PL183180B1 - (azetydin-1-nylalkyl)lactams as antagonists of tachykinins - Google Patents

(azetydin-1-nylalkyl)lactams as antagonists of tachykinins

Info

Publication number
PL183180B1
PL183180B1 PL95318534A PL31853495A PL183180B1 PL 183180 B1 PL183180 B1 PL 183180B1 PL 95318534 A PL95318534 A PL 95318534A PL 31853495 A PL31853495 A PL 31853495A PL 183180 B1 PL183180 B1 PL 183180B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
group
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PL95318534A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL318534A1 (en
Inventor
Alexander R. Mackenzie
Donald S. Middleton
Allan P. Marchington
Sandra D. Meadows
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Priority claimed from PCT/EP1995/003054 external-priority patent/WO1996005193A1/en
Publication of PL318534A1 publication Critical patent/PL318534A1/en
Publication of PL183180B1 publication Critical patent/PL183180B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Abstract

1 . Nowe pochodne (azetydyn-1 -yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza C1 -C6 -aikil podstawiony C 3-C 7-cykloalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym fe- nyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej C1 -C4-alkil, atom chlorowca, C1-C 4-alkoksyl, fenyl, C 2-C5 -alkanoil, fluoro-C1 -C 4-alkil i grupe -SO2N(C1 -C4-alkil)2; a C 3-C7-cy- kloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej C1 -C 4 -alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CO NR3 R4 , -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3 R4, imidazol lub grupe o wzorze R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C1 -C 4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C1-C 4-alkoksylem; R5 i R6 niezaleznie oznaczajaatom wodoru lub C1 -C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydro- ksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 2-C5 -alknoiloksyl; X oznacza C1 -C4-alkilen; X1 ozna- cza bezposrednie wiazanie; X2 oznacza bezposrednie wiazanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(C 1 -C4 -alkoksyl), CHNH(C1 -C4 -alkil), CHN(C1 -C4 -alkil)2 , CHNR5 SO2 (C1 -C4 -alkil), O, S(O)p, NH, N(C1 -C4 -alkil), NSO2 (C1 -C4-alkil), NSO2 NH2 , NSO2 NH(C1 -C4 -alkil), NSO2 NH(C1 -C4 -alkil)2 , NCONH2 , NCONH(C1 -C 4-alkil), NCON(C1 -C4-alkil) 2 lub NC02(C1 -C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niz metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopusz- czalne sole. PL PL PL PL PL PL PL1. New derivatives of (azetidin-1-ylalkyl) lactams of general formula (I) in which R is C1-C6-akyl substituted with C3-C7-cycloalkyl, phenyl or pyridyl, where phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C1-C4-alkyl, halogen, C1-C4-alkoxy, phenyl, C2-C5-alkanoyl, fluoro-C1-C4-alkyl and -SO2N (C1-C4-alkyl) 2; and the C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro; R1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R2 is -CO NR3 R4, -CONH (C3-C7-cycloalkyl) -, -NR3 R4, imidazole or the group of formula R3 and R4 are independently hydrogen or C1-C4-alkyl optionally substituted with hydroxyl or C1-C 4- alkoxy; R5 and R6 are independently hydrogen or C1 -C4-alkyl; R7 is hydrogen, hydroxyl, or phenyl; R8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5alkyoyloxy; X is C1 -C4-alkylene; X1 means direct binding; X2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH), CH (C1 -C4-alkoxy), CHNH (C1 -C4 -alkyl), CHN (C1 -C4 -alkyl) 2, CHNR5 SO2 (C1 -C4 -alkyl), O, S (O) p, NH, N (C1 -C4 -alkyl), NSO2 (C1 -C4-alkyl), NSO2 NH2, NSO2 NH (C1 -C4 -alkyl), NSO2 NH (C1 -C4 -alkyl) 2, NCONH2, NCONH (C1-C4-alkyl), NCON (C1-C4-alkyl) 2, or NC02 (C1 -C4-alkyl); n is 1 or 2 when W is not methylene and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne (azetydyn-l-ylo-alkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny zawierający te nowe pochodne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamów będące antagonistami tachykinin. Nowe związki pośrednie są użyteczne do wytwarzania nowych pochodnych (azetydyn-l-ylo-alkilo)laktamów.The present invention relates to novel (azetidin-1-yl-alkyl) lactam derivatives, novel intermediates and a pharmaceutical composition containing these new (azetidin-1-ylalkyl) lactam antagonist tachykinin derivatives. The new intermediates are useful in the preparation of new (azetidin-1-yl-alkyl) lactam derivatives.

W europejskim opisie patentowym nr 512901 ujawniono policykliczne aminy oraz ich enancjomery wykazujące czynność antagonistów względem receptorów neurokininy.EP 512901 discloses polycyclic amines and their enantiomers having antagonist activity at neurokinin receptors.

Omawiane pochodne azetydynyloalkilolaktamów są antagonistami tachykinin, w tym NKA, NKB i substancji P, działającymi przy ludzkich receptorach neurokininy-1 (NKj), neurkininy-2 (NK2) lub neurokininy-3 (NK3) lub ich połączenia. Te pochodne są zatem użyteczne w profilaktyce lub leczeniu chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma lub zapalenie jelit, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak lęk, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak czynnościowa choroba jelit, zespół nadwrażliwego jelita, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nietrzymanie kału, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, zaburzeń układu moczowo-płciowego, takich jak nietrzymanie moczu, hiperrefleksja lub zapalenie pęcherza, schorzeń płuc, takich jak przewlekła choroba niedrożności dróg oddechowych, alergii, takich jak wyprysk, kontaktowe zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, zaburzeń na tle nadwrażliwości, takich jak skutki poparzenia sumakiem, chorób na tle skurczu naczyń, takich jak dusznica i choroba Reynauda,These azetidinylalkyl lactam derivatives are antagonists of tachykinins, including NKA, NKB and substance P, acting at human neurokinin-1 (NKj), neurkinin-2 (NK 2 ) or neurokinin-3 (NK 3 ) receptors or combinations thereof. These derivatives are therefore useful in the prophylaxis or treatment of inflammatory diseases such as arthritis, psoriasis, asthma or enteritis, central nervous system (CNS) disorders such as anxiety, depression, dementia or psychosis, gastrointestinal disorders such as functional bowel disease, irritable bowel syndrome, reflux oesophagitis, faecal incontinence, colitis or Crohn's disease, genitourinary disorders such as urinary incontinence, hyperreflexia or cystitis, lung conditions such as chronic obstructive airway disease , allergies such as eczema, contact dermatitis or rhinitis, hypersensitivity disorders such as the effects of sumac burn, vasoconstriction diseases such as angina and Raynaud's disease

183 180 chorób fibrotycznych lub kolagenoz, takich jak twierdza skóry lub motylica eozynochłonna, dystrofii odruchowych, takich jak zespół bark-ręka, zaburzeń na tle uzależnienia, takich jak alkoholizm, zaburzeń somatycznych na tle stresu, neuropatii obwodowych, takich jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia, kauzalgia, neuropatia bólowa, oparzenie, nerwoból opryszczkowy i nerwoból poopryszczkowy, zaburzeń neuropatologicznych, takich jak choroba Alzheimera lub stwardnienie rozsiane, zaburzeń związanych ze wzmożoną lub osłabioną odpowiedzią immunologiczną, takich jak toczeń rumieniowy, chorób reumatycznych, takich jak gościec mięśniowościęgnisty, względnie wymiotów, kaszlu, ostrego lub przewlekłego bólu lub migreny.183 180 fibrotic diseases or collagen diseases such as skin fortress or eosinophils, reflex dystrophies such as shoulder-hand syndrome, addiction disorders such as alcoholism, stress somatic disorders, peripheral neuropathies such as diabetic neuropathy, neuralgia, causalgia, neuropathy pain, burn, herpetic neuralgia and post-herpetic neuralgia, neuropathological disorders such as Alzheimer's disease or multiple sclerosis, disorders associated with an increased or weakened immune response, such as lupus erythematosus, rheumatic diseases such as rheumatism, vomiting, or , acute or chronic pain or migraine.

Omawiane pochodne są szczególnie silnie działającymi i selektywnymi antagonistami tachykinin, w tym NKA, NKB i substancj i P, oddziaływującymi przy ludzkich receptorach NK2. Są one szczególnie użyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelit, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (oun), takich jak lęk, depresja , otępienie lub psychoza, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak czynnościowa choroba jelit, zespół nadwrażliwego jelita, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nietrzymanie kału zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, zaburzeń układu moczowo-płciowego, takich jak nietrzymanie moczu lub zapalenie pęcherza, schorzeń płuc, takich jak przewlekła choroba niedrożności dróg oddechowych, alergii, takich jak wyprysk, kontaktowe zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, zaburzeń na tle nadwrażliwości, takich jak skutki poparzenia sumakiem jadowitym, neuropatii obwodowych, takich jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia, kauzalgia, neuropatia bólowa, oparzenie, nerwoból opryszczkowy i nerwoból poopryszczkowy, a także kaszlu i ostrego lub przewlekłego bólu.These derivatives are particularly potent and selective antagonists of tachykinins, including NKA, NKB and substance P, which interact at human NK 2 receptors. They are particularly useful in the prevention and treatment of inflammatory diseases such as arthritis, psoriasis, asthma and enteritis, central nervous system (CNS) disorders such as anxiety, depression, dementia or psychosis, gastrointestinal disorders such as functional bowel disease, irritable bowel syndrome, reflux oesophagitis, fecal incontinence, colitis or Crohn's disease, genitourinary disorders such as urinary incontinence or cystitis, lung conditions such as chronic obstructive airway disease, allergies such as such as eczema, contact dermatitis or rhinitis, hypersensitivity disorders such as the effects of poison ivy burn, peripheral neuropathies such as diabetic neuropathy, neuralgia, causalgia, pain neuropathy, burn, herpetic neuralgia and post-herpetic neuralgia, as well as cough and acute or chronic pain.

Nieoczekiwanie okazało się, że szczególnie silnie działającymi i selektywnymi antagonistami tachykinin są nowe pochodne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze,Unexpectedly, it turned out that the new (azetidin-1-ylalkyl) lactam derivatives of the general formula are particularly potent and selective tachykinin antagonists,

O (I) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COOH, -COO(C1-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil, fenyl i pirydyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alaknoil, fluoro-CrC4-alkil i grupę -SO2N(CrC4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorzeO (I) where R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of -COOH, -COO (C 1 -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl and pyridyl, wherein phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alakoyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ; and C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula

lub R9)or R 9 )

183 180183 180

R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C rC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, ewentualanie podstawiony 3 atomami i fluoru Ci-C4-alkil C3-C7-cykloalkilo-Ci-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; R9 oznacza -NR5R6, -NR5COR5, -NR5(SO2-CrC4-alkil) lub -NR5COO(CrC4-alkil); X oznacza C !-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHR9, O, S(O) NR5, N(C3-C7-cykloalkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R\ NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.R 3 and R 4 independently represent hydrogen or Ci-C4-alkyl optionally substituted by hydroxy or C, -C 4 alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen, optionally substituted with 3 atoms, and fluoro C 1 -C 4 -alkyl C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; R 9 is -NR 5 R 6, -NR 5 COR 5, -NR 5 (SO 2 C r C 4 alkyl) or -NR 5 COO (CrC4-alkyl); X is C1 -C4-alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH) CH (-C 4 alkoxy), CHCO 2 H, CHCO 2 (C r C 4 alkyl), CH (benzoxazol-2-yl), CHR 9, O, S (O) NR 5 , N (C3-C7-cycloalkyl), NSO2 (C1 -C4-alkyl), NSO2NR 5 R 6 , NSO2 (morpholino), NCONR 5 R \ NCOR 5 , NCO (phenyl) or NCO 2 (C r- C 4 -alkyl ); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Korzystnie są związki, w których R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C i -C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub pirydylem; przy czym C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 - 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C|-C4-alkil i atom fluoru.Compounds in which R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with -COOH, -COO (C 1 -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or pyridyl are preferred; wherein C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro.

Korzystniejszymi związkami są związki, w których R oznacza C]-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(Ć]-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród Ci-C4-alkilu, atomu chlorowca, CrC4-alkoksylu, fenylu, C2-C5-alkanoilu, fluoro- C]-C4-alkilu i grupy -SO2N(Ci-C4-alkil)2 lub pirydylem.More preferred compounds are those where R is C] -C 6 -alkyl substituted with -COOH, -COO (C] -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro, phenyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C 1 -C 4 -alkyl, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alkanoyl, fluoro C] -C 4 -alkyl and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or pyridyl.

Jeszcze korzystniejszymi związkami są związki, w których R oznacza C(-C6-alkil podstawiony -COOH, COO(C(-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1 -2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 -2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, trifluorometyl, acetyl, -SO2N(CH3)2 i fenyl lub piiydynylem.Even more preferred compounds are those in which R is C ( -C 6 -alkyl substituted with -COOH, COO (C ( -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and fluoro, phenyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, fluoro, chloro, methoxy, trifluoromethyl, acetyl, -SO 2 N (CH 3 ) 2, and phenyl or pyridinyl.

Szczególnie korzystnymi związkami są związki, w których R oznacza 5-karboksypentyl, 5-t-butoksykarbonylopentyl, cyklopropylometyl, dicyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-metylocykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cyklohepylometyl, benzyl, 2-metylobenzyl, 3-metylobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-trifluorometylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 3-acetylobenzyl, 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)benzyl, 4-fenylobenzyl, 1-fenyloetyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl lub 4-pirydynylometyl.Particularly preferred compounds are compounds where R is 5-carboxypentyl, 5-t-butoxycarbonylopentyl, cyclopropylmethyl, dicyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methylcyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylpropicetyl, 2-methylcyclohexylmethyl, 2-methylcyclohexylmethyl 1-cyclohexylethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclohepylmethyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 3,5-dichloromethyl (trifluoromethyl) benzyl, 3-acetylbenzyl, 3- (N, N-dimethylsulfamoyl) benzyl, 4-phenylbenzyl, 1-phenylethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl or 4-pyridinylmethyl.

Najkorzystniejszymi związkami sązwiązki, w których R oznacza cyklopropylometyl, dicyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, cykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, cykloheptylometyl lub benzyl.The most preferred compounds are those in which R is cyclopropylmethyl, dicyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2,2-dicyclopropylethyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl or benzyl.

Korzystne sązwiązki, w których R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca.Compounds in which R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms are preferred.

Korzystniejszymi związkami sązwiązki, w których R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub chloru.More preferred compounds are those wherein R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 fluorine or chlorine atoms.

Najkorzystniejszymi związkami sązwiązki, w których R1 oznacza fenyl, 3,4-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl.The most preferred compounds are those in which R 1 is phenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl or 3,4-dichlorophenyl.

Jeszcze korzystniejsze sązwiązki, w których R1 oznacza 3,4-difluorofenyl„ 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl.Even more preferred are compounds in which R 1 is 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl or 3,4-dichlorophenyl.

Korzystne są związki, w których R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorzeCompounds in which R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula

183 180183 180

R3 i R4 niezależnie oznaczają Cj-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub CrC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ć1-C4-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru lub C3-C7-cykloalkilo- C]-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CH^j-ą-alkiloksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2-CrC4-alkil), CHNR5COO(CrC4-alkil), O, S(O)p, NR5, NSO2(C]-C4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(C1-C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2.R 3 and R 4 independently represent C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 3 fluoro substituents, or C 3 -C 7 cycloalkyl-C] -C 4 alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; W is methylene, CH (OH), CH2J-α-alkyloxy), CHCO2H, CHCO2 (C1-C4-alkyl), CH (benzoxazol-2-yl), CHNR 5 R 6 , CHNR 5 COR 5 , CHNR 5 (SO2 -C 1 C 4 -alkyl), CHNR 5 COO (C 1 -C 4 -alkyl), O, S (O) p, NR 5 , NSO2 (C] -C 4 -alkyl), NSO 2 NR 5 R 6 , NSO2 (morpholino ), NCONR 5 R 6 , NCOR 5 , NCO (phenyl) or NCO 2 (C 1 -C 4 -alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2.

Korzystniejszymi związkami są związki, w których R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorzeMore preferred compounds are compounds in which R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula

OR3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i C t -C4-alki 1 podstawiony hydroksylem lub metoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub cyklopropylometyl; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub acetoksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3j CHCO2CH2CH3, CH(benzoksazol-2-il), CHNH2, CHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3,0, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, HSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(morfolino), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenyl) lub NCO2C(CH3)3, n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n ozmnacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen, a p ozncza 0,1 lub 2.OR 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of methyl and C 1 -C 4 alkyl substituted with hydroxyl or methoxy; R 5 and R 6 are independently hydrogen, methyl, trifluoromethyl, or cyclopropylmethyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydroxy or acetoxy; W is methylene, CH (OH), CHOCH3, CHOCH 2 CH 3 , CHO (CH 2 ) 2 CH 3 , CHOC (CH 3 ) 3 , CHCO 2 H, CHCO 2 CH 3j CHCO 2 CH 2 CH 3 , CH (benzoxazole -2-yl), CHNH 2 , CHNHCH 2 (cyclopropyl), CHNHCOCH 3 , CHNHSO 2 CH 3 , CHNHCO 2 C (CH 3 ) 3 , 0, S (O) p , NH, NCH 3 , NCH 2 (cyclopropyl) , NSO 2 CH 3 , HSO 2 NH 2 , NSO 2 NHCH 3 , NSO 2 N (CH 3 ) 2 , NSO 2 (morpholino), NCONH 2 , NCONHCH 3 , NCOCH 3 , NCOCF 3 , NCO (phenyl) or NCO 2 C (CH 3 ) 3 , n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene, and p is 0.1 or 2.

Jeszcze korzystniejsze są związki, w których R2 oznacza N-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoil, N-cykloheksylokarbamoil, grupę N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, grupę N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-metyloaminową, grupę N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową, imoidazol-l-il, 3-hydroksypirolidyn-l-yl, piperydyn-l-yl, 2,6-dimetylopiperydyn-l-yl, 3-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-metoksypipeiydyn-l-yl, 4-etoksypiperydyn-l-yl, 4-(n-propoksy)piperydyn-l-yl, 4(t-butoksy)piperydyn-l-yl, 4-karboksypiperydyn1-yl, 4-metoksykarbonylopiperydyn-l-yl, 4-etoksykarbopnylopiperydyn-l-yl, 4-(benzoksazol-2-ilo)piperydyn-1 -yl, 4-aminopiperydyn-1 -yl, 4-cyklopropylometyloaminopiperydyn-1 -yl, 4-acetamidopiperydyn-1 -yl, 4-metanosulfonamidopiperydyn-1 -yl, 4-(t-butoksykarbonyloamino)piperydyn-l-yl, grupę morfolinową, grupę 2-fenylomorfolinową, grupę homomorfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową, grupę 1,1-dioksotiomorfolinową, piperazyn- 1-yl, 4-metylopiperazyn-l-yl, 4-cyklopropylometylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-aminosulfonylopiprazyn-1 -yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-1 -yl,Even more preferred are compounds wherein R 2 is N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl, N-cyclohexylcarbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino, N- (2-hydroxy-2-methylpropyl ) -N-methylamino, N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino, imoidazol-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 2,6-dimethylpiperidin-1-yl, 3 -hydroxypiperidin-1-yl, 4-hydroxypiperidin-1-yl, 4-methoxypiperidin-1-yl, 4-ethoxypiperidin-1-yl, 4- (n-propoxy) piperidin-1-yl, 4 (t-butoxy) piperidin-1-yl, 4-carboxypiperidin-1-yl, 4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl, 4-ethoxycarbopnylpiperidin-1-yl, 4- (benzoxazol-2-yl) piperidin-1-yl, 4-aminopiperidin-1-yl , 4-cyclopropylmethylaminopiperidin-1-yl, 4-acetamidopiperidin-1-yl, 4-methanesulfonamidopiperidin-1-yl, 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidin-1-yl, morpholino group, 2-phenylmorpholino group, homomorpholino group, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl, 4-methanesulfonylpiperazin-1-yl, 4-aminosulfonylpiprazin-1-yl, 4-methylaminosulfonylpiperazin-1-yl,

4-dimety loaminosulfony lopiperazyn-1 -yl, 4-morfolinosulfonylopiperazyn-1 yl, 4-karbamoilopiperazyn-l-yl, 4-N-metylokarbamoilopiperazyn-l-yl, 4-acetylopiprazyn-l-yl, 4-trifluoroacety lopiperazyn-1 -y 1, 4-benzoilopiperazyn-1 -yl, 4-(t-butoksykarbony lo)piperazyn-1 -yl, piro- lidyn-l-ylo karbonyl, piperydyn-l-ylokarbonyl, grupę 3-oksomorfolinową 3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2. l]okt-8-yl lub 3-acetyloksy-8-azabicyklo[3.2. l]okt-8-yl.4-dimethylaminosulfonylopiperazin-1 -yl, 4-morpholinesulfonylpiperazin-1-yl, 4-carbamoylpiperazin-1-yl, 4-N-methylcarbamoylpiperazin-1-yl, 4-acetylpiprazin-1-yl, 4-trifluoroacetylpiperazin-1 - y 1,4-benzoylpiperazin-1-yl, 4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl carbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, 3-oxomorpholino 3-hydroxy-8- azabicyclo [3.2. l] oct-8-yl or 3-acetyloxy-8-azabicyclo [3.2. l] oct-8-yl.

Najkorzystniejsze są związki, w których R2 oznacza 4-aminopiperazyn-l-yl, 4-karboksypiperazyn-l-yl, 4-hydroksy piperazyn-1-yl, grupę morfolinową grupę 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulfonylopiperazyn-1-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-1-yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4 morfolinosulfonylopiperazyn-1-yl, lub 4-oksopiperydyn-l-yl.Most preferred are compounds wherein R 2 is 4-Aminopiperazin-l-yl, 4-karboksypiperazyn-l-yl, 4-hydroxy-piperazin-1-yl group, morpholino group, 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulphonylpiperazin-1-yl, 4- methanesulfonylpiperazin-1-yl, 4-methylaminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-morpholinesulfonylpiperazin-1-yl, or 4-oxopiperidin-1-yl.

Korzystnie X oznacza etylen lub propylen.Preferably X is ethylene or propylene.

Najkorzystniej X oznacza etylen.Most preferably X is ethylene.

Korzystnie X1 oznacza wiązanie bezpośrednie.Preferably X 1 is a direct bond.

Korzystnie X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO.Preferably, X 2 is a direct bond or CO.

Najkorzystniej X2 oznacza wiązanie bezpośrednie.Most preferably, X 2 is a direct bond.

Korzystnymi związkami o wzorze (I) i ich solami są te, w których X oznacza -CH2CH2-, przy czym w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego występuje stereochemiczna konfiguracja S.Preferred compounds of formula (I) and their salts are those in which X is -CH 2 CH 2 - wherein the point of attachment of X and R 1 to the lactam ring is the stereochemical S configuration.

Korzystnymi przykładami związków o wzorze (I) są związki, w których:Preferred examples of compounds of formula (I) are those wherein:

(i) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(i) R is cyclopropylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is -CH 2 CH 2 , and X 1 is a direct bond;

(ii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(ii) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is -CH 2 CH 2 and X 1 is a direct bond;

(iii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oanzacza 4-aminopiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(iii) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-aminopiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 , and X 1 is a direct bond;

(iv) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(iv) R is cyclopropylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 and X 1 is a direct bond;

(v) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-hydroksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(v) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-hydroxypiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 , and X 1 is a direct bond;

(vi) R oznacza cyklopropyloetyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(vi) R is cyclopropylethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is -CH 2 CH 2 , and X 1 is a direct bond;

(vii) R oznacza 2-cyklopropyloetyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-metanosulfony lopiperazyn-1-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(vii) R is 2-cyclopropylethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 and X 1 is a direct bond;

(viii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-oksopiperadyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(viii) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-oxopiperadin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 , and X 1 is a direct bond;

(ix) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; względnie (x) R oznacza cykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(ix) R is cyclopropylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-carboxypiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 and X 1 is a direct bond; and (x) R is cyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-carboxypiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 and X 1 is a direct bond;

a także dowolne takie związki o stereochemii S w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z tych związków.as well as any such compounds having S-stereochemistry at the point of attachment of X and R1 to the lactam ring, as well as pharmaceutically acceptable salts of any of these compounds.

Wynalazek dotyczy również nowych związków pośrednich, pochodnych laktamów stanowiących poniższe związki;The invention also relates to novel lactam derivative intermediates as the following compounds;

(a) związek o ogólnym wzorze II (C0-C3-alkileno) CHO(a) a compound of general formula II (C 0 -C 3 -alkylene) CHO

(II) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COO(Cj-C4-alkil), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawiony 2 atomami fluoru i fenyl; a R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca;(II) wherein R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of -COO (C 1 -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 2 fluoro and phenyl; and R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms;

(b) związek o ogólnym wzorze III(b) a compound of general formula III

w którym X oznacza CrC4-alkilen, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, R2 oznacza grupę morfolinową, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;wherein X is C r C 4 -alkylene, R 1 is phenyl substituted by two halogen atoms, R 2 is morpholino and X 1 is a direct bond;

(c) związek o ogólnym wzorze IV(c) a compound of general formula IV

O (IV) w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony fenylem lub C3-C7-cykloalkilem; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza Cj-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorzeO (IV) wherein R is C] -C 6 -alkyl substituted by phenyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl; R 1 is phenyl substituted with 2 halogens; X is Ci-C4 alkylene; X 1 is a direct bond; R 10 is a group of formula

--x2—\ w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4 lub CHNHZ4;--x 2 - \ where X 2 is a direct bond; W A is NZ 4 or CHNHZ 4 ;

a Z4 oznacza -COO(Ci-C4-alkil) lub SO2NH2;and Z 4 is -COO (C 1 -C 4 -alkyl) or SO 2 NH 2;

(d) związek o ogólnym wzorze V(d) a compound of general formula V

O (V)O (V)

183 180 w którym R oznacza C1-C6-alkil podstawiony fenylem, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; a Z5 oznacza grupę -C(O)C!-C4-alkil.Wherein R is C 1 -C 6 alkyl substituted with phenyl, R 1 is phenyl substituted with 2 halogens; X is C1-C4-alkylene; X 1 is a direct bond; and Z 5 is -C (O) C 1 -C 4 -alkyl.

Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechąjest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną (azedyn-l-ylo-alkilo)laktamu o ogólnym wzorze I, w którym podstawniki R, R1, R2, X i X1 mająwyżej podane znaczenie.The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier and / or auxiliaries, the feature of which is that the active ingredient is a (azedin-1-yl-alkyl) lactam derivative of the general formula I in which the substituents R, R 1 R 2, X and X 1 are as defined hereinbefore.

W powyższych definicjach określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, natomiast alkil, alkilen i alkoksyl zawierające 3 lub więcej atomów węgla oraz alkanoil zawierający 4 lub więcej atomów węgla mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.In the above definitions, the term "halogen" denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine, and alkyl, alkylene and alkoxy containing 3 or more carbon atoms and alkanoyl containing 4 or more carbon atoms may be straight or branched chain.

Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze (I) należą addycyjne sole z kwasami i sole z zasadami.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition and base salts.

Odpowiednie addycyjne sole z kwasami otrzymuje się z użyciem kwasów tworzących sole nietoksyczne, tak jak np, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, wodorosiarczany, azotany, fosforany, wodorofosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukoniany, bursztyniany, benzoesany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany i p-toluenosulfoniany.Suitable acid addition salts are obtained with acid-forming non-toxic salts, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulphates, bisulphates, nitrates, phosphates, hydrogen phosphates, acetates, maleates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, succinates, benzoates, methanesulfonates, benzenesulfonates and p-toluenesulfonates.

Odpowiednie sole z zasadami otrzymuje się z użyciem zasad tworzących nietoksyczne sole, takie jak sole glinowe, wapniowe, litowe, magnezowe, potasowe, sodowe, cynkowe i z dietanolaminą.Suitable base salts are prepared using bases which form non-toxic salts such as aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc and diethanolamine salts.

Przegląd odpowiednich soli można znaleźć w Berge i inni, J. Phrm. Sci., 66,1 -19 (1977).For a review of suitable salts see Berge et al., J. Phrm. Sci., 66, 1-19 (1977).

Związki o wzorze (I) może zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, a zatem może istnieć w dwu lub więcej postaciach stereoizomerycznych. Zakresem niniejszego wynalazku są objęte poszczególne stereoizomery związków o wzorze (I), a także ich mieszaniny.Compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms and may therefore exist in two or more stereoisomeric forms. The present invention includes the individual stereoisomers of the compounds of formula (I) as well as mixtures thereof.

Rozdzieleni diastereoizomerów można zrealizować znanymi technikami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii lub HPLC, którym to technikom poddaje się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze (I) albo odpowiedniej jego soli lub pochodnej. Pojedynczy enancjomer związku o wzorze (I) można także wytworzyć z odpowiedniego optycznie czystego związku pośredniego lub drogą rozdzielenia, np. metodą HPLC, odpowiedniego racematu, z użyciem odpowiedniego chiralnego nośnika, względnie przez krystalizację frakcjonowaną diastereoizomerycznych soli wytworzonych w reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim kwasem lub odpowiednią zasadą mającymi czynność optyczną.The separation of diastereoisomers can be achieved by known techniques, e.g. fractional crystallization, chromatography or HPLC, which techniques are applied to a mixture of stereoisomers of a compound of formula (I) or a suitable salt or derivative thereof. A single enantiomer of a compound of formula (I) can also be prepared from the corresponding optically pure intermediate or by resolution, e.g. by HPLC, of the appropriate racemate using a suitable chiral carrier or by fractional crystallization of diastereoisomeric salts prepared by reaction of the corresponding racemate with the appropriate acid or an appropriate base having an optical activity.

Związki o wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć następującymi sposobami;The compounds of formula (I) according to the invention can be prepared by the following methods;

1) Związki o wzorze (I), w którym X oznacza (C0-C3-aIkileno)CH2- z grupą metylenową przyłączoną do azetydynowego atomu azotu, a R, R1, R2 i X1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze1) Compounds of formula (I) in which X is (C 0 -C 3 -alkylene) CH 2 - with a methylene group attached to the azetidine nitrogen atom, and R, R 1 , R 2 and X 1 are as defined above for the formula (I) can be prepared by reductive amination starting from a compound of formula

O (C0-C3-alkileno) CHO (II) w którym R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), oraz związku o wzorzeO (C 0 -C 3 -alkylene) CHO (II) wherein R and R 1 are as defined above for formula (I), and a compound of formula

HN Λ-Χ1(VI) lub jego addycyjnej soli z kwasem, gdzie R2 i X1 2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego.HN Λ-Χ 1 (VI) or an acid addition salt thereof, wherein R 2 and X 1 2 are as defined above for formula (I). This reaction is preferably performed in the presence of a suitable acid, e.g. acetic acid.

Reakcja ta przebiega z początkowym wytworzeniem pośredniej soli iminiowej o wzorzeThis reaction proceeds with the initial formation of the imine intermediate salt of formula

O (VII) która może być trwała i nadająca się do wyodrębniania. Reakcję tę korzystnie prowadzi się bez wyodrębnienia pośredniego związku o wzorze (VII), w którym to przypadku redukuje się go in situ z wytworzeniem związku o wzorze (I).O (VII) which may be stable and extractable. This reaction is preferably carried out without isolating the intermediate compound of formula (VII), in which case it is reduced in situ to yield the compound of formula (I).

Zgodnie z typową procedurą aldehyd o wzorze (II) najpierw poddaje się reakcji z azetydyną o wzorze (VI) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, po czym na tak otrzymaną mieszaninę działa się odpowiednim środkiem redukującym, np. triacetoksyborowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu, w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego, z wytworzeniem żądanego produktu. Gdy jako związek wyjściowy stosuje się addycyjną sól azetydyny o wzorze (VI) z kwasem, przed dodaniem środka redukcyjnego można dodać odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w temperaturze pokojowej.According to a conventional procedure, an aldehyde of formula (II) is first reacted with an azetidine of formula (VI) in a suitable solvent, e.g. tetrahydrofuran, and the mixture thus obtained is then treated with a suitable reducing agent, e.g. sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, in the presence of an appropriate acid, e.g. acetic acid, to give the desired product. When an acid addition salt of formula (VI) is used as the starting compound, a suitable acid acceptor, for example triethylamine, may be added before adding the reducing agent. This reaction is usually carried out at room temperature.

Związki wyjściowe, aldehydy o wzorze (II) można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie I.The starting compounds, aldehydes of formula (II), can be prepared as shown in Scheme I.

Schemat IScheme I

R^HgCNR ^ HgCN

1. zasada1st rule

2. Z (C0-C3-alkileno) CH2O (VIII)2.Z (C 0 -C 3 -alkylene) CH 2 O (VIII)

(IX)(IX)

1. zasada1st rule

2. Z (CH2) 2CO2 (Cj-C^-alkil) (XI)2.Z (CH 2 ) 2 CO 2 (C 1 -C 6 -alkyl) (XI)

183 180 gdzie R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a każdy z Z, Z1 i Z2 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającąsię, takąjak np. atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonyloksyl, p-toluenosułfonyłoksyl łub trifluorometanosulfonyloksyl.Wherein R and R 1 are as defined for formula (I) above, and Z, Z 1 and Z 2 are each a suitable leaving group such as, for example, chlorine, bromine or iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy.

Zgodnie z typową procedurą ary lornety lonitryl o wzorze (VIII) poddaje się najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, a potem alkiluje się go in situ z użyciem środka alkilującego o wzorze (IX), w którym Z korzystnie oznacza atom bromu. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, w około 0°C w etapie deprotonowania i w temperaturze zbliżonej do pokojowej w etapie alkilowania. Reakcję tę można także prowadzić w warunkach przenoszenia faz z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku sodowego, odpowiedniego katalizatora przenoszenia faz, np. chlorku tetra-n-butyloamoniowego i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. cykloheksanu, n-pentanu lub toluenu.According to a standard ary lornette procedure, the lonitrile of formula (VIII) is first deprotonated with a suitable base, e.g. sodium hydride, and then alkylated in situ with an alkylating agent of formula (IX), where Z is preferably bromine. . This reaction is typically performed in a suitable solvent, e.g. tetrahydrofuran, at about 0 ° C in the deprotonation step and at about room temperature in the alkylation step. The reaction may also be performed under phase transfer conditions using a suitable base, e.g. sodium hydroxide, a suitable phase transfer catalyst, e.g. tetra-n-butylammonium chloride, and a suitable solvent, e.g. cyclohexane, n-pentane or toluene.

Otrzymaną pochodną acetonitrylową o wzorze (X) poddaje się następnie najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. diizopropyloamidku litu, a potem alkilowaniu in situ z użyciem związku o wzorze (XI), w którym Z1 korzystnie oznacza atom bromu. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku np. tetrahydrofuranie, w około -70°C, po czym dla doprowadzenia reakcji do końca mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Dla zwiększenia szybkości reakcji jodek tetra-n-butyloamoniowy można ewentualnie dodać po dodaniu związku o wzorze (XI).The resulting acetonitrile derivative of formula (X) is then first deprotonated with a suitable base, e.g. lithium diisopropylamide, followed by in situ alkylation with a compound of formula (XI), wherein Z 1 is preferably bromine. The reaction is typically performed in a suitable solvent, e.g. tetrahydrofuran, at about -70 ° C, and the mixture is warmed to room temperature to complete the reaction. Optionally, tetra-n-butylammonium iodide may be added after the compound of formula (XI) is added to increase the reaction rate.

Otrzymany związek o wzorze (XII) poddaje się następnie redukcji i cyklizacji do laktamu o wzorze (XIII) w odpowiednich warunkach, np. z użyciem niklu Raneya w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej, w amoniakalnym roztworze etanolu jako rozpuszczalniku.The resulting compound of formula (XII) is then reduced and cyclized to the lactam of formula (XIII) under suitable conditions, e.g. with Raney nickel under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure and at room temperature, in an ammoniacal ethanol solution as solvent.

Laktam o wzorze (XIII) poddaje się najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, a potem alkilowaniu in situ z użyciem związku o wzorze RZ2, w którym Z2 korzystnie oznacza atom bromu, metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze zbliżonej do pokojowej.The lactam of formula (XIII) is first deprotonated using a suitable base, eg. Sodium hydride, and then alkylated in situ with a compound of formula RZ 2 where Z 2 is preferably bromo, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy. This reaction is typically performed in a suitable solvent, e.g. dimethylformamide, at about room temperature.

Otrzymany laktam o wzorze (XIV) poddaje się następnie działaniu nasyconego roztworu chlorowodoru w odpowiednim C]-C4-alkoholu, np. metanolu, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, dla usunięcia zabezpieczającego ugrupowania tetrahydropiranu. Odbezpieczenie można także prowadzić z użyciem odpowiedniej żywicy jonowymiennej, np. Amberlyst 15 (znak towarowy) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu.The resulting lactam of formula (XIV) is then treated with a saturated solution of hydrogen chloride in a suitable C 1 -C 4 alcohol, e.g. methanol, at about room temperature, to remove the tetrahydropyran protecting moiety. Deprotection can also be performed using a suitable ion exchange resin, e.g. Amberlyst 15 (trademark) in a suitable solvent, e.g. methanol.

Otrzymany alkohol o wzorze (XV) utlenia się do aldehydu o wzorze (II) w odpowiednich warunkach, np. w warunkach reakcji utleniania Swema (chlorek oksalilu, dimetylosulfotlenek, trietyloamina, w dichlorometanie jako rozpuszczalniku).The resulting alcohol of formula (XV) is oxidized to the aldehyde of formula (II) under suitable conditions, e.g. under Swema oxidation conditions (oxalyl chloride, dimethylsulfoxide, triethylamine, in dichloromethane as solvent).

Wyjściowe azetydyny o wzorze (VI) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.The starting azetidines of formula (VI) can be prepared by known methods.

2) Związki o wzorze I, w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem związków, w których R oznacza fenyl, można wytworzyć drogą alkilowania N-deprotonowanej postaci związku o wzorze2) Compounds of formula I where X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I), with the exception of compounds where R is phenyl, can be prepared by alkylating the N-deprotonated form of the compound of pattern

u (III) wktórymX,X1,R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z użyciem związku o wzorze RZ2, w którym R ma znaczenie podane powyżej dla tego sposobu, a Z2 oznacza odpo u (III) wktórymX, X 1, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I) with a compound of formula RZ 2 where R is as previously defined for this method and Z 2 is responsible

183 180 wiedniągrupę odszczepiającąsię, np. atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl lub trifluorometanosulfonyloksyl.A different leaving group is e.g. chlorine, bromine or iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy.

Zgodnie z typową procedurą związek o wzorze (III) poddaje się najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, a potem alkilowaniu in situ z użyciem związku o wzorze RZ2, w którym Z2 korzystnie oznacza atom chloru, atom bromu lub metanosulfonyloksyl. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze od pokojowej do 50°Ć.In a typical procedure the compound of formula (III) is first deprotonated using a suitable base, eg. Sodium hydride, and then alkylated in situ with a compound of formula RZ 2 where Z 2 is preferably a chlorine atom, a bromine atom or a methanesulfonyloxy . This reaction is typically carried out in a suitable solvent, e.g. dimethylformamide, at room temperature to 50 ° C.

