PL186929B1

PL186929B1 - Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL186929B1
Application number: PL94314913A
Authority: PL
Inventors: Jürgen Engel; Karin Klokkersbethke; Thomas Reissman; Peter Hilgard
Original assignee: Zentaris Ag
Priority date: 1993-12-09
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 2004-04-30
Also published as: EG20787A; CN1248732C; WO1995015767A1; DE4342092B4; NO318984B1; EE03224B1; EP0732934B1; CN1136779A; RS49511B; RO119343B1; FI116121B; FI962354A; NZ277239A; CN1136916C; AU1219995A; SK66796A3; AU677748B2; HU9601584D0; BR9408272A; HK1063746A1

Abstract

1. Zawiesina do iniekcji, znamienna tym, ze zawiera jako faze rozproszona czysta sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998, o wiel- kosci czastek w zakresie 5 - 200 µm. 2. Sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, znamienny tym, ze wprowadza sie bezposrednio czysta sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkosci czastek w zakresie 5 - 200 µm do farmakologicznie dopuszczal- nej fazy cieklej. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zawiesina do iniekcji, charakteryzująca się tym, że zawiera jako fazę rozproszoną czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5- 200 pm.

186 929

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, charakteryzujący się tym, że wprowadza się bezpośrednio czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5-200 pm do farmakologicznie dopuszczalnej fazy ciekłej.

Zawiesina może zawierać również czystą sól kwasu embonowego i analogu bombezyny.

Bombezyna jest tetradekapeptydem o następującej strukturze pGlu-Gin-Arg-Leu-Gly-Asn-G/n-Trp-A/a- Val-Gly-His-Leu-Met-NH2.

Polipeptyd ten i jego analogi omówiono m.in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US, 5217955 oraz w pozycji pt. „Działania nowej bombezyny na wydzielanie trzustkowe u szczurów” autorstwa Jaworek, Konturek i inni umieszczonej w European Journal of Pfarmacology, 214 (1992) str. 239- 245.

Analogi bombezyny nie mają wprawdzie takiej samej długości łańcucha peptydowego, ale charakteryzują się taką samą kolejnością sekwencji i która charakteryzuje te peptydy jako analogi bombezyny:

-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuKorzystnymi analogami bombezyny są

RC-3095; H-D-Tpi-Glw-Xla-Vzl-Gly-His-Lew-Psi-leu-NH2

RC-3940-II: 3-fenylopropionylo-Gln-T-_Jp-Ala-G/y-H'is-Leu-Psi-Thz-NH2.

Analogi bombezyny czyli antagoniści bombezyny, działają dokładnie tak jak obserwuje się przy bombezynie, na wrażliwym dla bombezyny receptorze.

W środku można ewentualnie także stosować np. lauproliden, buserelinę, goserelinę i tryptorelinę. Środek może także zawierać antagonistów bombezyny, antagonistów somatostatyny i analogi GHRH.

Część doświadczalną prowadzono zgodnie z następującą procedurą:

Efekt hamowania raka sutka u szczurów Spraque-Dawley wywołanego DMBA (7,12dimetylobenz[a]-antracen) Metoda:

Samicom szczurów Spraque-Dawley w 50-tym dniu życia (dieta zwierząt: Altromin R, woda bez ograniczeń) podano doustnie 20 mg 7,12-dimetylobenzfa]-antracenu rozpuszczonego w 1ml oleju z oliwek za pomocą sondy żołądkowej. Wygląd guza śledzono przez badanie zwierząt ręką co tydzień. U około 90% zwierząt guzy rozwijały się między 35 i 70 dniem po indukcji.

Oznaczono ciężar guzów stosując metodę H. Druckrey, D. Steinhoff, M. Nakayama, R. Preussmann, K. Anger (1983) Experimentelle Beitrage zum Dosis-Problem in der KrebsChemotherapie żur Wirkungweise von Endoxan, Dtsch. Med. Wschr. 88:651. Metoda obejmowała porównanie ciężarów guzów określonych przez badanie ręką i oznaczonych przez bezpośrednie zważenie (po wycięciu guza).

