PL183812B1

PL183812B1 - Nowe chlorki alkoksymetyloamoniowe pochodne aminoestrów kwasu p-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)- fenylopropionowego

Info

Publication number: PL183812B1
Application number: PL96317585A
Authority: PL
Inventors: Małgorzata Oświęcimska; Stanisław Witek; Andrzej Kwiatkowski
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 1996-12-17
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 2002-07-31
Also published as: PL317585A1

Abstract

Nowe chlorki alkoksymetyloamoniowe pochodne aminoestrów kwasu β-(3,5-όΐ- -t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri i R2 oznaczają rodnik metylowy lub Ri i R2 wraz z atomem azotu stanowią pierścień morfolinowy, zaś R oznacza CnH2n+i, w którym n równa się 8, 10, 12, 14, 16.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki z grupy soli alkoksymetylo-amoniowych pochodnych kwasu P-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego, które wykazują działanie zapobiegające oksydacji błon biologicznych oraz działanie inhibicyjne w stosunku do drożdży Saccharomyces cerevisiae.

Związki te zawierają długą hydrofobową część w postaci łańcucha alkoksymetylowego i fragment antyutleniacza w postaci fenolu z zawadą przestrzenną w formie podstawnika 2,6di-t-butylo-4-hydroksyfenylowego o własnościach zmiatacza wolnych rodników.

Znane są zmiatacze wolnych rodników z grupy fenoli z zawadą przestrzenną, na przykład 2,6-di-t-butylo-p-krezol (BHT), czy tokoferole, o różnym zastosowaniu jako antyutleniacze. Znane są również związki posiadające w swojej strukturze podstawnik alkoksymetylowy przy azocie, charakteryzujące się silnym działaniem grzybobójczym, bakteriobójczym i glonobójczym, oddziałujące na błony biologiczne oraz znane jako związki powierzchniowo czynne.

Wynalazek dotyczy nowych chlorków alkoksymetyloamoniowych pochodnych aminoestrów kwasu P-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R1 i R2 oznaczają rodnik metylowy lub R1 i R2 wraz z atomem azotu oznaczają pierścień morfolinowy, zaś R oznacza CnH2n+1, w którym n równa się 8, 10, 12, 14, 16.

Korzystne związki o wzorze przedstawionym na rysunku obejmują chlorki

N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-N,N-dimetylo-N-alkoksymetyloamoniowe, oraz chlorki N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)-fenyloetylokarboetoksy-Nalkoksymetylomorfoliniowe.

Związki według wynalazku otrzymano działaniem eterów chlorometylo-alkilowych na ester 2-aminoetylowy kwasu p-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego, otrzymany w reakcji transestryfikacji estru metylowego kwasu P-(3,5-di-t-butylo-4hydroksy)fenylopropionowego N,N-dimetyloaminoetanolem lub N-morfolinonoetanolem. Potrzebne do reakcji czwartorzędowania etery chlorometyloakilowe otrzymano w reakcji odpowiedniego alkoholu alifatycznego z paraformaldehydem prowadzonej w obecności suchego gazowego chlorowodoru jako katalizatora reakcji.

Tlen jest pierwiastkiem niezbędnym do życia, jednakże w trakcie jego redukcji w organizmie powstają tzw. reaktywne formy tlenu. Reaktywne formy tlenu oddziaływują na wszystkie składniki komórek powodując m. in. peroksydację lipidów błon, inaktywację enzymów i białek transportowych, uszkodzenie i pęknięcie nici DNA, powstawanie mutacji, agregację płytek krwi, lizę erytrocytów oraz utlenianie hemoglobiny. Uważa się, że są one odpowiedzialne za powstawanie chorób typu miażdżyca, cukrzyca, nowotwory, choroby ośrodkowego układu nerwowego np. stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona oraz starzenie się organizmu.

Nowe związki chronią komórki przed reaktywnymi formami tlenu i zapobiegają utlenieniu lipidów błonowych, a ich czynność biologiczna zależy od długości łańcucha alkoksy183 812 metylenowego. Najwyższą aktywność wykazuje chlorek N-(3,5-di-t-butylo-4hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-N,N-dimetylo-N-dodecyloksymetyloamoniowy oraz chlorek N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-N-tetradecyloksymetylo-N-morfbliniowy.

