody i zadaje za pomocą 900 g rozbitego lodu. W warunkach mieszania do całości wkrapla się 1000 ml 36-38% ługu sodowego (technicznego). Następnie ekstrahuje się porcją 2700 ml dwuchlorometanu, a po rozdzieleniu warstw dalszą porcją 600 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1340 g (99% wydajności teoretycznej) (1R,2R)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w postaci syropu.
2. Etap: Przeprowadzenie (1R,2R)-2-dwumetyloaminometylo)-1-(3-metoksyfenylo)cyloheksanolu w chlorowodorek (związek nr +1)
1340 g (5,09 mola) zasady otrzymanej w etapie 1 rozpuszcza się w 17500 ml butanonu2 i w warunkach mieszania zadaje za pomocą 105 ml (5,8 mola) wody oraz 670 ml (573 g;
187 373
5,3 mola) trójmetylochlorosilanu. W celu krystalizacji miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu 24 godzin w tej temperaturze. Wytrąconą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą 5000 ml butanonu-2 i suszy w temperaturze 90°C pod próżnią (60 hPa) do stałej wagi. Otrzymuje się 1350 g (88% wydajności teoretycznej w odniesieniu do zastosowanej ilości zasady z etapu 1 i 89% w odniesieniu do udziału enancjomeru w zastosowanym racemacie w etapie 1 przykładu I) chlorowodorku (związek nr +1) w postaci bezbarwnych kryształó w.
Temperatura topnienia: 171-172°C
Wartość skręcania: [a]DRT = +29,6° (c = 1,00; metanol).
3. Etap·. Pvze prowadzenie chlorowodorku (związek nr +1) w chlorowodorek (+)-(1R,2R)-3-(2-dwumetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu, czyli w związek o wzorze 2b
Z wyjściowego chlorowodorku (związek nr +1) w warunkach podanych w etapie 5 przykładu I otrzymuje się z 96% wydajnością (w)-enancjomer O-demetylotramadolu w postaci chlorowodorku.
Temperatura topnienia: 247-248°C
Wartość skręcania: [a]oRT = +35,4° (c = 1,00; metanol).
Badania farmakologiczne
Badanie zniesienia bólu w teście Writhing'a na myszach
Skuteczność przeciwbólową związków według wynalazku badano na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście Writhing'a, zmodyfikowanym według I.C. Hendershofa i J. Forsaith'a w J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959). Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy-NMRI o wadze 25-30 g. Po 10 zwierząt w grupie na dawkę substancji po upływie 30 minut od doustnego podania związku według wynalazku otrzymywało na mysz 0,3 ml 0,02% wodnego roztworu fenylochinonu Zfenylobeneochinunu) produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5% eta^nolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45°C aplikowanego dootrzewnowe. Następnie zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych i za pomocą licznika przyciskowego po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu zliczano ilość wywołanych bólem ruchów wyprostnych (tzw. Reakcja Writhing'a = wyprostowanie tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych). Z zależnego od dawki zmniejszenia liczby reakcji Writhing'a w porównaniu z równolegle badanymi grupami sprawdzianowymi, którym zaaplikowano wyłącznie fenylochinon, obliczono za pomocą analizy reakcji (program oceny z firmy Martens EDV-Service, Eckental) wartości-ED^o reakcji Writhing'a z 95% zakresem ufności.
Badanie zniesienia bólu w próbie trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na szczurach
Czynność przeciwbólową związków stosowanych według wynalazku badano w promieniu cieplnym testu trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na szczurach według metody D'Amour'a i Smith'a (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). W tym celu stosowano osobniki żeńskie szczurów Spraque Dowley'a o wadze 120-160 g. Zwierzęta wsadzano pojedynczo do specjalnych klatek doświadczalnych i podstawę ogona wystawiano na działanie zogniskowanego promienia cieplnego lampy elektrycznej (o nazwie Rhema Analgesiemeter dla szczurów). Intensywność lampy nastawiano tak, żeby czas od włączenia lampy aż do nagłego przeniesienia ogona (utajenie bólu) u nieleczonych zwierząt wynosił 3-6 sekund. Przed podaniem związków stosowanych według wynalazku zwierzęta w ciągu 5 minut dwukrotnie testowano wstępnie, a wartość średnią tych pomiarów obliczano jako średnią wartość preeetestuwą. Pomiar bólu przeprowadzano po upływie 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. W przypadku wzrostu czasu utajenia bólu ograniczano maksymalny czas wystawienia na działanie promienia świetlnego (czas ekspozycji) do 12 sekund, a wzrost czasu utajenia do >150% średniej wartości przedtestowej oceniano jako działanie przeciwbólowe. W celu określenia zależności od dawki aplikowano związki w 3-5 logarytmicznie rosnących dawkach, które każdorazowo obejmowały dawkę progową i maksymalną dawkę czynną, a z ilości zwierząt znieczulonych określano wartość-ED50 metodą LitchfieWa i Wilcoxon'a (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)). Obliczanie eD50 następowało w maksimum aktywności po upływie 20 minut od dożylnego podania substancji.