Alternatywnie reakcję tę można prowadzić poddając związki o wzorach (III) i RZ2 reakcji razem w obecności odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku potasu i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetylosulfotlenku, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Gdy stosuje się związek o wzorze RZ2, w którym Z2 oznacza atom chloru, to wówczas w celu przyśpieszenia reakcji można dodać jodku potasu.Alternatively, this reaction can be carried out by reacting the compounds of formulas (III) and R 2 reacted together in the presence of a suitable base, for example. Potassium hydroxide in a suitable solvent, for example. Dimethylsulfoxide, at a temperature around room temperature. When a compound of the formula RZ 2, wherein Z 2 is chloro, then to accelerate the reaction, potassium iodide may be added.

Związki wyjściowe o wzorze (III) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. poprzez adaptację sposobu (1) i schematu I (np. opuszczając etap N-alkilowania z wytworzeniem związku o wzorze (XVI)).The starting compounds of formula (III) can be prepared by known methods, e.g. by adapting method (1) and Scheme I (e.g. by skipping the N-alkylation step to give the compound of formula (XVI)).

Związki wyjściowe o wzorze RZ2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.The starting compounds of formula RZ 2 can be prepared by known methods.

3) Wszystkie związki o wzorze (I), w których X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze3) All compounds of formula (I) wherein X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I), can be prepared by reacting a compound of formula

(XVI) w którym X, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z3 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ze związkiem o wzorze(XVI) wherein X, R and R 1 are as defined above for formula (I) and Z 3 is a suitable leaving group, e.g., chlorine, bromine or iodine, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, with a compound of formula

w któiym R2 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).in któiym R 2 is as defined above for formula (I).

Zgodnie z typową procedurą związek o wzorze (XVI), w którym Z3 korzystnie oznacza metanosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy lub węglanu potasowego albo ich mieszaniny, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu, w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.According to a conventional procedure, a compound of formula (XVI) where Z 3 is preferably methanesulfonyloxy is reacted with a compound of formula (VI) in the presence of a suitable acid acceptor, e.g. triethylamine or potassium carbonate or a mixture thereof, in a suitable solvent, e.g. acetonitrile at a temperature around the reflux temperature.

Związek o wzorze (VI) można wytworzyć in situ z jego addycyjnej soli z kwasem z użyciem molowego nadmiaru akceptora kwasu.The compound of formula (VI) can be prepared in situ from its acid addition salt using a molar excess of the acid acceptor.

Wyjściowe związki o wzorze (XVI) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. drogą przemiany hydroksylowej grupy funkcyjnej alkoholi o wzorze (XV), np. w których Z3 oznacza metanosulfonyloksyl, w reakcji alkoholu o wzorze (XV) z chlorkiem metanosulfonylu w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina.The starting compounds of formula (XVI) can be prepared by known methods, e.g. by converting the hydroxyl function of alcohols of formula (XV), e.g. where Z 3 is methanesulfonyloxy, by reacting the alcohol of formula (XV) with methanesulfonyl chloride in the presence of a suitable acid acceptor such as triethylamine.

4) Związki o wzorze (I), w których R1 oznacza fenyl, a X, X1, R i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą hydrogenolizy związku o wzorze (I), w którym4) Compounds of formula (I) wherein R 1 is phenyl and X, X 1 , R and R 2 are as defined above for formula (I), can be prepared by hydrogenolysis of a compound of formula (I), wherein

183 180183 180

R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru, bromu lub jodu, a X, X1, R, i R2 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).R 1 is phenyl substituted with chlorine, bromine or iodine, and X, X 1 , R, and R 2 are as defined above for formula (I).

Zgodnie z typową procedurą hydrogenolizę prowadzi się w amoniakalnym roztworze etanolu z użyciem odpowiedniego katalizatora, np. niklu Raneya lub, korzystnie, palladu na węglu, w około 50°C i w atmosferze wodoru pod ciśnieniem około 345 kPa (50 funtów/cal2).In a typical procedure the hydrogenolysis is carried out in ammoniacal ethanol using a suitable catalyst, eg. Raney nickel or, preferably, palladium on carbon, at about 50 ° C and a hydrogen pressure of about 345 kPa (50 pounds / inch 2).

5) Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę o wzorze -NHR4,5) Compounds of formula (I) in which R 2 represents a group of the formula -NHR 4,

R9 R 9

R9 oznacza -NHR5, W oznacza NH lub CHNHR5, a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą deprotonowania związku o wzorzeR 9 is -NHR 5 , W is NH or CHNHR 5 , and X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), can be prepared by deprotonation compound of formula

O (IV) w którym R10 oznacza grupę odpowiednio o wzorze -NZ4R4,O (IV) wherein R 10 is a group of the formula -NZ 4 R 4 , respectively,

R9A oznacza -NZ4R5, WA oznacza NZ4 lub CHNZ4R5, X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z4 oznacza odpowiedniągrupę zabezpieczającą, np. t-butoksykarbonyl (np. związek o wzorze (I), w którym W oznacza NCO2Ć(CH3)3 lub R9 oznacza -NR5CO2C(CH3)3) lub benzyloksykarbonyl.R 9A is -NZ 4 R 5 , W A is NZ 4 or CHNZ 4 R 5 , X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n have the meaning given above for the formula (I) and Z 4 is a protecting odpowiedniągrupę eg. t-butoxycarbonyl (eg. a compound of formula (I) wherein W is NCO2Ć (CH3) 3 or R 9 is -NR 5 CO2C (CH3) 3), or benzyloxycarbonyl.

Odpowiednie grupy zabezpieczające, których można użyć w tym sposobie, a także sposoby usuwania grup zabezpieczających, są dobrze znane fachowcom, patrz np. Greene i inni, „Protective Groups in Organie Synthesis”, wydanie drugie, 1991, Wiley-Interscience.Suitable protecting groups which can be used in this process, as well as methods for removing protecting groups, are well known to those skilled in the art, see, for example, Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, 1991, Wiley-Interscience.

Zgodnie z typową procedurą gdy Z4 oznacza t-butoksykarbonyl, odbezpieczanie można prowadzić z użyciem kwasu trifluorooctowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze pokojowej.According to a typical procedure when Z 4 is t-butoxycarbonyl, deprotection may be performed using trifluoroacetic acid in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, at room temperature.

Związki wyjściowe o wzorze (IV) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. drogą odpowiedniej adaptacji sposobu opisanego tu w odniesieniu do związków o wzorze (I).The starting compounds of formula (IV) can be prepared by known methods, e.g., by appropriate adaptation of the method described herein for compounds of formula (I).

183 180183 180

6) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze6) Compounds of formula (I) wherein R 2 represents a group of formula

gdzie p oznacza 1 lub 2, aX, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą utlenienia związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorzewhere p is 1 or 2, a X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), can be prepared by oxidizing a compound of formula (I), wherein R 2 is a group of formula

gdzie X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Utlenianie to prowadzi się z użyciem co najmniej 1 równoważnika odpowiedniego środka utleniającego gdy sulfotlenek przeprowadza się w sulfon, z użyciem co najmniej 2 równoważników molowych odpowiedniego środka utleniającego gdy siarczek przeprowadza się w sulfon i z użyciem zasadniczo 1 równoważnika molowego odpowiedniego środka utleniającego gdy siarczek przeprowadza się w sulfotlenek.where X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I). This oxidation is performed using at least 1 equivalent of an appropriate oxidizing agent when the sulfoxide is converted to the sulfone, using at least 2 molar equivalents of an appropriate oxidizing agent when the sulfide is converted to the sulfone, and substantially 1 molar equivalent of an appropriate oxidizing agent when the sulfide is converted to sulfide. sulfoxide.

Odpowiednie środki utleniające i stosowane warunki to wodny roztwór nadtlenku wodoru w warunkach zasadowych (np. w obecności węglanu potasu, acetonitrylu i z użyciem metanolu jako rozpuszczalnika) lub kwas m-chloronadbenzoesowy w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.Suitable oxidizing agents and conditions used are aqueous hydrogen peroxide under basic conditions (e.g. in the presence of potassium carbonate, acetonitrile and using methanol as solvent) or m-chloroperbenzoic acid in a suitable solvent, e.g. dichloromethane.

7) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze7) Compounds of formula (I) wherein R 2 is a group of formula

a X, X1, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą odbezpieczenia związku o wzorzeand X, X 1 , R and R 1 are as defined for formula (I) above, can be prepared by deprotecting a compound of formula

O (V) w którym Z5 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. acetyl (to jest związku o wzorze (I), w którym R8 oznacza acetyloksyl) lub tetrahydropiran-2-yl, a X, X1, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I).O (V) where Z 5 is a suitable protecting group, e.g. acetyl (i.e. a compound of formula (I) wherein R 8 is acetyloxy) or tetrahydropyran-2-yl and X, X 1 , R and R 1 have the meaning given above for formula (I).

Odpowiednie grupy zabezpieczające, których można użyć w tym sposobie, a także sposoby usuwania grup zabezpieczających, są dobrze znane fachowcom, patrz np. Greene i inni, „Protective Groups in Organie Synthesis”, wydanie drugie, 1991, Wiley-Interscience.Suitable protecting groups which can be used in this process, as well as methods for removing protecting groups, are well known to those skilled in the art, see, for example, Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, 1991, Wiley-Interscience.

Zgodnie z typową procedurą gdy Z5 oznacza acetyl, odbezpieczanie można prowadzić z użyciem wodno-alkoholowego roztworu odpowiedniej mocnej zasady, np. wodorotlenku sodowego. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w wodnym roztworze metanolu w temperaturze zbliżonej do pokojowej.According to a typical procedure when Z 5 is acetyl, deprotection may be carried out using a hydroalcoholic solution of a suitable strong base, e.g. sodium hydroxide. The reaction is usually carried out in an aqueous methanol solution at about room temperature.

Związki wyjściowe o wzorze (V) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. drogą odpowiedniej adaptacji sposobu opisanego tu w odniesieniu do związków o wzorze (I).The starting compounds of formula (V) can be prepared by known methods, e.g., by suitable adaptation of the method described herein for compounds of formula (I).

8) Związki o wzorze (I), w którym X, X’, R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą wewnątrzcząsteczkowego odwodnienia związku o wzorze8) Compounds of formula (I) wherein X, X ', R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I), can be prepared by intramolecular dehydration of a compound of formula

XNH CH2CO2H (XVII) w którym X, X1, R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej dla tego sposobu. X NH CH 2 CO 2 H (XVII) wherein X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for this method.

Zgodnie z typową procedurą odwodnienie prowadzi się w warunkach reakcji Deana-Starka w odpowiednim rozpuszczalniku, np. toluenie, i w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego. Alternatywnie odwodnienie można prowadzić drogą mieszania roztworu związku o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w obecności żelu krzemionkowego.A typical procedure is dehydration under Dean-Stark conditions in a suitable solvent, e.g. toluene, and in the presence of a suitable acid, e.g. p-toluenesulfonic acid. Alternatively, dehydration may be performed by mixing a solution of the compound of formula (XVII) in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, in the presence of silica gel.

Związki wyjściowe o wzorze (XVII) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.The starting compounds of formula (XVII) can be prepared by known methods.

9) Związki o wzorze (I), w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogącyklizacji związku o wzorze9) Compounds of formula (I) wherein X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I), can be prepared by cyclization of a compound of formula (I)

(XVIII) wktórymX,X1,R,RI iR2 mająznaczenie podane powyżej dla tego sposobu, a Z6 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającąsię, n CrC4-alkoksyl, benzyloksyl, imidazol-l-il lub benzotriazol-l-iloksyl.(XVIII) wktórymX, X 1, R, R 2 and IR spectra are as previously defined for this method and Z 6 is a suitable leaving group, n C r C 4 alkoxy, benzyloxy, imidazol-l-yl or benzotriazol-l-yloxy .

Zgodnie z typowymi procedurami:According to common procedures:

(i) gdy Z6 oznacza C,-C4-alkoksyl lub benzyloksyl, roztwór związku o wzorze (XVIII) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu lub etanolu, ogrzewa się w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin;(i) when Z 6 is C 1 -C 4 -alkoxy or benzyloxy, a solution of a compound of formula (XVIII) in a suitable solvent, e.g. methanol or ethanol, is heated to about the reflux temperature of the solvent;

(ii) gdy Z6 oznacza imidazol-l-il, związek o wzorze (XVIII) wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze (XVII) z Ι,Γ-karbonylodiimidazolem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, i cyklizacji in situ pośredniego imidazolidu; i(ii) when Z 6 is imidazol-1-yl, the compound of formula (XVIII) is prepared by reacting the compound of formula (XVII) with Ι, Γ-carbonyldiimidazole in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, and in situ cyclization of the imidazolide intermediate; and

183 180 (iii) gdy Z6 oznacza benzotriazol-1 -iloksyl, związek o wzorze (XVIII) wytwarza się in situ drogą reakcji związku o wzorze (XVII) z 1-hydroksybenzotriazolem w obecności odpowiedniego środka odwadniającego, np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, a potem cyklizacji in situ.183 180 (iii) when Z 6 is benzotriazol-1-yloxy, the compound of formula (XVIII) is prepared in situ by reacting the compound of formula (XVII) with 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a suitable dehydrating agent, e.g. 1,3-dicyclohexylcarbodiimide , in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, followed by in situ cyclization.

Związki wyjściowe o wzorze (XVIII) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. ze związku o wzorze (XVII), czego przykłady opisano powyżej.The starting compounds of formula (XVIII) can be prepared by known methods, e.g. from a compound of formula (XVII), examples of which are described above.

10) . Związki o wzorze (I), w którym X1 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R2 oznacza -NR3R4 lub grupę o wzorze10). Compounds of formula (I) in which X 1 is a direct bond and R 2 is -NR 3 R 4 or a group of the formula

a X, W, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorzeand X, W, R, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and n are as defined above for formula (I), can be prepared by reacting a compound of formula

O (XIX) w którym X, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z7 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ze związkiem o wzorze odpowiednio:O (XIX) where X, R and R 1 are as defined above for formula (I) and Z 7 is a suitable leaving group, e.g. methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, with a compound of the formula:

HNR3R4,HNR 3 R 4 ,

w (CH2)n in (CH 2 ) n

lubor

(R8 lub R9) gdzie W, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).(R 8 or R 9 ) wherein W, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and n are as defined above for formula (I).

Zgodnie z typową procedurą reakcję prowadzi się z użyciem nadmiaru aminy i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetoniotrylu lub dichlorometanie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Alternatywnie do mieszaniny reakcyjnej można dodać dalszy odpowiedni akceptor kwasu, np. węglan potasowy.A typical procedure is to carry out the reaction with an excess of the amine and in a suitable solvent, e.g. acetoniotrile or dichloromethane, at the reflux temperature of the solvent. Alternatively, a further suitable acid acceptor, for example potassium carbonate, can be added to the reaction mixture.

Wyjściowe aminy można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.The starting amines can be prepared using known methods.

Związki wyjściowe o wzorze (XIX) można także wytworzyć znanym sposobami, np. drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze (II) i amoniaku, z wytworzeniem odpowiedniej I-rzędowej aminy, reakcji tej aminy z epichlorohydryną lub l,3-dichloropropan-2-olem z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej azetydyn-3-olowej,The starting compounds of formula (XIX) can also be prepared by known methods, e.g. by reductive amination starting from a compound of formula (II) and ammonia to give the corresponding primary amine, reacting this amine with epichlorohydrin or 1,3- dichloropropan-2-ol to give the corresponding azetidin-3-ol derivative,

183 180 następnie wewnątrzcząsteczkowej przemiany funkcyjnej grupy hydroksylowej, z wytworzeniem związku o wzorze (XIX).Subsequent intramolecular conversion of the hydroxyl functional group to obtain the compound of formula (XIX).

11. Związki o wzorze (I), w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla sposobu (10) można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze11. Compounds of formula (I) in which X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for method (10) can be prepared by reductive amination starting from a compound of formula

O (XX) w którym X, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), i związku o wzorze odpowiednio:O (XX) where X, R and R 1 are as defined above for formula (I), and a compound of formula respectively:

względnie jego addycyjnej soli z kwasem, gdzie W, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego.or the acid addition salt thereof, wherein W, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and n are as defined above for formula (I). This reaction is preferably performed in the presence of a suitable acid, e.g. acetic acid.

Typową odpowiednią procedurę opisano w odniesieniu do sposobu (1). Gdy stosuje się Irzędową aminę, reakcja biegnie z wytworzeniem pośredniej iminy.A typical suitable procedure is described with reference to method (1). When a primary amine is used, the reaction proceeds to form an intermediate imine.

Gdy stosuje się II-rzędową aminę, reakcja biegnie z wytworzeniem pośredniej soli iminowej (patrz związek o wzorze (VII)). Zarówno imina, jak i sól iminowa mogąbyć trwałe i nadawać się do wyodrębnienia. Reakcję korzystnie prowadzi się bez wydzielania pośredniej iminy lub soli iminowej, w którym to przypadku poddaje się jąredukcji in situ z wytworzeniem związku o wzorze (I).When a secondary amine is used, the reaction proceeds to form an intermediate imine salt (see compound of formula (VII)). Both the imine and the imine salt may be stable and recoverable. The reaction is preferably carried out without isolation of the intermediate imine or imine salt, in which case it is reduced in situ to provide the compound of formula (I).

Związki wyjściowe o wzorze (XX) można wytworzyć drogą utlenienia odpowiedniej pochodnej azetydyn-3-olowej (które wytwarzanie opisano w odniesieniu do wytwarzania z związków wyjściowych w sposobie (10)), w znanych warunkach, np. z użyciem chloromrówczanu pirydyniowego lub nadrutenianu tetrapropyloamoniowego jako środka utleniającego.The starting compounds of formula (XX) can be prepared by oxidation of the corresponding azetidin-3-ol derivative (which preparation is described for the preparation from the starting compounds in process (10)) under known conditions, e.g. using pyridinium chloroformate or tetrapropylammonium perruthenate as oxidizing agent.

12. Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę morfolinową, a X, X1, R, R1 i m mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza -NH2, a X, X1, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z eterem bis(2-chloroetylowym).12. Compounds of formula (I) wherein R 2 is morpholino and X, X 1, R, R 1 and m are as defined above for formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (I), wherein R 2 is -NH 2 and X, X 1, R and R 1 are as defined above for formula (I), with bis (2-chloroetylowym).

Zgodnie z typową procedurą, związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza -NH2 poddaje się reakcji z eterem bis(2-chloroetylowym) w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy, i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.In a typical procedure, the compound of formula (I) wherein R2 is -NH2 is reacted with bis (2-chloroetylowym) in the presence of a suitable acid acceptor, eg. Triethylamine, in a suitable solvent, for example. Dichloromethane.

Niektóre wyjściowe pochodne aminowe, to jest pochodne 3-aminoazetydyny, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (XIX), w którym Z7 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. metanosulfonyloksyl, z odpowiednim azydkiem, np. azydkiem sodu lub azydkiem trimetylosililu, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3-azydoazetydynowej, którą następnie poddaje się reakcji, np. z użyciem borowodorku sodu, z wytworzeniem żądanej pochodnej 3-aminoazetydynowej (patrz także sposób (10)).Certain starting amine derivatives, i.e. 3-aminoazetidine derivatives, can be prepared by reacting a compound of formula (XIX) wherein Z 7 is a suitable leaving group, e.g. methanesulfonyloxy, with a suitable azide, e.g. sodium azide or trimethylsilyl azide, with to obtain the corresponding 3-azidazetidine derivative which is then reacted, e.g. with sodium borohydride to give the desired 3-aminoazetidine derivative (see also method (10)).

13. Związki o wzorze (I), w którym X, X1, R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą redukcyjnej cyklizacji związku o wzorze13. Compounds of formula (I) wherein X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I) can be prepared by reductive cyclization of a compound of formula

(XXI) w którym X, X1, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R11 oznacza odpowiedniągrupę tworzącą ester, np. CpC^-alkil, korzystnie metyl lub etyl lub benzyl.(XXI) wherein X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above and R 11 is a suitable ester-forming group, e.g. CpC6-alkyl, preferably methyl or ethyl or benzyl.

Zgodnie z typowąprocedurą, związek o wzorze (XXI) wytwarza się najpierw in situ drogą reakcji związku o wzorzeAccording to a conventional procedure, the compound of formula (XXI) is first prepared in situ by reacting the compound of formula

(XXII) w którym X, X1, R1 R2 i Rn ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze (XXI), ze związkiem o wzorze RNH2, w którym R ma znaczenie podane dla tego sposobu, po czym przebieg redukcyjnej cyklizacji ułatwia się przez użycie odpowiedniego środka redukcyjnego, np. niklu Raneya. Reakcje prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu lub etanolu, i w atmosferze wodoru.(XXII) where X, X 1 , R 1 R 2 and R n are as defined in relation to compounds of formula (XXI), with a compound of formula RNH 2 in which R is as defined for this process, followed by The reductive cyclization is facilitated by the use of a suitable reducing agent, e.g. Raney nickel. The reactions are performed in a suitable solvent, for example methanol or ethanol, and under a hydrogen atmosphere.

Związki wyjściowe o wzorze (XXII) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.The starting compounds of formula (XXII) can be prepared by known methods.

14) Pewne związki o wzorze (I) można wytworzyć drogąderywatyzacji pewnych amin o wzorze (I). Przykładowo związek o wzorze (I), w który R2 oznacza14) Certain compounds of formula (I) may be prepared by the derivatization of certain amines of formula (I). For example, a compound of formula (I) in which R 2 represents

gdzie W oznacza NH lub CHNHR5, względnie R9 oznacza -NHR5, a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można przeprowadzić w (a) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NR5 lub CHNR5R6, lub R9 oznacza -NHR5, względnie jego addycyjną sól z kwasem, stosowanie do potrzeb, przy czym R5 i R6 mająznaczewhere W is NH or CHNHR 5 or R 9 is -NHR 5 , and X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), convert to (a) a compound of formula (I), wherein W is NR 5 or CHNR 5 R 6 , or R 9 is -NHR 5 or an acid addition salt thereof, as required, wherein R 5 and R 6 they have a lot

183 180 nie podane powyżej dla wzoru (I), z tym, że R5 ma znaczenie inne niż atom wodoru i ma grupę metylenową związaną z atomem azotu, drogą redukcyjnego aminowania z użyciem aldehydu o wzorze (CrC3-alkil)CHO lub (C3-C7-cykloalkilo-CrC3-alkil)CHO, przy czym te grupy CrC3 alkilowa i C3-C7-cykloalkilo-CrC3-alkilowa mogąbyć podstawione atomem fluoru.183 180 not given above for formula (I), except that R 5 is not hydrogen and has a methylene group bonded to the nitrogen atom by reductive amination with an aldehyde of formula (C 1 -C 3 -alkyl) CHO or (C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 alkyl) CHO, said group C r C 3 alkyl and C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkyl substituted with fluorine mogąbyć.

Odpowiednie warunki tej przemiany opisano w sposobie (1);Suitable conditions for this transformation are described in the method (1);

(b) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NCONHR6, przy czym R6 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem atomu wodoru, przez reakcję z izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma znaczenie podane dla tego sposobu. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dichlorometanu lub tetrahydrofuranu;(b) a compound of formula (I) in which W is NCONHR 6 , wherein R 6 is as defined above for formula (I), with the exception of hydrogen, by reaction with an isocyanate of formula R 6 NCO, wherein R 6 has the meaning given for this method. This reaction is typically carried out using a suitable solvent, for example dichloromethane or tetrahydrofuran;

(c) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NSO2CF3 lub CHNR5SO2CF3, lub R9 oznacza -NR5SO2CF3, stosownie do potrzeb, gdzie R5 ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze (I), przez reakcję z chlorkiem trifluorometanosulfonylu lub bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy, pirydyny lub węglanu potasowego. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie lub acetonitrylu;(c) a compound of formula (I) in which W is NSO 2 CF 3 or CHNR 5 SO 2 CF 3 , or R 9 is -NR 5 SO 2 CF 3 , as appropriate, wherein R 5 is as defined in relation to compounds of formula ( I), by reaction with trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, e.g. triethylamine, pyridine or potassium carbonate. This reaction is typically carried out in a suitable organic solvent, for example dichloromethane or acetonitrile;

(d) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NSO2(C]-C4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino) lub CHNR5(SO2-C1-C4-alkil), lub R9 oznacza NR5(SO2-CrC4-alkil), stosownie do potrzeb, gdzie R5 i R6 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), drogąreakcji z chlorkiem lub bromkiem C]-C4-alkanosulfonylu, bezwodnikiem kwasu CrC4-alkanosulfonowego lub związkiem o wzorze R5R6NSO2(C1 lub Br) lub (morfolino) SO2(C1 lub Br), stosownie do potrzeb, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy.(d) a compound of formula (I) where W is NSO 2 (C] -C 4 -alkyl), NSO 2 NR 5 R 6 , NSO 2 (morpholino) or CHNR 5 (SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl ), or R 9 is NR 5 (SO 2 -C 4 -alkyl), as appropriate, wherein R 5 and R 6 are as defined above for formula (I), by reaction with a C] -C4 -alkane sulfonyl chloride or bromide, C 1 -C 4 acid anhydride r C 4 -alkanesulfonic acid or a compound of formula R 5 R 6 NSO 2 (C1 or Br) or (morpholino) SO 2 (C1 or Br), as appropriate, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, e.g. triethylamine.

Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie, w temperaturze od 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej;This reaction is typically performed in a suitable organic solvent, e.g. dichloromethane at a temperature from 0 ° C to about room temperature;

(e) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NCOR5 lub CHNR5COR5, lub R9 oznacza -NR5COR5, stosownie do potrzeb, gdzie R5 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem atomu wodoru, drogąreakcji ze związkiem o wzorze R5CO(C1 lub Br) lub (R5CO)2O, gdzie R5 ma znaczenie podane powyżej dla niniejszego sposobu, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie, w temperaturze 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej;(e) a compound of formula (I) in which W is NCOR 5 or CHNR 5 COR 5 , or R 9 is -NR 5 COR 5 , as appropriate, wherein R 5 is as defined above for formula (I), with except for hydrogen, by reaction with a compound of formula R 5 CO (C1 or Br) or (R 5 CO) 2 O, wherein R 5 is as defined above for the present process, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, e.g. triethylamine. This reaction is typically performed in a suitable organic solvent, e.g. dichloromethane at 0 ° C to about room temperature;

(f) związek o wzorze (I), w którym W lub R9 ma znaczenie podane powyżej dla sposobu 14(e), stosownie do potrzeb, drogą kondensacji ze związkiem o wzorze R6CO2H, w którym R6 ma znaczenie podane powyżej dla niniejszego sposobu. Reakcję tę można prowadzić w znanych warunkach, np. z użyciem Ι,Γ-karbonylodiimidazolu lub l-hydroksybenzotriazolu/l,3-dicykloheksylokarbodiimidu (np. patrz sposób (9)) z wytworzeniem zaktywowanych związków pośrednich;(f) a compound of formula (I) in which W or R 9 is as defined above for method 14 (e), as appropriate, by condensation with a compound of formula R 6 CO 2 H, wherein R 6 is as defined in above for the present method. This reaction can be carried out under known conditions, e.g. with Ι, Γ-carbonyldiimidazole or 1-hydroxybenzotriazole / 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (e.g. see method (9)) to give activated intermediates;

(g) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NSO2NR5R6, gdzie R5 i R6 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), drogąreakcji ze związkiem o wzorze R5R6NSO2NH2.(g) a compound of formula (I) in which W is NSO 2 NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are as defined above for formula (I), by reaction with a compound of formula R 5 R 6 NSO 2 NH 2 .

Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w podwyższonej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku, np. 1,4-dioksanie.This reaction is typically performed at elevated temperature in a suitable solvent, e.g. 1,4-dioxane.

15) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza:15) Compounds of formula (I) wherein R 2 is:

gdzie W oznacza CHCO2H, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą hydrolizy związku o wzorze (I), w którym W oznacza CHCO2(C| -C4-alkil), a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Korzystnie W oznacza CHCO2CH3 lub CH2CO2CH2CH3.where W is CHCO 2 H and X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), can be prepared by hydrolysis of a compound of formula (I) wherein W is CHCO2 (C | -C4 alkyl) and X, X 1, X 2, R, R 1, R 2, R 5, R 6, R 7 and n are as defined above for formula (AND). Preferably W is CHCO2CH 3 or CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 .

Hydrolizę na ogół prowadzi się z użyciem wodnego roztworu odpowiedniego kwasu lub zasady, np. kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, względnie takiej zasady jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, ewentualnie w obecności odpowiedniego organicznego współrozpuszczalnika, np. metanolu lub etanolu.The hydrolysis is generally carried out with an aqueous solution of a suitable acid or base, e.g. a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, optionally in the presence of a suitable organic cosolvent, e.g. methanol or ethanol.

16) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza:16) Compounds of formula (I) wherein R 2 is:

lub gdzie W oznacza CHNR5R6, R9 oznacza -NR5R6, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorzeor where W is CHNR 5 R 6 , R 9 is -NR 5 R 6 , and X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I) may be produced by reacting a compound of formula

gdzie WB oznacza CHZ8, Z8 oznacza odpowiedniągrupę odszczepiającąsię, np. atom chlorowca (korzystnie atom chloru lub bromu), metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze NHR5R6, w którym R5 i R6 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), ewentualnie w obecności odpowiedniego dodatkowego akceptora kwasu, np. trietyloaminy lub węglanu potasowego.wherein W B is CHZ 8, Z 8 is odpowiedniągrupę leaving group, eg. halogen (preferably chlorine or bromine), methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, and X, X 1, X 2, R, R 1, R 2, R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), with a compound of formula NHR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are as defined above for formula (I), optionally in the presence of a suitable additional acceptor acid, e.g. triethylamine or potassium carbonate.

Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl.This reaction is usually performed in a suitable solvent such as acetonitrile.

17) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza17) Compounds of formula (I) wherein R 2 is

183 180183 180

gdzie W oznacza CHNR5R6, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze (I), w którym R2 oznaczawhere W is CHNR 5 R 6 and X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), can be prepared by reductive amination using as starting compound of formula (I) wherein R 2 is

a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), i związku o wzorze HNR5R6, w którym R5 i R6 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).and X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above for formula (I), and a compound of formula HNR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are as defined above for formula (I).

Stosuje się zwykłe warunki, takie jak użyte w sposobie (1). Tak więc i w tym przypadku otrzymana pośrednia imina lub sól iminowa może być trwała i wyodrębniona. Reakcję korzystnie prowadzi się bez wyodrębniania tego związku pośredniego, który redukuje się in situ z wytworzeniem związku o wzorze (I).Normal conditions such as those used in method (1) apply. Thus, also in this case, the resulting imine intermediate or imine salt may be stable and isolated. The reaction is preferably carried out without isolating this intermediate which is reduced in situ to give the compound of formula (I).

18. Wszystkie związki o wzorze (I) można wytworzyć drogą wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji związku o wzorze18. All compounds of formula (I) can be prepared by intramolecular cyclization of a compound of formula

(XXIV) w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z9 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca (korzystnie atom chloru lub bromu), metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ewentualnie w obecności odpowuiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy.(XXIV) wherein X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I) and Z 9 is a suitable leaving group, e.g. halogen (preferably chlorine or bromine), methanesulfonyloxy or p -toluenesulfonyloxy, optionally in the presence of a suitable acid acceptor, e.g. triethylamine.

Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.This reaction is usually performed in a suitable solvent, e.g. dichloromethane.

19) Wszystkie związki o wzorze (I), można wytworzyć drogą katalizowanej reakcji wprowadzania karbonylu do związku o wzorze19) All compounds of formula (I) can be prepared by catalyzed reaction of carbonyl introduction into a compound of formula

183 180183 180

ch=ch2 (XXV) w którym t oznacza 0 lub 1, a X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), i cyklizacji.ch = ch 2 (XXV) wherein t is 0 or 1, and X, X 1 , R, R 1 and R 2 are as defined above for formula (I), and cyclization.

Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w atmosferze tlenku węgla z użyciem odpowiedniego katalizatora, np. tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie, w temperaturze zbliżonej do pokojowej.This reaction is typically performed under a carbon monoxide atmosphere using a suitable catalyst, e.g. tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a suitable base, e.g. triethylamine, in a suitable organic solvent, e.g. tetrahydrofuran, at about room temperature.

Wszystkie powyższe reakcje i przepisy wytwarzania nowych związków wyjściowych stosowanych w wyżej opisanych sposobach są znane, a odpowiednie reagenty i warunki reakcji do ich realizacji, jak również procedury wyodrębniania żądanych produktów będą znane fachowcom z istniejącej literatury, a także zamieszczonych tu przykładów i przepisów.All of the above reactions and recipes for the preparation of the new starting compounds used in the above-described processes are known, and the appropriate reagents and reaction conditions for their implementation, as well as the procedures for isolating the desired products, will be known to those skilled in the art from the existing literature as well as from the examples and regulations provided herein.

Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze (I) z kwasami lub zasadami można łatwo wytworzyć drogą zmieszania roztworów związku o wzorze (I) i żądanego kwasu lub zasady, stosownie do potrzeb. Sól może wytrącać się z roztworu i można ją wówczas odsączyć, względnie można ją wydzielić przez odparowanie rozpuszczalnika.The pharmaceutically acceptable acid or base addition salts of the compounds of formula (I) are readily prepared by mixing solutions of the compound of formula (I) and the desired acid or base as required. The salt can precipitate out of solution and can then be filtered off or can be isolated by evaporating the solvent.

Przy stosowaniu u ludzi, związki o wzorze (I) i ich sole można podawać same, lecz zazwyczaj podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem dobranym stosownie do przewidzianej drogi podawania i zgodnie ze standardowąpraktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie, w tym podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, względnie kapsułek lub owulek, same lub wraz z zarobkami, względnie w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających substancje smakowo-zapachowe lub barwiące. Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego stosuje się je najkorzystniej w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać roztworowi izotioniczność z krwią.For human use, the compounds of formula (I) and their salts may be administered alone, but typically are administered in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier selected according to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they can be administered orally, including sublingually, in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or capsules or ovules, alone or together with excipients, or in the form of elixirs, solutions or suspensions containing flavoring or coloring substances. They can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, or subcutaneously. When administered parenterally, they are most preferably used in the form of a sterile aqueous solution, which may contain other substances, e.g. enough salt or glucose to render the solution isothiocyanate with blood.

W przypadku doustnego i pozajelitowego podawania ludziom, dawka dzienna związków o wzorze (I) i ich soli będzie wynosić od 0,001 do 20, korzystnie od 0,01 do 20, korzystniej od 0,5 do 5, a najkorzystniej od 1 do 2 mg/kg (w pojedynczej porcji lub dawkach podzielonych). Tak więc tabletki lub kapsułki ze związkiem będązawierać od 0,1 do 500, korzystnie od 50 do 200 mg substancji czynnej i będzie się je podawać raz, dwa lub więcej razy dziennie, stosownie do potrzeb. Konkretną dawkę najodpowiedniejszą dla danego pacjenta każdorazowo określi lekarz i będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji tego danego pacjenta. Powyższe dawki sąjedynie dawkami przykładowymi dla przeciętnego przypadku; w poszczególnych przypadkach może oczywiście zaistnieć konieczność stosowania dawek wyższych lub niższych i również takie przypadki są objęte zakresem wynalazku.In the case of oral and parenteral administration to humans, the daily dose of the compounds of formula (I) and their salts will be from 0.001 to 20, preferably from 0.01 to 20, more preferably from 0.5 to 5, and most preferably from 1 to 2 mg / day. kg (in a single portion or divided doses). Thus, tablets or capsules of the compound will contain from 0.1 to 500, preferably from 50 to 200 mg, of active ingredient, and will be administered once, twice, or more times daily, as required. The exact dose which will be most suitable for an individual patient will be determined by the physician in each case and it will vary with the age, weight and response of the individual patient. The above dosages are merely exemplary dosages of the average case; higher or lower dosages may of course be required in individual cases, and such instances are also within the scope of the invention.

Alternatywnie związki o wzorze (I) można podawać przez inhalację lub w postaci czopka lub globulki, względnie można je stosować miejscowo jako płyn do przemywania, roztwór, krem, maść lub zasypkę. Alternatywny sposób stosowania przez skórę to plastry na skórę. Przykładowo związki można wprowadzać do kremu stanowiącego wodną emulsję glikoli polietylenowych lub ciekłej parafiny, względnie można je wprowadzać, w stężeniu 1 -10 %, do maści na bazie białego wosku lub miękkiej białej parafiny wraz z takimi stabilizatorami i konserwantami jakie są potrzebne.Alternatively, the compounds of formula (I) may be administered by inhalation or in the form of a suppository or globule, or they may be applied topically as a lotion, solution, cream, ointment or dusting. An alternative method of transdermal application is with skin patches. For example, the compounds can be incorporated into a cream consisting of an aqueous emulsion of polyethylene glycols or liquid paraffin, or they can be incorporated, at a concentration of 1-10%, in white wax or soft white paraffin ointments with such stabilizers and preservatives as are needed.

183 180183 180

Pod pojęciem leczenie należy rozumieć również profilaktykę oraz łagodzenie występujących objawów choroby.Treatment also includes the prevention and alleviation of the symptoms of the disease.

Powinowactwo związków o wzorze (I) i ich soli do ludzkiego receptora NK] można badać in vitro określając ich zdolność do hamowania wiązania się [3H]-substancji P z błonami otrzymanymi z linii ludziach komórek IM9, w których zachodzi ekspresja ludzkiego receptoraNKb z zastosowaniem zmodyfikowanej metody opisanej w McLean, S. i inni, J. Pharm. Eksp. Ther.., 267, 472-9 (1993), w której stosuje się całe komórki.The affinity of the compounds of formula (I) and their salts for the human NK] can be tested in vitro by their ability to inhibit the binding of [3 H] -Substance P binding to membranes obtained from human cell line IM9, expressing the human receptoraNK b using a modified method described in McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther .., 267, 472-9 (1993), in which whole cells are used.

Powinowactwo związków o wzorze (I) i ich soli do ludzkiego receptora NK2 można badać in vitro określając ich zdolność do współzawodnictwa z [3H] lub [125I]NKA (neurokininą A) pod względem wiązania się do błon komórek jajnika chomika chińskiego, w których zachodzi ekspresja sklonowanego ludzkiego receptora NK2. Zgodnie z tą metodą stosuje się przemyte błony z komórek jajnika chomika chińskiego przygotowane w sposób opisany dla poprzedniej metody realizowanej z użyciem komórek IM9. Błony inkubuje się (90 minut, 25°C) z (125I)NKA i badanym związkiem w różnych stężeniach. Wiązanie niespecyficzne określa się w obecności ΙΟμΜ NKA.The affinity of the compounds of formula (I) and their salts for the human NK 2 can be tested in vitro by their ability to compete with [3 H] or [125 I] NKA (neurokinin A) for binding to membranes of Chinese hamster ovary cells, expressing the cloned human NK 2 receptor. This method uses washed Chinese Hamster Ovary cell membranes prepared as described for the previous method using IM9 cells. The membranes are incubated (90 minutes, 25 ° C) with ( 125 L) NKA and the test compound at various concentrations. Nonspecific binding is defined in the presence of ΙΟμΜ NKA.