Współczynnik korelacji wynosił 0,98. Po osiągnięciu całkowitego ciężaru guzów około 1 g, zwierzęta poddano randomizacji i po 7 umieszczono w grupach kontrolnej i badanej.

Leczenie rozpoczęto bezpośrednio po podskórnej iniekcji badanej substancji.

Stan hormonu u zwierząt określano przez zabarwienie wymazu komórkowego z pochwy błękitem metylenowym i ocenianie metodą według T.C. Jones, U. Mohr, R.D. Hunt (1972); The genital system, w: Monographs on pathology of laboratory animals sponsored by the International Life Science Institute (Springer, N.Y., Londyn).

Wyniki doświadczeń są przedstawione na flg. 1. Krzywa ciężaru guza dla zwierząt w grupie kontrolnej nie traktowanej wykazywała niezahamowany wzrost. Krzywe 1 (*) i 2 (0) przedstawiają traktowanie octanem cetrorelixu w dwóch różnych nośnikach. Przedłużona krzywa 3 wykazuje drastyczne zmniejszenie ciężaru guza po traktowaniu embonianem.

Ponieważ leczenie w tym przypadku obejmowało tylko traktowanie jedną dawką, guz wzrastał, ponieważ traktowanie jedną dawką nie zabije wszystkich komórek rakowych.

Środek według wynalazku jest bezpostaciowym osadem, jak wykazują promienie Roentgena, dekapeptydu-cetrorelixu w postaci soli kwasu embonowego. Wodna zawiesina tego osadu, która może ewentualnie zawierać dodatki nadające izotoniczność, wykazywała wyraźnie przedłużenie działania na modelu zwierzęcym w porównaniu z wodnym roztworem pep6

186 929 tydu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że czas działania był taki sam jak czas dla zawiesiny do iniekcji, która zawierała osad embonianu peptydu w ulegającym degradacji biologicznej polimerze, takim jak kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego. Taki wynik był szczególnie nieoczekiwany ponieważ, jak to przedstawiono powyżej, dotychczas wystarczająco długie działanie miały jedynie formy medyczne o przedłużonym działaniu wytworzone w bardzo pracochłonny sposób, które zawierały substancję czynną w degradujących się biologicznie polimerach.

Było to także nieoczekiwane ponieważ, zgodnie z J. Pharm. Pharmavol. 47, 878-883 (1985), pirymetamina, pochodna 2,4-diaminopirymidyny, nie wykazywała żadnej różnicy w porównaniu z jej solą z kwasem embonowym, jeśli chodzi o zachowanie farmakokinetyczne, poziom w osoczu i AUC po podskórnej iniekcji u myszy.

Podobnie chlorowodorek imipraminy nie wykazywał żadnej różnicy w porównaniu z embonianem imipraminy po podaniu doustnym (Indian Journal of Physiology and Pharmacology, 25 94), 331-338 (1989). Zawiesiny do iniekcji krystalicznych niepeptydowych substancji leczniczych, takich jak prednisolon lub triamcinolon są znane w postaci o przedłużonym działaniu jak w przypadku zawiesiny krystalicznej soli cynkowej insuliny stosowanej do leczenia cukrzycy. Insulina składa się z 51 aminokwasów. Wszystkie ostatnio wymienione formy są krystaliczne, natomiast analiza dyfrakcyjna w promieniach Roentgena wykazała, że forma według wynalazku jest bezpostaciowa. Wielkość cząstek środka według wynalazku jest w zakresie 5 μη- - 200 pm. Emoonian ce1oorelixu o cząstkachooniżej 5 μηι wykzzywałoorszy efekt przedłużonego dzikłknia niż środek według wynalazku. Podobnie, emboniko cetrorelixu o wielkości cząstek powyżej 200 pm 'yzkkcyyał słabszy efekt przedłużonego działania niż środek według wynalazku.