187 373
Według wynalazku stosowane enancjomety O-demetylotramadolu wykazały w teście Writhing'a na myszach i w teście trzepnięcia ogonem na szczurach wyraźne działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
Tabela
Badanie zniesienia bólu w teście Writhing'a na myszach i w teście trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na szczurach
Związek: ED50 (mg/kg dożylnie) w teście Writhing' a ED50 (mg/kg dożylnie) w teście trzepnięcia ogonem
Chlorowodorek (+)-enancjomeru O-demetylotramadolu 0,489 1,01
Chlorowodorek (-)-enancjomeru O-demetylotramadolu 6,60 > 10,0
porównawczo: racemiczny chlorowodorek tramadolu 3,59 6,47
187 373
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu, znamienny tym, że racemiczny chlorowodorek 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu przeprowadza się w zasadę w warunkach dodawania wodorotlenków litowcowych, korzystnie NaOH, przez strącanie kwasem L(+)-winowym z C-Ck-alkoholu w warunkach chłodzenia oddziela się sól (-)-enancjomeru, z niej dodatkiem wodorotlenków litowcowych, korzystnie dodatkiem NaOH, uwalnia się (-)-enancjomer i przeprowadza go za pomocą roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w aromatycznym węglowodorze, korzystnie w toluenie, w temperaturze 60-130°C w (-)-enancjomer 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenolu, a z macierzystego roztworu ze strącania kwasem winowym po uwolnieniu dodatkiem wodorotlenków litowcowych, korzystnie dodatkiem NaOH i po dodaniu w temperaturze 60-130°C roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w węglowodorze, korzystnie w toluenie, wyodrębnia się (+)-enancjomer 3-(2-dimetyloaminometylo-1 -hydroksy cykloheksyloffenolu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas L-(+)-winowy stosuje się w obecności etanolu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że (-)-enancjomer 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu oddziela się drogą krystalizacji.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przed reakcją z wodorkiem dwuizobutyloglinowym wybrany enancjomer 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w warunkach dodawania stężonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze etylowym lub eterze dipropylowym, albo układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie przeprowadza się w chlorowodorek, z którego następnie uwalnia się zasadę przez dodanie wodorotlenków litowcowych, korzystnie NaOH..
PL97318002A 1996-01-19 1997-01-17 Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo) fenolu PL187373B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601744A DE19601744C2 (de) 1996-01-19 1996-01-19 Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318002A1 PL318002A1 (en) 1997-07-21
PL187373B1 true PL187373B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=7783111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97318002A PL187373B1 (pl) 1996-01-19 1997-01-17 Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo) fenolu

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5728885A (pl)
EP (1) EP0786450B1 (pl)
JP (1) JPH09216857A (pl)
KR (1) KR100507396B1 (pl)
CN (1) CN1073085C (pl)
AR (1) AR005390A1 (pl)
AT (1) ATE191454T1 (pl)
AU (1) AU705195B2 (pl)
BR (1) BR9700079A (pl)
CA (1) CA2195372C (pl)
CO (1) CO4520186A1 (pl)
CZ (1) CZ292427B6 (pl)
DE (2) DE19601744C2 (pl)
DK (1) DK0786450T3 (pl)
ES (1) ES2147341T3 (pl)
GR (1) GR3033390T3 (pl)
HK (1) HK1004810A1 (pl)
HU (1) HU223661B1 (pl)
IL (1) IL120029A (pl)
IN (1) IN181540B (pl)
MY (1) MY116593A (pl)
NO (1) NO306943B1 (pl)
NZ (1) NZ299998A (pl)
PE (1) PE29998A1 (pl)
PL (1) PL187373B1 (pl)
PT (1) PT786450E (pl)
RU (1) RU2185371C2 (pl)
SI (1) SI0786450T1 (pl)
SK (1) SK282629B6 (pl)
UA (1) UA45342C2 (pl)
UY (1) UY24438A1 (pl)
ZA (1) ZA97367B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
PE20010623A1 (es) 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
WO2001034125A2 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Darwin Discovery Limited Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol
DE10049483A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10108123A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10108122A1 (de) 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US6974839B2 (en) 2001-03-16 2005-12-13 Dmi Biosciences, Inc. Method of delaying ejaculation
US6649783B2 (en) * 2001-10-03 2003-11-18 Euro-Celtique, S.A. Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols
AU2002364517A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
SG178775A1 (en) 2007-02-12 2012-03-29 Dmi Biosciences Inc Reducing side effects of tramadol
MX2009008491A (es) 2007-02-12 2010-01-20 Dmi Biosciences Inc Tratamiento de disfuncion erectil y eyaculacion prematura copatologicas.