Działanie związków o wzorze (I) jako antagonistów receptorów NK2 można badać in vitro przez określenie ich zdolności do antagonizowania działania lairczącego tętnicę płucną królika wywieranego przez selektywnego agonistę receptorów NK2, [β Ala8]NKA(4.10), z zastosowaniem metody Patacchini i Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).The activity of compounds of formula (I) as antagonists of NK 2 receptors can be tested in vitro by determining their ability to antagonize the laring effect of the rabbit pulmonary artery exerted by the selective NK 2 receptor agonist [β Ala 8 ] NKA (4. 10) using the method Patacchini and Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).

Związki o wzorze (I) i ich sole można badać pod kątem ich działania jako antagonistów receptorów NK2 in vivo, przez określenie ich zdolności hamowania skurczu oskrzeli wywołanego u uśpionej świnki morskiej podaniem [β Ala8]NKA(4_10), z użyciem metody opisanej w Murai i inni, J. Pharm. Exp. Ther., 262,403-408 (1992) lub w Metcalfe i inni, Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).The compounds of formula (I) and their salts can be tested for their activity as NK 2 receptor antagonists in vivo by determining their ability to inhibit bronchoconstriction induced in an anesthetized guinea pig by administering [β Ala 8 ] NKA (4 × 10) using the method described in Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262,403-408 (1992) or in Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).

Związki o wzorze (I) i ich sole można badać pod kątem ich działania jako antagonistów receptorów ŃK3 in vitro, przez określenie ich zdolności do antagonizowania działania kurczącego jelito kręte świnki morskiej wywieranego przez selektywnego antagonistę receptorów NK3, senktide, z użyciem metody Maggi i innych, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)The compounds of formula (I) and their salts can be tested for their activity as antagonists of the receptor NK 3 in vitro by determining their ability to antagonize the effect of shrinking guinea pig ileum exerted by the selective antagonist of the NK 3 senktide, using the method of Maggi others, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)

Dane farmakologicznePharmacological data

Reprezentatywną grupę związków opisanych w przykładach poddano testom in vitro dla zbadania ich powinowactwa do ludzkiego receptora NK2 poprzez określenie ich zdolności konkurowania z [ 125I]NKA przy wiązaniu się do błon wypreparowanych z komórek jajnika chomika japońskiego, w których zachodziła ekspresja sklonowanego ludzkiego receptora NH2 (metoda A) oraz ich zdolności do antagonizowania działania kurczącego tętnicę płucną królika wywieranego przez [Ala8]NKA(4.10), (metoda B), z zastosowaniem metod opisanych uprzednio w części ogólnej opisu.A representative group of compounds described in the examples were tested in vitro to determine their affinity for the human NK 2 receptor by determining their ability to compete with [ 125 I] NKA in binding to membranes prepared from Japanese hamster ovary cells expressing cloned human NH2 receptor (method A) and their ability to antagonize the contracting effect of the rabbit pulmonary artery by [Ala 8 ] NKA (4. 10) , (method B), using the methods previously described in the general section.

Wyniki zestawiono w poniższej tabeli.The results are summarized in the table below.

Przykład nr Example no Metoda A (pIC50)Method A (pIC 50 ) Metoda B (pA2)Method B (pA 2 ) 14 14 7,2 7.2 7,9 7.9 31 31 9,0 9.0 8,3 8.3 73 73 9,5 9.5 8,9 8.9 75 (enancjomeryczna para A) 75 (enantiomeric A pair) 8,3 8.3 9,1 9.1 89 89 8,2 8.2 8,6 8.6 104 104 8,8 8.8 9,2 9.2

Przykład 1 ilustruje wytwarzanie związku o wzorze III, przykłady 98,105 i 116 - wytwarzanie związków o wzorze IV, przykład 104 - wytwarzanie związku o wzorze V, a pozostałe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Przepisy 39-43, 137-140 iExample 1 illustrates the preparation of compounds of Formula III, Examples 98, 105 and 116 - preparation of compounds of Formula IV, Example 104 - preparation of compounds of Formula V, and the remaining examples illustrate the preparation of compounds of the invention. Rules 39-43, 137-140 i

187-191 ilustrująwytwarzanie związków o wzorze II, a pozostałe przepisy ilustrują wytwarzanie innych związków wyjściowych użytecznych w syntezie związków z poniższych przykładów.187-191 illustrate the preparation of compounds of Formula II and the remaining recipes illustrate the preparation of other starting compounds useful in the synthesis of the compounds of the Examples below.

Przykład 1 (porównawczy)Example 1 (comparative)

5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-1 -ylo]-etylo)-2-( 1 H)-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (2- [3-morpholinoazetidin-1-yl] -ethyl) -2- (1H) -piperidone

W atmosferze azotu do roztworu aldehydu (patrz przepis 6) (150 mg, 0,52 mmola) i chlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 56) (103 mg, 1,1 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (7,5 ml) dodano trietyloaminy (0,08 ml, 1,1 równoważnika molowego). Po 1 godzinie dodano triacetoksyborowodorku sodowego (171 mg 1,5 równoważnika molowego), a natychmiast potem dodano lodowatego kwasu octowego (0,03 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano wody (1 ml), a potem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (10 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml), a następnie połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano początkowo chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową metanolem:octanem etylu (od 1:9 do 1:4, objętościowo) w celu usunięcia zanieczyszczeń, a potem ponownej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (78 mg). TLC Rf = 0,27 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z=411 (m+l)+.Under nitrogen atmosphere, triethylamine was added to a solution of the aldehyde (see recipe 6) (150 mg, 0.52 mmol) and 3-morpholine azetidine hydrochloride (see recipe 56) (103 mg, 1.1 molar eq) in tetrahydrofuran (7.5 ml) (0.08 mL, 1.1 molar equivalents). After 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (171 mg 1.5 mol eq.) Was added, followed immediately by glacial acetic acid (0.03 ml) and the mixture was stirred for 2 hours. Water (1 mL) was added followed by saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL) and the mixture was extracted with dichloromethane (3 x 20 mL) and then the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. The solution was filtered, the solvent removed from the filtrate under reduced pressure, and the residue was initially chromatographed on silica gel eluting with a gradient of methanol: ethyl acetate (1: 9 to 1: 4, v / v) to remove impurities, followed by rechromatography on silica gel. eluting with methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (78mg). TLC R f = 0.27 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 411 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 57,57; H, 6,76; N, 9,78,C20H27Cl2N3O2O,05 CH2C12, obliczono C,57,81; H,6,56: N.10,09%.Found C, 57.57; H, 6.76; N, 9.78, C 20 H 27 Cl 2 N 3 O 2 O, 05 CH 2 Cl 2 , calc C, 57.81; H, 6.56: N, 10.09%.

’Η-NMR (CDC13): δ = 1,60-1,70 (m, 1H), 1,80-1,85 (m, 1H), 2,00-2,40 (m, 10H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,65-3,75 (m, 5H), 6,20 (s, br, 1H), 7,15-7,50 (m, 3H)ppm.'Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.60-1.70 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 1H), 2.00-2.40 (m, 10H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.65-3.75 (m, 5H ), 6.20 (s, br, 1H), 7.15-7.50 (m, 3H) ppm.

Przykłady 2-59Examples 2-59

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 1 z użyciem odpowiednich aldehydu (patrz przepisy 39 do 43,137do 140 i 187do 191) i azetydyny (patrz przepisy 56,61,65,66,67,70,77do 80, 82, 84, 85, 87, 89, 107 do 118, 121, 134, 154, 180 i 181) jako związków wyjściowych.prepared by a method similar to Example 1 using the appropriate aldehyde (see recipes 39 to 43, 137 to 140 and 187 to 191) and azetidine (see recipes 56, 61, 65, 66, 67, 70, 77 to 80, 82, 84, 85, 87) , 89, 107 to 118, 121, 134, 154, 180 and 181) as starting materials.

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis 1H~NMR (CDCI3):8=1,4-1,8 (m, 4H), 1/7-1,9 (m,2H), 2,0-2,2 (m,6H), 2,3-2,5 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 3,1 (t,lH), 3,2 (d,lH), 3,3-3,45 (m,2H), 3,5 (t,lH), 3,7 (d,2H), 3,8 (m,2H), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,1 (s,lH), 7,3 (m, 6H) ppm. 1 H-NMR (CDCl3): 8 = 1.4-1.8 (m, 4H), 1 / 7-1,9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 6H) 2 , 3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.5 (t, 1H), 3.7 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H) , 6.8 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 6H) ppm. - CM tC te -< m ό • K cm - .Η — —.g CD K K iMcmMcmMKM — CM O CO 1 1 1 ł · . ·«- 1 cm m co η β ' β ' β Ό Ό - co CM rH II -- CM — CM — — — r~ ' ' ♦ to 1 · . O CM dP ·· Γ— - CO «. IX) •'l1 00 CM O - · co — — ........ • m< n 0 co<-i te cm te co co r~ ·· CO O 'O rH 1 | CM 1 0 ·. cmO ' U m ·. co . ΰ ω H m O g - g -- — — O OO UH-oi-cnMMK n c; » — ,-1,-1.-1 -05555055 M CM N Ol -' — Ό Ό W Φ ·< ^O ·ν§Κ<ΝΚΝΚ-“- -HOtC-HCOZCniCOlrH . S h cmh ω i en .co . ic ω h g JJ - co Λ ' Ś β ' β »g ' « - H co r~ 0 0 coh — .-I — CM — co^t- a- CM tC te - <m ό • K cm - .Η - —.g CD KK iMcmMcmMKM - CM O CO 1 1 1 ł ·. · «- 1 cm m every η β 'β' β Ό Ό - every CM rH II - CM - CM - - - r ~ '' ♦ is 1 ·. About CM dP ·· Γ— - CO «. IX) • 'l 1 00 CM O - · co - - ........ • m <n 0 co <-i these cm te co r ~ ·· CO O' O rH 1 | CM 1 0. cmO 'U m ·. What . ΰ ω H m O g - g - - - O OO UH-oi-cnMMK nc; »-, -1, -1.-1 -05555055 M CM N Ol - '- Ό Ό W Φ · <^ O · ν§Κ <ΝΚΝΚ -“ - -HOtC-HCOZCniCOlrH. S h cmh ω and en .co. ic ω hg JJ - co Λ 'Ś β' β »g '« - H co r ~ 0 0 coh -.-I - CM - co ^ t- a LRMS m/z LRMS m / z 517 (m+l)+ 517 (m + 1) + 602 (m+l)+ 602 (m + 1) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM pi 1 1 CM pi 1 1 0 0020(0^)3 0 0020 (0 ^) 3 —c —C —c ° —C ° Pi Pi 1 λ o—u y 1 λ o — uy O--V ) O - V) Nr przykładu Example No. 61 6 1

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

Analiza -'H-NMR -'H-NMR analysis XH-NMR (CDC13):δ=1,41,8 (m,3H), 1,9-2,2 (m,5H), 2,4-2,6 (m, 5H), 2,6-2,9 (m, 6H), 3,2-3,4 (m,4H), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,6-6,8 (m,2H), 7,0 (q,lH), 7,2-7,4 (m,5H), ppm. X H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.41.8 (m, 3H), 1.9-2.2 (m, 5H), 2.4-2.6 (m, 5H), 2, 6-2.9 (m, 6H), 3.2-3.4 (m, 4H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.6-6.8 ( m, 2H), 7.0 (q, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), ppm. •'-H-NMR (CDCI3):5=0,91,1 (m,3H), 1,2-1,4 (m,4H), 1,7-1,9 (m,8H), 2,1-2,35 (m,9H), 2,6-2,8 (m,2H), 2,8-3,0 (m,1H), 3,1-3,2 (m,lH), 3,3-3,45 (m,4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 6,9-7,1 (m,3H) ppm. • '-H-NMR (CDCl 3): δ = 0.91.1 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 8H), 2 , 1-2.35 (m, 9H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.45 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 3H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 502 (m+l)+ 502 (m + 1) + 435 (m)+ 435 (m) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM CC 1 X 1 CM CC 1 X 1 —\ y°~° - \ y ° ~ ° ’οί ’Οί u. at. - - Pi Pi 0—V ) 0 — V) \ °—\ / \ ° - \ / Nr przykładu Example No. 14 14

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

Analiza ^-H-NMR 1-H-NMR analysis Stwierdzono: C, 60,64; H, 6,75; N, 7,39, c28h35C12n3o2‘0,56 ch2ci2 obliczono C, 60,79; H, 6,45; N, 7,47 %. 1H-NMR (CDCI3):5=1,3-2,7 (m,20H), 2,95 (br.s,lH), 3,2-3,43 (m,2H), 3,5-3,75 (m,2H), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,75-6,8 (m,lH), 7,1 (d,lH), 7,25-7,4 (m, 6H) ppm.Found C, 60.64; H, 6.75; N, 7.39, C 28 H 35 Cl 2 N 3 O 2 0.56 CH 2 C 2 Calculated C, 60.79; H, 6.45; N, 7.47%. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.3-2.7 (m, 20H), 2.95 (br. S, 1H), 3.2-3.43 (m, 2H), 3.5 -3.75 (m, 2H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.75-6.8 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H) ppm. l-H-NMR (CDCI3) :5=1, 4-1, 8 (m,4H), 1,8-2,2 (m,6H), 2,42,5 (m,1H), 3,0-3,1 (m,2H), 3,2-3,6 (m,10H), 4,35 (d,lH), 4,85 (d,lH), 6,7-6,8 (m,1H), 7,05 (m,1H), 7,2-7,4 (m,6H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.4-1.8 (m, 4H), 1.8-2.2 (m, 6H), 2.42.5 (m, 1H), 3.0- 3.1 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 10H), 4.35 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 517 (m+l) + 517 (m + 1) + 514 (m+1)+ 514 (m + 1) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM Pi ł X 1 CM Saw X 1 T_/ \_ 0—\ Λ—T_ / \ _ 0 - \ Λ— COó COo —c θ —C θ Pi Pi °—\ / ° - \ / \ / \ / Nr przykładu Example No. 281 28 1 291 29 1

183 180183 180

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR Fh-NMR (CDCI3):8=1,051,45 (m,4H), 1,5-1,8 (m,6H), 1,85-2,2 (m,6H), 2,4-2,5 (m,lH), 2,95-3,4 (m,6H), 3,5-3,75 (m,3H), 4,35 (d,lH), 4,85 (d,1H), 5,7 (br.d,l Η), 6,8 (m, 1H), 7,05 (d,lH), 7,25-7,4 (m,6H) ppm. FH-NMR (CDCl3):? = 1.051.45 (m, 4H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.85-2.2 (m, 6H), 2.4-2, 5 (m, 1H), 2.95-3.4 (m, 6H), 3.5-3.75 (m, 3H), 4.35 (d, 1H), 4.85 (d, 1H) , 5.7 (br d, 1 l), 6.8 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H) ppm. iH-NMR (CDCI3):8=1,45-1,8 (m,8H), 1,9-2,2 (m,5H), 2,4-2,5 (m,lH), 3,0-3,6 (m,HH), 4,35 (d,lH), 4,9 (d,lH), 6,75 (m,lH), 7,05 (d,lH), 7,2-7,4 (m,6H) ppm 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.45-1.8 (m, 8H), 1.9-2.2 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3. 0-3.6 (m, HH), 4.35 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 -7.4 (m, 6H) ppm LRMS m/z LRMS m / z 542 (m+l) + 542 (m + 1) + 528 (m+l) + 528 (m + 1) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM Cd 1 X 1 CM Cd 1 X 1 C0- C0- 'cd 'cd —c θ —C θ od from °—\ / ° - \ / O—V 7 O-V 7 Nr przykładu Example No. 0 n 0 n ΓΠ ΓΠ

183 180183 180

. 1 Analiza J-H-NMR . 1 J-H-NMR analysis Stwierdzono: C, 49,17; H, 6,04; N, 11,17, C24H35N5O3SCI2«0,75 CH2C12 obliczono C, 48,87; H, 6,05; N, 11,52 %. iR-NMR (CDCI3):δ =0,25-0,4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,01,1 (m, 1H), 1,6-1,9 (m,2H), 1,95-2,2 (m,5H), 2,3-2,4 (m,5H), 2,7-2,8 (m,2H), 2,93,0 (m, 1H), 3,15-3,2 (m,5H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,8 (d,1H), 4,3 (s,2H), 7,1-7,15 (m,lH), 7,4-7,45 (m,2H) ppm.Found C, 49.17; H, 6.04; N, 11.17, C24H35N5O3SCI2 '0.75 CH 2 C1 2 requires C, 48.87; H, 6.05; N, 11.52%. iR-NMR (CDCl3): δ = 0.25-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.01.1 (m, 1H), 1.6- 1.9 (m, 2H), 1.95-2.2 (m, 5H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2. 93.0 (m, 1H), 3.15-3.2 (m, 5H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.8 (d, 1H), 4.3 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H) ppm. Stwierdzono: C, 57,84; H, 6,47; N, 7,99, C24h33N3C1202*0,5 CH2C12 obloczono C, 57,82; H, 6,73; N, 8,25 %.1H-NMR (CDCI3):δ =0,2-0,4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,0-1,15 (m,lH), 1,61,8 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 1H), 1,95-2,4 (m,10H), 2,75-2,9 (m,2H), 2,9-3,1 (m,1H), 3,23,25 (m,1H), 3,4-3,55 (m,4H), 3,6-3,8 (m,5H), 7,15 (d,lH), 7,4 (m,2H) ppm.Found C, 57.84; H, 6.47; N, 7.99, C 2 4 h 33 N 3 C1202 * 0.5 CH 2 C1 2 calculated C, 57.82; H, 6.73; N, 8.25%. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.0-1.15 (m, 1H), 1 , 61.8 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.95-2.4 (m, 10H), 2.75-2.9 (m, 2H), 2 , 9-3.1 (m, 1H), 3.23.25 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 5H), 7 , 15 (d, 1H), 7.4 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 544 (m)+ 544 (m) + 466 (m)+ 466 (m) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM oi 1 X 1 CM oi 1 X 1 r 0 0 T r 0 0 T. —c —C ---- O ---- ABOUT 1 o— 1 about- 1 0— 1 0— Nr przykładu Example No. 0 cn m 'cm n 0 cn m 'cm n kD ID n kD ID n

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

Analiza ^-H-NMR 1-H-NMR analysis Stwierdzono: C, 53,36; H, 7,05; N, 11,63, C26H39C12N503S-0,5 H2O obliczono C, 53,69; H, 6,94; N, 12,04 %. 1H-NMR (CDCI3):δ=0, 2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 0,951,1 (m,lH), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9-2,2 (m,6H), 2,2-2,45 (m,5H), 2,6-3,0 (m, 8H), 3,13,55 (m,10H), 3,75 (d,lH), 7,1 (d,1H), 7,35-7,4 (m,2H) ppm.Found C, 53.36; H, 7.05; N, 11.63, C 26 H 39 Cl 2 N 5 O 3 S 0.5 H 2 O calcd C, 53.69; H, 6.94; N, 12.04%. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 0.951.1 (m, 1H), 1.7-1 , 9 (m, 1H), 1.9-2.2 (m, 6H), 2.2-2.45 (m, 5H), 2.6-3.0 (m, 8H), 3.13 , 55 (m, 10H), 3.75 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35-7.4 (m, 2H) ppm. Stwierdzono: C, 59,39; H, 6,91; N, 8,16, C25H35N3O2CI2*0,4 CH2C12 obliczono C, 59,30; H, 7,01; N, 8,17 %. l-H-NMR (CDCI3) :δ=0,2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 0,951,1 (m,lH), 1,4-1,7 (m,4H),1,7-2,2 (m, 10H), 2,22,4(m, 1H), 2,45-2,6 (m,2H), 2,6-2,7(m,2H), 2,8-2,95 (m,1H), 3,1-3,2 (m,1H), 3,353,5(m, 4H), 3,6-3,8 (m,2H), 7,1 (d,1H), 7,35-7,4 (m,2H) ppm.Found C, 59.39; H, 6.91; N, 8.16, 0.4 * C25H35N3O2CI2 CH 2 C1 2 requires C, 59.30; H, 7.01; N, 8.17%. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 0.951.1 (m, 1H), 1.4-1, 7 (m, 4H), 1.7-2.2 (m, 10H), 2.22.4 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 2H), 2.6-2. 7 (m, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.353.5 (m, 4H), 3.6-3.8 ( m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.35-7.4 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 572 (m+l) + 572 (m + 1) + 481 (m+l) + 481 (m + l) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM cd I X i CM cd I X i CM £ 0 i 0 T CM £ 0 and 0 T. I V AND V — - —c θ —C θ cd cont 1 fz O--«ęj 1 fz O - «hey 1 0— 1 0— Nr przykładu Example No. 411/5,7,13 411 / 5,7,13 ετ'ί ετ'ί

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Zastosowano co najmniej 2 równoważniki molowe trietyloaminy.1. At least 2 molar equivalents of triethylamine were used.

2. Alternatywny sposób wytwarzania - patrz przykład 103.2. Alternative Manufacturing Method - See Example 103.

3. W reakcji użyto dodatkowo dichlorometanu jako rozpuszczalnika.3. Additional dichloromethane was used as a solvent in the reaction.

4. Dichlorowodorek 3-(lH-imidazol-l-ilo)azetydyn użyty jako związek wyjściowy wytworzono podziaławszy na l-(t-butoksykarbonylo)-3-(lH-imidazol-l-ilo)azetydynę chlorowodorem w dichlorometanie, zgodnie ze sposobem opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO93/19059.4. 3- (1H-imidazol-1-yl) azetidine dihydrochloride used as a starting compound was prepared by treatment of 1- (t-butoxycarbonyl) -3- (1H-imidazol-1-yl) azetidine with hydrogen chloride in dichloromethane according to the method described above. in International Application Publication No. WO93 / 19059.

5. Wytworzono (S)-enancjomer.5. The (S) -enantiomer was prepared.

6. W celu doprowadzenia reakcji do końca dodano później dodatkowe ilości wyjściowego związku azetydynowego (około 1 równoważnika molowego), trietyloaminy (około 2 równoważniki molowe) i tetrahydrofuranu, a potem triacetoksyborowodorku sodowego (około 1,5 równoważnika molowego) i lodowatego kwasu octowego. Jako eluenta użyto w kolumnie metanolu/dichlorometanu.6. Additional amounts of the starting azetidine compound (about 1 molar equivalent), triethylamine (about 2 molar equivalents) and tetrahydrofuran were added later to complete the reaction, followed by sodium triacetoxyborohydride (about 1.5 molar equivalents) and glacial acetic acid. The eluent used in the column was methanol / dichloromethane.

7. Elucję gradientową przeprowadzono w kolumnie z użyciem dichlorometanu, a potem dichlorometanu/metanolu jako eluenta.7. A gradient elution was performed on a column using dichloromethane then dichloromethane / methanol as eluent.

8. Elucję gradientowąprzeprowadzono w kolumnie początkowo z użyciem octanu etylu, a potem octanu metylu/metanolu jako eluenta, po czym w późniejszym etapie zastosowano w tym celu dichlorometan/metanol.8. A gradient elution is carried out on the column using initially ethyl acetate and then methyl acetate / methanol as the eluent and then using dichloromethane / methanol in a later step.

9. Jako związek wyjściowy zastosowano bistrifluorooctan 3-(4-aminosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyny (patrz przepis 154).9. 3- (4-Aminosulfonylpiperazin-1-yl) azetidine bistrifluoroacetate was used as a starting compound (see preparation 154).

10. Surowy produkt reakcji oczyszczono w postaci trifluorooctanu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjądichlorometanem:metanolem:0,880 wodnym roztworem amoniaku (89:10:1, objętościowo). Na oczyszczoną sól podziałano 10% wodnym roztworem węglanu potasowego i warstwę wodną wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2ŚO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt.10. The crude reaction product was purified as trifluoroacetate by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol: 0.880 aqueous ammonia (89: 10: 1, v / v). The purified salt was treated with 10% aqueous potassium carbonate solution and the aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to afford the desired product.

11. Oczyszczanie drogą chromatografii z odwróconymi fazami z użyciem żelu MCI™ (wysoce porowaty polimer polistyrenowy CHP 20P [75-150 μ]), z użyciem metanolu, a potem metanolu:wody jako eluenta.11. Purification by reverse phase chromatography using MCI ™ gel (CHP 20P [75-150 µ] highly porous polystyrene polymer), using methanol followed by methanol: water as eluent.

12. Wytworzono (R)-enancjomer.12. The (R) -enantiomer was prepared.

13. Jako związku wyjściowego użyto ditrifluorooctanu azetydyny.13. Azetidine ditrifluoroacetate was used as a starting material.

14. Jest to wyłącznie przykład porównawczy.14. This is only a comparative example.

15. Użyto dichlorowodorku azetydynowego związku wyjściowego.15. The azetidine dihydrochloride starting material was used.

16. Elucję gradientowąprzeprowadzono w kolumnie z użyciem dichlorometanu:metanolu, a potem dichlorometanu:metanolu:stężonego wodnego roztworu amoniaku jako eluenta.16. A gradient elution was performed on a column using dichloromethane: methanol then dichloromethane: methanol: concentrated aqueous ammonia as eluent.

17. [a]D 25 +48,9°(c = 0,0009 w metanolu).17. [a] D 25 + 48.9 ° (c = 0.0009 in methanol).

Przykład 60Example 60

5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(3-metoksybenzylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]-etylo)-2-( 1 H)-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (3-methoxybenzyl) -5- (2- [3-morpholineazetidin-1-yl] -ethyl) -2- (1H) -piperidone

183 180183 180

W atmosferze azotu do roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (350 mg, 0,85 mmola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (37 mg, 1,05 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po upływie tego czasu dodano chlorku 3-metoksybenzylu (0,13 ml, 1,05 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Dodano wody (1 ml), a potem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego (20 ml). Tę mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (2 x 20 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żywicę, którąpoddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientowąmetanolem:dichlorometanem (od 1:19 do 1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (140 mg). TLC Rf= 0,45 (krzemionka, metanolzdichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 532 (m)+.60 wt.% Was added to a solution of piperidone (see example 1) (350 mg, 0.85 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (5 ml) under nitrogen atmosphere. dispersing sodium hydride in an oil (37 mg, 1.05 molar equiv.), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. At the end of this time, 3-methoxybenzyl chloride (0.13 mL, 1.05 molar equiv.) Was added and the mixture was stirred for 5 minutes. Water (1 ml) was added followed by saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) and saturated aqueous sodium chloride (20 ml). This mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 20 ml) and the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (2 x 20 ml) and dried over magnesium sulfate. Filtration and removal of the solvent under reduced pressure afforded a resin which was chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of methanol: dichloromethane (from 1:19 to 1: 9, v / v) to give the title compound (140 mg). TLC R f = 0.45 (silica, methanol dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 532 (m) + .

Stwierdzono: C, 62,07; H,6,74; N, 7,19,C28H35C12N3O3O,1 CH2C12, obliczono C, 62,39; H, 6,56; N, 7,77 %.Found C, 62.07; H, 6.74; N, 7.19, C 28 H 35 C 2 N 3 O 3 O, 1 CH 2 C 2 calc C, 62.39; H, 6.56; N, 7.77%.

Ή-NMR (CDC13): δ = 1,50-2,90 (m, 16H), 3,25-3,80 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.50-2.90 (m, 16H), 3.25-3.80 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 4.30 (d , 1H), 4.80 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H) ppm.

Przykłady 61-75Examples 61-75

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 60 (z ogrzewaniem mieszaniny reakcyjnej w razie potrzeby), z użyciem odpowiedniego piperydonu (patrz przykład 1) i chloro-, bromo- lub metanosulfonyloksyalkano-pochodnych jako związków wyjściowych.prepared by a similar procedure to Example 60 (with heating the reaction mixture if necessary), using the appropriate piperidone (see example 1) and chloro-, bromo- or methanesulfonyloxyalkane derivatives as starting materials.

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

ΊΟΊΟ

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis Stwierdzono: C 61,89; H 7,45; N 8,11, C28H37C12N3O2‘0,05 CH2CI2 obliczono C 62,73; H 7,50; N 8,43 %. 1H-NMR (CDCI3):δ -1,15-1,3 (m,2H), 1,452,4 (m,19H), 2,7-2,75 (m,2H), 2,85-2,95 (m,1H), 3,2-3,7 (m,10H), 7,1-7,4 (m,3H) PPm. _ _________Found: C 61.89; H 7.45; N 8.11, C 28 H 37 Cl 2 N 3 O 2 · 0.05 CH 2 Cl 2 calcd C 62.73; H 7.50; N 8.43%. 1 H-NMR (CDCl 3): δ -1.15-1.3 (m, 2H), 1.452.4 (m, 19H), 2.7-2.75 (m, 2H), 2.85-2 , 95 (m, 1H), 3.2-3.7 (m, 10H), 7.1-7.4 (m, 3H) PPm. _ _________ cO κ .· 1 •k O 1—I - m 0 ή m - u q - m en «-ł 0 - <-< m mm co - 0 β X -ł » . > U · O Μ - «Η Ol Ol Ol - 1 - 01 n 01 3 -«hi 1 1 1 <n m ·· cn 0 0 00 g g mmmm 10 0 co cn-H ·. ł —- - m σι co co <n C sZ H r E -~------r~-g O θ' Ol Λ HOffiHHOlOin iX N .-1 O K - - CL| Ό Z O · rH - - - - --- M H Ol ·. #> 1 g--.-.-.^ — (D - m m^KKMKKOK -H co K U m «η co 0; 00 σ» 01 η η n J -H 00 N K OT m 4J - 01H m - 0 - ggggggg 03 00 0 O CO θ' II «-Ι — ----— — cO κ. · 1 • k O 1 — I - m 0 ή m - u q - m en «-ł 0 - <- <m mm What - 0 β X -ł ». > U · O Μ - «Η Ol Ol Ol - 1 - 01 n 01 3 - «hi 1 1 1 <n m ·· cn 0 0 00 g g mmmm 10 0 co cn-H ·. ł —- - m σι co co <n C sZ H r E - ~ ------ r ~ -g O θ 'Ol Λ HOffiHHOlOin iX N.-1 O K - - CL | Ό Z O rH - - - - --- M H Ol ·. #> 1 g --.-.-. ^ - (D - m m ^ KKMKKOK -H every K U m «η every 0; 00 σ »01 η η n J -H 00 N K OT m 4J - 01H m - 0 - ggggggg 03 00 0 O CO θ 'II «-Ι - ----— - LRMS m/z LRMS m / z 494 (m+l) + 494 (m + 1) + 522 (m+l)+ 522 (m + 1) + T.t. M.p. 1 1 52-60eC52-60 e C Ol Λ 1 X 1 Ol Λ 1 X 1 -O -ABOUT -O -ABOUT Td Td — - tź ibid 1 1 1 z? /---V 0 / \ )—° 1 of? / --- V 0 / \) - ° Nr przykładu Example No. 714 714 724 72 4

183 180183 180

183 180183 180

183 180183 180

LEGENDA .LEGEND.

1. Dwie pary enancjomerów w produkcie otrzymanym po obróbce rozdzielono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z rozpuszczalnikową elucjągradientowąmetanolem:dichlorometanem (od 1:19 do 1:9). Enancjomeryczną parę A wyeluowano jako pierwszą a po niej bardziej polarną enancjomeryczną parę B.1. The two pairs of enantiomers in the work-up product were separated by chromatography on silica gel with solvent gradient elution with methanol: dichloromethane (from 1:19 to 1: 9). The enantiomeric pair A was eluted first, followed by the more polar enantiomeric pair B.

2. Jako związek wyjściowy zastosowano pochodną chloroalkanową.2. A chloroalkane derivative was used as a starting compound.

3. Jako związek wyjściowy zastosowano pochodną bromoalkanową.3. The bromoalkane derivative was used as a starting compound.

4. Jako związek wyjściowy zastosowano pochodną metanosulfonyloksyalkanową.4. A methanesulfonyloxyalkane derivative was used as a starting compound.

Przykład 76 l-Cykloheptylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo-2-pirydonExample 76 1-Cycloheptylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) 5- (2- [3-morpholinoazetidin-1-yl] ethyl-2-pyridone

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (200 mg, 0,49 mmola) w bezwodnym, N,N-dimetyloformamidzie (3,5 ml) dodano 60 % wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (21 mg, 1,1 równoważnika molowego) i pozwolono by ta mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym czasie do mieszaniny dodano roztworu metanosulfonyloksymetylocykloheptanu (patrz przepis 13) (120 mg, 1,2 równoważnika molowego) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) i całość ogrzano do 50°C. Dla zapewnienia całkowitego przereagowania wyjściowego piperydonu mieszaninę ochłodzono, a następnie dodano dodatkowe porcje wodorku sodowego (0,5 równoważnika molowego) i wyjściowego mesylanu (0,5 równoważnika molowego), a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C w ciągu 2 godzin. Tę mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano wody (1 ml) i dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano pianę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometanem:metanolem (od 100:0 do 85:15,objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (120 mg). TLC Rf= 0,45 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z 522 (m+l)+.Under nitrogen and 0 ° C, 60 wt.% Was added to a solution of piperidone (see example 1) (200 mg, 0.49 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3.5 ml). a dispersion of sodium hydride in an oil (21 mg, 1.1 molar equiv.) and this mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour. At this time, a solution of methanesulfonyloxymethylcycloheptane (see recipe 13) (120 mg, 1.2 molar eq) in anhydrous N, N-dimethylformamide (0.5 ml) was added to the mixture and warmed to 50 ° C. To ensure complete consumption of the starting piperidone, the mixture was cooled, then additional sodium hydride (0.5 molar eq.) And starting mesylate (0.5 molar eq.) Were added and the reaction mixture was heated to 50 ° C for 2 hours. This mixture was cooled to 0 ° C, water (1 ml) was added and the dimethylformamide was removed under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml) and the combined extracts were dried over magnesium sulfate. Filtration and removal of the solvent from the filtrate under reduced pressure afforded a foam which was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of dichloromethane: methanol (from 100: 0 to 85: 15, v / v) to give the title compound (120mg). TLC R f = 0.45 (silica, methane: dichloromethane, 1: 9 by volume). LRMS m / z 522 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 62,11; H, 7,63; N, 7,55, C28H4ICl2N3O20,2-CH2Cl2, obliczono C, 62,78; H, 7,73; N, 7,79 % 41 2 3 2 2 2 'H-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 (m, 2H), 1,35-1,8 (m, -11H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,1-2,35 (m, 7H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,95-3,0 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 1H) ppm.Found C, 62.11; H, 7.63; N, 7.55, C 28 H 4I Cl 2 N 3 O 2 0.2-CH 2 Cl 2 calcd C, 62.78; H, 7.73; N, 7.79% 41 2 3 2 2 2 'H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.35-1.8 (m, -11H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.95-2.1 (m, 1H), 2.1-2.35 (m, 7H), 2.35-2.5 (m, 1H ), 2.75-2.95 (m, 2H), 2.95-3.0 (m, 2H), 3.05-3.2 (m, 2H), 3.25-3.45 (m , 2H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.6-3.75 (m, 4H), 7.05-7.1 (m, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 1H) ppm.

Przykład 77Example 77

5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]-etylo)-l-(4-fenylobenzylo)-2-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (2- [3-morpholinoazetidin-1-yl] -ethyl) -1- (4-phenylbenzyl) -2-piperidone

Do roztworu mesylanu (patrz przepis 35) (290 mg, 0,55 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) dodano do chlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 56) (200 mg, 2,0 równoważnika molowego), a potem trietyloaminy (0,15 ml, 2 równoważniki molowe) i węglanu potasowego (150 mg, 2 równoważniki molowe). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjnąochłodzono i dodano wody (1 ml), a potem tę mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość roztworzono w mieszaninie dichlorometanu (10 ml) i wody (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową metanolem:dichlorometanem (od 1:19 do 1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (85 mg). TLC Rf = 0,47 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9 objętościowo). T.t. = 72-82°C. LRMS m/z = 578 (m+l)+.To a solution of mesylate (see recipe 35) (290 mg, 0.55 mmol) in dry acetonitrile (10 ml) was added to 3-morpholine azetidine hydrochloride (see recipe 56) (200 mg, 2.0 molar equivalents) followed by triethylamine ( 0.15 ml, 2 molar equivalents) and potassium carbonate (150 mg, 2 molar equivalents). The mixture was heated to reflux for 4 hours. At this time, the reaction mixture was cooled and water (1 ml) was added, then this mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residue was taken up in a mixture of dichloromethane (10 ml) and water (10 ml). The organic phase was separated, washed with brine (10 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure and the resulting resin was chromatographed on silica gel with a gradient elution with methanol: dichloromethane (1:19 to 1: 9, by volume) to give the title compound (85 mg). TLC R f = 0.47 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9 by volume). Mp = 72-82 ° C. LRMS m / z = 578 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 67,56; H, 6,27; N, 7,24, C33H37Cl2N3O20,13 CH2C12, obliczono C, 67,53; H, 6,37; N,7,13%.Found C, 67.56; H, 6.27; N, 7.24, C 33 H 37 Cl 2 N 3 O 2 0.13 CH 2 Cl 2 calcd C, 67.53; H, 6.37; N, 7.13%.

183 180183 180

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,5-1,8 (m, 3H), 1,95-2,3 (m, 8H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,6-2,75 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,35 (m, 3H), 3,55-3,7 (m, 5H), 4,4 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25-7,7 (m, 10H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.5-1.8 (m, 3H), 1.95-2.3 (m, 8H), 2.4-2.55 (m, 1H), 2 , 6-2.75 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.3-3.35 (m, 3H), 3.55-3.7 (m, 5H) , 4.4 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 6.85-6.9 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25-7.7 (m , 10H) ppm.

Przykłady 78-96Examples 78-96

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 77 z użyciem odpowiedniego mesylanu (patrz przepis 33,34,36,37 i 38) i odpowiedniej azetydyny (patrz przepis 56,68,77,81,82,83, 86,87,88,119, 134,154,179 i 181) jako związków wyjściowych.prepared by a similar procedure to Example 77 using the appropriate mesylate (see recipe 33, 34, 36, 37 and 38) and the appropriate azetidine (see recipe 56, 68, 77, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 119, 134, 154, 179, and 181) as starting compounds.