Iooc zalety środka według wynalazku polegają na lepszej powtarzalności wyników, jakość leku wytwarzanego ze środkiem według wynalazku podlega zatem mniejszym zmianom.

Przykład 1

Przy równomolowym stosunku peptydu (obliczonym w stosunku do wolnej zasady) do kwasu embonowego łączy się wodny roztwór kwasu embonowego zawierający substancję alkaliczną w nadmiarze z roztworem octanu cetrorelixu wytrącając kwas embonowy w postaci żółtych kryształów. Po dodaniu rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu do pH 7-7,5 kwas embonowy rozpuścił się i wytrącił się z dekapeptydu jako sól - embonian cetrorelixu o stosunku molowym peptyd:kwas embonowy 2:1 (mol/mol). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono.

Przykład 2

Octan cetrorelixu i kwas embonowy rozpuszcza się w rówoomoloyzah proporcjach w dimctyloaaetαmidzie i roztwór wkrapla się do wody. Biały osad embonianu cetrorelixu o stosunku peptyd:kyas embonowy 2:1 (mol/mol) odsącza się i suszy.

Przykład 3

Cetrorelix i kwas embonowy w stosunku molowym 1:1,6 rozpuszcza się w mieszaninie dimetyloacetamidu i ewentualnie wody i roztwór wkrapla się do wody. Żółty osad odsącza się i suszy. Z otrzymanego osadu wytwarza się pastę z 72% etanolem, suszy się w 35°C i przesiewa się przez sito o wielkości oczek 80 do 125 pm.

Przykład 4

Alkaliczny roztwór embooikau dodaje się do wodno-etanolowego roztworu octanu peptydu w stosunku molowym peptyd^was embonowy 2:1. Biały osad odsącza się i suszy. Wysuszony osad zwilża się 50% etanolem, suszy się w suszarce próżniowej i przesiewa. Biały produkt zawiera cEbooika peptydu o stosunku 2:1 (mol/mol).

Przykład 5

Alkaliczny roztwór embonikau dodaje się do wodno-etanolowego roztworu octanu peptydu w stosunku molowym peptyd:kyas embonowy 1:1,6. Żółty osad odsącza się i . suszy. Wysuszony osad zwilża się 50% etanolem, suszy się w suszarce próżniowej w 35°C i przesiewa. Żółty produkt zawiera CEbooian peptydu o stosunku 2:1 (mol/mol) oraz nadmiar kwasu embonowego.

186 929

Eksperymenty na wykazanie okresu działania u zwierząt:

Zawiesiny osadów podano podskórnie samcom szczura w dawce 0,5 mg cetrorelixu/kg wagi ciała i po podaniu określono wpływ peptydu na poziom testosteronu w osoczu. Wpływ cetrorelixu polega na obniżaniu poziomu testosteronu. Jako wzorzec badano również zawiesinę do iniekcji, wytworzoną według DE 4023134 Al, która zawierała embonian peptydu w kopolimerach kwasu mlekowego i glikolowego. Okres działania cetrorelixu w postaci, która nie ma przedłużonego działania określono przez badanie wodnego roztworu octanu cetrorelixu. Figura 3 przedstawia wykres poziomów testosteronu przez 300 godzin oznaczonych u samców szczurów po podaniu wodnego roztworu octanu cetrorelixu (D-20761). Efekt supresji testosteronu uzyskuje się po 6 godzinach od podania. Supresję do poziomu 1 mg/ml można było jeszcze zauważyć u dwojga zwierząt przez 24 godzin i u trojga zwierząt w okresie do 48 godzin lub 2 dni.