US20110251286A1 (en) * 2010-03-10 2011-10-13 Gruenenthal Gmbh Crystalline salts and/or co-crystals of O-desmethyltramadol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
US10781163B2 (en) 2017-09-18 2020-09-22 R L Finechem Private Limited Process for preparation of O-Desmethyltramadol and salts thereof
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN118108610A (zh) * 2024-04-30 2024-05-31 山东新华制药股份有限公司 盐酸去甲曲马多的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
EP0534628B1 (en) * 1991-09-06 1996-11-20 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
KR100243956B1 (ko) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
JPH06122686A (ja) * 1992-10-12 1994-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ラセミ体の光学分割法

Also Published As

Publication number Publication date
HU223661B1 (hu) 2004-11-29
MY116593A (en) 2004-02-28
US5728885A (en) 1998-03-17
CN1167107A (zh) 1997-12-10
DK0786450T3 (da) 2000-07-10
ES2147341T3 (es) 2000-09-01
NZ299998A (en) 1998-01-26
BR9700079A (pt) 1998-11-10
UA45342C2 (uk) 2002-04-15
DE19601744A1 (de) 1997-07-31
KR970059161A (ko) 1997-08-12
CA2195372C (en) 2005-08-30
SI0786450T1 (en) 2000-08-31
AU705195B2 (en) 1999-05-20
DE19601744C2 (de) 1998-04-16
PT786450E (pt) 2000-08-31
EP0786450A3 (de) 1997-10-15
AU1221697A (en) 1997-07-24
GR3033390T3 (en) 2000-09-29
EP0786450A2 (de) 1997-07-30
IN181540B (pl) 1998-07-11
HK1004810A1 (en) 1998-12-11
UY24438A1 (es) 1997-01-10
CN1073085C (zh) 2001-10-17
SK282629B6 (sk) 2002-10-08
CO4520186A1 (es) 1997-10-15
CZ15797A3 (cs) 1998-05-13
SK6797A3 (en) 1997-08-06
RU2185371C2 (ru) 2002-07-20
ATE191454T1 (de) 2000-04-15
CZ292427B6 (cs) 2003-09-17
DE59604885D1 (de) 2000-05-11
EP0786450B1 (de) 2000-04-05
NO970212D0 (no) 1997-01-17
PL318002A1 (en) 1997-07-21
HUP9700140A2 (hu) 1998-01-28
CA2195372A1 (en) 1997-07-20
NO306943B1 (no) 2000-01-17
AR005390A1 (es) 1999-04-28
IL120029A (en) 2000-01-31
MX9700523A (es) 1997-07-31
ZA97367B (en) 1997-07-17
PE29998A1 (es) 1998-08-08
HUP9700140A3 (en) 2000-03-28
HU9700140D0 (en) 1997-03-28
KR100507396B1 (ko) 2005-12-20
NO970212L (no) 1997-07-21
JPH09216857A (ja) 1997-08-19
IL120029A0 (en) 1997-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187373B1 (pl) Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo) fenolu
AU705970B2 (en) 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients
RU2178409C2 (ru) 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты)
JP4205182B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール− ブト−３− エニル）−アミノ化合物
PL181169B1 (pl) Nowe związki pochodne 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu oraz sposób ich wytwarzania
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US7064236B2 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds
IE902313A1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them
MXPA97000523A (en) Procedure for the preparation of enantiomerosde o-demetiltrama

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140117