183 180183 180

183 180183 180

Analiza -'H-NMR -'H-NMR analysis ^H-NMR (CDCI3):δ=1,2-1,45 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.2-1.45 w KO cn t—i l kD •w CM £ in KO cn t — i l kD •in CM £ 1 r- CM w cn β m cn CM 1 m σι •w 1 r- CM in cn β m cn CM 1 m σι •in 2,8 (m,2H), 2,85-3,0 (m,1H), 3,15-3,25 (m,1H), 2.8 (m, 2H), 2.85-3.0 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), KO tn t m m K ** £ m m* co 1 <n n KO tn t m m K. ** £ m m * every 1 <n n (d,lH), 3,65-3,7 (m,4H), (d, 1H), 3.65-3.7 (m, 4H). 7,05-7,1 (d,lH), 7,3-7,35 7.05-7.1 (d, 1H), 7.3-7.35 (S,1H), 7,4-7,45 (d,1H) (S, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H) ppm. ppm. iR-NMR (CDCI3):δ=0,95-1,1 iR-NMR (CDCl3): δ = 0.95-1.1 s £ co V to a CM £ s What V is a CM £ 1 m σι *» K 0 g ·*—* m 00 71 m1 m σι * »K 0 g · * - * m 00 7 1 m 00 CM 1 Γ- K CM s ko £ CM 00 CM 1 Γ- K. CM s so £ CM (m,2H), 2,9-2,95 (m,1H), (m, 2H), 2.9-2.95 (m, 1H). 3,05-3,15 (m,lH), 3,3-3,7 3.05-3.15 (m, 1H), 3.3-3.7 (m,10H), 7,15-7,35 (m,4H) (m, 10H), 7.15-7.35 (m, 4H) ppm. ppm. LRMS LRMS m/z m / z 545 545 +· + + · + 474 474 4- + £ 4- + £ T.t. M.p. 1 1 1 1 CM ci 1 X 1 CM c and 1 X 1 ’οί ’Οί — - O ABOUT -O -ABOUT ci those -w -in zu_ u_ with u_ u_ 5*— 5 * - Nr No. 1 przykładu| 1 example | 0 00 0 00 811 811

183 180183 180

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis cn m σ> - *» dP CM — CM — K — Cl I ΙΟ | K 1 K rd Ή OC*CnCMOO«HlO«. CM LO O - » CM Γ- o — CM g CM g Ή ” _ || ~ Γ- co - o S c© m » - m O β ·· (*1 — CO — CM -CM O · o ·* l. — M M * — — · - cm n m cQ«H<ncMCM(nKr-g ·· r- O u o <-i i th i . i oo i a on cm-h - o t-ι 'ingH -cm a C .Η H 00 Q - g — - g - O r- O Λ 0,-1-- cm cn-r- — n ω o tc — m w Ό Ż Z -CM— t— — CD— r-d μ m cm ·- pi — o ·. μήγ- ΣΚομΚγμκπΚΌ -H O w O 'i 2 CM 1 «-d 1 ,-d 1 rd — O O CM - 1 - m — CD -CM - +J co w Mg K g g Ό - CO 00 O O Ό rM - rd — CM CO — C* cn m σ> - * »DP CM - CM - K - Cl I ΙΟ | K 1 K rd Ή OC * CnCMOO «HlO«. CM LO O - »CM Γ- o - CM g CM g Ή” _ || ~ Γ- co - o S c © m »- m O β ·· (* 1 - CO - CM -CM O · o · * l. - M M * - - · - cm n m cQ «H <ncMCM (nKr-g ·· r- O u o <-i i th i. i oo i a on cm-h - o t-ι 'ingH -cm a C .Η H 00 Q - g - - g - O r- O Λ 0, -1-- cm cn-r- - n ω o tc - m w Ό Ż Z -CM— t— - CD— r-d μ m cm · - pi - about ·. μήγ- ΣΚομΚγμκπΚΌ -H O in O 'and 2 CM 1 «-d 1, -d 1 rd - O O CM - 1 - m - CD -CM - + J co in Mg K g g Ό - CO 00 O O Ό rM - rd - CM CO - C * l-H-NMR (CDCI3) :δ=0ζ 9-1,1 (m,4H), 1,1-1,25 (m,3H), 1,5-2,2 (m,23H), 2,3-2,5 (m,lH), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,6-2,8 (m,2H), 2,8-2,95 (m,1H), 3,1-3,2 (m,lH), 3,25-3,5 (m,6H), 3,5-3,6 (m,lH), 7,05 (d,lH), 7,37,35 (m,lH), 7,4-7,45 (m,1H) ppm.1H-NMR (CDCl3): δ = 0 ζ 9-1.1 (m, 4H), 1.1-1.25 (m, 3H), 1.5-2.2 (m, 23H), 2, 3-2.5 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7. 37.35 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 1H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 550 (m)+ 550 (m) + 565 (m+l)+ 565 (m + l) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM Di 1 X 1 CM Di 1 X 1 —OC^CH; —OC → CH; CWhCHl 1 CWhCHl 1 —0 - 0 1 / \ o—ć / 1 / \ o — ć / ΐ_/ \ υ—( ) ΐ_ / \ υ— () Nr przykładu Example No. Φ OJ kO co Φ OJ kO what Ό< CM Γ- ΟΟ Ό < CM Γ- ΟΟ

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis CO X ^1 co - i cm m co co m mm .. _ VO .. 1^110 CO* -- W - CM - - CM CM - - - co «η «η i cm cm i χ co co r~ r- r—i co i i m i co i i m i i O g χ χ co m <o co co m o co · θ'- — O K cm cm cm cm —« co co r- r· r- a o en ac a § i “ r- χ χ χ x g κ x a χ κ κ Ch 10 rH <H C\J * H If) Η Η Η H KO χ g g g g g χ g g g Ό g g rH łl “ «—CO — “ “ “ “ “ CO X ^ 1 what - i cm m every m mm .. _ VO .. 1 ^ 110 CO * - W - CM - - CM CM - - - every «η« η i cm cm i χ every r ~ r- r — i co i i m i co i i m i i Oh χ χ what m <what what what θ'- - O K cm cm cm cm - «what what r- r · r- a o en ac a § i “r- χ χ χ x g κ x a χ κ κ Ch 10 rH <H C \ J * H If) Η Η Η H KO χ g g g g g χ g g g Ό g g rH łl “« —CO - ““ ““ “ co -> 1 * K m co cm 60 ·« - σ> i · Ό — K— CM-V — <η·«α« K K m K co co r—i xmc~ imm O g v g - . (O H (O Q-gg“gKs - - U — co K co r· r— o m «.cm x co σ» CM W χ χ χ χ g H X X —- g „ ~ „ Σ 1 Η Η (Ί CM “XXX Z σι i i i i m m cm · i xH m σι en r- η χ χ χ g XOxxxxxxggO0< <-l II Η Η Η (Ί CM <η — «— “ 0,co -> 1 * K m every cm 60 · «- σ> i · Ό - K— CM-V - <η ·« α «KK m K co co r — i xmc ~ imm O gvg -. (OH (O Q-gg "gK s - - U - co K co r · r— om« .cm x co σ »CM W χ χ χ χ g HXX —- g" ~ "Σ 1 Η Η (Ί CM “XXX Z σι iiiimm cm · i xH m σι en r- η χ χ χ g XOxxxxxxggO0 <<-l II Η Η Η (Ί CM <η -« - “0, LRMS m/z LRMS m / z 578 (m)+ 578 (m) + 551 (m)+ 551 (m) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM . Pi 1 X 1 CM . Pi 1 X 1 CO Q \ O__/ \ °—\ ż— WHAT Q \ ABOUT__/ \ ° - \ ż— o o o T o o o T 'cd 'cd —θ —Θ —o -about Pd South \ O--\ ) \ ABOUT--\ ) ΐ4/ \ °—\ /ΐ 4 / \ ° - \ / Nr przykładu Example No. m «a* co co m «A * what what 892' 3 89 2 ' 3

183 180183 180

183 180183 180

*K * K. CM CM te these *. *. W IN *. *. «Κι «Κι w in m m s» s » 0M 0M te these te these Ζ Ζ ο ο OJ OJ K K. w in te these • • z with CM CM 0J 0J te these te these en en te these CM CM co What «-Η «-Η K K. CM CM g g 00 00 *» * » te these te these • κ • κ te these ζ ζ g g «taM»* "over there"* • k • k o z about z g g g «-ł g «-l <—| <- | ο ο ο ο «Μ* «Μ * g g g g 03 03 Γ- Γ- CM CM g g g g g g kO kO • κ • κ m m «*»z "*"with g g iO iO en en Μ ·κ Μ · κ g g g g 0η 0η ο ο m m XJ« XJ « O <~d O <~ d LO LO m m •KM* • KM * 'K-' 'K-' o? about? kO kO <0 <0 ρ·»» ρ · »» o about iO iO ·<» · <» m m M M. *K * K. p* p * en en O ABOUT 00 00 -^< - ^ < 00 00 § § co What CM CM σι σι xj< xj < Λ Λ p*. p *. LO LO CM CM ID ID § § te these ο ο <0 <0 V. V. 1 1 1 1 K K. p*·· p * ·· „J "J rH rH CM CM CM CM LO LO p** p ** 1 1 • • 1 1 m m CM CM en en LO LO o about 1 1 I AND 1 1 1 1 en en 1 1 Κ Κ • κ • κ 03 03 κ κ m m 1 1 en en l l 1 1 LO LO CM CM • X • X io io iO iO en en 00 00 l l en en iD id CM CM en en σι σι m m *» * » on he en en en en *K * K. en en CM CM σι σι r-d r-d 1 1 O ABOUT • • m m Ο Ο ·** · ** m m CM CM p»» p »» en en O - ABOUT - r-d r-d CM CM CM CM LO LO g g <0 <0 m^o m ^ o o about *K * K. CM CM en en -o» -about" mo mo o about en en u at Ν Ν ζ ζ 00 00 II II <—4 <—4 *K * K. *K * K. 00 00 Z en With en II II «Κ «Κ K K. en en P< P < ιη ιη CM CM *κ * κ CO WHAT V. V. *. *. >·^ > · ^ m m CM - CM - CO WHAT *> *> • · • · M M. te these rH 00 rH 00 • · • · te these w in te these λ λ ο ο ο ο m m m m te these X X te these ^“4 ^ “4 O ABOUT O LO About LO en en σι σι CM CM te these te these te these c c <^4 <^ 4 tnx tnx CM CM m m ł-*4w - * 4 en en er er v**4 v ** 4 te these CM CM 3 3 •=rU • = rU r“ł r "l en en g g g g g g g g g g 00 00 • • ο ο te these u at g g g g g g O ABOUT te these υ υ g g g g g g C C. p** p ** u at g g a and en ·· en ·· u at g g Ο Ο CM CM ο ο o about «*»z "*"with m m o about o about CM o CM o o about o about o about LO LO Ν Ν υ υ C C. CM CM m m m m LO LO r-d r-d N N υ c υ c en en en en p** p ** LO LO Ό Ό Ο Ο dP dP en en p** p ** CM CM to this Ό Ό o about dP dP 03 03 Μ Μ Ν Ν β β *. *. CM CM r- r- M M. N N β β CM CM CM CM p** p ** Φ Φ σι σι υ υ ω ω § § 1 1 CM CM en en en en 1 1 Φ Φ r-- o r - o xj< xj < § § 1 1 1 1 1 1 CM CM en en 1 1 1 1 •Η • Η ο ο •Η • Η σι σι z with 1 1 m m 1 1 1 1 1 1 LO LO -H -H LO -H LO -H m m z with iO iO LO LO LO LO 1 1 1 1 łO wo LO LO *κ * κ *κ * κ 1 1 ^*4 ^ * 4 on he p*» p * » ^*4 ^ * 4 LO LO o about g g s s ^*4 ^ * 4 1 1 rH rH σι σι kO kO 03 03 en en en en CM CM 4J 4J Λ Λ ο ο a and *K * K. Λ Λ 4-> 4-> «-< Λ «- <Λ te these 03 03 Ο Ο νΗ νΗ rH rH CM CM en en en en r- r- a and 03 03 »H O »HO tM tM tH tH rH rH CM CM CM CM en en r* r *

LRMS m/z LRMS m / z + 10 Z7 oo qj 10 i+ 10 Z7 oo qj 10 i 564 (m+l)+ 564 (m + 1) + T.t. M.p. 1 1 1 1 CM Pi 1 >c 1 CM Pi 1 > c 1 i CM O o T and CM O o T. —\l —CONHCHj - \ l —CONHCHj *05 * 05 —c ^~° —C ^ ~ ° --^~~° - ^ ~~ ° te these < / \ O--( ) </ \ ABOUT--( ) / \ °-\ / / \ ° - \ / Nr przykładu Example No. 922z4 92 2 of 4 CM en σι CM en σι

183 180183 180

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR 1 σ> cm — ** - — «- cm en to —« - M — i m · ·· M — CO -CM K K Η H - χ . <n » en o - *. w en en g rH g - r-ł g g en i i a O — g — «. - en <-i a Q — g g — - uh — m m — s en > — —- *. <n cm rH a x—ł CO - - 00 «.«.«.[— Pi 1 <H - CM CM g — — § in 1 H 1 1 CM - Μ M g Z σι m i m m ι h m “ l h m σι <n > o - r- KO - -- ^- -gg tH ii η η h cm n m — —- r- 1 σ> cm - ** - - «- cm en to - «- M - i m · ·· M - CO -CM K K Η H - χ. <n »en o - *. w en en g rH g - r-ł g g en i i a O - g - «. - en <-i a Q - g g - - uh - m m - s en> - —- *. <n cm rH a x — ł CO - - 00 «.«. «. [- Pi 1 <H - CM CM g - - § in 1 H 1 1 CM - Μ M g Z σι m and m m ι h m “ l h m σι <n> o - r- KO - - ^ - -gg tH ii η η h cm n m - —- r- 1 .-i m k. en en m m CO — — — — ·* 1 co Η H .. K — Μ M — -en - - - - — cn 0 η K — - en •sr r— ren - co cm - ·* W en 1 1 1 1 ή β - β * ή mmmm Ο — β β — β - - m 0 0 cm · Q — - — g — «.«.«.«.g UH m — K en -sr r- t- a — en en m <h a rH k > en Pi 1 .H CM CM - g — — — — — Smi 1 ICMCM—KMKKK Z en m m m i 1 •sr h cm h cm l h m en co co cm MO - -- -- -ggggg tH llHHCMCMCMOn^'— ·— — — 1.-I m k. en en m m CO - - - - · * 1 every Η H .. K - Μ M - -en - - - - - cn 0 η K - - en • sr r— ren - every cm - · * W en 1 1 1 1 ή β - β * ή mmmm Ο - β β - β - - m 0 0 cm Q - - - g - «.«. «.«. G UH m - K en -sr r- t- a - en en m <h a rH k> en Pi 1 .H CM CM - g - - - - - Smi 1 ICMCM — KMKKK Z en m m m i 1 • sr h cm h cm l h m en every cm MO - - - -ggggg tH llHHCMCMCMOn ^ '- · - - - LRMS m/z '· LRMS m / z '· 624 (m+l)+ 624 (m + 1) + 1 1 T.t. M.p. 1 1 1 1 CM Pi 1 X 1 CM Pi 1 X 1 -OW -THAT —ΟΟ2Ο2Η5—ΟΟ 2 Ο 2 Η5 'pi 'pi —c —C Pi Pi </ \ o—< ) </ \ o— <) O--< > O - <> Nr przykładu Example No. 942, 4 942, 4 95^/5 95 ^ / 5

183 180183 180

183 180183 180

LEGENDA .... . .LEGEND ..... .

1. W reakcji zastosowano 3 równoważniki molowe wyjściowej pochodnej azetydyny i 3 równoważniki molowe trietyloaminy.1. 3 molar equivalents of the starting azetidine derivative and 3 molar equivalents of triethylamine were used in the reaction.

2. Zastosowano bistrifluorooctan wyjściowego związku azetydynowego.2. The bistrifluoroacetate salt of the starting azetidine compound was used.

3. Jako akceptor kwasu zastosowano zamiast trietyloaminy 10 równoważników molowych węglanu potasowego.3. As acid acceptor, 10 molar equivalents of potassium carbonate were used instead of triethylamine.

4. Jako akceptor kwasu zastosowano zamiast trietyloaminy około 2,5 równoważnika molowego węglanu potasowego.4. As acid acceptor, about 2.5 molar equivalents of potassium carbonate were used instead of triethylamine.

5. Zastosowano dichlorowodorek wyjściowego związku azetydynowego.5. The dihydrochloride of the starting azetidine compound was used.

Przykład 97Example 97

-Benzylo-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-1 -ylo]etylo)-5-fenylo-2-piperydon-Benzyl-5- (2- [3-morpholinoazetidin-1-yl] ethyl) -5-phenyl-2-piperidone

Piperydon (patrz przykład 18) (95 mg, 0,2 mmola) rozpuszczono w etanolu nasyconym amoniakiem (20 ml) i dodano niklu Rane/a (10 mg). Te mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) i w temperaturze 50°C przez 10 godzin. Katalizator odłączono i dodano 5 % Pd/C (10 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa i w temperaturze 50°C jeszcze przez 16 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąmetanolem-.dichlorometanem (od 0:100 do 9:91, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (19 mg). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanofdichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z = 434 (m)+.Piperidone (see example 18) (95 mg, 0.2 mmol) was dissolved in ethanol saturated with ammonia (20 ml) and Rane / a nickel (10 mg) was added. This mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at a pressure of 345 kPa (50 pounds / inch 2) and a temperature of 50 ° C for 10 hours. The catalyst was disconnected and 5% Pd / C (10 mg) was added. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at a pressure of 345 kPa and a temperature of 50 ° C for another 16 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of methanol-dichloromethane (from 0: 100 to 9:91, v / v) to give the title compound (19 mg). TLC R f = 0.3 (silica, methanol dichloromethane, 1: 9 by volume). LRMS m / z = 434 (m) + .

Stwierdzono: C, 66,22; H, 8,26; N, 8,60, C27H35N3O2-3 H2O, obliczono C, 66,50; H, 8,47; N, 8,62 %.Found C, 66.22; H, 8.26; N, 8.60, C 27 H 35 N 3 O 2 -3 H 2 O, calc C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62%.

Ή-NMR (CDC13): δ= 0,8-1,0 (d, 2H), 1,1-1,4 (m, 1H), 1,9-2,6 (m, 12H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,2-3,4 (m,2H), 3,5-3,8 (m,5H), 4,5 (d, lH),4,8(d, 1H),6,95-7,1 (m,2H), 7,2-7,4 (m,8H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.8-1.0 (d, 2H), 1.1-1.4 (m, 1H), 1.9-2.6 (m, 12H), 2 , 6-2.8 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 5H), 4.5 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.95-7.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 8H) ppm.

Przykład 98 l-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-piperazynoazetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydonExample 98 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2- [3-piperazinazetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu piperazyny (patrz przykład 7) (101 mg, 0,16 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (3,5 ml) dodano szybko kwasu trifluo183180 rooctowego (3,5 ml, 45 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 20 minut, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną poddano dwukrotnie destylacji azeotropowej z użyciem dichlorometanu (50 ml) w celu usunięcia nadmiaru kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do wartości pH 9 nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego (30 ml) i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pianę rozpuszczono w dichlorometanie (0,25 ml), przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (88 g). TLC Rf = 0,16 (krzemionka, metanokdichlorometan: stężony wodny roztwór amoniaku, 9:90:1, objętościowo). LRMS m/z = 467 (m)+.To a solution of piperazine (see example 7) (101 mg, 0.16 mmol) in dry dichloromethane (3.5 ml) under nitrogen atmosphere and room temperature was added quickly trifluoroacetic acid (3.5 ml, 45 mmol). The reaction mixture was stirred for an additional 20 minutes and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The reaction mixture was azeotroped twice with dichloromethane (50 mL) to remove excess trifluoroacetic acid. The reaction mixture was basified to pH 9 with saturated aqueous sodium carbonate solution (30 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting foam was dissolved in dichloromethane (0.25 mL), filtered, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound (88 g). TLC R f = 0.16 (silica, methane: dichloromethane: concentrated aqueous ammonia, 9: 90: 1, by volume). LRMS m / z = 467 (m) + .

Stwierdzono: C, 55,15; H, 5,74; N, 6,84, C27H34N4Cl2O0,125 CH2C12, obliczono C, 54,42; H, 5,93; N,8,90%.Found: C, 55.15; H, 5.74; N, 6.84, C 27 H 34 N 4 Cl 2 O 0.125 CH 2 Cl 2 calcd C, 54.42; H, 5.93; N, 8.90%.

’Η-NMR(CDC13): δ= 1,2-1,3 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,9-2,3 (m, 6H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,25 (m, 5H), 3,25 (d, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,55(d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.'NM-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.2-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.9-2.3 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9-3.25 (m, 5H), 3.25 (d, 1H), 3. 3-3.5 (m, 2H), 3.55 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H) ppm.

Przykład 99 l-(2,4-Dichlorobenzylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydonExample 99 1- (2,4-Dichlorobenzyl) -5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2- [3-morpholinoazetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

W trakcie mieszania do roztworu sproszkowanego wodorotlenku potasowego (110 mg, 4 równoważniki molowe) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (4 ml) dodano roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (200 mg, 0,49 mmola) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (4 ml), a następnie chlorku 2,4-dichlorobenzylu (0,068 ml), 1 równoważnik molowy) i jodku potasowego (8 mg, 0,1 równoważnika molowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano octanu etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (3 x 50 ml), a fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Ten roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto w przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową octanem etylu:metanolem:dietyloaminą (od 100:0:0 do 100:5:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (49 mg). LRMS m/z = 572 (m+l)+.A solution of piperidone (see example 1) (200 mg, 0.49 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide (4 mL) was added to a stirred solution of powdered potassium hydroxide (110 mg, 4 molar eq) in anhydrous dimethyl sulfoxide (4 mL), followed by 2,4-dichlorobenzyl chloride (0.068 ml, 1 molar equivalent) and potassium iodide (8 mg, 0.1 molar equivalent). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ethyl acetate (50 ml) was added and the mixture was washed with water (3 x 50 ml) and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was filtered and the solvent removed in the filtrate under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: methanol: diethylamine (from 100: 0: 0 to 100: 5: 1, by volume) to afford the title compound (49 mg). LRMS m / z = 572 (m + 1) + .

’Η-NMR (CDC13): δ= 1,55-1,8 (m, 2H), 1,95-2,3 (m, 10H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,65-2,7 (m, 1H), 2,85-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 5H), 4,6 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,9-6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H) ppm.Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.55-1.8 (m, 2H), 1.95-2.3 (m, 10H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.65-2.7 (m, 1H), 2.85-2.9 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 5H ), 4.6 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.9-6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2-7.4 ( m, 4H) ppm.

Przykład 100Example 100

5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(4-fluorobenzylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (4-fluorobenzyl) -5- (2- [3-morpholinoazetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

Do bezwodnego dimetylosulfotlenku (3 ml) dodano w temperaturze pokojowej sproszkowanego wodorotlenku potasowego (104 mg, 4 równoważniki molowe) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (240 mg, 0,46 mmola) w dimetylosulfotlenku (5 ml), a następnie bromku 4-fluorobenzylu (0,058 ml, 1 równoważnik molowy) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 50minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu (40 ml), przemyto wodą (3 x 40 ml) i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Ten roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową octanem etylu:metanolem:dietylaminą (od 100:0:0 do 10:1:2 do 20:3:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (100 mg). LRMS m/z = 521 (m+1)+. TLC Rf = 0,4 (krzemionka, octan etylu:metanol:dietylamina, 20:3:1, objętościowo).Powdered potassium hydroxide (104 mg, 4 molar equivalents) was added to anhydrous dimethyl sulfoxide (3 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A solution of piperidone (see example 1) (240 mg, 0.46 mmol) in dimethylsulfoxide (5 ml) was added followed by 4-fluorobenzyl bromide (0.058 ml, 1 molar equivalent) and this mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (40 ml), washed with water (3 x 40 ml) and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was filtered and the solvent removed from the filtrate under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: methanol: diethylamine (from 100: 0: 0 to 10: 1: 2 to 20: 3: 1, by volume) to give the title compound (100 mg). LRMS m / z = 521 (m + 1) + . TLC R f = 0.4 (silica, ethyl acetate: methanol: diethylamine, 20: 3: 1, by volume).

Stwierdzono: C, 61,46; H, 6,27; N, 7,55, C27H32C12N3O2F, obliczono C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07 %.Found C, 61.46; H, 6.27; N, 7.55, C 27 H 32 C 2 N 3 O 2 F, calc C, 62.31; H, 6.20; N, 8.07%.

’Η-NMR (CDC13): δ= 1,5-1,85 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 8H), 2,6-2,75 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8-7,3 (m, 7H) ppm.'NM-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.5-1.85 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 8H), 2.6-2.75 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.3 (d, 1H), 4. Δ (d, 1H), 6.8-7.3 (m, 7H) ppm.

Przykłady 101 i 102Examples 101 and 102

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 100 z użyciem takiego samego piperydynowego związku wyjściowego i odpowiednio bromku 3,5-di(trifluorometylo)benzylu lub 2-metanosulfonyloksyetylocyklopropanu (patrz przepis 157), stosownie do potrzeb.prepared by a method similar to Example 100 using the same piperidine starting material and 3,5-di (trifluoromethyl) benzyl bromide or 2-methanesulfonyloxyethylcyclopropane, respectively (see recipe 157) as appropriate.

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis l-H-NMR (00013):8=1,5-1,8 (m, 5H), 2,0-2,15 (m,3H), 2,15-2,3 (m,5H), 2,65-2,75 (m,2H), 2,85-2,9 (m,lH), 3,33,35 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m,2H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,37,35 (m,lH), 7,75 (s,2H), 7,85 (s,lH) ppm. 1H-NMR (00013):? = 1.5-1.8 (m, 5H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.15-2.3 (m, 5H), 2, 65-2.75 (m, 2H), 2.85-2.9 (m, 1H), 3.33.35 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 4H), 4. 6-4.8 (m, 2H), 6.85-6.9 (m, 1H), 7.1-7.15 (m, 1H), 7.37.35 (m, 1H), 7. 75 (s, 2H), 7.85 (s, 1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):δ=0,1-0,15 (m,2H), 0,45-0,5 (m,2H), 0,60,7 (m,1H), 0,85-0,95 (m,lH), 1,45-1,55 (m,2H), 1,6-1,7 (m,2H), 1,85-1,9 (m,1H), 1,95-2,4 (m,10H), 2,75-2,8 (m,2H), 2,9-2,95 (m,1H), 3,33,4 (m,3H), 3,55-3,7 (m,5H), 7,1-7,15 (m,lH), 7,3-7,4 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl3): δ = 0.1-0.15 (m, 2H), 0.45-0.5 (m, 2H), 0,60,7 (m, 1H), 0.85 -0.95 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.85-1.9 (m, 1H), 1 , 95-2.4 (m, 10H), 2.75-2.8 (m, 2H), 2.9-2.95 (m, 1H), 3.33.4 (m, 3H), 3 , 55-3.7 (m, 5H), 7.1-7.15 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 638 (m+l) + 638 (m + 1) + + + g 0 co + + g 0 co Pi Pi n Ll. O--V ) LL. O n Ll. O - V) LL. ABOUT 1 0 °— 1 0 ° - Nr przykładu Example No. 101 101 102 102

183 180183 180

Przykład 103 l-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(l-oksotiomorfolino)azetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydonExample 103 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2- [3- (1-oxothiomorpholine) azetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

Do chłodzonego lodem roztworu metanolu (7 ml), tiomorfoliny (patrz przykład 2) (0,76 ml, 1,0 równoważnik molowy), acetonitrylu (0,09 g, 1,5 równoważnika molowego) i węglanu potasowego (0,147 g, 0,72 równoważnika molowego) dodano w ciągu 30 minut 30 % (wag./obj.) roztworu nadtlenku wodoru w wodzie (0,175 g, 1,05 równoważnika molowego) w metanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny, a potem pozwolono by ta mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją jeszcze przez 16 godzin. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (121 mg). TLC Rf = 0,10 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z = 534 (m+l)+.To an ice-cooled solution of methanol (7 ml), thiomorpholine (see example 2) (0.76 ml, 1.0 mol equiv.), Acetonitrile (0.09 g, 1.5 mole equiv.) And potassium carbonate (0.147 g, 0 , 72 molar eq) was added over 30 minutes a 30% (w / v) solution of hydrogen peroxide in water (0.175 g, 1.05 mol eq) in methanol (5 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, then the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 16 hours. Most of the solvent was removed under reduced pressure at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash chromatography on a silica gel column, eluting with methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (121mg). TLC R f = 0.10 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9 by volume). LRMS m / z = 534 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 57,91; H, 5,77; N, 7,58, C27H33N3C12O2SO,37 CH2C12, obliczono C,58,05; H.6,01; N,7,42% 33 3 2 2 2 2 lH-NMR (CDC13): δ= 1,1-1,3 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 1H), 1,9-2,3 (m, 5H), 2,4-2,6 (m, 5H), 2,6-2,7 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 1H), 2,9- 3,1 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 1H) 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H) ppm.Found C, 57.91; H, 5.77; N, 7.58, C 27 H 33 N 3 Cl 2 O 2 SO, 37 CH 2 Cl 2 , calc C, 58.05; H.6.01; N, 7.42% 33 3 2 2 2 2 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 1H), 1 , 9-2.3 (m, 5H), 2.4-2.6 (m, 5H), 2.6-2.7 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 1H) , 2.9-3.1 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H) 4.4 (d, 1H), 4. 8 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 6H) ppm.

Przykład 104 l-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(endo-3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-2-piperydonExample 104 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2- [3- (endo-3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) azetidin-1 -yl] ethyl) -2-piperidone

Mieszaninę piperydonu (patrz przykład 24) (78 mg), 6N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,5 ml) i metanolu (1,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.A mixture of piperidone (see example 24) (78 mg), 6N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and methanol (1.5 ml) was stirred at room temperature for 16 hours.

Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano wody (5 ml) i dichlorometanu (10 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, a potem przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej piany (67 mg). LRMS m/z = 543 (m+l)+.The solution was concentrated under reduced pressure and then water (5 mL) and dichloromethane (10 mL) were added. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound as a white foam (67 mg). LRMS m / z = 543 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 62,15; H,6,ll; N, 7,43, C3OH39C12N3O0,56 CH2C12, obliczono C, 62,40; H, 6,87; N, 7,16%.Found C, 62.15; H, 6.11; N, 7.43, C 3 O H 39 C 2 N 3 O 0.56 CH 2 C 2 calc C, 62.40; H, 6.87; N, 7.16%.

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,5-2,2 (m, 18H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,95 (br.s, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 3H), 3,5- 3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,2 (d, 1H) 4,8 (d, 1H), 6,75-6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.5-2.2 (m, 18H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2 , 95 (br. S, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3 , 95-4.05 (m, 1H), 4.2 (d, 1H) 4.8 (d, 1H), 6.75-6.8 (m, 1H), 7.1 (d, 1H) , 7.2-7.4 (m, 6H) ppm.

Przykład 105 (S)-1 -Cyklopropy lometylo-5 -(3,4-dichlorofeny lo)-5 - (2 - [ 3 -piperazyn-1 -ylo)azety dyn1 -ylo]etylo)-2-piperydonExample 105 (S) -1-Cyclopropylmethyl-5 - (3,4-dichlorophenyl) -5 - (2 - [3-piperazin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

Do roztworu związku z przykładu 32 (1,36 g, 2,5 mmola) w metanolu (15 ml) dodano 10 % wag. wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (5,44 ml), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zakwaszono do wartości pH 7 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej piany (0,5 g). TLC Rf = 0,1 (krzemionka, stężony wodny roztwór amoniaku:metanol:dichlorometan, 20:80:320, objętościowo). LRMS m/z = 465(m)+.To a solution of the compound of Example 32 (1.36 g, 2.5 mmol) in methanol (15 ml) was added 10 wt. aq. sodium hydroxide solution (5.44 ml), the mixture was heated under reflux for 48 hours. The methanol was evaporated under reduced pressure and the residue was acidified to pH 7 with 2N aqueous hydrochloric acid. The mixture was extracted with dichloromethane (2 x 40 ml). The combined organic extracts were evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a white foam (0.5 g). TLC Rf = 0.1 (silica, concentrated aqueous ammonia: methanol: dichloromethane, 20: 80: 320 by volume). LRMS m / z = 465 (m) + .

Ή-NMR(CDC13):ó= 0,2-0,4(m,2H),0,5-0,7(m,2H), 1,0-1,1 (m, 1H), l,6-2,6(m, 17H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,7- 3,85 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 1H), l , 6-2.6 (m, 17H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H) , 3.4-3.6 (m, 3H), 3.7-3.85 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H) ppm.

Przykład 106Example 106

5(S)-l-(2-Cyklopropyloetylo)-5-(2-[3-(4-cyklopropylometyloaminopiperydyn-l-ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)2-piperydon5 (S) -1- (2-Cyclopropylethyl) -5- (2- [3- (4-cyclopropylmethylaminopiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -5- (3,4-dichlorophenyl) 2- piperidone

W atmosferze azotu do roztworu związku z przykładu 115 (0,1 g, 0,11 mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano cyklopropylokarboaldehydu (8 mg) i trietyloaminy (0,017 ml). Po mieszaniu przez 5 minut do tego roztworu dodano triacetoksyborowodorku sodowego (32 mg) i lodowatego kwasu octowego (0,007 ml), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono między dichlorometanem (12 ml) i 10 % wag. wody roztwór węglanu sodowego (4 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluacjądichlorometanem:metanolem:stężonym roztworem amoniaku, 89:10:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (37 mg). TLC Rf= 0,18 (krzemionka, dichlorometan:metanol: stężony roztwór amoniaku, 89:10:1, objętościowo). LRMS m/z = 547(m+l)+.Under a nitrogen atmosphere, cyclopropylcarboxaldehyde (8 mg) and triethylamine (0.017 ml) were added to a solution of the compound of Example 115 (0.1 g, 0.11 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml). After stirring for 5 minutes, to this solution was added sodium triacetoxyborohydride (32 mg) and glacial acetic acid (0.007 ml), and then the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (12 ml) and 10 wt.%. water sodium carbonate solution (4 ml). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate by evaporation under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane: methanol: concentrated ammonia, 89: 10: 1, v / v) to give the title compound (37 mg). TLC Rf = 0.18 (silica, dichloromethane: methanol: concentrated ammonia solution, 89: 10: 1 by volume). LRMS m / z = 547 (m + 1) + .

‘H-NMR(CDC13): δ= 0,1-0,15 (m, 4H), 0,4-0,5 (m, 4H), 0,6-0,7 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,25-1,4(m,2H), 1,45-1,7(m,4H), 1,75-1,9(m,5H), l,95-2,2(m,5H),2,3-2,45(m,4H),2,6-2,7 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.1-0.15 (m, 4H), 0.4-0.5 (m, 4H), 0.6-0.7 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H), 1.25-1.4 (m, 2H), 1.45-1.7 (m, 4H), 1.75-1.9 (m, 5H ), 1.95-2.2 (m, 5H), 2.3-2.45 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.8-2.9 (m , 1H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 3H) ppm.

183 180183 180

Przykłady 1071108Examples 1071108

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

wytworzono sposobem podobnym j ak w przykładzie 106 z użyciem odpowiednich wyj ściowych amin (patrz przykłady 105 i 113) i cyklopropylokarboaldehydu.prepared in a similar manner to Example 106 with the appropriate starting amines (see Examples 105 and 113) and cyclopropylcarboxaldehyde.

183 180183 180

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR 1 co m cm X g tO m co o. t-H *» *· * *· *· O. ~ cm — g co o K । E — i — । cm cn m w «.CM » iQ m co - g - g CM - - o Ή - CO g II <*> cc m ·. t— i ·. ·· — - CM —' —~ O E CM m - ról r-ł i co r- <-» m - co - i U g - - g <H Q CM — - O O M C^ o <-i m <n CU — «Η K g-S K i r~ — CO W Z CM CO CM 1 <H i - co - σι co Mg - g - - g «— O CM CO — 1 co m cm X g tO m what o. t-H * »* · * * · * · O. ~ cm - g co okay . E - i -। cm cn m in «.CM» iQ m co - g - g CM - - o Ή - CO g II <*> cc m ·. t— and ·. ·· - - CM - ' - ~ O E CM m - roles r-w and what r- <- »m - what - i U g - - g <H Q CM - - O O M C ^ o <-i m <n CU - «Η K g-S K i r ~ - CO W Z CM CO CM 1 <H i - co - σι co Mg - g - - g «- O CM CO - 1H-NMR (CDC13):5=0,15-0,4 (m,3H), 0,55-0,7 (m,3H), 0, 85-1,1 (m, 2H), 1,6-1,9 (m,2H), 2,0-2,2 (m,4H), 2,52,6 (m,10H), 2,7-3,0 (m,6H), 3,05-3,2 (m,2H), 3,4-3,5 (m,4H), 3,7-3,8(m,1H), 7,15- 7,4 (m,3H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ):? = 0.15-0.4 (m, 3H), 0.55-0.7 (m, 3H), 0.85-1.1 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 2.52.6 (m, 10H), 2.7-3.0 (m, 6H), 3.05-3.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 3H ) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 611 (m+l)+ 611 (m + 1) + 519 (m+l)+ 519 (m + 1) + T.t. M.p. I AND 1 1 CM ai 1 X 1 CM ai 1 X 1 Ϊ Ϊ 0 T 0 T. ux/ X )—o u. '-----' u x / x) —o u. '-----' 540 A 540 A. Nr przykładu Example No. 107 107 108 108

Przykład 109Example 109

Bistrifluorooctan 5(S)-5-(2-[3-(4-aminosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyn-l-ylo]etylo)-1 -(5 -karboksypentylo)-5 -(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydonu5 (S) -5- (2- [3- (4-aminosulfonylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1- (5-carboxypentyl) -5 - (3,4-dichlorophenyl) - bistrifluoroacetate 2-piperidone

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przykładu 57 (30 mg, 0,045 mmola) w dichlorometanie (1 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (0,05 ml). Mieszanin ę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dichlorometan (rozpuszczalnik) usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żywicę, która wykrystalizowała po roztarciu z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (20 mg). TLC Rf= 0,48 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 604(m+l)+.Under nitrogen at 0 ° C, trifluoroacetic acid (0.05 ml) was added to a solution of the compound of Example 57 (30 mg, 0.045 mmol) in dichloromethane (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dichloromethane (solvent) was removed under reduced pressure to give a gum that crystallized upon trituration with diethyl ether to give the title compound as a white solid (20 mg). TLC R f = 0.48 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 604 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 42,47; H,4,73; N, 7,90, C26H39C12 N5O5S-2CF3CO2HH2O, obliczono C, 42,46; H, 4,88; N, 8,25 %.Found C, 42.47; H, 4.73; N, 7.90, C 26 H 39 C 2 N 5 O 5 S -2 CF 3 CO 2 HH 2 O calcd C, 42.46; H, 4.88; N, 8.25%.

Przykład 110Example 110

5-(2-[3-(4-Karboksypiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -cykloheksylometylo-5(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon5- (2- [3- (4-Carboxypiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1-cyclohexylmethyl-5 (3,4-dichlorophenyl) -2-piperidone

wodny roztwór NaOH, EtOHaqueous NaOH, EtOH

Do roztworu związku z przykładu 95 w etanolu (1 ml) dodano IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,24 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody (1 ml). Odczyn roztworu doprowadzono do pH 5 2N wodnym roztworem kwasu solnego, w wyniku czego otrzymano olej, który wykrystalizował po podrapaniu ścianki naczynia. Powstałą substancję stałą odsączono, roztarto z wodą (2x3 ml), a potem z eterem dietylowym (3x3 ml), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (40 mg). LRMS m/z = 550 (m+l)+.A 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.24 ml) was added to a solution of the compound of example 95 in ethanol (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The ethanol was removed under reduced pressure and water (1 ml) was added to the residue. The pH of the solution was adjusted to 5 with a 2N aqueous solution of hydrochloric acid to obtain an oil which crystallized on scratching the vessel wall. The resulting solid was filtered, triturated with water (2 x 3 ml) then with diethyl ether (3 x 3 ml) then dried under reduced pressure at 70 ° C to give the title compound (40 mg). LRMS m / z = 550 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 55,80; H, 7,14; N, 6,44, C29H41N3Cl2O30,75 H2ONaCl, obliczono C, 55,95; H, 6,88; N, 6,75 %.Found C, 55.80; H, 7.14; N, 6.44, C 29 H 41 N 3 Cl 2 O 3 0.75 H 2 ONaCl, calcd C, 55.95; H, 6.88; N, 6.75%.