Związki według wynalazku mają zdolność kotwiczenia w błonie komórkowej chroniąc ją przed atakiem wolnych rodników tlenowych, a przez to eliminują patologiczne zmiany organizmu i zapobiegają szeregu rodnikozależnym chorobom.

Sposób otrzymania pochodnych według wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania.

Synteza estru metylowego kwasu β-(3,5-di-t-bytylo-4-hydrbksy)fenyloprbpibnowegb (I).

Do 103 g (0,5 mola) Z^-di-t-butylofenolu rozpuszczonego w 5θ ml dimetyloformamidu (DMF) dodaje się 0,8 g (0,1 mola) LiH i po około 15 minutach wkropla się przy mieszaniu 43 g (0,5 mola) akrylanu metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin w temperaturze 130°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zawartość kolby wlano do zlewki zawierającej 250 ml wody i zakwaszono stężonym HC1, a następnie przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano eterem dietylowym (3x50 ml). Po odpędzeniu eteru dietylowego na wyparce rotacyjnej do sucha uzyskuje się gęsty olej powoli krystalizujący. Surowy produkt odsączono i odmyto zimnym heksanem (3x20 ml). Otrzymano 118,6 g produktu, co stanowi 81% wydajności teoretycznej. Jasno żółty proszek o temperaturze topnienia 62-63°C.

Widmo ‘H NMR : (300MHz, CDCb, δ ppm); 1,427(18H, s, t-Bu); 2,576-2,629 (2H, t, -CH₂COO-); 2,844-2,897(2H, t, Ar-CH₂); 3,698 (3H, s, -CH₃); 4,164-4,200(2H, t, -COOCH₂-); 5,069 (1H, s, OH); 6,989(2H, s, Ar).

Transestryfikacja I aminoalkoholami

1. Synteza estru 2- dimetyloaminoetylowego (II)

Do 14,6 g (0,05 mola) I dodaje się 10 g (0,1 mola) N,N-dimetyloaminoetanolu i katalityczną ilość NaOH. Mieszaninę ogrzewano na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C przez 2 godz., następnie w temperaturze 80°C przez 1,5 godz., oraz w temperaturze 90°C przez 1 godz., odpędzając jednocześnie powstający w trakcie reakcji metanol. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i wlano do rozdzielacza, dodano 200 ml wody i całość ekstrahowano eterem dietylowym (3x50 ml). Roztwór eterowy suszono bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu przez roztwór eterowy przepuszczono gazowy chlorowodór. Otrzymany chlorowodorek odsączano i przemyto niewielką ilością bezwodnego eteru. Po wysuszeniu otrzymano 7,4 g chlorowodorku. Biały proszek o temperaturze topnienia 172-173°C. Otrzymany chlorowodorek rozpuszczono w wodzie i rozłożono nasyconym roztworem NaHC03. Wydzielony osad wolnego aminoestru odsączono i suszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano 6,4 g produktu co stanowi 38% wydajności teoretycznej. Kremowy proszek o temperaturze topnienia 64-65°C.

Widmo 'H NMR aminoestru II: (300 MHz, CDCl 3, δ ppm); 1,426 (18H, s, t-Bu); 2,271 (6H, s, N(CH3)2; 2,533-2,571 (2H, t, -CH2N); 2,603-2,656 (2H, t, -CH2COO); 2,843-2,869 (2H, t, At-CH2); 4,163-4,201 (2H, t, COOCH2); 5,064 (1H, s, OH); 6,986 (2H, s, Ar).

2. Synteza estru 2-(N-morfblino)etylowegb (HI).

Otrzymuje się go analogicznie jak powyżej w reakcji transestryfikacji 0.5 mola I z 0. 1 mola 2-(N-morfolino)etanolem. W wyniku reakcji otrzymano 9,3 g chlorowodorku aminoestru. Biały proszek o temperaturze topnienia 176-178°C, a po rozłożeniu 8,1 g aminoestru III co stanowi 41% wydajności tepretycznej. Kremowy proszek o temperaturze topnienia 59-61°C.