Figura 2 przedstawia wykres poziomów testosteronu przez 300 godzin u 4 zwierząt (Nr 11-14) po podaniu takiej samej dawki cetrorelixu jak w zawiesinie embonianu cetrorelixu (D-20762) bez dodatków zagęszczających, wytworzonej według przykładu 1 (D-20762). Supresję testosteronu uzyskano również po 6 godzinach od podania, przy czym poziom wzrósł powyżej 1 mg/ml u jednego zwierzęcia po 192 godzinach (8 dni), a u pozostałych trojga supresja ma miejsce aż do 9-tego dnia.

Figura 4 przedstawia wykres poziomów testosteronu u szczurów, którym podano embonian według wynalazku (wielkość ziarna: 80 pm -125 fm).

Porównanie figur 2 i 3 z figurą 4 wykazuje zalety środka według wynalazku.

Przykład 6

Sól octanową D-22213 i kwas embonowy rozpuszcza się w dwumetyloacetamidzie w stosunku molowym 1:3. Roztwór wkrapla się do wody. Osad odfiltrowywuje się i suszy. Suchy osad zwilża się 70% etanolem, granuluje, suszy i przesiewa przez sito o rozmiarze otworów sita od 80 do 125 pm. Wytworzonymi cząstkami napełnia się fiolki.

Przykład 7

Roztwór embonianu alkalicznego dodaje się do wodnego etanolowego roztworu octanu D-22213. Stosunek molowy peptyd: kwas embonowy wynosi 1:3. Etanol usuwa się pod próżnią. Równoważną objętość izotonicznego wodnego roztworu mannitu dodaje się do zawiesiny wolnej od etanolu. Następnie zawiesinę suszy się przez wymrażanie. Wysuszony, wymrożony produkt może być ponownie zawieszony w wodzie jako zawiesina do iniekcji.

186 929

Cetrcrallx 0.5 mg/kg s.c. szczur

Project 5009 czas (w godz.)

Zwierzę nr 11 Zwierzę nr 12 Zwierzę nr 13 Zwierzę nr 14

Cetrorelix 0.5 mg/kg s.c. szczur

Roztwór D-20761 w nannltolu

Testosteron (ng/ml)

250 300

Projekt 5890 ^{CZ8S (} ^g°^d2·⁵

Zwierzę nr 16 Zwierzę nr 17 Zwierzę nr 18 Zwierzę nr 19 Zwierzę nr 20 hiri3 3

Zwierzę nr 17,18: 216 godzin, hemolityczna surowica

186 929

Testosteron (ng/ml)

Cetrorelix 0.5 mg/kg S.C. szczur

Zwierzę nr 31 Zwierzę nr 32 Zwierzę nr 33 Zwierzę nr 34

186 929

Rak sutka wywołany DMBA Leczenie Jedną dawką (10 mg/kg) s.c

Średni ciężar guza (g)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zawiesina do iniekcji, znamienna tym, że zawiera jako fazę rozproszoną czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998, o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 pm.
2. Sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, znamienny tym, że wprowadza się bezpośrednio czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 pm do farmakologicznie dopuszczalnej fazy ciekłej.

Wynalazek niniejszy dotyczy zawiesin do iniekcji długo działających zawierających terapeutycznie aktywne peptydy w postaci fizjologicznie dopuszczalnych, bezpostaciowych i krystalicznych soli w promieniach Roentgena, o niskiej rozpuszczalności i sposobu ich wytwarzania.

Peptydy mogą być stosowane w lecznictwie bezpiecznie i z wysoką biodostępnością często tylko po iniekcji pozajelitowej, ponieważ po podaniu doustnym ulegają enzymatycznej degradacji, przy podawaniu donosowym często tylko kilka procent dawki zostaje zaabsorbowane a po stosowaniu na skórę w ogóle nie zachodzi absorpcja.

Ponieważ peptydy mają bardzo krótki okres półtrwania w organizmie, leki peptydowe, np. analogi LHRH, takie jak tzw. superagoniści i agoniści LHRH, stosowane pozajelitowo, muszą być podawane codziennie, aby można było uzyskać żądany efekt, który w przypadku obu grup substancji polega na supresji LH i FSH.