Przykład 111Example 111

5(S)-(2-[3-(4-Karboksypiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -cyklopropylometylo-5 -(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon5 (S) - (2- [3- (4-Carboxypiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1-cyclopropylmethyl-5 - (3,4-dichlorophenyl) -2-piperidone

Ten związek wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 110 z użyciem odpowiedniego estru metylowego jako związku wyjściowego (patrz przykład 59) i 3,8 równoważnika molowego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. LRMS m/z = 508 (m)+.This compound was prepared in a similar manner to Example 110 using the appropriate methyl ester as a starting material (see example 59) and 3.8 molar equivalents of aqueous sodium hydroxide solution. LRMS m / z = 508 (m) + .

183 180183 180

Przykład 112Example 112

Tristrifluorooctan 5(S)-5-(2-[3-(4-aminopiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo-1 -cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon5 (S) -5- (2- [3- (4-aminopiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl-1-cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -2-piperidone tristrifluoroacetate

TFATFA

W atmosferze azotu i 4°C do roztworu związku z przykładu 48 (1,4 g, 24,1 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (6,6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik i nadmiar kwasu trifluorooctowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (907 mg). LRMS m/z = 479 (m+l)+.Under nitrogen atmosphere at 4 ° C, trifluoroacetic acid (6.6 ml) was added to a solution of the compound of Example 48 (1.4 g, 24.1 mmol) in dichloromethane (20 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent and excess trifluoroacetic acid were removed under reduced pressure to give the title compound (907 mg). LRMS m / z = 479 (m + 1) + .

Przykłady 113-115Examples 113-115

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 112 z użyciem odpowiedniej t-butoksykarbonylo-zabezpieczonej aminy (patrz przykłady 46, 51 i 54) i kwasu trifluorooctowego.prepared by a method similar to Example 112 using the appropriate t-butoxycarbonyl protected amine (see Examples 46, 51 and 54) and trifluoroacetic acid.

183 180183 180

Z WITH z with O ABOUT Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR Stwierdzono: C 44,81; Found: C 44.81; kO Z ·*» kO WITH · * » co o • «sr Z CM Em CM O o 'S' Z co CM O What o • «sr With CM Em CM O o 'S' What CM O CF3C02H«0,25 CH2C12 obliczono C 45,39; H,CF 3 CO 2 H, 0.25 CH 2 C 12 calcd C 45.39; H, dP co CM KO Z CM CO dP what CM KO WITH CM WHAT Stwierdzono: C 46,11; Found: C 46.11; o KO Z •V rCM m about KO WITH • V rCM m co o • •M* z CM O CM Z cn CM O What about • • M * z CM About CM With cn CM ABOUT £ O N O Z -H Λ CM O O m CM Z ' Z CM • ·. Z rd CM «-4 O U co co to O O £ O N O Z -H Λ CM O About m CM Z 'Z CM • ·. From rd CM «-4 O U what what it O O dP tn KO dP tn KO 1 1 LRMS m/z i _______ . LRMS m / z and _______. 557 (m+l)+ 557 (m + 1) + 535 (m+l)+ 535 (m + l) + 493 (m+l)+ 493 (m + 1) + T.t. M.p. 1 1 1 1 1 1 Pi Pi u. at. -‘ho -'Ho >—o > —O -‘ho^o A -'Ho ^ o AND Nr No. 1 przykładu 1 example 113 113 114 114 115 115

183 180183 180

Przykład 116Example 116

Tristrifluorooctan 5-(2-(3 -(4-aminopiperydyn-1 -y lo)azetydyn-1 -y lo]ety lo)-1 -cykloheksylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydonu5- (2- (3 - (4-Aminopiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1-cyclohexylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -2-piperidone tristrifluoroacetate

TFA/CH2C12 TFA / CH 2 C1 2

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku 96 (0,53 g, 0,85 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano powoli kwasu tnfluorooctowego, a potem roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Nadmiar kwasu tnfluorooctowego i dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, na pozostałość podziałano dichlorometanem (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, przesączono i otrzymaną substancję stałą natychmiast przemyto eterem dietylowym, a następnie wysuszono ją w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (580 mg). LRMS m/z = 522 (m+l)+.To a solution of compound 96 (0.53 g, 0.85 mmol) in dichloromethane (5 mL) under nitrogen atmosphere and 0 ° C, was added slowly trifluoroacetic acid, and then the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Excess trifluoroacetic acid and dichloromethane were removed under reduced pressure, the residue was treated with dichloromethane (5 mL) and the solvent removed under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether, filtered and the resulting solid was immediately washed with diethyl ether then dried at 70 ° C under reduced pressure to afford the title compound (580mg). LRMS m / z = 522 (m + 1) + .

'H-NMR (CDC13) /dć-DMSO): δ = 0,75-0,9 (m, 2H),H-NMR (CDC1 3) / D C-DMSO): δ = 0,75-0,9 (m, 2H),

0,95-1,1 (m, 3H), 1,35-4,0 (m, 32H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 8,35-(br.s, 2H) ppm.0.95-1.1 (m, 3H), 1.35-4.0 (m, 32H), 6.95-7.0 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H ), 7.30-7.35 (m, 1H), 8.35- (br.s, 2H) ppm.

100100

Przykład 117 l-Cykloheksylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(4-metanesulfonamidopiperydyn-1 -y lo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-2-piperydonExample 117 1-Cyclohexylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2- [3- (4-methanesulfonamidopiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

NH2 NH 2

3CF3CO2H3CF3CO2H

ClCl

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przykładu 116 (0,29 g, 0,34 mmola) i trietyloaminy (0,23 ml) w dichlorometanie (6 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,035 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w octanie etylu (30 ml) i przemyto ją 1 % wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (5 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (85 mg).Under nitrogen at 0 ° C, methanesulfonyl chloride (0.035 ml) was added to a solution of the compound of Example 116 (0.29 g, 0.34 mmol) and triethylamine (0.23 ml) in dichloromethane (6 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Dichloromethane was removed under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate (30 ml) and washed with 1 wt.%. aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml). The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give an oil. The oil was chromatographed on silica gel, eluting with methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (85mg).

TLC Rf= 0,25 (krzemionka, metanol.dichlorometan, 1:9, objętościowo).TLC R f = 0.25 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume).

’Η-NMR (CDCI3): δ = 0,9-1,1 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,45-2,25 (m, 19H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,55-2,7 (m,4H), 3,8-3,9 (m, 1H), 2,95 (s,3H), 3,1 -3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m,5H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,1-4,15 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H) ppm.Η-NMR (CDCl 3): δ = 0.9-1.1 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 3H), 1.45-2.25 (m, 19H), 2 , 30-2.40 (m, 1H), 2.55-2.7 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.1 -3.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 5H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.1-4.15 (m, 1H), 7 , 1-7.15 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 2H) ppm.

Przykład 118Example 118

5(S)-l-Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(4-metanesulfonamidopiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-2-piperydon5 (S) -1-Cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2- [3- (4-methanesulfonamidopiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -2-piperidone

Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 117 z użyciem odpowiedniej aminopiperydyny jako związku wyjściowego (patrz przykład 112). LRMS m/z = 557 (m+l)+.The title compound was prepared in a similar manner to Example 117 using the appropriate aminopiperidine starting material (see Example 112). LRMS m / z = 557 (m + 1) + .

183 180183 180

101101

Ή-NMR (CDC13): δ= 0,25-0,35 (m, 2H), 0,5-0,65 (m, 2H), 0,8-1,1 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,8-2,4 (m, 9H), 2,6-2,8 (m, 3H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,15-4,2 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.25-0.35 (m, 2H), 0.5-0.65 (m, 2H), 0.8-1.1 (m, 3H), 1 , 2-1.35 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 3H), 1.8-2.4 (m, 9H), 2.6-2.8 (m, 3H) , 2.85-3.0 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.15-4.2 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H) ppm.

Przykład 119Example 119

5-(S)-5-(2-[3-(4-Karbamoilopiperazyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -(cyklopropylometylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon5- (S) -5- (2- [3- (4-Carbamoylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1 - (cyclopropylmethyl) -5- (3,4-dichlorophenyl) -2- piperidone

TMSNCOTMSNCO

CHjClzCHjClz

ClCl

W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przykładu 105 (100 mg, 0,2 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodano izocyjanianu trimetylosililu (0,032 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem:stężonym roztworem amoniaku (89:10:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (69 mg). TLC Rf = 0,25 (krzemionka, dichlorometan:metanol:stężony roztwór amoniaku, 89:10:1, objętościowo). LRMS m/z = 508 (m+l)+.To a solution of the compound of Example 105 (100 mg, 0.2 mmol) in dichloromethane (3 ml) under nitrogen atmosphere and room temperature, trimethylsilyl isocyanate (0.032 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the product was purified by chromatography on a silica gel column eluting with dichloromethane: methanol: concentrated ammonia (89: 10: 1, v / v) to give the title compound (69mg). TLC R f = 0.25 (silica, dichloromethane: methanol: concentrated ammonia solution, 89: 10: 1 by volume). LRMS m / z = 508 (m + 1) + .

'H-NMR (CDC13): 6 = 0,25-0,4 (m, 2H), 0,55-0,75 (m, 2H), 0,95-1,1 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,95-2,4 (m, 10H), 2,7-2,75 (m, 2H), 2,9-2,95 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,35-3,5 (m, 8H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,4 (br.s, 2H,), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): 6 = 0.25-0.4 (m, 2H), 0.55-0.75 (m, 2H), 0.95-1.1 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 2H), 1.95-2.4 (m, 10H), 2.7-2.75 (m, 2H), 2.9-2.95 (m, 1H ), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.35-3.5 (m, 8H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.4 (br s, 2H I), 7.1-7.4 (m, 3H) ppm.

102102

183 180183 180

Przykład 120Example 120

5-(S)-5-(2-[3-(4-Acetoamidopiperydyn-l -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -cyklopropylometylo)-5-(3,4-d ichlorofenylo)-2-piperydon5- (S) -5- (2- [3- (4-Acetoamidopiperidin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1-cyclopropylmethyl) -5- (3,4-d ichlorophenyl) -2- piperidone

W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przykładu 112 (300 mg, 3,65 mola) i trietylaminy (255 μΐ) w dichlorometanie (40 ml) dodano bezwodnika octowego (4 μΐ) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Dodano jeszcze porcję bezwodnika octowego (80 μΐ) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą (2 x 30 ml), a potem solanką (30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Ten olej rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i wyekstrahowano 2N wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 100 ml). Połączone wodne kwasowe ekstrakty zalkalizowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodną warstwę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (53 mg). TLC Rf = 0,1 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 629 (m)+.Under nitrogen atmosphere and room temperature, acetic anhydride (4 μΐ) was added to a solution of the compound of Example 112 (300 mg, 3.65 mol) and triethylamine (255 μΐ) in dichloromethane (40 ml) and the reaction mixture was stirred for 18 hours. An additional portion of acetic anhydride (80 µΐ) was added and stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was washed with water (2 x 30 ml) then brine (30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a yellow oil. This oil was dissolved in ethyl acetate (40 ml) and extracted with 2N aqueous hydrochloric acid (2 x 100 ml). The combined aqueous acid extracts were basified with aqueous sodium bicarbonate and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (53 mg). TLC R f = 0.1 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 629 (m) + .

Ή-NMR (CDC13): δ=0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,75-2,2 (m, 13H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 3,05-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (d, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1 , 3-1.4 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.75-2.2 (m, 13H), 2.3-2.4 (m, 1H) , 2.5-2.7 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 3.05-3.1 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3 , 8 (d, 2H), 5.2 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35-7.4 (m, 2H) ppm.

103103

Przykłady 121 i 122Examples 121 and 122

Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the above table

Cl wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 120 z użyciem odpowiedniej piperazyny jako związku wyjściowego (patrz przykład 105) i odpowiedniego środka acylującego.Cl was prepared in a similar manner to Example 120 using the appropriate piperazine starting material (see Example 105) and the appropriate acylating agent.

104104

183 180183 180

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR oo o - t— - cm te m — te t ~ I Η .χ CM LQ κ r-ł co - en CM - (M CN 1 H . £ 1. fi ... - m - CM — en fi «Η — o β - β - — - (1-- ,-1-- - m en t— m «o —σι m .· r- . σι κ - κ co v - — — - CM CM — κ —«γ- πο χηη κ en K i r-H 1 ,Η 1 . 1 Η 1 H LT) om - r- fi co < m - en Q - β--- β - β O o — <h cm — en — t— — O· . H «. .« ^ CM -00 - 3 i H X 7 Μ ΟΊ X n X 55 CM I CM m CM 1 co | ,-1 · i -o-cn-^i-r-^g Mg -fi - fi - fi - U CL rH — rd — rH — en — en CLoo o - t— - cm te m - te t ~ I Η .χ CM LQ κ r-ł co - en CM - (M CN 1 H. £ 1. fi ... - m - CM - en fi «Η - o β - β - - - (1--, -1-- - m en t— m «o —σι m. R-. Σι κ - κ co v - - - - CM CM - κ -« γ - πο χηη κ en K i rH 1, Η 1.1 1 H LT) ohm - r- fi co <m - en Q - β --- β - β O o - <h cm - en - t— - O ·. H «.« ^ CM -00 - 3 and HX 7 Μ ΟΊ X n X 55 CM I CM m CM 1 co |, -1 · i -o-cn- ^ ir- ^ g Mg -fi - fi - fi - U CL rH - rd - rH - en - en CL ^H-NMR (CDCI3) :5=0,2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,0-1,1 (m,lH), 1,5-1,7 (m,2H), 1,7-1,9 (m,1H), 1,95-2,4 (m, 9H), 2,65 (q,2H), 2,85-3,0 (m,1H), 3,1-3,2 (m,lH), 3,25-3,5 (m,4H), 3,5-3,8 (m,5H), 7,1 (d,lH), 7,35-7,4 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1 , 5-1.7 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.95-2.4 (m, 9H), 2.65 (q, 2H), 2.85 -3.0 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 5H), 7 ., 1 (d, 1H), 7.35-7.4 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 1 1 1 1 _____T.t. _____ Vol. 1 1 1 1 CM Λ 1 X 1 CM Λ 1 X 1 □f O O ó T □ f O O ó T. —\j-COCF3 - \ j-COCF3 Nr przykładu Example No. CM — OJ CM - OJ en I CM CM en And CM CM

183 180183 180

105105

LEGENDALEGEND

1. Oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego, z ehicjądichlorometanem:metanolem (90:10, objętościowo).1. Purification by column chromatography using silica gel with hydrogen chloride: methanol (90:10, v / v).

2. Jako środek acylujący zastosowano chlorek acetylu.2. Acetyl chloride was used as the acylating agent.

3. Jako środek acylujący zastosowano bezwodnik trifluorooctowy.3. Trifluoroacetic anhydride was used as the acylating agent.

Przykład 123 (S)-5-(2-[3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -(cyklopropylometylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydonExample 123 (S) -5- (2- [3- (4-Aminosulfonylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl) -1 - (cyclopropylmethyl) -5- (3,4-dichlorophenyl) -2- piperidone

106 (a) Kwas 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylo)pentan-l-owy106 (a) 4 (S) -4-cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) -5- (1,3-dioxolan-2-yl) pentan-1-oic acid

W atmosferze azotu i 5°C do 10M roztworu heksametylodisililoazydku litowego w tetrahydrofuranie (4,69 litra) wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (750 g, 4,28 mola) w tetrahydrofuranie (750 ml) w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie do 5°C i wkroplono roztwór 2-bromometylo-1,3 -dioksolanu (782 g) w tetrahydrofuranie (780 ml) w ciągu 50 minut. Dodano porcj ami j odku tetra-n-butyloamoniowego (75 g), pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 5°C i wkroplono l,0M roztwór heksametylodisililoazydku litowego w tetrahydrofuranie (4,69 litra). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Roztwór ochłodzono do 5°C i w ciągu 50 minut wkroplono roztwór 3-bromopropanianu etylu (840,5 g) w tetrahydrofuranie (840 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin.Under nitrogen atmosphere and 5 ° C, a solution of 3,4-dichlorophenylacetonitrile (750 g, 4.28 mol) in tetrahydrofuran (750 ml) was added dropwise to a 10M solution of lithium hexamethyldisilylazide in tetrahydrofuran (4.69 liters) over 45 minutes. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled back to 5 ° C and a solution of 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (782 g) in tetrahydrofuran (780 ml) was added dropwise over 50 minutes. Tetra-n-butylammonium acid (75 g) was added in portions, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 14 hours. The reaction mixture was then cooled to 5 ° C and a 1.0M solution of lithium hexamethyldisilylazide in tetrahydrofuran (4.69 L) was added dropwise. This mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solution was cooled to 5 ° C and a solution of ethyl 3-bromopropanoate (840.5 g) in tetrahydrofuran (840 ml) was added dropwise over 50 minutes. The reaction mixture was stirred for 14 hours.

Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 5°C dodano 1,5M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (zawierającego 255 g wodorotlenku sodowego) i całość mieszano przez 14 godzin. Dodano wody (5 litrów) i mieszaninę wyekstrachowano octanem etylu (2x3 litry). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 5 litrów). Połączone fazy wodne zakwaszono do wartości pH 1 5N wodnym roztworem kwasu solnego i wyekstrahowano je octanem etylu (2x3 litiy). Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stężenia około 3 ml/g w przeliczeniu na teoretyczną wydajność produktu.After the reaction mixture was cooled to 5 ° C, 1.5M aqueous sodium hydroxide solution (containing 255 g of sodium hydroxide) was added and the mixture was stirred for 14 hours. Water (5 liters) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 3 liters). The combined organic extracts were washed with water (2 x 5 liters). The combined aqueous phases were acidified to pH 1 with 5N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (2 x 3 liters). The combined organic extracts were concentrated under reduced pressure to a concentration of about 3 ml / g based on the theoretical product yield.

Powyższą procedurę powtórzono w tej samej skali.The above procedure was repeated on the same scale.

Do połączonych roztworów z obu reakcji dodano (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy (1,13 kg) i mieszaninę mieszano przez 14 godzin. W trakcie chłodzenia na łaźni lodowej gęstą zawiesinę mieszano przez 2 godziny, przesączono ją i substancję stałąprzemyto octanem etylu (2x1 litr), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C, w wyniku czego otrzymano 1,85 kg produktu. Porcję tego produktu (1,34 kg) rozpuszczono w mieszaninie butanonu (2 litry) i wody (503 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano jeszcze porcję butanonu (4,7 litra) i pozwolono by roztwór ochłodził się powoli do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Powstałą substancję stałą odsączono (przesączu użyto w przepisie 192), przemyto butanonem (2x1 litr) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C w ciągu 10 godzin, w wyniku czego otrzymano 563 g związku (o czystości enancjomerycznej 93,8%). Po rekrystalizacji z butanonu/wody otrzymano tytułowy związek w postaci soli (S)-(-)-Ormetylobenzyloaminy o czystości enancjomerycznej 99,8%. W trakcie mieszania do roztworu tej soli w octanie etylu i wodzie dodano 5N wodnego roztworu chlorowodorku w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 1. Tę mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut, warstwy rozdzielono i wodną warstwę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.To the combined solutions of both reactions was added (S) - (-) - α-methylbenzylamine (1.13 kg) and the mixture was stirred for 14 hours. While cooling in an ice bath, the thick suspension was stirred for 2 hours, filtered and the solid was washed with ethyl acetate (2 x 1 liter) then dried in vacuo at 35 ° C to give 1.85 kg of product. A portion of this product (1.34 kg) was dissolved in a mixture of butanone (2 liters) and water (503 ml) and heated to reflux. A further portion of butanone (4.7 liters) was added and the solution was allowed to cool slowly to room temperature overnight. The resulting solid was filtered (the filtrate was used in preparation 192), washed with butanone (2 x 1 liter) and dried under reduced pressure at 35 ° C for 10 hours to give 563 g of the compound (93.8% enantiomeric purity). Recrystallization from butanone / water gave the title compound as the (S) - (-) - Ormethylbenzylamine salt with an enantiomeric purity of 99.8%. A 5N aqueous hydrochloride solution was added to a stirred solution of this salt in ethyl acetate and water so that the pH of the solution was 1. This mixture was stirred for an additional 30 minutes, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound.

'H-NMR (CDC13): δ=2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, br., 1H, kwas) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.05-2.35 (m, 4H), 2.4-2.65 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.25-7.55 (m, 3H), 9.9 (s, br., 1H, acid) ppm.

(b) 5(S)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylo-metylo)-2(lH)-piperydon.(b) 5 (S) -5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) -2 (1H) -piperidone.

W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przykładu 123 (a) (13,5 g, 39,22 mmola) w lodowatym kwasie octowym (130 ml) dodano tlenku platyny (1,21 g) i mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Katalizator odsączono i dodano jeszcze porcję tlenku platyny (1,21 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 fimtów/cal2) i temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Katalizator odsączono i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (80 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 75 ml). Fazę organiczną oddzielono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą mieszano w 0°C w roztworze heksanu (20 ml) i octanu etylu (20 ml) przez 2 godziny, a następnie odsączono ją, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (8,15 g).In an atmosphere of hydrogen at 414 kPa (60 pounds / inch 2) and at room temperature to a solution of the compound of Example 123 (a) (13.5 g, 39.22 mmol) in glacial acetic acid (130 ml) was added platinum oxide (1 , 21 g) and the mixture was stirred for 17 hours. The catalyst was filtered off and more platinum oxide (1.21 g) was added. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 60 µm / in 2 pressure and room temperature for 48 hours. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (80 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 x 75 ml). The organic phase was separated and the solvent removed under reduced pressure. The resulting solid was stirred at 0 ° C in a solution of hexane (20 ml) and ethyl acetate (20 ml) for 2 hours, then filtered to give the title compound (8.15 g).

107107

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35 -4,4 (m, 1H), 6,15 (s,br., 1H), 7,2-7,45 (m, 3H)ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.85-1.95 (m, 1H), 2.0-2.25 (m, 4H), 2.35-2.4 (m, 1H), 3 , 45-3.55 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 3H), 4.35-4.4 (m, 1H) , 6.15 (s, br., 1H), 7.2-7.45 (m, 3H) ppm.

(c) 5(S)-1 -Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-( 1,3-dioksolan-2-ylometylo)2-piperydon(c) 5 (S) -1-Cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) 2-piperidone

Do roztworu związku z przykładu 123 (b) (38,6 g, 117 mmoli) w dimetylosulfotlenku (190 ml) dodano wodorotlenku potasowego (19,7 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie w ciągu 20 minut dodano bromometylocyklopropanu (17,37 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 140 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lodu (100 g) i wody (900 ml) i tę mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 400 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (400 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (45,4 g).Potassium hydroxide (19.7 g) was added to a solution of the compound of Example 123 (b) (38.6 g, 117 mmol) in dimethylsulfoxide (190 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Bromomethylcyclopropane (17.37 g) was then added over 20 minutes and the reaction mixture was stirred for an additional 140 minutes. The reaction mixture was poured onto a mixture of ice (100 g) and water (900 ml) and this mixture was extracted with dichloromethane (2 x 400 ml). The combined organic layers were washed with water (400 ml) and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound (45.4 g).

’Η-NMR (CDC13): δ=0,3-0,4 (m,2H), 0,55-0,65 (m,2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 1,9-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 3H) ppm.Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.3-0.4 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.9-1.95 (m, 1H), 2.0-2.25 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.15-3.2 (m, 1H ), 3.5-3.55 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 3H), 4.35-4.4 (m , 1H), 7.2-7.5 (m, 3H) ppm.

(d) 5(S)-l-Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-formylometylo-2-piperydon(d) 5 (S) -1-Cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5-formylmethyl-2-piperidone

Do roztworu związku z przykłądu 123(c) (73,16 g, 190 mmola) w tetrahydrofuranie (730 ml) dodano w 5°C 5N wodnego roztworu kwasu solnego (730 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą(500 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (62,1 g).To a solution of the compound of example 123 (c) (73.16 g, 190 mmol) in tetrahydrofuran (730 ml) was added 5N aqueous hydrochloric acid (730 ml) at 5 ° C over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The tetrahydrofuran was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 500 ml). The combined organic layers were washed with water (500 ml) and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (62.1 g).

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,25-0,35 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,1 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,95-4,0 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.25-0.35 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 2H), 1.05-1.1 (m, 1H), 2 , 15-2.25 (m, 3H), 2.35-2.5 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.15-3.2 (m, 1H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.95-4.0 (m, 1H), 7.2-7.45 (m, 3H), 9.5 (s, 1H) ppm.

(e) 1 -Aminosulfonylo-4-benzylopiperazyna(e) 1-Aminosulfonyl-4-benzylpiperazine

Roztwór 1-benzylopiperacyny (5 g, 28,4 mmola) i sulfamidu (2,77 g) w 1,4-dioksanie (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Ten roztwór ochłodzono i wlano go do wody (100 ml). Substancję stałą odsączono, przemyto toluenem (100 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,75 g).A solution of 1-benzylpiperacin (5 g, 28.4 mmol) and sulfamide (2.77 g) in 1,4-dioxane (25 ml) was heated under reflux for 24 hours. This solution was cooled and poured into water (100 ml). The solid was filtered off, washed with toluene (100 ml) and dried under reduced pressure to give the title compound (4.75 g).

’Η-NMR (d6-DMSO) = 2,41-2,5 (m, 4H), 2,95-3,0 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H) ppm.'1-NMR (d 6 -DMSO) = 2.41-2.5 (m, 4H), 2.95-3.0 (m, 4H), 3.5 (s, 2H), 6.75 ( s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H) ppm.

(f) 1-Aminosulfonylopiperazyna(f) 1-Aminosulfonylpiperazine

W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) i w 50°C mieszaninę związku z przykładu 123 (e) (20 g, 78,3 mmola) i 10% wag. Pd/C (4 g) w etanolu (140 ml) mieszano przez 23 godziny. Katalizator odsączono i przemyto etanolem (100 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 40 ml i tę zawiesinę trzymano w 0-5°C przez 12 godzin. Substancję stałą odsączono, w wyniku czego otrzymano pierwszy rzut tytułowy związku (2 g). Oddzielony wcześniej katalizator ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu (150 ml). Tę mieszaninę przesączono na gorąco i placek filtracyjny przemyto etanolem (50 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji w acetonie (100 ml) i odsączono, w wyniku czego otrzymano drugi rzut tytułowego związku (8 g).In an atmosphere of hydrogen at 345 kPa (50 pounds / inch 2) and 50 ° C mixture of the compound of Example 123 (e) (20 g, 78.3 mmol) and 10% by weight. Pd / C (4 g) in ethanol (140 ml) was stirred for 23 hours. The catalyst was filtered off and washed with ethanol (100 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 40 ml and this suspension was kept at 0-5 ° C for 12 hours. The solid was filtered to give the first crop of the title compound (2 g). The previously separated catalyst was heated under reflux in ethanol (150 ml). This mixture was filtered hot and the filter cake was washed with ethanol (50 mL). The solvent was removed under reduced pressure. The solid was suspended in acetone (100 ml) and filtered to give a second crop of the title compound (8 g).

’Η-NMR (d6-DMSO) = 2,3-2,9 (m, 9H), 6,65 (s, br., 1H) ppm.'1-NMR (d 6 -DMSO) = 2.3-2.9 (m, 9H), 6.65 (s, br., 1H) ppm.

(g) 1 - Aminosulfonylo-4-( 1 -difeny lornety loazetydyn-3 -y lo)-piperazyna(g) 1-Aminosulfonyl-4- (1-diphenylethyl azetidin-3-yl) -piperazine

Roztwór 1 -difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 54) (4,8 g, 15,1 mmola) i 1-aminosulfonylopiperazyny (patrz przykład 123(f)) (5 g) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a substancję stałą odsączono i przemyto acetonitrylem (50ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w gorącym toluenie (50 ml), apotem ochłodzono, anastępnie substancję stałą odsączono i przemyto toluenem (50 ml). Ten produkt oczyszczono jeszcze drogą przeprowadzenia w stan suspencjiA solution of 1-diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine (see recipe 54) (4.8g, 15.1mmol) and 1-aminosulfonylpiperazine (see example 123 (f)) (5g) in acetonitrile (50ml) was heated to reflux under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled and the solid was filtered off and washed with acetonitrile (50ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in hot toluene (50 ml) and then cooled, then the solid was filtered off and washed with toluene (50 ml). This product was further purified by suspending

108108

183 180 w gorącym octanie etylu (3 ml), a następnie ochłodzenia i przesączenia, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,47 g).183,180 in hot ethyl acetate (3 mL) followed by cooling and filtration to give the title compound (0.47 g).

Ή-NMR (d6-DMSO) = 2,25-2,3 (m, 4H), 2,7-2,75 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 3H), 3,05-3,1 (m, 2H), 3,2-3,25 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.Ή-NMR (d 6 -DMSO) = 2.25-2.3 (m, 4H), 2.7-2.75 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 3H), 3 . 05-3.1 (m, 2H), 3.2-3.25 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.15-7.4 (m, 10H) ppm.

(h) Dichlorowodorek l-aminosulfonylo-4-(azetydyn-3-ylo)-piperazyny(h) 1-aminosulfonyl-4- (azetidin-3-yl) -piperazine dihydrochloride

Do roztworu z przykłądu 123(g) (5 g) w metanolu (50 ml) dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (9,4 ml) i katalizatora Pearlmana (20% wag. Pd(OH)2 na węglu) (0,6 g). Mieszaninę wytrząsano w atmosferze wodoru w wytrząsarce Parra przez 14 godzin. Po tym czasie katalizator odsączono, a przesącz zawrócono do wytrząsarki Parra i dodano jeszcze 0,6 g katalizatora Pearlmana. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w atmosferze wodoru przez 14 godzin. Katalizator odsączono i przemyto wodą (100 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano mieszaniu w acetonitrylu (50 ml) przez 1 godzinę, a potem odstawiono mieszaninę na 14 godzin. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,28 g).To a solution of example 123 (g) (5 g) in methanol (50 ml) was added a 10% aqueous solution of hydrochloric acid (9.4 ml) and Pearlman's catalyst (20 wt% Pd (OH) 2 on carbon) (0, 6 g). The mixture was shaken under an atmosphere of hydrogen on a Parr shaker for 14 hours. At this time, the catalyst was filtered off and the filtrate was returned to a Parr shaker and an additional 0.6 g of Pearlman's catalyst was added. The reaction mixture was shaken under a hydrogen atmosphere for 14 hours. The catalyst was filtered off and washed with water (100 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was stirred in acetonitrile (50 ml) for 1 hour, then the mixture was allowed to stand for 14 hours. The solid was filtered off and dried under reduced pressure to give the title compound (3.28 g).

Ή-NMR (d6-DMSO) - 2,35-2,45 (m, 5H), 2,9-3,0 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 4H), 6,8 (s,br., 2H) ppm.Ή-NMR (d 6 -DMSO) - 2.35-2.45 (m, 5H), 2.9-3.0 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3 , 75-3.9 (m, 4H), 6.8 (s, br., 2H) ppm.

(i) 5(S)-5-(2-[3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo-1 -cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon(i) 5 (S) -5- (2- [3- (4-Aminosulfonylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] ethyl-1-cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -2-piperidone

Do roztworu związku z przykładu 123(h) (18,97 g) w tetrahydrofuranie (140 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietylaminy (18 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano związku z przykładu 123(d) (20 g) w tetrahydrofuranie (60 ml). Po 2 godzinach roztwór ochłodzono do 2°C i dodano porcjami triacetoksyborowodorku sodowego (17,44 g), a potem lodowatego kwasu octowego (3,37 ml), pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jąprzez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie do wody (50 ml) i dodano 10% wag. wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 9. Dodano octanu etylu (200 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (50 ml), a połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (28,27 g).To a solution of the compound of example 123 (h) (18.97 g) in tetrahydrofuran (140 ml) was added triethylamine (18 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The compound of example 123 (d) (20 g) was then added in tetrahydrofuran (60 ml). After 2 hours, the solution was cooled to 2 ° C and sodium triacetoxyborohydride (17.44 g) was added portionwise followed by glacial acetic acid (3.37 ml), the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was then poured into water (50 ml) and 10 wt.% Was added. of aqueous sodium bicarbonate to bring the pH to 9. Ethyl acetate (200 ml) was added and the layers were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 ml) and the combined organic extracts washed with 10 wt.%. aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and the solvent were removed under reduced pressure to give the title compound (28.27 g).

Analiza 'H-NMR dała takie same wyniki jak dla związku z przykładu 32.'H-NMR analysis gave the same results as Example 32.

Następujące przepisy ilustrują wytwarzanie pewnych związków wyjściowych użytych w syntezie związków z poprzednich przykładów.The following recipes illustrate the preparation of some of the starting compounds used in the synthesis of the compounds of the preceding examples.

Przepis 1Recipe 1

2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(tetrahydroksypiran-2-ylo-ksy)butanonitryl2- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (tetrahydroxypyran-2-yloxy) butanenitrile

W atmosferze azotu i 0°C do mieszaniny 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (19,24 g, 1,05 równoważnika molowego) w bezwodnym tetrahydrofuranie (450 ml) wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (89,5 g, 1 równoważnik molowy) w bezwodnym tetrahydrofuranie (450 ml) w ciągu 40 minut. Po dalszych 30 minutach dodano roztworu 2-bromoetoksytetrahydropiranu (100 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (100 ml) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem mieszano jąprzez 14 godzin. Dodano 30% wodnego roztworu chlorku amonowego (500 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2x 400 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto je wodą (2 x 400 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową eterem dietylowym:heksanem (od 1:9 do 1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (51 g). TLC Rf = 0,55 (krzemionka, eter metylowo t-butylowy:heksan, 1:1 objętościowo). LRMS m/z = 333 (m + NH4)+.Under nitrogen atmosphere and 0 ° C to a mixture of 60 wt. a dispersion of sodium hydride in oil (19.24 g, 1.05 molar eq.) in anhydrous tetrahydrofuran (450 ml) was added dropwise a solution of 3,4-dichlorophenylacetonitrile (89.5 g, 1 molar eq.) in anhydrous tetrahydrofuran (450 ml) overnight. 40 minutes. After a further 30 minutes, a solution of 2-bromoethoxytetrahydropyran (100 g, 1 molar equivalent) in tetrahydrofuran (100 mL) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for 14 hours. A 30% aqueous ammonium chloride solution (500 ml) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (2x 400 ml). The organic layers were combined and washed with water (2 x 400 ml), dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel with a gradient elution with diethyl ether: hexane (from 1: 9 to 1: 1, v / v) to give the title compound (51 g). TLC R f = 0.55 (silica, methyl t-butyl ether: hexane, 1: 1 by volume). LRMS m / z = 333 (m + NH 4 ) + .

'H-NMR (CDC13): δ= 1,5-1,9 (m, 6H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H), ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.5-1.9 (m, 6H), 2.05-2.3 (m, 2H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.8-2.95 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H ), 7.25-7.5 (m, 2H), ppm.

109109

Przepis 2Recipe 2

4-Cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-6-(tetrahydropiran-2-yloksy)heksanian etyluEthyl 4-cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) -6- (tetrahydropyran-2-yloxy) hexanoate

W atmosferze azotu i -78°C do roztworu diizopropyloaminy (15 ml, 0,77 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano n-butylolitu (77,3 ml 2,5M roztworu w heksanie, 1,4 równoważnika molowego) i pozwolono by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Ten roztwór ochłodzono do -78°C i dodano powoli roztworu związku z przepisu 1 (43,9 g, 138 mmoli) tetrahydrofuranie (180 ml). Pozwolono by otrzymany roztwór ogrzał się powoli do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Roztwór ponownie ochłodzono do -78°C i wkroplono doń roztwór 3-bromopropanianu etylu (22,36 ml, 1,3 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (70 ml). Dodano jodku tetra-n-butyloamonowego (50 g, 1 równoważnik molowy), a potem pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 14 godzin. Następnie dodano wody (10 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wody (400 ml) i solanki (400 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 300 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją eterem dietylowym:heksanem (1:1, objętościowo) otrzymano tytułowy związek (35 g). TLC Rf = 0,30 (krzemionka, eter dietylowy:heksan, 1:1 objętościowo).Under nitrogen and -78 ° C to a solution of diisopropylamine (15 ml, 0.77 mol eq) in tetrahydrofuran (80 ml) was added n-butyl lithium (77.3 ml of a 2.5M solution in hexane, 1.4 mol eq) and the solution was allowed to warm to room temperature over 2 hours. This solution was cooled to -78 ° C and a solution of the compound of preparation 1 (43.9 g, 138 mmol) tetrahydrofuran (180 ml) was added slowly. The resulting solution was allowed to slowly warm to room temperature over 2 hours. The solution was re-cooled to -78 ° C and a solution of ethyl 3-bromopropanoate (22.36 mL, 1.3 molar equiv) in tetrahydrofuran (70 mL) was added dropwise thereto. Tetra-n-butylammonium iodide (50 g, 1 molar equivalent) was added, then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 14 hours. Water (10 ml) was then added and the solution concentrated under reduced pressure. Water (400 ml) and brine (400 ml) were added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 500 ml). The combined organic layers were washed with water (2 x 300 ml), dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. Chromatography on silica gel, eluting with diethyl ether: hexane (1: 1, v / v) gave the title compound (35 g). TLC R f = 0.30 (silica, diethyl ether: hexane, 1: 1 by volume).

'H-NMR (CDC13): δ = 1,25 (t, 3H), 1,35-1,8 (m, 6H), 2,0-2,55 (m, 6H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,2-7,55 (m, 3H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.25 (t, 3H), 1.35-1.8 (m, 6H), 2.0-2.55 (m, 6H), 3.3- 3.45 (m, 2H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 7. 2-7.55 (m, 3H) ppm.

Przepis 3Recipe 3

5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-[tetrahydropiran-2-ylo-ksy]etylo)-2-(lH)-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (2- [tetrahydropyran-2-yloxy] ethyl) -2- (1H) -piperidone

Związek z przepisu 2 (18,7 g, 45,2 mmola) rozpuszczono w amoniakalnym roztworze etanolu (500 ml) zawierającym nikiel Raneya (3,5 g). W atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym mieszaninę mieszano przez 7 godzin. Katalizator odsączono, a etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją początkowo eterem dietylowym, a następnie metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10,4 g). TLC Rf = 0,45 (krzemionka, metanol.dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 372(m+l)+.The compound of preparation 2 (18.7 g, 45.2 mmol) was dissolved in an ammonia ethanol solution (500 mL) containing Raney nickel (3.5 g). The mixture was stirred for 7 hours under an atmosphere of hydrogen at atmospheric pressure. The catalyst was filtered off and the ethanol was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel eluting initially with diethyl ether then methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (10.4 g). TLC R f = 0.45 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 372 (m + 1) + .

'H-NMR (CDCI3): δ= 1,4-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,35-3,85 (m, 4H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,05 (s,br.,lH), 7,15-7,45 (m, 3H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.4-1.8 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 5H), 2.3-2.45 (m, 1H), 3 . 0-3.2 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.35-3.85 (m, 4H), 4.35-4.4 (m, 1H) , 6.05 (s, br., 1H), 7.15-7.45 (m, 3H) ppm.