Widmo ‘H NMR aminoestru III: (300 MHz, CDCb, δ ppm); 1,429 (18H, s, t-Bu); 2,4972,565 (6H, m, -CH2-N(CH2b; 2,606-2,631 (2H, t, -CH₂COO); 2,842-2,895 (2H, t, Ar-CH₂-); 3,706-3,737 (4H, m, -CH2-0-CH2-); 4,165-4,202 (2H, t, COOCH2-); 5,067 (1H, s, OH); 6,987 (2H, s, Ar). Synteza chlorku N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenyloetylokarbbetbksy-N,N-dimetylo-N-dodecylOksymetyloamoniowe-go.

1,2 g (0,0035 mola) aminoestru II rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego eteru dietylowego i dodaje się 0.0035 mola roztworu benzenowego eteru dodecylo-chlorometylowego. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, od4

183 812 myto eterem etylowym. Otrzymano 0,9 g produktu co stanowi 47% wydajności teoretycznej. Biały proszek o temperaturze topnienia 185-187°C.

Widmo *H NMR: (300 MHz, CDC1₃, δ ppm); 0,879 (3H, t, CH₃-alkil); 1,260 (20H, s, (CH₂)i0); 1,429 (18H, s, t-Bu); 1,557-1,636 (2H, m, -OCH₂-alkil); 2,172 (6H, s, -N(CH₃)2); 2,614-2,667 (2H, t, -CH₂N); 2,797-2,902 (4H, m, Ar-CH2-H2-); 3,285 (2H, s, N-CHr -O-alkil); 3,832 (2H, t, -COOCH2-); 4,901 (1H, s, OH); 6,987 (2H, s, Ar).

Synteza chlorku N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-N-dodecyloksymetylomorfoliniowego.

Otrzymuje się go analogicznie jak powyżej w reakcji czwartorzędowania równomolowych ilości (0,0035 mola) aminoestru III eterem dodecylochlorometylowyon. W wyniku reakcji otrzymano 1.03 g produktu, co stanowi 48% wydajności teoretycznej. Biały proszek o temperaturze topnienia 182-184°C.

Widmo 'H NMR: (300 MH2, CDCl₃, δ ppm); 0,883 (3H, t, CH₃-alkil); 1,261 (20H, s, (CH2)10); 1,428 (18H, s, t-Bu); 1,558-1,638 (2H, m, -OCH2-alkil); 2,538-2,634 (6H, m, -CH2-N(CH2)2-); 2,811-2,899 (4H, m, Ar-CH2-H2-); 3,286 (2H, s, N-CH2-0-alkil); 3,705-3,736 (4H, m, -CH2OCH2-); 4,167-4,204 (2H, t, COOCH2-); 5,069 (1H, s, OH); 6,988 (2H, s, Ar).

Tabela 1

Własności związków objętych wzorem ogólnym przedstawionym na rysunku

Lp	R1	R2	n	Temp.top., °C
1	CH3	CH3	8	184 - 185,5
2	CH3	CH3	10	186-187
3	CH3	CH3	12	187-188
4	CH3	CH3	14	188 -189
5	CH3	CH3	16	188,5-190
6	-ch₂ch₂- o -ch₂ch₂-	8	174- - 176
7	-CH2CH₂- O -CH2CH2-	10	176-178
8	-CH2CH2-O-CH2CH;,-	12	182 - 184
9	-CH2CH2- O -CH₂CH₂-	14	178 - 180
10	-ch₂ch₂- o -ch-₂ch₂-	16	180- 181,5

CH^RjCOOCKjCI^N /^R!

—Rj \:h₂or cr

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Nowe chlorki alkoksymetyloamoniowe pochodne aminoestrów kwasu [3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 i R2 oznaczają rodnik metylowy lub R1 i R2 wraz z atomem azotu stanowią, pierścień morfolinowy, zaś R oznacza CnH2n+1, w którym n równa się 8, 10, 12, 14, 16.