U mężczyzn w wyniku tego zmniejsza się produkcja testosteronu, a u kobiet produkcja estradiolu spada poniżej określonej wartości. Określa się to terminem kastracji chemicznej.

Analogi LHRH obejmują superagonistów takich jak goserelina (INN) lub triptorelina (INN) jak i antagonistów, takich jak cetrorelix (INN), antide (INN) lub ganirelix (INN). Goserelina i jej synteza są opisane w Drugs of the Futurę, 5(4), (1980), str. 191. Buserelina i jej synteza są opisane w Drugs of the Future, 4(3), (1979), str. 173 i Drugs of Today, 21, (305), (1985). Dekapeptyl i jego synteza są opisane w Drugs of the Future, 3(9), (1978), str. 645. Leuprolid i jego synteza są przedstawione w Drugs of the Future, 7(12), (1982), str. 883.

Analiza B jest opisana na str. 13-26 GHRH-Analogues-The State of the Art (1993), Parthenon Publishing Groups Ed., B. Lunenfeld, V. Insler.

Usiłowano również uzyskać długo działające analogi LHRH w postaci preparatów o przedłużonym działaniu. Na przykład, w brytyjskim opisie patentowym nr 2 052 258 opisany jest środek, który zawiera analogi LHRH w postaci do iniekcji o przedłużonym działaniu i obejmuje sól cynkowąpeptydu, olej sezamowy i stearynian glinu.

Różnica między superagonistami i antagonistami polega na tym, że w przypadku superagonistów mechanizm sprzężenia zwrotnego prowadzi do efektu, który w pierwszych tygodniach terapii związany jest z niepożądanie wysokim uwalnianiem hormonu, zwanego reaktywacją choroby („flare up”), któremu można przeciwdziałać podając dodatkowe leki. Natomiast w przypadku antagonistów, z których jednym jest cetrorelix (INN), efekt farmakologiczny występuje bezpośrednio i nie towarzyszy mu reaktywacja choroby. Trwałe obniżenie poziomu hormonów płciowych we krwi jest standardową terapią w paliatywnym leczeniu raka prostaty i raka sutka prowadzonym w celu zmniejszenia wzrostu guza w nowotworach zależnych od hormonów płciowych a także w leczeniu endometriozy. Pod względem chemicznym supergoniści i antagoniści typu LHRH są nona- lub dekapeptydami.

186 929

Antagonistą LHRH, skutecznym w powyższych wskazaniach jest cetrorelix, dekapeptyd o sekwencji aminokwasowej Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂.

Jego synteza i własności farmakologiczne są opisane w EP 299 402. Stwierdzono, że octan cetrorelixu jest solą fizjologicznie dopuszczalną. Stwierdzono na podstawie badań przedklinicznych i klinicznych, że wodny roztwór octanu cetrorelixu musi być podawany codziennie aby można było uzyskać obniżenie poziomu hormonów, testosteronu lub estradiolu w odpowiednim zakresie aż do następnej iniekcji. Czasu działania nie można przedłużyć, gdy osiągnięta została dawka progowa, ale wydłużenie przerwy między podaniami do jednego tygodnia byłoby krokiem naprzód dla przewlekle chorych i niehospitalizowanych pacjentów.

Stan techniki dotyczący stosowania analogów LHRH obejmuje codzienne podawanie roztworu soli rozpuszczalnych w wodzie w iniekcji lub wielokrotne donosowe stosowanie codziennie octanu busereliny w postaci kropli donosowych (donosowy Suprefact) lub octanu nafareliny w postaci kropli donosowych, które znajdują się tylko na rynku w USA. Jak to opisano powyżej, wadą tych postaci farmaceutycznych jest konieczność ich częstego stosowania. Iniekcje mogą być wykonane tylko przez lekarza, a krople donosowe muszą być stosowane kilka razy dziennie. Obie formy farmaceutyczne są słabo dostosowane do leczenia chorób przewlekłych.