Przepis 4Recipe 4

5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-2-(lH)-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -2- (1H) -piperidone

Do nasyconego roztworu chlorowodoru w metanolu (350 ml) dodano w temperaturze pokojowej związku z przepisu 3 (10,4 g, 28 mmoli). W trakcie mieszania przez 40 minut przepuszczano pęcherzykami gazowy chlorowodór, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W trakcie mieszania w ciągu 40 minut gazowy chlorowodór przepuszczano pęcherzykami przez ten roztwór, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (300 ml) i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano tytułowy związek (5,5 g). TLC Rf= 0,23 (krzemionka, metanoLdichlorometan, 1:9, objętościowo). T.t.= 167-168°C. LRMS m/z = 288 (m+l)+.To a saturated solution of hydrogen chloride in methanol (350 mL) was added the compound of preparation 3 (10.4 g, 28 mmol) at room temperature. Hydrogen chloride gas was bubbled through for 40 minutes while stirring, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution with stirring for 40 minutes, and the reaction mixture was then stirred at room temperature for 14 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Aqueous sodium hydrogen carbonate (300 ml) was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 300 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give a white solid. After crystallization from ethyl acetate, the title compound (5.5 g) was obtained. TLC R f = 0.23 (silica, methanol-dichloromethane, 1: 9, by volume). Mp = 167-168 ° C. LRMS m / z = 288 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 54,02; H, 5,03; N, 4,52, C^H^C^NC^, obliczono: C, 54,18; H, 5,25; N, 4,84%.Found C, 54.02; H, 5.03; N, 4.52, C 19 H 2 C 2 NC 4, calc: C, 54.18; H, 5.25; N, 4.84%.

'H-NMR (d6-DMSO) = 1,7-2,2 (m, 6H), 3,1-3,15 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,3-4,35 (m, 1H), 7,35-7,65 (m, 4H) ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO) = 1.7-2.2 (m, 6H), 3.1-3.15 (m, 2H), 3.25-3.3 (m, 1H). 3.6-3.7 (m, 1H), 4.3-4.35 (m, 1H), 7.35-7.65 (m, 4H) ppm.

110110

183 180183 180

Przepis 5Recipe 5

5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-metanosulfonyloksyetylo)-2(lH)-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (2-methanesulfonyloxyethyl) -2 (1H) -piperidone

Do roztworu związku z przepisu 4 (5,44 g, 18,9 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodano trietylaminy (3,95 ml, 1,5 równoważnika molowego) i roztwór ten ochłodzono do 0°C. Następnie dodano chlorku metanosulfonylu (1,9 ml, 1,3 równoważnika molowego) i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą (3 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (7,1 g). TLC Rf= 0,24 (krzemionka, metanohdichlorometan, 1:19, objętościowo).To a solution of the compound of preparation 4 (5.44 g, 18.9 mmol) in dry dichloromethane (100 mL) was added triethylamine (3.95 mL, 1.5 molar eq.) And this solution was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (1.9 mL, 1.3 molar eq.) Was then added and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was washed with water (3 x 200 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (7.1 g). TLC R f = 0.24 (silica, methanol: 1:19, v / v).

Ή-NMR (CDC13): δ=2,0-2,5 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,45-4,1 (m, 4H), 6,7 (s,br.,lH), 7,2-7,5 (m, 3H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.0-2.5 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.45-4.1 (m, 4H), 6.7 (s , br., 1H), 7.2-7.5 (m, 3H) ppm.

Przepis 6Recipe 6

5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-formyloetylo-2(lH)-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -5-formylethyl-2 (1H) -piperidone

Do roztworu chlorku oksalilu (1,6 ml, 1,1 równoważnika molowego) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) wkroplono w -78°C bezwodny dimetylosulfotlenek (3,0 ml, 2,4 równoważnika molowego) i roztwór mieszano przez 1 godzinę. W ciągu 50 minut wkroplono roztwór związku z przepisu 4 (5 g) w mieszaninie dichlorometanu (100 ml) i bezwodnego dimetylosulfotlenku (10 ml) i mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Dodano trietylaminy (12 ml, 5 równoważników molowych) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 4 godzin. Dodano wody (25 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano żywicę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową metanolem:dichlorometanem (od 1:49 do 1:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,09 g).To a solution of oxalyl chloride (1.6 mL, 1.1 molar equiv) in dry dichloromethane (200 mL) was added dropwise at -78 ° C anhydrous dimethyl sulfoxide (3.0 mL, 2.4 molar equiv) and the solution was stirred for 1 hour. A solution of the compound of preparation 4 (5 g) in a mixture of dichloromethane (100 ml) and anhydrous dimethyl sulfoxide (10 ml) was added dropwise over 50 minutes and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Triethylamine (12 mL, 5 molar eq.) Was added and the mixture was allowed to warm to room temperature over 4 hours. Water (25 ml) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (3 x 100 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give a gum that was chromatographed on silica gel, eluted with a gradient of methanol: dichloromethane (1:49 to 1: 5, v / v) to give title compound (1.09 g).

’Η-NMR (CDCI3): 8= 2,05-2,2 (m, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,75 (m, 1H), 2,95-3,0 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,85-3,9 (m, 1H), 6,0 (s,br.,lH), 7,2-7,45 (m, 3H), 9,5 (m, 1H) ppm.'1-NMR (CDCl 3): δ = 2.05-2.2 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 2.7-2.75 (m, 1H), 2 , 95-3.0 (m, 1H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.85-3.9 (m, 1H), 6.0 (s, br., 1H), 7.2-7.45 (m, 3H), 9.5 (m, 1H) ppm.

Przepis 7Recipe 7

5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(4-fenylobenzylo)-5-(2-tetrahydropiran-2-oksy]etylo)-2-piperydon W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przepisu 3 (500 mg, 1,34 mmola) w bezwodnym dimetylformamidzie (10 ml) dodano 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (54 mg, 1,05 równoważnika molowego) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie wkroplono roztwór bromku 4-fenylobenzylu (365 mg, 1,1 równoważnika molowego) w dimetylformamidzie (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wody (2 ml), a następnie wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (10 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonowego (10 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (2 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białą pianę. Ten surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (456 mg). TLC Rf = 0,47 (krzemionka, octan etylu).5- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (4-phenylbenzyl) -5- (2-tetrahydropyran-2-oxy] ethyl) -2-piperidone Under nitrogen atmosphere and room temperature into the solution of compound from recipe 3 (500 mg , 1.34 mmol) in anhydrous dimethylformamide (10 ml) was added 60 wt. dispersing sodium hydride in an oil (54 mg, 1.05 molar equiv.) and this mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then a solution of 4-phenylbenzyl bromide (365 mg, 1.1 molar eq) in dimethylformamide (1 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (2 ml) was added, followed by an aqueous saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) and a saturated ammonium chloride solution (10 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml) and the combined organic layers were washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (2 x 50 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give a white foam. The crude product was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate to give the title compound (456mg). TLC R f = 0.47 (silica, ethyl acetate).

’Η-NMR (CDCI3): 6= 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,05 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 3H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 1H), 3,3-3,75 (m, 4H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,0-5,1 (d, 1H), 6,8-6,9 (t, 1H), 7,05-7,1 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 4H) ppm.'Η-NMR (CDCl 3): 6 = 1.5-1.8 (m, 6H), 1.8-2.05 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 3H), 2 , 4-2.55 (m, 1H), 2.85-3.1 (m, 1H), 3.3-3.75 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 1H) , 4.2-4.4 (m, 2H), 5.0-5.1 (d, 1H), 6.8-6.9 (t, 1H), 7.05-7.1 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.55-7.65 (m, 4H) ppm.

Przepis 8 .Recipe 8.

5-(4-Chlorofenylo)-l-(cykloheksylometylo)-5-(2-hydroksyetylo)-2-piperydon5- (4-Chlorophenyl) -1- (cyclohexylmethyl) -5- (2-hydroxyethyl) -2-piperidone

Do metanolowego roztworu (20 ml) związku z przepisu 51 (1 g, 1 równoważnik molowy) dodano żywicy jonowymiennej Amberlyst H-15 (znak towarowy) (0,33 g, 0,33 równoważnika wagowego) i tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono, a metanol usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) i mieszaninę przemyto wodą (5 ml), a potem solanką (5 ml).Amberlyst H-15 (trademark) ion exchange resin (0.33 g, 0.33 wt. Eq.) Was added to a methanolic solution (20 mL) of the compound of Preparation 51 (1 g, 1 molar equivalent), and the reaction mixture was stirred for 20 hours. in room temperature. The resin was filtered off and the methanol was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and the mixture was washed with water (5 ml) then brine (5 ml).

183 180183 180

111111

Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,81 g), której użyto bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,7 (krzemionka, metnaokdichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z = 350 (m+l)+.The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a white solid (0.81 g) that was used without further purification. TLC R f = 0.7 (silica, methoxdichloromethane, 1: 9 by volume). LRMS m / z = 350 (m + 1) + .

Przepis 9Recipe 9

4,4-Difluorocykloheksanokarboksylan etyluEthyl 4,4-difluorocyclohexanecarboxylate

Do roztworu trifluorku dietyloaminosiarki (7,76 ml, 2 równoważniki molowe) w czterochlorku węgla (75 ml) wkroplono w 0°C 4-oksocykloheksanokarboksylanu etylu (5 g, 29,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Dodano ostrożnie wody (50 ml). Fazę organicznąprzemyto wodą (3 x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju (1,96 g), który oczyszczono drogą destylacji.Ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate (5 g, 29.4 mmol) was added dropwise at 0 ° C to a solution of diethylaminosulfur trifluoride (7.76 mL, 2 molar eq.) In carbon tetrachloride (75 mL) (5 g, 29.4 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water (50 ml) was added carefully. The organic phase was washed with water (3 x 50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil (1.96 g) which was purified by distillation.

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,2-1,3 (t, 3H), 1,65-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 3H), 2,2-2,45 (m, 2H), 4,05-4,2 (q, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.2-1.3 (t, 3H), 1.65-1.9 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 3H), 2 , 2-2.45 (m, 2H), 4.05-4.2 (q, 2H) ppm.

Przepis 10Recipe 10

4,4-Difluorocykloheksylometanol4,4-Difluorocyclohexylmethanol

W trakcie mieszania suspensji glinowodorku litu (350 mg) wbezwodnym eterze dietylowym (30 ml) w atmosferze azotu i 0°C wkroplono roztwór związku z przepisu 9 (1,96 g) w bezwodnym eterze dietylowym (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wody (0,5 ml), a następnie 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,5 ml) i wody (0,5 ml). Nieorganiczne substancje stałe odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (1,59 g).While stirring a suspension of lithium aluminum hydride (350 mg) in anhydrous diethyl ether (30 ml) under nitrogen atmosphere and 0 ° C, a solution of the compound of preparation 9 (1.96 g) in anhydrous diethyl ether (15 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour. Water (0.5 ml) was added followed by 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and water (0.5 ml). The inorganic solids were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (1.59 g).

’H-NMR(CDC13):6= 1,15-1,4 (m,2H), 1,4-1,5 (m,2H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-2,0 (m,3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): 6 = 1.15-1.4 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.0-2.3 (m, 2H), 3.45-3.6 (m, 2H) ppm.

Przepis 11Recipe 11

4,4-Difluoro-1 -(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)cykloheksan4,4-Difluoro-1- (4-methylphenylsulfonyloxymethyl) cyclohexane

Do roztworu związku z przepisu 10 (500 mg, 3,33 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietylaminy (0,62 ml, 1,5 równoważnika molowego), a następnie chlorku p-toluenosulfonylu (570 mg, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin. Dodano wody (25 ml), a potem warstwy rozdzielono, fazę organiczną przemyto jeszcze wodą (2 x 25 ml) i warstwę organiczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez złoże krzemionki o małej grubości z elucjąeterem dietylowym:heksanem (1:4, objętościowo). Rozpuszczalnik usunięto z wyeluowanej frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wykrystalizowano drogą roztarcia z heksanem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (100 mg).To a solution of compound of recipe 10 (500 mg, 3.33 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added triethylamine (0.62 mL, 1.5 molar eq.) At room temperature followed by p-toluenesulfonyl chloride (570 mg, 1 molar equivalent) and the reaction mixture was stirred for 14 hours. Water (25 ml) was added, then the layers were separated, the organic phase was washed with more water (2 x 25 ml) and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was passed through a bed of low thickness silica eluting with diethyl ether: hexane (1: 4, v / v). The solvent was removed from the eluted fraction under reduced pressure and the product was crystallized by trituration with hexane to give the title compound as a white solid (100 mg).

’Η-NMR (CDC13): δ = 1,2-1,35 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,45-2,5 (s, 3H), 3,85-3,9 (d, 2H), 7,3-7,4 (d, 2H), 7,75-8,0 (d, 2H) ppm.'Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.2-1.35 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.45-2.5 (s, 3H), 3.85-3.9 (d, 2H), 7.3-7.4 (d, 2H ), 7.75-8.0 (d, 2H) ppm.

Przepis 12Recipe 12

5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(4,4-difluorocykloheksylometylo)-5-(2-[tetrahydropiran-2-oksy]-2-piperydon5- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (4,4-difluorocyclohexylmethyl) -5- (2- [tetrahydropyran-2-oxy] -2-piperidone

W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 3(121 mg, 0,33 mmola) w bezwodnym dimetylformamidzie (3 ml) dodano 60% wag. dyspersje wodorku sodowego w oleju (14 mg) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Do mieszaniny dodano związku z przepisu 10 (99 mg, 1 równoważnik molowy), a potem mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 5 godzin. W celu uzyskania pełniejszego przebiegu reakcji dodano jeszcze porcję 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (7 mg, 0,5 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C jeszcze przez 3 godziny. Dodano wody (1 ml) i mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) i fazę organicznąprzemyto wodą (2 x 20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wynikuTo a solution of the compound of Preparation 3 (121 mg, 0.33 mmol) in anhydrous dimethylformamide (3 ml) was added 60 wt. dispersions of sodium hydride in oil (14 mg), and this mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The compound of preparation 10 (99 mg, 1 molar equivalent) was added to the mixture, and then the mixture was heated at 50 ° C for 5 hours. An additional 60% by weight was added to make the reaction more complete. dispersion of sodium hydride in an oil (7 mg, 0.5 molar equiv.) and the reaction mixture was heated at 50 ° C for an additional 3 hours. Water (1 ml) was added and the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and the organic phase was washed with water (2 x 20 ml). The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to effect

112112

183 180 czego otrzymano żywicę. Żywicę oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometanem:metanolem (od 100:0 do 9:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (80 mg). LRMS m/z = 506 (m+l)+.183 180 to obtain a resin. The resin was purified by chromatography on silica gel with a gradient elution with dichloromethane: methanol (from 100: 0 to 9: 1, v / v) to give the title compound (80 mg). LRMS m / z = 506 (m + 1) + .

'H-NMR(CDC13): δ = 1,15-1,6 (m, 8H), 1,6-1,9 (m, 5H), 1,9-2,3 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 7,05-7,15 (d, 1H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,4-7,45 (d, lH)ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.15-1.6 (m, 8H), 1.6-1.9 (m, 5H), 1.9-2.3 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.0-3.3 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H ), 4.3-4.4 (m, 1H), 7.05-7.15 (d, 1H), 7.3-7.4 (s, 1H), 7.4-7.45 (d , 1H) ppm.

Przepis 13Recipe 13

MetanosulfonyloksymetylocykloheptanMethanesulfonyloxymethylcycloheptane

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu cykloheptylometanolu (1,0 g, 7,81 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano trietylaminy (1,63 ml, 1,5 równoważnika molowego). Następnie wkroplono chlorku metanosulfonylu (0,73 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wody (50 ml) i dichlorometanu (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą (2 x 50 ml), a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Ten roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (1,66 g).Under nitrogen atmosphere and 0 ° C, to a solution of cycloheptylmethanol (1.0 g, 7.81 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added triethylamine (1.63 mL, 1.5 molar eq.). Methanesulfonyl chloride (0.73 mL, 1.2 molar eq) was then added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (50 ml) and dichloromethane (50 ml) were added. The organic phase was separated, washed with water (2 x 50 ml) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound as an oil (1.66 g).

1H-NMR(CDCl3):ó= 1,15-1,3 (m,2H), 1,4-1,6 (m,6H), 1,6-1,8 (m,4H), l,85-2,0(m, 1H), 2,95-3,0 (s, 3H), 3,95-4,05 (d, 2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.15-1.3 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.85-2.0 (m, 1H), 2.95-3.0 (s, 3H), 3.95-4.05 (d, 2H) ppm.

Przepisy 14-16Rules 14-16

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 1 z użyciem odpowiednich pochodnych acetonitrylu jako związków wyjściowych.prepared by a method similar to preparation 1 using the corresponding acetonitrile derivatives as starting materials.

183 18C183 18C

113113

114114

183 180183 180

Przepisy 17-19Rules 17-19

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

CHjCHjCO^FtCH,CHjCHjCO ^ FtCH,

R ° wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 2 z użyciem odpowiednich pochodnych butanonitrylu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 14 -16).R ° was prepared in a similar manner to preparation 2 using the corresponding butanenitrile derivatives as starting materials (see recipes 14-16).

183 180183 180

115115

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR Stwierdzono: C 62,80; H 6,42; N 3,85, C20H25NO4F2 obliczono C 62, 98; H 6,61; N 3,67 %. '•H-NMR (CDCI3) :δ=1,2-1,3 (m,3H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,05-2,55 (m, 6H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,65-3,85 (m,2H), 4,05-4,15 (m,2H), 4,4-4,5 (m,lH), 7,15-7,3 (m, 3H) ppm. Found: C 62.80; H 6.42; N 3.85, C 20 H 25 NO 4 F 2 calculated C 62.98; H 6.61; N 3.67%. • H-NMR (CDCl 3): δ = 1.2-1.3 (m, 3H), 1.4-1.8 (m, 6H), 2.05-2.55 (m, 6H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H ), 7.15-7.3 (m, 3H) ppm. -'H-NMR (CDCI3) :δ»1,2-1,3 (m,5H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,05-2,55 (m,6H), 3,35-3,5 (m,1H), 3,65-3,8 (m,1H), 4,0-4,1 (m,2H), 7,3-7,45 (m,4H) ppm. -'H-NMR (CDCl3): δ D 1.2-1.3 (m, 5H), 1.4-1.8 (m, 6H), 2.05-2.55 (m, 6H), 3.35-3.5 (m, 1H), 3.65-3.8 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 7.3-7.45 (m, 4H ) ppm. 1H-NMR (CDCI3):δ=1,2-1,75 (m,10H), 2,05-2,55 (m,5H), 3,25-3,45 (m,2H), 3,6-3,85 (m,2H), 3,95-4,1 (m,2H), 4,45-4,5 (m,1H), 7,4 (s,4H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.2-1.75 (m, 10H), 2.05-2.55 (m, 5H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3, 6-3.85 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, 2H), 4.45-4.5 (m, 1H), 7.4 (s, 4H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 1 1 397 (m+NH4)+ 397 (m + NH 4 ) + 397 (m+NH4)+ 397 (m + NH 4 ) + τ* τ * 10 10 Nr przepisu Recipe No. 17 17 18 18 19 19

116116

Przepisy 20-22Rules 20-22

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 3 z użyciem odpowiednich pochodnych acetonitrylu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 17 do 19).O was prepared in a similar manner to preparation 3 using the corresponding acetonitrile derivatives as starting materials (see recipes 17 to 19).

183 180183 180

117117

Analiza ^-H-NMR 1-H-NMR analysis ^-H-NMR (CDC13):8=lz45-1,75 (m,5H), 1,85-2,15 (m,5H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,35-3,55 (m,4H), 3,65-3,8 (m,2H), 4,35-4,4 (m,lH), 5,95 (br.s,lH), 7,05-7,2 (m,3H) ppm.1H-NMR (CDCl 3 ):? = 1 z 45-1.75 (m, 5H), 1.85-2.15 (m, 5H), 2.35-2.45 (m, 1H) , 3.0-3.15 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 4H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.35-4.4 (m, 1H), 5.95 (br. s, 1H), 7.05-7.2 (m, 3H) ppm. iH-NMR (CDCI3):8=1,4-1,8 (m, 6H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,05-2,25 (m,4H), 2,3-2,4 (m,lH), 3,0-3,2 (m,lH), 3,4-3,6 (m,3H), 3,65-3,85 (m,2H), 4,3-4,4 (m,lH), 6,2 (br.s,lH), 7,15-7,3(m,4H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.4-1.8 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 4H), 2, 3-2.4 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.2 (br. S, 1H), 7.15-7.3 (m, 4H) ppm. iR-NMR (CDCI3):8=1,4-1,8 (m,6H), 1,9-2,45 (m,6H), 3,0-3,1 (m,lH), 3,35-3,85 (m,5H), 4,35-4,4 (m,lH), 6,05 (br.s,lH), 7,25-7,35 (m,4H) ppm. iR-NMR (CDCl3):? = 1.4-1.8 (m, 6H), 1.9-2.45 (m, 6H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3. 35-3.85 (m, 5H), 4.35-4.4 (m, 1H), 6.05 (br. S, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 340 (m+l)+ 340 (m + l) + 338 (m+l)+ 338 (m + l) + 338 (m+l)+ 338 (m + l) + 71; 71; —c —0 —C - 0 Nr przepisu Recipe No. 0 CN 0 CN 212 21 2 221 22 1

118118

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Reakcję prowadzono pod ciśnieniem około 414 kPa (60 funtów/cal2) i w 50°C.1. The reaction was carried out at a pressure of about 414 kPa (60 pounds / inch 2) and 50 ° C.

2. Reakcję prowadzono e 50°C.2. The reaction was run at 50 ° C.

Przepisy 23-32Rules 23-32

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 4 z użyciem odpowiednich pochodnych tetrahydropiranu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 7,12,44 do 50 i 52).O was prepared in a similar manner to preparation 4 using the corresponding tetrahydropyran derivatives as starting materials (see recipes 7, 12, 44 to 50 and 52).

119119

i 1 K <0 N -H (β g and 1 K. <0 N -H (β g Stwierdzono: C 69,16; H Found: C 69.16; H. 6,14; N 3,92, C2oH21NF2O26.14; N 3.92, C 2 oH21NF 2 O2 obliczono C 69,55; H 6,13; calcd C 69.55; H 6.13; N 4,06 %. N 4.06%. 1H-NMR (CDCI3):8=1,75-1, 95 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.75-1.95 s «· £ m CM CM 1 O CM X CM £ s «· £ m CM CM 1 ABOUT CM X CM £ n 1 Ol CO s g n CM I ii) CM n 1 Ol WHAT s g n CM I ii) CM (m,3H), 3,65-3,7 (m, 1H), (m, 3H), 3.65-3.7 (m, 1H), K n n co 'S' K *» Ό 'CJI K n n co 'S' K. * »Ό 'CJI m 0 r1 σι KD CM g m 00 KO 1 r- KO m 0 r1 σι KD CM g m 00 KO 1 r- KO (m,1H), 7,3-7,4 (m,5H) (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H) ppm. ppm. ^•H-NMR (CDCI3) :δ=1,75-2,25 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.75-2.25 (m,6H), 2,45-2,5 (m,1H), (m, 6H), 2.45-2.5 (m, 1H), Γ- η 1 n KO n *» K n £ -<3< n 1 CM *. σι Γ- η 1 n KO n * » K n £ - <3 < n 1 CM *. σι (m,lH), 4,45 (d,lH), 4,75 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.75 (d,1H), 6,9-7,4 (m, 9H) (d, 1H), 6.9-7.4 (m, 9H) ppm. ppm. LRMS m/z LRMS m / z 352 (m+l)+ 352 (m + 1) + 344 (m+l)+ 344 (m + l) + < —. <-. “U "AT — - ci those 1 O- 1 ABOUT- ΐ ΐ t 0- vol 0- < —, <-, Nr przepisu Recipe No. n CM n CM OJ OJ

120120

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis 1H-NMR (CDC13):5=1,751,85 (m,lH), 1,9-2,25 (m,5H), 2,4-2,5 (m,1H), 3,2-3,4 (m,3H), 3,65-3,7 (m,1H), 4,45 (d,lH), 4,8 (d,1H), 6,9-7,4 (m,9H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.751.85 (m, 1H), 1.9-2.25 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.2- 3.4 (m, 3H), 3.65-3.7 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.9-7.4 (m, 9H) ppm. 1H-NMR (dg-DMSO):5=0,80,9 (m,2H), 1,0-1,25 (m,2H), 1,4-1,8 (m,6H), 1,85-2,05 (m,3H), 2,12,3 (m,2H), 3,0-3,3 (m,6H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,3-4,4 (m,lH), 7,1 (m,lH), 7,3-7,5 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 0.80.9 (m, 2H), 1.0-1.25 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1 , 85-2.05 (m, 3H), 2.12.3 (m, 2H), 3.0-3.3 (m, 6H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3 , 6-3.7 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 344 (m+l)+ 344 (m + l) + 352 (m+l)+ 352 (m + 1) + τ* τ * -—° -— ° Pi Pi 1 / \ i* / A 0—\ /1 / \ i * / A 0 - \ / <_/ \ 0—\ /<_ / \ 0 - \ / Nr przepisu Recipe No. 25 25 26 26

121121

Analiza •'H-NMR Analysis. • H-NMR 1-H-NMR (CDCI3) :8=1,751,95 (m,2H), 2,05-2,35 (m,7H), 2,45-2,55 (m,1H), 3,2-3,4 (m,3H), 3,65 (d,lH), 4,45 (d,1H), 5,05 (d,1H), 6,8-7,3 (m,7H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.751.95 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 7H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.2- 3.4 (m, 3H), 3.65 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.8-7.3 (m, 7H) ppm. iH-NMR (CDCI3):8=1,752,2 (m,6H), 2,35-2,5 (m,4H), 3,2-3,35 (m,3H), 3,65 (d,lH), 4,3 (d,lH), 4,7 (d,lH), 6,8-6,9 (m,1H), 7,05-7,1 (m,1H); 7,15-7,3 (m,5H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.752.2 (m, 6H), 2.35-2.5 (m, 4H), 3.2-3.35 (m, 3H), 3.65 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.05-7.1 (m, 1H); 7.15-7.3 (m, 5H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 391 (m) + 391 (m) + 391 (m)+ 391 (m) + —c ° —C ° --O --ABOUT Pi Pi o-\ /o - \ / Nr przepisu Recipe No. CM CM co CM what CM

122122

183 180183 180

Analiza -'H-NMR -'H-NMR analysis 1H-NMR (CDCI3):5=1,8-2,25 (m, 5H), 2,4-2,55 (m,1H), 3,2-3,4 (m,4H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,35 (d,lH), 4,95 (d,1H), 6,85-7,65 (m,12H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.8-2.25 (m, 5H), 2.4-2.55 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3 , 7-3.8 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.85-7.65 (m, 12H) ppm. ^-H-NMR (dg-DMSO) :5=1,051,25 (m,2H), 1,6-2,05 (m, 9H), 2,15-2,3 (m,2H), 3,0-3,2 (m,3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,4-3,5 (m,1H), 3,65-3,75 (m,lH), 4,354,45 (m,lH), 7,3-7,4 (d,lH), 7,55-7,65 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 1.051.25 (m, 2H), 1.6-2.05 (m, 9H), 2.15-2.3 (m, 2H), 3. 0-3.2 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.354.45 (m, 1H), 7.3-7.4 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H) ppm. 1H-NMR · (CDCI3):5=1,1-1,15 (m,1H), 1,8-2,0 (m,2H), 2,0-2,3 (m,3H), 2,4-2,5 (m,1H), 3,2-3,5 (m,3H), 3,6-3,8 (m,1H), 4,4 (d,lH), 4,85 (d,lH), 6,756,85 (m,lH), 7,1-7,5 (m,7H) ppm. 1 H-NMR · (CDCl 3): δ = 1.1-1.15 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.4 (d, 1H), 4. 85 (d, 1H), 6.756.85 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 454 (m+l) + 454 (m + 1) + 420 (m+l)+ 420 (m + l) + 1 1 rH rH —C —C --θ --θ Pi Pi CHj- CHj- o—\ about-\ O--V 7 O - May 7 Nr przepisu Recipe No. cn CM cn CM 0 <n 0 <n cn cn

183 180183 180

123123

124124

Przepisy 33-38Rules 33-38

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 5 z użyciem odpowiednich pochodnych etanolu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 8,27 do 30 i 32).O was prepared in a similar manner to preparation 5 using the corresponding ethanol derivatives as starting materials (see recipes 8.27 to 30 and 32).

125125

126126

Analiza XH-NMR X H-NMR analysis 1H-NMR (CDCI3):8=2,05-2,25 (m,5H), 2,45-2,55 (m,1H), 2,85 (S,1H), 3,4 (d,lH), 3,7-3,95 (m,3H), 4,3 (d,1H), 5,0 (d,1H), 6,857,65 (m,12H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 2.05-2.25 (m, 5H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.85 (S, 1H), 3.4 (d , 1H), 3.7-3.95 (m, 3H), 4.3 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 6.857.65 (m, 12H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):8=1,15-1, 5 (m,2H), 1,6-1,9 (m,5H), 2,0-2,35 (m,7H), 2,4-2,53 (m,1H), 2,85-3,1 (m,3H), 3,2-3,5 (m,lH), 3,4-3,55 (m,2H), 3,65-3,75 (m,1H), 3,9-4,05 (m,2H), 7,1-7,15 (d,lH), 7,3-7,36 (s,lH), 7,4-7,5 (d,1H) ppm.__________ 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.15-1.5 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 5H), 2.0-2.35 (m, 7H), 2 , 4-2.53 (m, 1H), 2.85-3.1 (m, 3H), 3.2-3.5 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 1H), 3.9-4.05 (m, 2H), 7.1-7.15 (d, 1H), 7.3-7.36 (s, lH), 7.4-7.5 (d, 1H) ppm .__________ 1 1 LRMS m/z LRMS m / z 1 1 1 1 + (Ul) 83^ + (Ul) 83 ^ —c θ —C θ —c —C —c —° —C - ° Cd Cd u at / \ L1- 0—\ \____f UL / \ L1- 0— \ \ ____ f UL \ 0—< > \ 0— <> Nr przypisu Footnote no m n m n <0 cn <0 cn ω ω

183 180183 180

127127

128128

Przepisy 39-43Rules 39-43

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 6 z użyciem odpowiednich pochodnych etanolu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 23 do 26 i 31).prepared by a similar procedure to preparation 6 using the corresponding ethanol derivatives as starting materials (see recipes 23 to 26 and 31).

183 180183 180

129129

Analiza -'Η-NMR -'-NMR analysis 1H-NMR (CDC13):δ=2,1-2,3 (m,3H), 2,4-2,6 (m,2H), 2,85 (d,lH), 3,4 (d,lH), 3,7 (d,lH), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,7-7,3 (m,8H), 9,35 (s,lH) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.1-2.3 (m, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 3.4 ( d, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.7-7.3 (m, 8H), 9.35 (s , 1H) ppm. ^H-NMR (CDCI3):δ=Ο,951,05 (m,2H), 1,15-1,3 (m,4H), 1,6-2,5 (m,9H), 2,65-2,75 (m,lH), 2,953,05 (m,lH), 3,1-3,2 (m,lH), 3,4-3,5 (m,2H), 3,7-3,8 (m,lH), 7,05-7,3 (m,3H), 9,45 (s,lH) ppm. ^ H-NMR (CDCl3): δ = Ο, 951.05 (m, 2H), 1.15-1.3 (m, 4H), 1.6-2.5 (m, 9H), 2.65 -2.75 (m, 1H), 2.953.05 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.7-3 , 8 (m, 1H), 7.05-7.3 (m, 3H), 9.45 (s, 1H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 1 1 350 (m+l)+ 350 (m + l) + τ* τ * - - - - Pi Pi °—\ / ° - \ / —c —C Nr przypisu Footnote no 39 39 40 40

130130

183 180183 180

183 180183 180

131131

Przepisy 44-52Rules 44-52

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 7 z użyciem odpowiednich pochodnych 2( 1 H)-piperydonu (patrz przepisy 3,20,21 i 22) i bromków alkilu jako związków wyjściowych.O was prepared in a similar manner to preparation 7 using the corresponding 2 (1H) -piperidone derivatives (see preparations 3, 20, 21 and 22) and alkyl bromides as starting materials.

132132

183 180183 180

183 180183 180

133133

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR lO ·* * Γ' — — \ M Ml rH i cm m । m co g co co g _ — — co vd cm φ U m i m ·. co cm *. tn ·· >. —* χ. pi · — CM Μ Μ «Η g η i η i a r-ł CO *. m g a O 00 g^-CM — Q — M >* — O ή η m M m ·. ot en - m g - - - § M cm Μ T — Zr- i co m m 1 O co Mg - - g - - .-i — cm <n — r- lO · * * Γ '- - \ M Ml rH and cm m । m what g what what g _ - - what vd cm φ U m and m ·. every cm *. tn ··>. - * χ. pi - CM Μ Μ «Η g η i η i a r-ł CO *. m g a O 00 h ^ -CM - Q - M> * - O ή η m M m ·. ot en - m g - - - § M cm Μ T - Zr- i co m m 1 What Mg - - g - - .-i - cm <n - r- iR-NMR (CDCI3):5=1,35-1,6 (m,6H), 1,8-2,2 (m,6H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,85-3,05 (m,1H), 3,3-3,85 (m,4H), 4,2-4,35 (m,2H), 4,9-4,95 (m,1H), 6,9-7,35 (m,9H) ppm. iR-NMR (CDCl3): δ = 1.35-1.6 (m, 6H), 1.8-2.2 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 1H), 3.3-3.85 (m, 4H), 4.2-4.35 (m, 2H ), 4.9-4.95 (m, 1H), 6.9-7.35 (m, 9H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 428 (m+l)+ 428 (m + 1) + + g co CM + g What CM —c ^~θ —C ^ ~ θ Pd South • / A 3?_# Vs 0—\ /• / A 3? _ # Vs 0 - \ / Nr przypisu Footnote no kD kD r”3* r "3 *

134134

183 180183 180

135135

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR £ Γ m a κ κ m Λ -_j CN κ K -- rd | K 1 — M1 K in CN tO K 1 «Η Γκ m <-h m v i co ; g . kn £h . H g - — Kg II ·— ** Γ- - co m κ m ·. o^-tm k o k m jU ____ __ cncN cn cn M m W rr—4 1 κ | CO | ,-l | U co £ co κ cn v cn Q κ— κ g κ £ κ ϋ <-i cn ·ν< ·— r — CN CO CO O § X? M cn K CO W g CD Ul Η 1 CN 1 H i » o » cn - r- Kg Kg Kg Kg rH — CN -- Cn CO K-£ Γ ma κ κ m Λ -_j CN κ K - rd | K 1 - M 1 K in CN tO K 1 «Η Γκ m <-hmvi co; g. kn £ h. H g - - Kg II · - ** Γ- - at m κ m ·. o ^ -tm kokm jU ____ __ cncN cn cn M m W yr — 4 1 κ | CO | , -l | U what £ co κ cn v cn Q κ— κ g κ £ κ ϋ <-i cn · ν <· - r - CN CO WHAT O § X? M cn K CO W g CD Ul Η 1 CN 1 H i »o» cn - r- Kg Kg Kg Kg rH - CN - Cn CO K- 1H-NMR (CDC13):δ=0, 9-1,1 (m,2H), 1,1-1,3 (m,4H), 1,4-1,8 (m,11H), 1,85-2,2 (m,5H), 2,3-2,5 (m,1H), 3,0-3,2 (m,2H), 3,4-3,6 (m,4H), 3,6-3,8 (m,2H), 4,3-4,4 (m,lH), 7,1-7,4 (m, 4H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.9-1.1 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 4H), 1.4-1.8 (m, 11H), 1.85-2.2 (m, 5H), 2.3-2.5 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H ), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 4H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 462 (m+l)+ 462 (m + 1) + 434 (m)+ 434 (m) + 'ii 'ii -^~° - ^ ~ ° -—° -— ° ίύ ίύ 0 Λιο 0 Λιο < / \ O—< ) </ \ O— <) Nr przypisu Footnote no O m About m in in

136136

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis 1H-NMR (CDCI3):δ=0,95-2,2 (m,22H), 2,35-2,5 (m,lH), 3,05-3,25 (m,2H), 3,35-3,85 (m, 6H), 4,35-4,45 (m,lH), 7,1-7,15 (m,1H), 7,35-7,45 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.95-2.2 (m, 22H), 2.35-2.5 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3 , 35-3.85 (m, 6H), 4.35-4.45 (m, 1H), 7.1-7.15 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 468 (m+l)+ 468 (m + 1) + 'pi 'pi Pd South 1 / \ / \ 0—< 2 1 / \ / \ 0— <2 Nr przypisu Footnote no CM m CM m

183 180183 180

137137

LEGENDALEGEND

1. Do mieszaniny reakcyjnej dodano węglanu potasowego, po czym mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 4 godziny.1. Potassium carbonate was added to the reaction mixture, and then the mixture was heated at 50 ° C for 4 hours.

Przepis 53Recipe 53

-Difenylometyloazetydyn-3-ol-Diphenylmethylazetidin-3-ol

Roztwór benzhydryloaminy (200 ml, 1,16 mola) i epichlorohydryny (186 ml, 1 równoważnik molowy) w metanolu (600 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, a następnie ogrzewano go w 40°C przez 2 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w alkoholu izopropylowym (500 ml) i ten roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono. Tę substancję stałą rozdzielono między dichlorometan (400 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (500 ml). Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 400 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (86 g) w postaci krystalicznej substancji stałej.A solution of benzhydrylamine (200 mL, 1.16 mol) and epichlorohydrin (186 mL, 1 molar equiv.) In methanol (600 mL) was stirred at room temperature for 5 days, then heated at 40 ° C for 2 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in isopropyl alcohol (500 ml) and this solution was heated under reflux for 6 hours. The solution was cooled to room temperature and the resulting precipitate was filtered off. The solid was partitioned between dichloromethane (400 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (500 mL). The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 400 ml) and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate. The solution was then filtered and the solvent removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound (86 g) as a crystalline solid.

'H-NMR (CDC13): 5= 1,8-2,3 (s, br, 1H), 2,85-2,9 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.8-2.3 (s, br, 1H), 2.85-2.9 (m, 2H), 3.5-3.55 (m, 2H ), 4.35 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H) ppm.

Przepis 54 l-Difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydynaRecipe 54 l-Diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu l-difenylometyloazetydyn-3-olu (patrz przepis 53) (65,9g, 275,7 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (700 ml) dodano trietylaminy (57 ml, 1,5 równoważnika molowego). Po 5 minutach dodano chlorku metanosulfonylu (25,6 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wody (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór następnie przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąmetnaolem:dichlorometanem (1,49, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (73,4 g) w postaci substancji stałej.Under nitrogen and 0 ° C, to a solution of 1-diphenylmethylazetidin-3-ol (see recipe 53) (65.9g, 275.7mmol) in anhydrous dichloromethane (700ml) was added triethylamine (57ml, 1.5 molar equivalent) . After 5 minutes, methanesulfonyl chloride (25.6 mL, 1.2 molar equivalents) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Water (300 ml) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (3 x 300 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate. The solution was then filtered and the solvent removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with methanol: dichloromethane (1.49, v / v) to give the title compound (73.4 g) as a solid.

'H-NMR (CDCI3): δ = 2,95 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H)ppm.1 H-NMR (CDCl 3): δ = 2.95 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.6-3.65 (m, 2H), 4.4 (s , 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H) ppm.

Przepis 55Recipe 55

-Difeny lornety lo-3 -morfolinoazetydyna-Diphen binoculars lo-3 -morpholinazetidine

Roztwór 1-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 54) (24,46 g, 7,72 mmola), węglanu potasowego (32 g, 3 równoważniki molowe) i morfoliny (7,34 ml, 10,09 równoważnika molowego) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem dodano wody (50 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między octan etylu (400 ml) i wodę (400 ml), a fazę organiczną oddzielono i przemyto jąwodą (2 x 400 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąheksanem:eterem dietylowym (1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (16,5 g).A solution of 1-diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine (see recipe 54) (24.46 g, 7.72 mmol), potassium carbonate (32 g, 3 molar eq), and morpholine (7.34 ml, 10.09 mol eq) in acetonitrile (200 ml) was heated to reflux for 4 hours. The solution was cooled to room temperature, then water (50 ml) was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (400 ml) and water (400 ml) and the organic phase was separated and washed with water (2 x 400 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with hexane: diethyl ether (1: 1, v / v) to give the title compound (16.5 g).

'H-NMR (CDCI3): δ=2,25-2,3 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7-3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3): δ = 2.25-2.3 (m, 4H), 2.85-3.05 (m, 3H), 3.35-3.4 (m, 2H), 3 , 7-3.75 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 10H) ppm.

Przepis 56Recipe 56

Dichlorowodorek 3-morfolinoazetydyny3-Morpholinazetidine dihydrochloride

W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) mieszaninę 1-difenylmetylo-3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 55) (18,6 g, 60,4 mmola), wodorotlenku palladu (2 g), etanolu (200 ml) i IN wodnego roztworu kwasu solnego (52 ml) mieszano przez 3 dni. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano do sucha. Do pozostałości dodano dichlorometanu (100 ml) iIn an atmosphere of hydrogen at 345 kPa (50 pounds / inch 2) mixture of 1-difenylmetylo-3-morpholinoazetidine (see Preparation 55) (18.6 g, 60.4 mmol), palladium hydroxide (2 g), ethanol (200 ml ) and 1N aqueous hydrochloric acid (52 ml) was stirred for 3 days. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. Dichloromethane (100 ml) was added to the residue and

138138

183 180 po roztarciu otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10,2 g) w postaci krystalicznej substancji stałej. LRMS m/z = 179 (m+1)+. Monochlorowodorek użyty zamiast dihychlorowodorku w tych samych reakcjach można wytworzyć podobnym sposobem zużyciem 1 równoważnika molowego chlorowodoru.183,180 after trituration, a solid was obtained, which was recrystallized from methanol to give the title compound (10.2 g) as a crystalline solid. LRMS m / z = 179 (m + 1) + . The monohydrochloride used in place of the dihydrochloride salt in the same reactions can be prepared in a similar manner using 1 molar equivalent of hydrogen chloride.

Przepis 57Recipe 57

-Cyjano-1 -(difenylomety lo)azetydyna-Cyano-1- (diphenylmethyl) azetidine

Do roztworu związku z przepisu 54(10 g, 31,5 mmola) w dimetylformamidzie (100 ml) dodano w pięciu porcjach w ciągu 2 minut roztworu cyjanku sodowego (4,63 g, 3 równoważniki molowe) w wodzie (50 ml). Mieszaninę następnie ogrzewano w 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem wlano jądo mieszaniny wody z lodem (300 ml). Otrzymaną brązową substancję stałą odsączono, rozpuszczono ją w dichlorometanie i ten roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylu:heksanem (1:3, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (5,9 g).To a solution of the compound of preparation 54 (10 g, 31.5 mmol) in dimethylformamide (100 mL) was added in five portions over 2 minutes a solution of sodium cyanide (4.63 g, 3 molar) in water (50 mL). The mixture was then heated at 70 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then ice-water (300 mL) was poured into it. The resulting brown solid was filtered off, dissolved in dichloromethane and this solution was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and the solvent removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethylacetate: hexane (1: 3, v / v) to give the title compound (5.9 g).

’Η-NMR (CDC13): δ=3,2-3,35 (m, 3H), 3,45-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H)ppm.Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.2-3.35 (m, 3H), 3.45-3.5 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.15- 7.45 (m, 10H) ppm.

Przepis 58Recipe 58

Kwas 1 -(difenylometylo)azetydyno-3-karboksylowy1- (diphenylmethyl) azetidine-3-carboxylic acid

Do suspensji związku z przepisu 57 (5,9 g, 23,8 mmola) w n-butanolu (60 ml) wkroplono w ciągu 3 minut roztwór wodorotlenku potasowego (4,8 g) w wodzie (9 ml). Mieszaninę ogrzewano w 90-100°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wlano do octanu etylu (100 ml) i wody (100 ml). Warstwę wodną oddzielono i przesączono, a następnie zakwaszono do wartości pH 4 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono, przemyto octanem etylu (15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,5 g). LRMS m/z = 268 (m+l)+.To a suspension of the compound of preparation 57 (5.9 g, 23.8 mmol) in n-butanol (60 ml), a solution of potassium hydroxide (4.8 g) in water (9 ml) was added dropwise over 3 minutes. The mixture was heated at 90-100 ° C for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was poured into ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The aqueous layer was separated and filtered, then acidified to pH 4 with 2N aqueous hydrochloric acid. The precipitated white solid was filtered, washed with ethyl acetate (15 ml) and dried under reduced pressure to obtain the title compound (3.5 g). LRMS m / z = 268 (m + 1) + .

’Η-NMR (d6-DMSO): δ= 3,1-3,3 (m, 5H), 4,4 (br.s,lH), 7,15-7,4 (m, 10H), 12,3 (br.s,lH) ppm.1-NMR (d 6 -DMSO): δ = 3.1-3.3 (m, 5H), 4.4 (br. S, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H), 12.3 (br. S, 1H) ppm.

Przepis 59 l-Difenylometylo-3-(N-[2-hydroksyetylo]-N-metylokarbamoilo)azetydynaRecipe 59 1-Diphenylmethyl-3- (N- [2-hydroxyethyl] -N-methylcarbamoyl) azetidine

Mieszaninę kwasu l-difenylometyloazetydyno-3-karboksylowego (patrz przepis 58) (1,8 g, 6,73 mmola), 2-metyloaminoetanolu (0,76 g, 1,5 równoważnika molowego), chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,27 g, 1,1 równoważnika molowego), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,08 g, 1,05 równoważnika molowego) i N-metylomorfoliny (1,5 g, 2,2 równoważnika molowego) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwy rozdzielono i wodną warstwę wyekstrahowano octanem etylu (30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór przesączono, rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją metanolem.dichlorometanem (7:93, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,76 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanokdichlorometan, 7:93, objętościowo). LRMS m/z = 325 (m+l)+.Mixture of 1-diphenylmethylazetidine-3-carboxylic acid (see recipe 58) (1.8 g, 6.73 mmol), 2-methylaminoethanol (0.76 g, 1.5 molar eq.), 1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride) -3-ethylcarbodiimide (1.27 g, 1.1 mol eq.), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.08 g, 1.05 mol eq.) And N-methylmorpholine (1.5 g, 2.2 mol eq.) In anhydrous dichloromethane (50 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was filtered, the solvent removed from the filtrate under reduced pressure and the residue chromatographed on silica gel, eluting with methanol.dichloromethane (7:93, v / v) to give the title compound (1.76 g). TLC R f = 0.3 (silica, methane: dichloromethane, 7:93, v / v). LRMS m / z = 325 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 71,99; H, 7,60; N, 8,47, C20H24N2O2 · 0,13 CH2C12, obliczono: C, 72,14; H, 7,30; N, 8,36%.Found C, 71.99; H, 7.60; N, 8.47, C 20 H 24 N 2 O 2 · 0.13 CH 2 Cl 2. Calculated C, 72.14; H, 7.30; N, 8.36%.

’Η-NMR (CDC13): δ = 2,85-2,95 (m, 5H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.85-2.95 (m, 5H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 10H) ppm.

Przepis 60 l-Difenylometylo-3-(N-[2-metoksyetylo]-N-metylokarbamoilo)azetydynaRecipe 60 1-Diphenylmethyl-3- (N- [2-methoxyethyl] -N-methylcarbamoyl) azetidine

W atmosferze azotu i w 0°C do roztworu związku z przepisu 59 (0,93 g, 2,87 mmola) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano w dwóch porcjach 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (0,126 g, 1,1 równoważnika molowego). Po 30 minutach mieszania dodano jodku metyluUnder nitrogen atmosphere and at 0 ° C, to a solution of the compound of preparation 59 (0.93 g, 2.87 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL) was added 60 wt.% In two portions. dispersion of sodium hydride in an oil (0.126 g, 1.1 molar eq.). After stirring for 30 minutes, methyl iodide was added

139 (0,197 ml, 1,1 równoważnika molowego) i tę mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,95 g). TLC Rf = 0,45 (krzemionka, metanokdichlorometane, 1:19, objętościowo). LRMS m/z = 339 (m+l)+.139 (0.197 mL, 1.1 molar equiv.) And this mixture was stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to yield an oil. The crude product was purified by chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (1:19, v / v) to give the title compound (0.95 g). TLC R f = 0.45 (silica, 1:19 methane dichloromethane, by volume). LRMS m / z = 339 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 72,42; H, 7,60; N, 7,89, C21H26N2O2 ·0,13 CH2C12, obliczono: C, 72,69; H, 7,58; N, 8,03%.Found C, 72.42; H, 7.60; N, 7.89, C 21 H 26 N 2 O 2 · 0.13 CH 2 Cl 2. Calculated C, 72.69; H, 7.58; N, 8.03%.

‘H-NMR (CDC13): δ ~ 2,9-2,95 (m, 3H), 3,2-3,35 (m, 6H), 3,4-3,55 (m, 6H), 4,4 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 1 OH) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ ~ 2.9-2.95 (m, 3H), 3.2-3.35 (m, 6H), 3.4-3.55 (m, 6H), 4.4 (m, 1H), 7.1-7.45 (m, 1 OH) ppm.

Przepis 61Recipe 61

DichlorowodorekN-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoiloazetydynyN- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyazetidine dihydrochloride

W atmosferze azotu i w 0°C do roztworu związku z przepisu 60 (473 mg, 1,4 mmola) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono chloromrówczan a-chloroetylu (0,22 ml, 1,1 równoważnika molowego). Po 20 minutach dodano jeszcze jedną porcję chloromrówcznu a-chloroetylu (0,1 ml, 0,5 równoważnika molowego) i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut. Po upływie tego czasu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (7,5 ml) i dodano węglanu potasowego (620 mg, 3 równoważniki molowe). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zakwaszono do wartości pH 3 eterowym roztworem HC1. Substancję stałą odsączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żywicę, którą przemyto kilka razy eterem dietylowym, a potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci surowego produktu (0,35 g), który użyto bezpośrednio.Α-Chloroethyl chloroformate (0.22 ml, 1.1 molar equiv.) Was added dropwise to a solution of the compound of preparation 60 (473 mg, 1.4 mmol) in dichloromethane (5 mL) at 0 ° C under nitrogen atmosphere. After 20 minutes, another portion of α-chloroethyl chloroformate (0.1 mL, 0.5 molar eq.) Was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 20 minutes. At the end of this time, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (7.5 ml) and potassium carbonate (620 mg, 3 molar equivalents) was added. The mixture was then heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was acidified to pH 3 with ethereal HCl. The solid was filtered off. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give a gum which was washed several times with diethyl ether and then dried under reduced pressure to give the title compound as a crude product (0.35 g) which was used directly.

Przepisy 62-64Rules 62-64

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

Ph2CH-l wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 59 z użyciem kwasu 1-difenylornetyloazetydyno-3-karboksylowego i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.Ph 2 CH-1 was prepared in a similar manner to preparation 59 using 1-diphenylmethyl azetidine-3-carboxylic acid and the appropriate amines as starting materials.

140140

183 180183 180

Analiza H-NMR H-NMR analysis Stwierdzono: C, 78,75; H, 8,49; N, 8,1, Found C, 78.75; H, 8.49; N, 8.1, C23H28N20 obliczono C, 79,26; H, 8,10;C23H28N2 0 requires C, 79.26; H, 8.10; dP O CO Z dP ABOUT WHAT WITH iH-NMR (CDCI3):8-1,1-1,3 (m,3H), 1,35- iH-NMR (CDCl3): 8-1.1-1.3 (m, 3H), 1.35- 1,45 (m, 2H), 1,55-1,75 (m,3H), 1,85-1,95 1.45 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 3H), 1.85-1.95 ·. (*) 1 m CM en z £ m 0 <n 1 U) en CM K z CM £ ·. (*) 1m CM en with £ m 0 <n 1 U) en CM K of CM £ z <n m 'sr z β tr> co en 1 in en z β with <n m 'sr with β tr> co en 1 in en with β 5,95-6,05 (m,lH), 7,15-7,4 (m,10H) ppm. 5.95-6.05 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H) ppm. Stwierdzono: C, 76,67; H, 6,98; N, 8,02, Found C, 76.67; H, 6.98; N, 8.02. C2iH24N2O*0,33 CH2CI2 obliczono C, C2iH24N2O * 0.33 CH2Cl2 calculated C, dP KO θ’ CO Z ·«> 00 en r- Z •K ^ KO KO dP KO θ ’ WHAT WITH · «> 00 en r- WITH • K ^ KO KO ^•H-NMR (CDCI3) :8=1,75-1, 95 (m, 4H), 3,2- H-NMR (CDCl 3): δ = 1.75-1.95 (m, 4H), 3.2- *b z W %<» K w LO e iD en 1 sr en z β ŁO en en * b with IN % <» K. at LO e iD en 1 sr en with β ŁO en en 7,15-7,45 (m,10H) ppm. 7.15-7.45 (m, 10H) ppm. Stwierdzono: C, 78,43; H, 7,93; N, 8,42, Found C, 78.43; H, 7.93; N, 8.42. θ22Η26Ν2θ obliczono C, 79,00; H, 7,84; θ22 Η 26 Ν 2θ requires C, 79.00; H, 7.84; dP CO en co Z dP CO en What WITH iR-NMR (CDCI3):8-1,4-1,7 (m,6H), 3,15- iR-NMR (CDCl3): 8-1.4-1.7 (m, 6H), 3.15- 3,35 (m,4H), 3,4-3,55 (m,5H), 4,4 3.35 (m, 4H), 3.4-3.55 (m, 5H), 4.4 (s,lH), 7,15-7,45 (m,10H) ppm. (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 10H) ppm. N N + + + + + + CQ CQ (m+1 (m + 1 (m+1 (m + 1 (m+1 (m + 1 g g 349 349 321 321 335 335 rH X 1 rH X 1 a c (. and c (. 5 ) 5) Z 0 0 1 With 0 0 1 Z 0 0 1 With 0 0 1 2 w -H O, 2 in -H O, s N a s N and 62 62 63 63 kO kO Nr No.

183 180183 180

141141

Przepisy 65 - 68Rules 65 - 68

Zestawione w poniższej tabeli chlorowodorki związków o ogólnym wzorzeThe hydrochlorides of the compounds of the general formula are listed in the table below

wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 61 z użyciem odpowiednich azetydyn jako związków wyjściowych (patrz przepisy 62 do 64 i 105).prepared by a method similar to preparation 61 using the corresponding azetidines as starting materials (see recipes 62 to 64 and 105).

142142

183 180183 180

_______Analiza I-H-NMR__________ _______ I-H-NMR analysis __________ t vol 1 1 1 1 LRMS m/z LRMS m / z 1 1 1 1 1 1 CM Pi 1 X! 1 CM Pi 1 X! 1 5 o o 1 5 sts 1 o O 1 o At 1 O O 1 O O 1 Nr przypisu Footnote no *ϊη to * ϊη to \o to \ about it Ά to Ά it

183 180183 180

143143

144144

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Surowego produktu użyto bezpośrednio w następnym etapie.1. The crude product was used directly in the next step.

2. Zastosowano tylko 1,05 równoważnika molowego chloromrówczanu α-chloroetylu, a w procesie obróbki nie dodano węglanu potasowego.2. Only 1.05 molar equivalents of α-chloroethyl chloroformate was used, and no potassium carbonate was added in the workup.

Przepis 69 l-(t-Butoksykarbonylo)-3-(3-hydroksypiperydylo)azetydynaRecipe 69 l- (t-Butoxycarbonyl) -3- (3-hydroxypiperidyl) azetidine

Mieszaninę l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W093/19059) (1,5 g, 4,78 mmola) i 3-hydroksypiperydyny (1,9 g, 4 równoważniki molowe) ogrzewano w 110°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu (100 ml) i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (100 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano porcjąoctanu etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i ten surowy produkt oczyszczono droga chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,4 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanol:dichlorometane, 1:9, objętościowo).A mixture of 1- (t-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxyazetidine (see International Patent Application Publication No. WO93 / 19059) (1.5 g, 4.78 mmol) and 3-hydroxypiperidine (1.9 g, 4 molar equivalents) was heated to 110 ° C for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate (100 ml) and 5% aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with a portion of ethyl acetate (100 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure and the crude product was purified by chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (1.4 g). TLC Rf = 0.3 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume).

’Η-NMR (CDC13): δ= 1,45 (s, 9H), 1,5-1,85 (m, 6H), 2,15-2,45 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25-3,95 (m, 4H), ppm.'Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.45 (s, 9H), 1.5-1.85 (m, 6H), 2.15-2.45 (m, 4H), 3.05- 3.15 (m, 1H), 3.25-3.95 (m, 4H), ppm.

Przepis 70Recipe 70

Bistrifluorooctan3-(3-hydroksypiperydylo)azetydyny3- (3-Hydroxypiperidyl) azetidine bistrifluoroacetate

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 69 (1,4 g, 5,8 mmola) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (5 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną żywicę przemyto octanem etylu, a potem roztarto z eterem dietylowym i przesączono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,2 g).Trifluoroacetic acid (5 ml) was added dropwise to a solution of the compound of preparation 69 (1.4 g, 5.8 mmol) in dichloromethane (10 ml) under nitrogen atmosphere at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting gum was washed with ethyl acetate then triturated with diethyl ether and filtered to give the title compound as a white solid (1.2 g).

Stwierdzono: C, 37,32; H, 4,73; N, 7,03, C8H16N2O· 2 CF3CO2H, obliczono: C, 37,51; H,4,72; N, 7,29%a.Found C, 37.32; H, 4.73; N, 7.03, C 8 H 16 N 2 O · 2 CF 3 CO 2 H, calcd C, 37.51; H, 4.72; N, 7.29% a.

Przepisy 71-76Rules 71-76

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze (CHj)3COCOCompounds of general formula (CHi) 3 COCO are listed in the following table

wytworzono sposobem jak w przepisie 69 z użyciem l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.made by the method of preparation 69 using 1- (t-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxyazetidine and the corresponding amines as starting materials.

183 180183 180

145145

i ł X <0 N -H <0 5 and Ł X <0 N -H <0 5 1H-NMR (CDC13):8=1,35-1,5 (m,10H), 1,55-1,65 (m,2H), 1,92,1 (m,4H), 2,6-2,7 (m,2H), 3,03,1 (m,1H), 3,7-3,95 (m,5H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ):? = 1.35-1.5 (m, 10H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.92.1 (m, 4H), 2, 6-2.7 (m, 2H), 3.03.1 (m, 1H), 3.7-3.95 (m, 5H) ppm. iR-NMR (CDCI3):8=1,4-1,45 (m,9H),1,75-1,85 (m,2H), 2,152,35 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 2,82,9 (m,1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,83,95 (m,4H), 4,4 (br.s,lH) ppm. iR-NMR (CDCl3):? = 1.4-1.45 (m, 9H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.152.35 (m, 2H), 2.5-2, 7 (m, 2H), 2.82.9 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.83.95 (m, 4H), 4.4 (br s, lH) ppm. 1 1 LRMS m/z LRMS m / z 1 1 1 1 1 1 CM Pi 1 X 1 CM Pi 1 X 1 1 HO 1 HO 1 1 —\h - \ h Nr przypisu Footnote no 71 71 72 72

146146

183 180183 180

Analiza H-NMR _______ H-NMR analysis _______ iH-NMR (CDCI3):5=1,4 (s,9H), 2,1 (s,3H), 2,5 (m,3H), 3,25 (m,lH), 3,6 (t,2H), 3,7-3,8 (m,2H), 3,95 (t,2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.4 (s, 9H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.6 (t , 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.95 (t, 2H) ppm. ® a w W CM S e CH m — W «-CM — en - «s· «- 1 — 0 <—i W * II CM 'O' co «·· 4J - *ćn K h m m υ tQ - S U N - co oi — » 2 W <n Z Ή i · 1 * «5 β W β - Λ «η — cn cu ® a in W CM S e CH m - W «-CM - en - «S ·« - 1 - 0 <—I W * II CM 'O' co «·· 4J - * ćn K h m m υ tQ - S U N - co oi - »2 W <n Z Ή i · 1 * «5 β W β - Λ «Η - cn cu LRMS m/z LRMS m / z 1 1 1 1 2Ή-τΧ- 2 Ή- τ Χ- —NCHjCHjOH —NCHjCHjOH —NHCHjCh^OH —NHCHjCh ^ OH Nr przypisu Footnote no r* r * 75 75

147147

148148

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. W etapie obróbki mieszaninę reakcyjną ochłodzono i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zastosowano bezpośrednio.1. In the workup step, the reaction mixture was cooled and the excess piperazine was removed under reduced pressure. The crude product was used directly.

Przepisy 77-89Rules 77-89

Zestawienie w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 70 z użyciem odpowiednich pochodnych azetydyny jako związków wyjściowych (patrz przepisy 71, 72, 74,76, 90,170 i 172 do 178).In the table below, compounds of general formula were prepared in a similar manner to Preparation 70 using the corresponding azetidine derivatives as starting materials (see Preparation 71, 72, 74, 76, 90, 170 and 172 to 178).

183 180183 180

149149

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis Stwierdzono: C, 36,88; H, 4,67; Found C, 36.88; H, 4.67; W CM O O CO O CM • o CNI 53 co K co O en en co Z In CM O O WHAT ABOUT CM • o CNI 53 co K what ABOUT en en What WITH obliczono C, 37,51; H, 4,72; N, calcd for C, 37.51; H, 4.72; N, <*> en CM <*> en CM Stwierdzono: C, 35,13; H, 4,14; Found C, 35.13; H, 4.14; N, 7,25, α7Η14Ν2Ο·2 CF3CO2HN, 7.25, α7Η 14 Ν 2 Ο 2 CF 3 CO 2 H obliczono C, 35,68; H, 4,36; N, calcd for C, 35.68; H, 4.36; N, dP t m Γ dP t m Γ N N fi fi m 2 m 2 1 1 1 1 s ι-Ί s ι-Ί CNI Pd 1 >4 1 CNI South 1 > 4 1 OH 1 OH 1 z-- with-- I AND - - przypisu footnote CNI t CNI vol 782 78 2 Nr No.

150150

183 180183 180

183 180183 180

151151

152152

183 180183 180

Analiza ^-H-NMR__________ ^ -H-NMR analysis __________ ^-H-NMR (d6-DMSO):5=2,4-2,5 (m,10H), 3,15-3,2 (m,4H), 3,353,45 (m, 1H), 3,8-4,05 (m, 4H), 8,75 (s,br.,lH) ppm.1H-NMR (d 6 -DMSO):? = 2.4-2.5 (m, 10H), 3.15-3.2 (m, 4H), 3.353.45 (m, 1H), 3 , 8-4.05 (m, 4H), 8.75 (s, br., 1H) ppm. 1H-NMR (d6-DMSO) :5=2,4-2,5 (m,4H), 3,1-3,25 (m,7H), 3,35-3,4 (m, 1H), 3,6-3,65 (m,3H), 3,8-4,05 (m,4H), 8,7 (s,br.,lH) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO):? = 2.4-2.5 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 7H), 3.35-3.4 (m, 1H ), 3.6-3.65 (m, 3H), 3.8-4.05 (m, 4H), 8.7 (s, br., 1H) ppm. Stwierdzono: 0,47,04; H,4,31; N,8,24, C15H19N3O2 CF3CO2H obliczono 0,47,01; H,4,36; N,8,66 %. Found: 0.47.04; H, 4.31; N, 8.24. C15H19N3O2. CF3CO2H calcd 0.47.01; H, 4.36; N, 8.66%. LRMS m/z LRMS m / z 249 (m+l)+ 249 (m + 1) + + + £ 03 CM + + £ 03 CM 1 1 CM Pi 1 X 1 CM Pi 1 X 1 CN r o o T CN r o o T z <M O co o T z <M O co o T. Y Y Nr przypisu Footnote no en CM 00 en CM 00 co CM m 00 What CM m 00 CM LO 00 CM LO 00

153153

154154

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Wytworzono w postaci trifluorooctanu.1. Prepared as trifluoroacetate.

2. Wytworzono w postaci bistrifluorooctanu.2. Prepared as bistrifluoroacetate.

3. Etap obróbki zakończono roztarciem z octanu etylu.3. The work-up step was completed by trituration with ethyl acetate.

Przepis 90 l-(t-Butoksykarbonylo)-3-(2-oksomorfolino)azetydynaRecipe 90 l- (t-Butoxycarbonyl) -3- (2-oxomorpholine) azetidine

W trakcie mieszania w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do suspensji wodorku sodowego (60% wag. dyspersja w oleju mineralnym, 0,29 g, 1 równoważnik molowy) w toluenie (20 ml) dodano porcjami związku z przepisu 75 (1,57 g, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, a następnie ochłodzono ja do 0°C. Dodano w ciągu 15 minut chlorooctanu etylu (0,78 ml, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Roztwór ochłodzono, rozcieńczono eterem dietylowym (20 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (4:96, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,8 g). TLC Rf = 0,23 (krzemionka, metanol.dichlorometan, 4:96, objętościowo).With stirring under nitrogen at room temperature, the compound of Preparation 75 (1.57 g, 1 mole equivalent) in toluene (20 mL) was added to a suspension of sodium hydride (60 wt.% Dispersion in mineral oil, 0.29 g, 1 mol. 1 molar equivalent). The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then cooled to 0 ° C. Ethyl chloroacetate (0.78 ml, 1 molar equivalent) was added over 15 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 1 hour and then heated under reflux for 90 minutes. The solution was cooled, diluted with diethyl ether (20 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (4:96, v / v) to give the title compound (0.8 g). TLC R f = 0.23 (silica, methanol: dichloromethane, 4:96, v / v).

’Η-NMR (CDC13): δ = 1,4 (s, 9H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 4H), 4,1-4,2 (m, 4H), 5,2-5,4 (m, 1H) ppm.Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4 (s, 9H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 4.1- 4.2 (m, 4H), 5.2-5.4 (m, 1H) ppm.

Przepis 91 l-Difenylometylo-3-(2,6-dimetylopiperydynylo)azetydynaRecipe 91 l-Diphenylmethyl-3- (2,6-dimethylpiperidinyl) azetidine

W atmosferze azotu 1-difenylornetylo-3-metanosulfonyloksyazetydynę (patrz przepis 54) (2 g, 1 równoważnik molowy) i 2,6-dimetylopiperydynę (6,79 ml, 3 równoważniki molowe) ogrzewano w 110°C przez 6 godzin. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (60 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,48 g). TLC Rf = 0,39 (krzemionka, metanohdichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 335 (m+l)+.Under nitrogen, 1-diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine (see preparation 54) (2 g, 1 molar equivalent) and 2,6-dimethylpiperidine (6.79 mL, 3 molar equivalents) were heated at 110 ° C for 6 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (60 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 40 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (0.48 g). TLC R f = 0.39 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 335 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 80,29; H,9,00; N, 8,14, C23H30N2 · 0,125 CH2C12, obliczono: C, 80,48; H, 8,84; N,8,12%.Found C, 80.29; H, 9.00; N, 8.14, C 23 H 30 N 2 · 0.125 CH 2 Cl 2 Calcd C, 80.48; H, 8.84; N, 8.12%.

Ή-NMR (CDC13): δ = 1,0 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.0 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 4H), 3.35-3 , 4 (m, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.4 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H) ppm.

Przepisy 92 i93Rules 92 and 93

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

(gdzie Ph = fenyl) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 91 z użyciem 1-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.(where Ph = phenyl) was prepared in a similar manner to preparation 91 using 1-diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine and the corresponding amines as starting materials.

183 180183 180

155155

co on · what he · 1 - - 1 - - — - - β - - - β ►C CM t CU ►C CM t CU z - Μ X z - Μ X to i i a to i and a r5 m en cm ·-« r5 m en cm · - « - CO T-ł - WHAT CD - - CT) CD - - CT) co r? what r? w - - fi w m w - - fi wm — Z - r- Z - Z - r- Z CM — — - CM - - - & & on en he en 1 K t 1 K t H in CM Ιί) •ΐ 1 H in CM Ιί) • ΐ 1 z with „ w - en — fi "W - en - fi lO - o1 -lO - at 1 - 1 1 ^1 — 1 z — ^ 1 - 1 of - - fi - - - fi - - z with U z m ή U with m ή II cm — en r~ II cm - en r ~ to to η n 'r then this is η n 'r co 1 - every 1 - • •CM * - W - • • CM * - W - ·· ·. en -«i ·· ·. en - «i <0 <0 — - co en — t~~ - - what en - t ~~ — — - - K — - - - - K - N N en cm — i en cm - i en K cm en cm z en K cm en cm z •H • H i -mm and -mm H CM I - co H CM I - co o - o — en en o - o - en en O - co - fi - · O - what - fi - · <ΰ <ΰ Q — - Z - - Q - - Z - - Q β - — - β β Q β - - - β β U Ϊ en η ·ΐ r U Ϊ en η ΐ r u - cm μ — a u - cm μ - a — CM - - CM - — «η m cu - «η m cu - - fi - - - - fi - - iO - - co sr iO - - co sr Z to —---— From to —---— Z - — β - - — Z - - β - - - s — z Z Z s - z Z Z S cm K en r- z S cm K en r- z Z CM CD CM CO With CM CD CM CO Z 1 t-Ι 1 I Z 1 t-Ι 1 I 1 CM -CM - - 1 CM -CM - - 1 en - cm m cm - 1 pl - cm m cm - Z - 4J -fig Z - 4J -fig Z - fi - - - fi Z - fi - - - fi ·—i cm “ en — - · —I cm “en - - •Η cm — en en r- “ • Η cm - en en r- “ N N e e w S in S. 1 1 1 1 2 t-q 2 t-q CM CM x—«c □f x— «c □ f T O THIS CM CC 1 X CM CC 1 X D)O*HOf 1 ε । HO *HCD) O * HOf 1 ε। HO * HC >^10^0 ‘H > ^ 10 ^ 0 'H 1 1 1 1 f f to this Ή Ή CU CU CM CM en en M M. en en en en CU CU M M. Z WITH

156156

183 180183 180

Przepis 94Recipe 94

-Difeny lometylo-3-(piperydyn-1 -ylo)azetydyna-Diphenylmethyl-3- (piperidin-1-yl) azetidine

W atmosferze azotu mieszaninę 1 -difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 54) (1,5 g, 1 równoważnik molowy), piperydyny (0,6 g, 1,5 równoważnika molowego) i węglanu potasowego (1,31 g, 2 równoważniki molowe) w acetonitrylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki, a potem mieszaninę wyekstrachowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,65 g). TLC Rf = 0,5 (krzemionka, metanol:dichlorometane, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 307 (m+l)+.Under nitrogen atmosphere, a mixture of 1-diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine (see recipe 54) (1.5 g, 1 molar eq), piperidine (0.6 g, 1.5 mol eq) and potassium carbonate (1.31 g, 2 molar equivalents) in acetonitrile (20 ml) was heated under reflux for 4 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine were added and then the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 40 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (1: 9, v / v) to give the title compound (0.65 g). TLC R f = 0.5 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 307 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 81,50; H, 8,51 N, 9,02, C21H26N2· 0,06 CH2C12, obliczono: C, 81,14; H, 8,45; N, 8,99%.Found C, 81.50; H, 8.51 N, 9.02, C 21 H 26 N 2 · 0.06 CH 2 Cl 2. Calculated C, 81.14; H, 8.45; N, 8.99%.

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 5H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,35-7,5 (m, 4H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4-1.5 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 5H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2 , 9-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.35 -7.5 (m, 4H) ppm.

Przepisy 95-106Rules 95-106

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

(gdzie Ph - fenyl) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 94 z użyciem 1-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.(where Ph-phenyl) was prepared by a similar method to preparation 94 using 1-diphenylmethyl-3-methanesulfonyloxyazetidine and the corresponding amines as starting materials.

157157

158158

183 180183 180

Analiza. H-NMR__________ Analysis. H-NMR __________ iR-NMR (CDC13):δ=1, 4-1, 6 (s,9H), 2,2-2,4 (m,4H), 2,8-3,1 (m,3H), 3,3-3,5 (m,6H), 4,4 (m,lH), 7,1- 7,5 (m,1OH) ppm.iR-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4-1.6 (s, 9H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.8-3.1 (m, 3H), 3 , 3-3.5 (m, 6H), 4.4 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 1OH) ppm. Stwierdzono: C 76,91; H 7,72; N 6,88, 025Η3θΝ202 obliczono C 76,89; H 7,74; N 7,18 %. iR-NMR (CDCI3):δ=1,55 (s,lH), 1,6-1,7 (m,2H), 1,9-1,95 (m, 4H), 2,0 (s,3H), 2,05-2,1 (m,lH), 2,82,9 (m, 2H), 3,0-3,05 (m,2H), 3,23,25 (m,1H), 3,35-3,45 (m,2H), 4,45 (s,lH), 4,95 (t,lH), 7,157,3 (m,6H), 7,45-7,55 (m,4H) ppm.Found: C 76.91; H 7.72; N, 6.88; 025Η3θΝ 2 02 requires C, 76.89; H 7.74; N 7.18%. iR-NMR (CDCl3): δ = 1.55 (s, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.9-1.95 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.05-2.1 (m, 1H), 2.82.9 (m, 2H), 3.0-3.05 (m, 2H), 3.23.25 (m, 1H) , 3.35-3.45 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.157.3 (m, 6H), 7.45-7.55 (m , 4H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 408 (m+l)+ 408 (m + 1) + 391 (m+l)+ 391 (m + l) + CM Pd 1 X 1 CM Pd 1 X 1 1 'Ο-ιοίο'οό 1 'Ο-ιοίο'οό OCOCH. 1 OCOCH. 1 Nr przypisu Footnote no 97 97 86 86

183 180183 180

159159

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis Stwierdzono: C 66,05; H 6,72; N 7,25, C2OH24N2O2S· 0,125 CH2C12 obliczono C 65,84; H 6,66; N 7,63 %. -'H-NMR (CDCI3):δ=2,75-3, 0 (m,6H), 3,0-3,15 (m,4H), 3,153,4 (m,lH), 3,4-3,5 (m,2H), 4,44,5 (m,1H), 7,2-7,5 (m,10H) ppm.Found: C 66.05; H 6.72; N, 7.25 C2OH24N2O2S · 0.125 CH 2 C1 2 requires C, 65.84; H 6.66; N 7.63%. -'H-NMR (CDCl3): δ = 2.75-3.0 (m, 6H), 3.0-3.15 (m, 4H), 3.153.4 (m, 1H), 3.4- 3.5 (m, 2H), 4.44.5 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H) ppm. I-H-NMR (CDCI3) :δ=1, 8-1, 95 (m,2H), 2,4-2,5 (m,4H), 2,8-2,9 (m,2H), 3,15-3,3 (m,lH), 3,353,45 (m,2H), 3,65-3,75 (m,2H), 3,8-3,9 (m,2H), 4,4 (s,lH), 7,17,3 (m,6H), 7,3-7,5 (m,4H) ppm. IH-NMR (CDCl3): δ = 1.8-1.95 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3, 15-3.3 (m, 1H), 3.353.45 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.4 ( s, 1H), 7.17.3 (m, 6H), 7.3-7.5 (m, 4H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z + in n + in n 323 (m+l)+ 323 (m + 1) + CM Pi 1 X 1 CM Pi 1 X 1 - - Nr przypisu Footnote no σι cn σι cn 100 100

160160

183 180183 180

161161

I κ rH te Ν Ή «1 SI κ rH te Ν Ή «1 S.

w -Ηin -Η

Ν Η ΆΝ Η Ά

Μ !ΖΜ! Ζ

U3 Ο rHU3 Ο rH

162162

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Jako wyjściowy związek aminowy zastosowano chlorowodorek homomorfoliny (patrz przepis 127).1. Homomorpholine hydrochloride was used as the starting amine compound (see recipe 127).

2. Wartość pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 9 z użyciem N-metylomorfoliny przed ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.2. The pH of the reaction mixture was adjusted to 9 with N-methylmorpholine before being heated to reflux.

Przepis 107Recipe 107

Dichlorowodorek 3-(piperydyn-1 -ylo)azetydyny3- (Piperidin-1-yl) azetidine dihydrochloride

W atmosferę azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 94 (0,64 g) w bezwodnym dichlorometanie (7 ml) dodano chloromrówczanu a-chloroetylu (0,3 ml, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjna mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymana żywicę roztarto z eterem dietylowym (5 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci beżowego proszku (0,14 g). LRMS m/z = 141 (m+l)+.Under nitrogen atmosphere and 0 ° C, to a solution of the compound of preparation 94 (0.64 g) in dry dichloromethane (7 mL) was added a-chloroethyl chloroformate (0.3 mL, 1 molar equivalent) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (10 ml) and heated to reflux for 45 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting gum was triturated with diethyl ether (5 mL) to give the title compound as a beige powder (0.14 g). LRMS m / z = 141 (m + 1) + .

'H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,3-1,4 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 5H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 9,15 (s, br, 1H), 9,7 (s,br,lH), 12,0 (s,br,lH) ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 1.3-1.4 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H ), 3.3-3.5 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 3H), 4.4-4.6 (m, 2H), 9.15 (s, br, 1H ), 9.7 (s, br, 1H), 12.0 (s, br, 1H) ppm.

Przepisy 108-119Regulations 108-119

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 107 z użyciem odpowiednich pochodnych azetydyny jako związków wyjściowych (patrz przepisy 91, 92, 95, 96, 98 do 103, 104 i 120).prepared by a method similar to preparation 107 using the corresponding azetidine derivatives as starting materials (see preparations 91, 92, 95, 96, 98 to 103, 104 and 120).