W opisie DE-OS 42 23 282.1 opisany jest sposób wytwarzania preparatów o przedłużonym działaniu embonianu cetrorelixu przez mikrokapsułkowanie. Implanty są formą medyczną, która pozwala na dłuższe przerwy między stosowaniem. Przykładowo, cylinderek z kopolimeru poli(kwasu mlekowego-kwasu glikolowego) ulegający biologicznej degradacji, zawierający octan gosereliny, wszczepiany pod skórę, może skutecznie obniżyć poziom testosteronu (Zoladex depot). Również przez comiesięczną iniekcję zawiesiny ulegających biologicznej degradacji cząstek polimeru zawierających substancję aktywną -octan leuproreliny, skutecznie obniża się poziom hormonów płciowych we krwi w tym okresie (Enantone Monatsdepot®) .

W następujących patentach lub zgłoszeniach patentowych opisane są obie formy o przedłużonym działaniu. Poniżej przedstawione są ich oczywiste wady obok zalet polegających na przerwach między podaniami.

W opisie patentowym EP 0 058 481 opisana jest kompozycja i preparat w formie implantów, które sprzedawane są pod nazwą handlową Zoladex®. Wadą tej formy jest kosztowny proces wytwarzania cylinderków, który wymaga stosowania specjalnych wytłaczarek i pakowarek, które wstawiają cylinderki do specjalnie zaprojektowanych strzykawek z wyjątkowo grubą kaniulą. Kształt cylinderka, który ma średnicą 1 mm i długość kilka mm powoduje duży ból i powstawanie krwiaków u pacjenta podczas wszczepiania. Pożądana jest forma użytkowa, której stosowanie jest mniej bolesne.

W opisie patentowym EP 0 052 510 opisana jest kompozycja i preparat mikrocząsteczek, z np. octanem nafareliny. W obecności chlorowanych węglowodorów substancję aktywną wprowadza się do kopolimerów kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. W tej kompozycji nie można pominąć stosowania węglowodorów, ponieważ tylko w nich rozpuszczają się polimery, które charakteryzuje właściwość biodegradacji niezbędnej in vivo. Wadą wytwarzanych w ten sposób preparatów medycznych jest wysoka zawartość pozostającego rozpuszczalnika, około 1000 ppm. Zgodnie z ostatnim stanem wiedzy chlorowane węglowodory są rakotwórcze i według propozycji Farmakopei Europejskiej na dzień dzisiejszy resztkowa zawartość rozpuszczalnika w surowcach i lekach powinna być ograniczona do < 50 ppm (Pharm. Europe, vol. nr 1, marzec 1992). Wadą sposobu jest również mała ilość substancji czynnej, którą wprowadza się do mikrokapsułek, co wiąże się ze stratami peptydu w fazie wodnej, która jest istotną fazą w procesie.

Zmniejszenie resztkowej zawartości rozpuszczalnika poniżej tej wartości progowej, pożądane z punktu widzenia bezpieczności leku, jeśli w ogólne jest możliwe, to jedynie na drodze uciążliwej obróbki końcowej. Przykładowo, Syntex zgłosił proces zmniejszania resztkowej zawartości rozpuszczalnika za pomocą subkrytycznego CO₂.

Według DE 40 23 134 Al stosuje się podobny do opisanego powyżej proces włączania peptydu do polimerów ulegających degradacji biologicznej, typu kopolimerów kwasu mleko4

186 929 wego i glikolowego. Według tego zgłoszenia, aby zmniejszyć duże straty substancji aktywnej zamiast wprowadzania octanu peptydu do poliestru stosuje się sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie. Jako takie nierozpuszczalne w wodzie sole wymienia się pamoesany, estry kwasu garbnikowego, stearyniany i palmityniany.

Jak już opisano, wadą sposobu jest konieczność stosowania rakotwórczych węglowodorów i problem nieakceptowalnej fizjologicznie resztkowej zawartości rozpuszczalników chlorometanu lub chloroformu.

W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 145 240 opisane są inne sposoby wprowadzania rozpuszczalnych w wodzie soli peptydów. W skomplikowanym procesie substancję czynną wprowadza się ze znacznymi stratami z jej wodnego roztworu do ulegających degradacji biologicznej kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego na drodze wielokrotnego wytwarzania emulsji. Wadą tego sposobu jest także stosowanie chlorowanych węglowodorów.

Zgodnie z europejskim opisem patentowym EP 505 966 octan busereliny wprowadza się do kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego przez suszenie rozpyłowe roztworu substancja czynna-polimer, zawierającego chlorowane węglowodory. W tym procesie wadą jest także stosowanie rakotwórczych chlorowęglowodorów jako rozpuszczalników.

Stosowanie chlorowęglowodorów stanowi nie tylko wadę związaną z wysoką zawartością resztkowych węglowodorów w formach medycznych, ale także, z ekologicznego punktu widzenia, stwarza problem przeniesienia tych rozpuszczalników z miejsca wytwarzania i zagrożenia dla pracowników.

Zgodnie z publikacją międzynarodową WO 9214 449 łatwo rozpuszczalne peptydy, takie jak hormon wzrostu, wprowadza się np. do kwasu laurynowego przez zmieszanie substancji czynnej z kwasem laurynowym, stopienie i rozdrobnienie mieszaniny po oziębieniu na cząstki 100 μιη. Według patentu USA nr 5,137,669 w ten sam sposób wytwarza się formy 0 przedłużonym działaniu z agonistami LHRH, wytworzone cząstki wstrzykuje się w postaci zawiesiny, a substancja czynna uwalnia się z nich w spowolniony sposób. Wspólną cechą obu preparatów jest potrzeba stosowania nośników, aby uzyskać przedłużone uwalnianie substancji czynnej i otrzymywanie w bardzo pracochłonnym procesie tylko preparatów do iniekcji. Dotychczas nie można było wykazać tolerancji podłoży tłuszczowych, ich niezawodności 1 powtarzalnego uwalniania substancji czynnej. W przypadku odkładania się tłuszczu w miejscu stosowania w formie kapsułek mogą wystąpić efekty uboczne, których nie można tolerować przy przewlekłym długotrwałym leczeniu przez kilka lat.

Z niemieckiego opisu patentowego DE 3430852 znana jest synteza nowego poliestru, który jest polioloestrem na przykład glukozy z kwasem mlekowym i kwasem glikolowym, który służy do osiągnięcia żądanego profilu uwalniania substancji czynnej dla mesylanu bromokryptyny, substancji czynnej, którą bardzo trudno jest przygotować w formie o przedłużonym działaniu. W tym przypadku konieczne było prowadzenie obszernych i kosztownych badań i prób toksykologicznych aby wytworzyć formę o przedłużonym działaniu z dostatecznie długim czasem działania, ponieważ było to jasne, że żadna inna prostsza i tańsza forma medyczna nie prowadzi do tego samego celu.

Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych słabo rozpuszczalnych soli leków stosuje się często kwas embonowy (kwas 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naitowy) (Rómpss Chemie-Lexikon, Stuttgart, 1976, str. 1007).

Nieoczekiwanie okazało się, że przez zastosowanie soli kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 (im do wytwarzania zawiesiny do iniekcji otrzymuje się środki lecznicze, które mają korzystne, przedłużone działanie i nieoczekiwanie wykazują lepszy efekt bez użycia ulegających biologicznej degradacji polimerów lub tłuszczów. Nie tylko osiągnięto przedłużony czas działania, który zmierzono czasem trwania supresji hormonu, ale stwierdzono także zahamowanie wzrostu guza w niezwykle dużym stopniu.