183 180183 180

163163

Analiza 1H-NMR 1H-NMR analysis 1 M OT - rd en ~ μ μ CM M en X) 1 K S O < g W \ M g--CM ·* ii «. co co g en - · ·· — » Γ' OT — 1 o Ό 1 en co - en S tn - r- M O i Ή 1 CM - * co - — μ 73 <n M Μ Λ — en ή .. » - w §£52“ g cm m · 1 - Η ω rd g ffig - · a rd — Mi OT a 1 M OT - rd en ~ μ μ CM M en X) 1 K S O <g W. \ M g - CM · * ii «. What what g en - · ·· - »Γ 'OT - 1 o Ό 1 en co - en S tn - r- M O i Ή 1 CM - * what - - μ 73 <n M Μ Λ - en ή .. »- w § £ 52 “g cm m 1 - Η ω rd g ffig - · a rd - Mi OT a ^-H-NMR (dg-DMSO) :δ=2, 6-2,8 (m,3H), 2,9-3,1 (m,4H), 3,053,1 (m,2H), 3,3-3,5 (m,2H), 3,8-4,0 (m,5H), 9.0-9.5 (m,2H), 11,0 (m,1H) ppm. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.6-2.8 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.053.1 (m, 2H), 3, 3-3.5 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 5H), 9.0-9.5 (m, 2H), 11.0 (m, 1H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 219 (m+l)+ 219 (m + 1) + 156 (m+l)+ 156 (m + l) + CM 1 X 1 CM 1 X 1 0 1 0 1 Nr przypisu Footnote no 1081 108 1 1091 1091

164164

183 180183 180

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis 1H-NMR (d6~DMSO):8=1,2-1,3 (m,4H), 1,4-2,0 (m,8H), 3,33,4 (m,1H), 3,5-4,2 (m,3H), 4,6-4,8 (m,3H), 9.2 (s,br,lH), 10,0 (s,br,lH) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO):? = 1.2-1.3 (m, 4H), 1.4-2.0 (m, 8H), 3.33.4 (m, 1H), 3.5-4.2 (m, 3H), 4.6-4.8 (m, 3H), 9.2 (s, br, 1H), 10.0 (s, br, 1H) ppm. 1H-NMR (dg-DMSO):8=1,1 (s,3H), 2,8-2,9 (m,2H), 2,93,1 (m,1H), 3,2-3,6 (m,9H), 4,0-4,4 (m,2H), 9.2 (s,br,lH), 9.4 (s,br,lH) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 1.1 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.93.1 (m, 1H), 3.2-3 , 6 (m, 9H), 4.0-4.4 (m, 2H), 9.2 (s, br, 1H), 9.4 (s, br, 1H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 169 (m+l)+ 169 (m + l) + 159 (m+l)+ 159 (m + 1) + CX| oi 1 X 1 CX | oi 1 X 1 4 O 4 O CM r I Łi O- o CM r I Łi O- o Nr przypisu Footnote no o about

183 180183 180

165165

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR 1 1 1 1 + + N N ν-^ν - ^ g g + + g g 1 1 ω «5« ω «5« 2 2 m m oc grade 0? 0? CM αύ 1 X CM αύ 1 X H3 CHjCIHj H3 CHjCIHj 1 1 Π Π 3 3 m m -H -H rH rH ΡΊ N ΡΊ N CM CM <n <n M a M a rH rH rH rH M M. !z; !with;

166166

183 180183 180

Analiza 1H-NMR _______ 1H-NMR analysis _______ 1H-NMR (dg-DMSO) :8=2,8-3,0 (m,4H), 3,1-3,2 (m,4H), 3,63,8 (m,lH), 3,8-4,0 (m,4H), 9.1 (s,br,lH), 9.3 (s,br,lH) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO):? = 2.8-3.0 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.63.8 (m, 1H), 3 , 8.0 (m, 4H), 9.1 (s, br, 1H), 9.3 (s, br, 1H) ppm. •H-NMR (d6-DMSO) :8=2,4-3,5 (m,10H), 3,6-3,8 (m,1H), 3.8-4,0 (m,4H), 9.2 (s,br,lH), 9.4-9.9 (m,2H) ppm.• H-NMR (d 6 -DMSO):? = 2.4-3.5 (m, 10H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 4H), 9.2 (s, br, 1H), 9.4-9.9 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 191 (m+l)+ 191 (m + 1) + 157 (m+l)+ 157 (m + l) + CM ca 1 X 1 CM ca 1 X 1 O<O_ O < O _ Nr przypisu Footnote no 1142 114 2 TSTT T STT

183 180183 180

167167

Analiza xH-NMR X H-NMR analysis in-NMR (dg-DMSO):δ=2, 6-3,8 (m, 8H), 3,8-4,5 (m,5H), 9.1 (s,br,lH), 9.7 (s,br,lH), ppm. in-NMR (dg-DMSO): δ = 2.6-3.8 (m, 8H), 3.8-4.5 (m, 5H), 9.1 (s, br, 1H), 9.7 (s, br, 1H), ppm. 1 1 XH-NMR (dg-DMSO):δ=2,8-2,95 (m,4H), 3,05-3,2 (m,4H), 3,6-3,8 (m,1H), 3,8 4,0 (m,4H), 9.0-9.2 (s,br,lH), 9.2- 9.4 (s,br,lH) ppm. X H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 2.8-2.95 (m, 4H), 3.05-3.2 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 1H) , 3.8 4.0 (m, 4H), 9.0-9.2 (s, br, 1H), 9.2- 9.4 (s, br, 1H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 159 (m+l)+ 159 (m + 1) + 1 1 191 (m+l)+ 191 (m + 1) + CN K ł X 1 CN K ł X 1 COCH, 0 1 COCH, 0 1 CN / \ O — CN / \ ABOUT - Nr przypisu Footnote no 1161 116 1 ł-1ł - 1 *00 * 00

168168

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis 1 1 ______ LRMS m/z ______ LRMS m / z 213 (m+l)+ 213 (m + 1) + CM (Ź 1 rH X 1 CM (1 rH X 1 1 '('HOlOO 1 '(' HOlOO Nr przypisu Footnote no 1191 119 1

169169

LEGENDALEGEND

1. Wytworzono w postaci dichlorowodorku.1. Prepared as the dihydrochloride salt.

2. Wytworzono w postaci chlorowodorku.2. Prepared as the hydrochloride salt.

Przepis 120 l-Difenylometylo-3-(N-[2-metoksyetylo]-N-metyloamino)-azetydynaRecipe 120 l-Diphenylmethyl-3- (N- [2-methoxyethyl] -N-methylamino) azetidine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 93 (0,85 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (0,126 g, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano jodku metylu (0,448 g, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny. Część rozpuszczalnika (10 ml) usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (25 ml), a potem mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 35 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (4:96, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,64 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanol :dichlorometane, 4:96, objętościowo. LRMS m/z = 311 (m+l)+.Under nitrogen atmosphere and 0 ° C, 60 wt.% Was added to a solution of the compound of preparation 93 (0.85 g, 1 molar equivalent) in tetrahydrofuran (12 ml). dispersing sodium hydride in an oil (0.126 g, 1.1 molar equiv.) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this mixture was added methyl iodide (0.448 g, 1.1 molar eq.) And the reaction mixture was stirred for an additional 2 hours. Part of the solvent (10 ml) was removed under reduced pressure and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (25 ml) was added and then the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 35 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (4:96, v / v) to give the title compound (0.64 g). TLC R f = 0.3 (silica, methanol: dichloromethane, 4:96 v / v. LRMS m / z = 311 (m + 1) + .

'H-NMR (CDC13: 8 = 2,1 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,4-3,45 (m, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 6H), 7,4-7,45 (m, 4H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 : 8 = 2.1 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.0-3.1 (m , 1H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.45 (m, 4H), 4.4 (s, 1H), 7.15-7.3 (m, 6H), 7. 4-7.45 (m, 4H) ppm.

Przepis 121Recipe 121

Chlorowodorek 3 -(4-t-butoksykarbonylopiperazynylo)azetydyny3 - (4-t-Butoxycarbonylpiperazinyl) azetidine hydrochloride

Związek z przepisu 97 (1,471 g, 1 równoważnik molowy) rozpuszczono w mieszaninie IM wodnego roztworu kwasu solnego (4 ml) i etanolu (16,6 ml) i dodano 10% Pd/C (14,7 mg). Tę mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) przez 16 godzin. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, usuwając ślady wody drogą destylacji azeotropowej z etanolem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej substancji stałej (0,83 g), której użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,84 (krzemionka, octan etylu.heksan, 1:2, objętościowo). LRMS m/z = 242(m+l)+.The compound of preparation 97 (1.471 g, 1 molar equivalent) was dissolved in a mixture of 1M aqueous hydrochloric acid (4 ml) and ethanol (16.6 ml) and 10% Pd / C (14.7 mg) was added. This mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at a pressure of 345 kPa (50 pounds / inch 2) for 16 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure, removing the traces of water by azeotroping with ethanol to give the title compound as a cream solid (0.83 g) which was used further without further purification. TLC R f = 0.84 (silica, ethyl acetate-hexane, 1: 2, by volume). LRMS m / z = 242 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 50,30, H, 8,33; N, 14,39, C12H23N3O2 · HC1 · 0,5 H2O, obliczono: C, 50,25; H, 8,79; N, 14,65%.Found C, 50.30, H, 8.33; N, 14.39, C 12 H 23 N 3 O 2 · HCl · 0.5 H 2 O, calculated C, 50.25; H, 8.79; N, 14.65%.

'H-NMR (d6-DMSO): 8= 1,4 (s, 9H), 2,3-2,5 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 6H), 3,9-4,2 (m, 4H), 9,7 (s,br,lH) ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO): 8 = 1.4 (s, 9H), 2.3-2.5 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3. 9-4.2 (m, 4H), 9.7 (s, br, 1H) ppm.

Przepis 122Recipe 122

4-Acetylo-1 -(t-butoksykarbonylo)piperazyna4-Acetyl-1- (t-butoxycarbonyl) piperazine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu N-t-butoksykarbonylopiperazyny (7 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (140 ml) dodano trietylaminy (6,29 ml, 1,2 równoważnika molowego). W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny reakcyjnej wkroplono chlorku acetylu (3,21 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:octanem etylu (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (8,19 g). TLC Rf = 0,33 (krzemionka, metanol.octan etylu, 1:19, objętościowo). LRMS m/z = 229 (m+l)+.Under nitrogen at 0 ° C, to a solution of N-t-butoxycarbonylpiperazine (7 g, 1 molar equivalent) in dichloromethane (140 ml) was added triethylamine (6.29 ml, 1.2 molar equivalent). Acetyl chloride (3.21 mL, 1.2 molar equiv.) Was added dropwise to the reaction mixture while stirring vigorously. The mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: ethyl acetate (1:19, v / v) to give the title compound (8.19 g). TLC Rf = 0.33 (silica, methanol. Ethyl acetate, 1:19, by volume). LRMS m / z = 229 (m + 1) + .

Stwierdzono: C, 57,83; H, 8,83; N, 12,27, Ci ]H20N2O3, obliczono: C, 57,87; H, 8,92; N, 12,14%.Found C, 57.83; H, 8.83; N, 12.27, Ci] H 20 N 2 O 3 Calculated C, 57.87; H, 8.92; N, 12.14%.

'H-NMR (CDC13): 8 = 1,4 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 6H), 3,5-3,6 (m, 2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ):? = 1.4 (s, 9H), 2.1 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 3.5-3.6 ( m, 2H) ppm.

170170

183 180183 180

Przepis 123Recipe 123

Trifluorooctan N-acetylopiperazynyN-acetylpiperazine trifluoroacetate

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 122 (8,2 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (78 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (39 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (30 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żywicy (11,7 g), LRMS m/z = 129 m+l)+.Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C, trifluoroacetic acid (39 ml) was added to a solution of the compound of preparation 122 (8.2 g, 1 molar equivalent) in dichloromethane (78 ml). The mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting oil was azeotroped with dichloromethane (30 ml) to give the title compound as a gum (11.7 g), LRMS m / z = 129 m + 1) + .

Ή-NMR (CDC13): δ=2,0 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 8,8=9,0 (s,br,2H) ppmΉ-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.0 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 8.8 = 9 . 0 (s, br, 2H) ppm

Przepis 124Rule 124

Oksym piran-4-onuPiran-4-one oxime

Do roztworu (240 ml) chlorowodorku hydroksyloaminy (60,53 g, 4 równoważniki molowe) w wodzie (240 ml) dodano ostrożnie 3,6M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (240 ml). W ciągu 5 minut dodano piran-4-onu (20 g, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, ochłodzono ją, a następnie mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (4x5 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (18,86 g).To a solution (240 ml) of hydroxylamine hydrochloride (60.53 g, 4 molar equivalents) in water (240 ml) was carefully added 3.6M aqueous sodium hydroxide solution (240 ml). Pyran-4-one (20 g, 1 molar equivalent) was added over 5 minutes. The mixture was heated to reflux for 1.5 hours, cooled and then stirred for an additional 18 hours at room temperature. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (4x5 ml) and the combined extracts were dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid (18.86 g).

Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,4 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H); 7,35 (s, 1H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3): δ = 2.4 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H); 7.35 (s, 1H) ppm.

Przepis 125Rule 125

Homomorfolin-5-onHomomorpholin-5-one

W atmosferze azotu do kwasu metanosulfonowego (228,8 ml, 27 równoważników molowych) dodano porcjami w ciągu 5 minut pięciotlenku fosforu (37,72 g, 2 równoważniki molowe). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie dodano porcjami w ciągu 10 minut oksymu piranu-4-onu (patrz przepis 124) (14,97 g, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę ogrzano powoli do 100°C i całość mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę powoli dodano do wody (500 ml), a potem porcjami dodano wodorowęglanu sodowego w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 9. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto kilka razy dichlorometanem (3 x 50 ml). Przesącz wyekstrahowano dichlorometanem (7 x 60 ml). Połączono ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej piany (2,1 g). LRMS m/z = 116(m+l)+.Phosphorus pentoxide (37.72 g, 2 molar equiv.) Was added portionwise over 5 minutes to methanesulfonic acid (228.8 ml, 27 molar eq) under nitrogen. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and then pyran-4-one oxime (see preparation 124) (14.97 g, 1 molar equivalent) was added portionwise over 10 minutes. The mixture was slowly heated to 100 ° C and stirred at this temperature for 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was slowly added to water (500 ml), then sodium bicarbonate was added portionwise to bring the pH of the solution to 9. The mixture was filtered and the filter cake was washed several times with dichloromethane (3 x 50 ml). The filtrate was extracted with dichloromethane (7 x 60 mL). The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure. The resulting solid was triturated with diethyl ether to give the title compound as a white foam (2.1 g). LRMS m / z = 116 (m + 1) + .

Ή-NMR (CDCI3): δ=2,6-2,8 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 6,2 (s,br, 1H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3): δ = 2.6-2.8 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 6, 2 (s, br, 1H) ppm.

Przepis 126Rule 126

4-(t-Butoksykarbonylo)homomorfolina4- (t-Butoxycarbonyl) homomorpholine

W trakcie mieszania w atmosferze azotu i temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do suspencji glinowodorku litu (777 mg, 2 równoważniki molowe) w tetrahydrofuranie (87 ml) dodano powoli w ciągu 30 minut roztworu homomorfolin-5-onu (patrz pizepis 125) (1,1 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (3 7 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 210 minut, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej i dodano powoli w ciągu 10 minut roztworu (1:1 wag.) tetrahydrofuran:woda (25 ml), a następnie IM wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1,24 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 15 minut roztworu diwęglanu di-t-butylu (2,46 g, 1,1 równoważnika molowego) w dichlorometanie (25 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 16 godzin. W trakcie intensywnego mieszania do tej mieszaniny dodano siarczku sodowego (25 g). Otrzymaną białą substancję stałą w postaci granulatu odsączono i przemyto kilka razy bezwodnym dichlorometanem. Połączone przesącze i ciecz po przemyciu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml). Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowanoWhile stirring under nitrogen and reflux, a suspension of lithium aluminum hydride (777 mg, 2 molar eq.) In tetrahydrofuran (87 ml) was added slowly over 30 minutes to the homomorpholin-5-one solution (see pizepis 125) (1 , 1 g, 1 molar equivalent) in tetrahydrofuran (37 mL). The mixture was refluxed for 210 minutes, then cooled to room temperature and a solution (1: 1 by weight) of tetrahydrofuran: water (25 ml) was added slowly over 10 minutes, followed by 1M aqueous sodium hydroxide solution. (1.24 ml). The mixture was cooled to 0 ° C and a solution of di-t-butyl dicarbonate (2.46 g, 1.1 molar equiv.) In dichloromethane (25 mL) was added over 15 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. With vigorous stirring, sodium sulfide (25 g) was added to this mixture. The obtained granular white solid was filtered off and washed several times with anhydrous dichloromethane. The combined filtrates and the washings were evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane (50 ml). The solution was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated

183 180183 180

171 pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąoctanem etylu:heksanem (1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,7 g). TLC Rf= 0,5 (krzemionka, octan etylu:heksan, 1:1, objętościowo).171 under reduced pressure to give an oil. This oil was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with ethyl acetate: hexane (1: 1, v / v) to give the title compound (1.7 g). TLC Rf = 0.5 (silica, ethyl acetate: hexane, 1: 1, by volume).

Ή-NMR (CDCL3): δ= 1,5 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H) ppm.Ή-NMR (CDCL 3 ): δ = 1.5 (s, 9H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.7-3 .8 (m, 4H) ppm.

Przepis 127Recipe 127

Chlorowodorek homomorfolinyHomomorpholine hydrochloride

Związek z przepisu 126 (1,7 g) rozpuszczono w octanie etylu (51 ml) i powstały roztwór ochłodzono do 0°C. Przez tę mieszaninę przepuszczano przez 30 minut pęcherzyki bezwodnego chlorowodoru, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 30 minut. Przez 16 godzin przez otrzymany roztwór przepuszczano pęcherzykami azot. W tym czasie wytrąciła się biała substancja stała, którą odsączono i przemyto zimnym octanem etylu (5 ml). Białą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,92 g).The compound of preparation 126 (1.7 g) was dissolved in ethyl acetate (51 ml) and the resulting solution was cooled to 0 ° C. Bubbles of anhydrous hydrogen chloride were bubbled through this mixture for 30 minutes, then the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes. Nitrogen was bubbled through the resulting solution for 16 hours. A white solid precipitated during this time, which was filtered off and washed with cold ethyl acetate (5 ml). The white solid was dried under reduced pressure for 4 hours to give the title compound (0.92 g).

'H-NMR (CDC13): δ = 2,25-2,4 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 3,95-4,0 (m, 2H), 9,75 (s,br,2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.25-2.4 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 3.95- 4.0 (m, 2H), 9.75 (s, br, 2H) ppm.

Przepis 128Recipe 128

4-Benzyloksykarbonylotiomorfolina4-Benzyloxycarbonylthiomorpholine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu tiomorfoliny (5 g, 1 równoważnik molowy) i trietylaminy (5,4 g, 1,1 równoważnika molowego) w dichlorometanie (200 ml) dodano powoli w ciągu 15 minut chloromrówczanu benzylu (8,68 g, 1,05 równoważnika molowego). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono droga chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucj ądichlorometanem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, dichlorometan).Under nitrogen at 0 ° C, to a solution of thiomorpholine (5 g, 1 mol eq) and triethylamine (5.4 g, 1.1 mol eq) in dichloromethane (200 ml) was added slowly over 15 minutes benzyl chloroformate (8.68 g, 1.05 molar equivalents). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with dichloromethane to give the title compound (10 g). TLC R f = 0.3 (silica, dichloromethane).

Stwierdzono: C, 59,24; H, 6,49; N, 5,78, C12H15NO2S, obliczono: C, 59,12; H, 6,23; N, 5,70 %.Found C, 59.24; H, 6.49; N, 5.78, C 12 H 15 NO 2 S, calcd: C, 59.12; H, 6.23; N, 5.70%.

‘H-NMR (CDC13): δ=2,5-2,75 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3) : δ = 2.5-2.75 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.2- 7.4 (m, 5H) ppm.

Przepis 129Recipe 129

4-Benzyloksykarbony lotiomorfolino-1,1 -ditlenek4-benzyloxycarbonylothiomorpholine-1,1-dioxide

W atmosferze azotu do roztworu 4-benzyloksykarbonylotiomorfolmy (patrz przepis 128) (4,11 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (240 ml) dodano kwas m-chloronadbenzoesowego (11,96 g, 2,2 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną substancję stałą odsączono, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem (95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,83 g). TLC Rf = 0,75 (krzemionka, metanohdichlorometan, 1:19, objętościowo).Under nitrogen, m-chloroperbenzoic acid (11.96 g, 2.2 molar eq.) Was added to a solution of 4-benzyloxycarbonylthiomorpholma (see recipe 128) (4.11 g, 1 molar eq) in dichloromethane (240 mL) and the reaction mixture was stirred. for 16 hours at room temperature. The resulting solid was filtered off, and the filtrate was washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting solid was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with dichloromethane: methanol (95: 5, v / v) to give the title compound (0.83 g). TLC R f = 0.75 (silica, methanol: 1:19, by volume).

Stwierdzono: C, 53,21; H, 5,68; N, 5,14, C12H15NO4S, obliczono: C, 53,51; H, 5,61: N, 5,20%.Found C, 53.21; H, 5.68; N, 5.14, C 12 H 15 NO 4 S, calcd: C, 53.51; H, 5.61: N, 5.20%.

‘H-NMR (CDCI3): δ=2,9-3,1 (m, 4H), 3,9-4,05 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 5H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3): δ = 2.9-3.1 (m, 4H), 3.9-4.05 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.35-7 . 5 (m, 5H) ppm.

Przepis 130Recipe 130

Tiomorfolino-1,1 -ditlenekThiomorpholine-1,1-dioxide

Związek z przepisu 129 (3,5 g, 1 równoważnik molowy) rozpuszczono w metanolu (120 ml) i dodano 10% Pd/C (0,4 g). W atmosferze wodoru mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4,5 godziny. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, śladowe resztki metanolu zaś usunięto drogą destylacji azeotropowej z dichlorometanem. Otrzymano tytułowy związek w postaci oleju, którego użyto dalej bez dalszego oczyszThe compound of preparation 129 (3.5 g, 1 molar equivalent) was dissolved in methanol (120 mL) and 10% Pd / C (0.4 g) was added. The mixture was stirred at atmospheric pressure for 4.5 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure, and traces of methanol were removed by azeotropic distillation with dichloromethane. The title compound was obtained as an oil which was used further without further purification

172172

183 180 czania (1,6 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, wodorotlenek amonowy :metanol:dichlorometan, 1:10:90, objętościowo). LRMS m/z =136 (m+l)+.183 180 g (1.6 g). TLC R f = 0.3 (silica, ammonium hydroxide: methanol: dichloromethane, 1:10:90, by volume). LRMS m / z = 136 (m + 1) + .

Ή-NMR (CDC13): δ = 2,95-3,05 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 5H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.95-3.05 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 5H) ppm.

Przepis 131 l-(t-Butoksykarbonylo)-4-metanosulfonylopiperazynaRecipe 131 l- (t-Butoxycarbonyl) -4-methanesulfonylpiperazine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu l-(t-butoksykarbonylo)piperazyny (7 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie dodano trietylaminy (6,29 ml, 1,2 równoważnika molowego). W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny wkroplono chlorek metanosulfonylu (3,49 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją octanem etylu:heksanem (1:2, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (6,93 g). TLC Rf = 0,37 (krzemionka, octan etylu:heksan, 1:2, objętościowo). LRMS m/z = 282 (m+NH4)+.Under nitrogen atmosphere and 0 ° C, to a solution of 1- (t-butoxycarbonyl) piperazine (7 g, 1 molar equivalent) in dichloromethane was added triethylamine (6.29 mL, 1.2 molar equivalent). Methanesulfonyl chloride (3.49 mL, 1.2 molar equiv.) Was added dropwise to the mixture with vigorous stirring. The mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with ethyl acetate: hexane (1: 2, v / v) to give the title compound (6.93 g). TLC Rf = 0.37 (silica, ethyl acetate: hexane, 1: 2, by volume). LRMS m / z = 282 (m + NH 4 ) + .

Stwierdzono: C, 45,25; H, 7,68; N, 10,49, C10H20N2SO4, obliczono: C, 45,43; H, 7,63; N, 10,60%.Found C, 45.25; H, 7.68; N, 10.49, C 10 H 20 N 2 SO 4, calculated C, 45.43; H, 7.63; N, 10.60%.

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,4 (s, 9H), 2,8 (s, 3H), 3,15-3,2 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4 (s, 9H), 2.8 (s, 3H), 3.15-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m , 4H) ppm.

Przepis 132Recipe 132

Trifluorooctan 1 -metanosulfonylopiperazyny1-Methanesulfonylpiperazine trifluoroacetate

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 131 (6,9 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (78 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (28 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (30 ml). Otrzymaną żywicę roztarto z eterem dietylowym (10 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (7 g). LRMS m/z =164 (m)+.Under nitrogen at 0 ° C, trifluoroacetic acid (28 ml) was added to a solution of the compound of preparation 131 (6.9 g, 1 molar equivalent) in dichloromethane (78 ml). The mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting oil was azeotroped with dichloromethane (30 mL). The resulting gum was triturated with diethyl ether (10 mL) to give the title compound as a white solid (7 g). LRMS m / z = 164 (m) + .

Stwierdzono: C, 30,10; H, 4,80; N, 10,00, C5Hi2N2SO2 · CF3CO2H, obliczono C, 30,21; H, 4,71; N, 10,07%.Found C, 30.10; H, 4.80; N, 10.00, C 5 H 2 N 2 SO 2 · CF 3 CO 2 H, calcd C, 30.21; H, 4.71; N, 10.07%.

'H-NMR (d6-DMSO):5= 2,9 (s, 3H), 3,1-3,2 (m,4H), 3,3-3,4 (m,4H), 9,0-9,2 (s,br,2H)ppm.1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 2.9 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 4H), 9. 0-9.2 (s, br, 2H) ppm.

Przepis 133Recipe 133

-Difeny lometylo-3 -(4-metanosulfonylopiperazyn-1 -y lo)-azetydyna-Diphenylmethyl-3 - (4-methanesulfonylpiperazin-1-yl) -azetidine

W atmosferze azotu roztwór związku z przepisu 54 (1,5 g, 1 równoważnik molowy), N,N-diizopropyloetyloaminy (7,4 ml, 9 równoważników molowych) i 1-metanosulfonylopiperazyny (patrz przepis 113) (1,97 g, 1,5 równoważnika molowego) w acetonitrylu (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (45 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Ekstrakty organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąpoczątkową eterem dietylowym, a następnie metanolem:octanem etylu (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,38 g). TLC Rr = 0,51 (krzemionka, metanol :octan etylu, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 350 (m+l)+.Under nitrogen atmosphere, a solution of the compound of Recipe 54 (1.5 g, 1 molar equivalent), N, N-diisopropylethylamine (7.4 ml, 9 molar equivalent), and 1-methanesulfonylpiperazine (see recipe 113) (1.97 g, 1 , 5 molar equivalents) in acetonitrile (20 ml) was stirred and refluxed for 18 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution (45 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 60 ml). The organic extracts were combined and dried over magnesium sulfate. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting initially with diethyl ether then methanol: ethyl acetate (1: 9, v / v) to give the title compound (0.38 g). TLC Rr = 0.51 (silica, methanol: ethyl acetate, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 350 (m + 1) + .

'H-NMR (CDC13): δ = 2,3-2,4 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,4-7,5 (m, 4H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.3-2.4 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0- 3.2 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.2-7. 4 (m, 6H), 7.4-7.5 (m, 4H) ppm.

Przepis 134Recipe 134

Dichlorowodorek 3-(4-metanosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyny3- (4-Methanesulfonylpiperazin-1-yl) azetidine dihydrochloride

Do roztworu związku z przepisu 133 (0,350 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (5 ml) dodano w 0°C chlorowmrówczanu a-chloroetylu (0,15 ml, 1,5 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 3 z użyciem nasyconego roztworu chlorowodorku w eterze dietylowym, a potem całość przesączoTo a solution of the compound of preparation 133 (0.350 g, 1 molar equivalent) in dichloromethane (5 ml) was added a-chloroethyl chloroformate (0.15 ml, 1.5 molar equivalent) at 0 ° C and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (10 ml) and heated under reflux for 1 hour. The mixture was adjusted to pH 3 with a saturated solution of the hydrochloride in diethyl ether and then it was filtered.

183 180183 180

173 no. Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną żywicę roztarto z eterem dietylowym (5 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,12 g). LRMS m/z = 219 (m)+.173 no. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure and the resulting gum was triturated with diethyl ether (5 mL) to give the title compound as a white solid (0.12 g). LRMS m / z = 219 (m) + .

Przepis 135Recipe 135

Endo-3-acetoksy-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,l]oktanEndo-3-acetoxy-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane

W atmosferze azotu mieszaninę triopiny (10 g), bezwodnika octowego (20 ml) i pirydyny (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę wylano na lód i dodano cztery krople stężonego kwasu solnego, a potem roztwór odstawiono na 30 minut. Część rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozdzielono między nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (20 ml) i octan etylu (50 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4 g). TLC Rf = 0,2 (krzemionka, wodorotlenek amonowy:metanol:dichlorometan, 1:9:90, objętościowo).A mixture of triopine (10 g), acetic anhydride (20 ml) and pyridine (1 ml) was stirred at room temperature for 20 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was poured onto ice and four drops of concentrated hydrochloric acid were added, and then the solution was allowed to stand for 30 minutes. Part of the solvent was removed under reduced pressure and the mixture was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) and ethyl acetate (50 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (4 g). TLC R f = 0.2 (silica, ammonium hydroxide: methanol: dichloromethane, 1: 9: 90, by volume).

’Η-NMR (CDC13): 8= 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 7H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 5,1 (t, 1H), ppm.1-NMR (CDCl 3 ):? = 1.6-1.7 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 7H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 5.1 (t, 1H), ppm.

Przepis 136Recipe 136

Chlorowodorek endo-3-acetoksy-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktanuEndo-3-acetoxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 135 (3,8 g, 1 równoważnik molowy) w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (40 ml) dodano chloromrówczanu a-chloroetylu (2,37 ml 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną żywicę roztarto z eterem dietylowym (10 ml) i octanem etylu (5 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego proszku (3,7 g).Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C, to a solution of the compound of preparation 135 (3.8 g, 1 molar equivalent) in anhydrous 1,2-dichloroethane (40 ml) was added a-chloroethyl chloroformate (2.37 ml 1 molar equivalent) and the mixture was the reaction was stirred for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (50 ml) and heated under reflux for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting gum was triturated with diethyl ether (10 mL) and ethyl acetate (5 mL) to give the title compound as a yellow powder (3.7 g).

’Η-NMR (d6-DMSO): 8= 1,8-2,4 (m, 11H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 8,9-9,4 (m, 2H) ppm.'1-NMR (d 6 -DMSO):? = 1.8-2.4 (m, 11H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.9-5.0 (m, 1H) ), 8.9-9.4 (m, 2H) ppm.

Przepis 137Recipe 137

5(S)-l-Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-formylometylo-2-piperydon5 (S) -1-Cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5-formylmethyl-2-piperidone

W atmosferze azotu i -78°C przez roztwór związku z przepisu 141 (0,763 g, 1 równoważnik molowy) w metanolu (24 ml) przepuszczano pęcherzykami ozon z szybkością 50 ml/min. przez 30 minut (z użyciem ładunku 1,5 A w celu wytworzenia ozonu z tlenu). Po tym czasie amperaż zredukowano do zera i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami tlen z szybkością 5 ml/minutę przez 2 minuty. Zaprzestano dostarczania tlenu i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami azot przez 20 minut. Po tym czasie wkroplono ostrożnie roztwór siarczku dimetylu (1,7 ml, 10 równoważników molowych) w metanolu (3,5 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (20 ml) i wodę (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,69 g), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,31 (krzemionka, octan etylu). LRMS m/z = 340 (m)+.Under nitrogen atmosphere and -78 ° C, ozone was bubbled through a solution of preparation 141 (0.763 g, 1 molar equivalent) in methanol (24 mL) at a rate of 50 mL / min. for 30 minutes (using a 1.5 A charge to generate ozone from oxygen). After this time, the amperage was reduced to zero and oxygen was bubbled through the reaction mixture at a rate of 5 ml / minute for 2 minutes. The oxygen supply was stopped and nitrogen was bubbled through the reaction mixture for 20 minutes. At this time, a solution of dimethyl sulfide (1.7 mL, 10 molar equiv.) In methanol (3.5 mL) was carefully added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (15 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 20 ml). The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound (0.69 g) which was used further without further purification. TLC R f = 0.31 (silica, ethyl acetate). LRMS m / z = 340 (m) + .

’Η-NMR (CDCI3): 8=0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,15 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 2H), 2,3-2,45(m, 1H),2,6-2,8(m, 1H),2,9-3,05(m, lH),3,l-3,2(m, lH),3,4-3,6(m,2H),3,9-4,0(m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 9,5 (s, 1H) ppm.1-NMR (CDCl 3):? = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.0-1.15 (m, 1H), 2 , 0-2.25 (m, 2H), 2.3-2.45 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.9-3.05 (m, 1H) , 3.1-3.2 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H), 9.5 (s, 1H) ppm.

174174

183 180183 180

Przepisy 138 - 140Rules 138 - 140

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 137 z użyciem odpowiednich allilopiperydonów jako związków wyjściowych (patrz przepisy 142 do 144).O was prepared in a similar manner to recipe 137 using the corresponding allylpiperidones as starting materials (see recipes 142 to 144).

175175

Analiza 1H-NMR 1H-NMR analysis I-H-NMR (CDC13):5=2,1-2,3 (m,3H), 2,4-2,6 (m,2H), 2,8-2,85 (m,lH), 3,4 (d,lH), 3,7 (d,lH), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,95 (d,lH), 7,2-7,4 (m,7H), 9.4 (s,lH) ppm.1H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.1-2.3 (m, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8-2.85 (m, 1H), 3 . 4 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2-7. 4 (m, 7H), 9.4 (s, 1H) ppm. •lH-NMR (CDCI3) :5=0, 9-1,1 (m,2H), 1,1-1,35 (m,3H), 1,5-1,8 (m, 6H), 2,1-2,3 (m,3H), 2,35-2,5 (m,lH), 2,7 (d,lH), 2,95 (d, 1H), 3,1-3,15 (m,lH), 3,3-3,55 (m,2H), 3,8 (d,lH), 7,15 (d,lH), 7,4-7,5 (m,2H), 9.5 (s,lH) ppm.• 1 H-NMR (CDCl 3):? = 0.9-1.1 (m, 2H), 1.1-1.35 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 6H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.35-2.5 (m, 1H), 2.7 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.1-3. 15 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H) , 9.5 (s, 1H) ppm. .. m „ κ σ» · ►U - - —- g M CM en rn p< 1 Pi δ -0 — - K η “K vo 1 ł—1 s en - - cm - rH - W 1 cm m --en 1 ή 0 Γ- - - iO r-ł - g —- · II CM CM Μ σι có ·· CO X — — —» - Ό — en Μ « en —- M rH rH | CM O kW ω q s s - - e O — en en — σι m «. - m Pi S CM M « 0 g 1 1 T-l cm i i id en - » K - - Ό g - rd .-I CM —- Γ.. m „κ σ» · ►U - - —- g M CM en rn p <1 Pi δ -0 - - K η “K vo 1 ł — 1 s en - - cm - rH - W 1 cm m - -en 1 ή 0 Γ- - - iO r-ł - g —- · II CM CM Μ σι có ·· CO X - - - »- Ό - en Μ« en —- M rH rH | CM O kW ω qss - - e O - en en - σι m «. - m Pi S CM M «0 g 1 1 Tl cm i i id en -» K - - Ό g - rd.-I CM —- Γ LRMS m/z LRMS m / z 1 1 + + m <3< 00 en + + m <3 <00 en 1 1 Di Di 0 -510 0 -510 iL_/ \ 0—\ /iL_ / \ 0 - \ / Nr przypisu Footnote no 138 138 1391 139 1 140 _ 140 _

176176

183 180183 180

LEGENDALEGEND

Oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z rozpuszczalnikową elucją gradientową octanem etylu:heksanem (60:40 do 100:1, objętościowo).Purified by column chromatography with solvent gradient elution with ethyl acetate: hexane (60:40 to 100: 1, v / v).

Przepis 141Rule 141

5(S)-5-Allilo-l-cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon5 (S) -5-Allyl-1-cyclopropylmethyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -2-piperidone

W atmosferze azotu do dimetylosulfotlenku dodano porcjami wodorotlenku potasowego (0,78 g, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do tego roztworu dodano roztworu związku z przepisu 145 (0,982 g, 1 równoważnik molowy) bromku cyklopropylometylu (0,37 ml, 1,1 równoważnika molowego) w dimetylosulfotlenku (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml), a potem usunięto warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 20 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną żywicę oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,763 g). TLC Rf = 0,33 (krzemionka, metanol dichlorometan, 1:19, objętościowo). LRMS m/z = 338 (m)+.Potassium hydroxide (0.78 g, 1 molar equivalent) was added portionwise to dimethyl sulfoxide under nitrogen and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To this solution was added a solution of the compound of preparation 145 (0.982 g, 1 molar eq) cyclopropylmethyl bromide (0.37 mL, 1.1 mol eq) in dimethylsulfoxide (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (20 ml) and then the aqueous layer was removed. The organic layer was washed with water (3 x 20 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting resin was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol dichloromethane (1:19, v / v) to give the title compound (0.763 g). TLC R f = 0.33 (silica, methanol, dichloromethane, 1:19, by volume). LRMS m / z = 338 (m) + .

‘H-NMR (CDC13): δ=0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,15 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,1-3,25 (m, 1H, 3,4-3,6 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H), 5,0-5,05 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.0-1.15 (m, 1H), 2.0-2.25 (m, 3H), 2.3-2.6 (m, 3H), 3.1-3.25 (m, 1H, 3.4-3.6 (m, 2H) , 3.65-3.8 (m, 1H), 5.0-5.05 (m, 2H), 5.2-5.5 (m, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H) ppm.

Przepisy 142 -144Rules 142-144

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 141 z użyciem tego samego piperydonu i odpowiedniej pochodnej bromo- lub p-toluenosulfonyloksyalkanowej jako związków wyjściowych.O was prepared by a similar method to preparation 141 using the same piperidone and the appropriate bromo or p-toluenesulfonyloxyalkane derivative as starting materials.

183 180183 180

177177

Analiza 1H-NMRAnalysis 1 H-NMR 1H-NMR (CDC13):5=1,95-2,05 (m,1H), 2,1-2,3 (m,3H), 2,4-2,55 (m,2H), 3,25 (d,lH), 3,5 (d,lH), 4,4 (d,lH), 4,8-5,0 (m,3H), 5,25,4 (m,lH), 6,8 (d,lH), 7,1-7,4 (m,7H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.95-2.05 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.4-2.55 (m, 2H), 3.25 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.8-5.0 (m, 3H), 5.25.4 (m, 1H) , 6.8 (d, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):5=0,9-1,4 (m,5H), 1,6-1,8 (m,6H), 2,0-2,3 (m,3H), 2,3-2,6 (m,3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, lH), 4,95-5,1 (m,2H), 5,2-5,45 (m,1H), 7,1 (d,1H), 7,25-7,4 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.9-1.4 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.0-2.3 (m, 3H), 2 , 3-2.6 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H) , 4.95-5.1 (m, 2H), 5.2-5.45 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 2H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):5=1, 25-1,6 (m,2H), 1,6-1,9 (m,5H), 1,95-2,3 (m,5H), 2,3-2,6 (m,3H), 3,2-3,3 (m,1H), 3,3-3,4 (m,2H), 3,5-3,55 (m,lH), 4,9-5,05 (m,2H), 5,3-5,45 (m,1H), 7,05-7,2 (m,1H), 7,3-7,45 (m,2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.25-1.6 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 5H), 1.95-2.3 (m, 5H), 2 , 3-2.6 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.55 (m, 1H) , 4.9-5.05 (m, 2H), 5.3-5.45 (m, 1H), 7.05-7.2 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 2H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 1 1 382 (m+l)+ 382 (m + 1) + + + co + + What Pd South O-C 7 O-C 7 ί— ί— £/ Χ/1°—\ /\ X___/ u.£ / Χ / 1 ° - \ / \ X ___ / u. Nr przypisu Footnote no 1421 142 1 1431 143 1 1442 144 2

178178

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Jako związku wyjściowego użyto pochodnej bromoalkanowej.1. A bromoalkane derivative was used as a starting material.

2. Jako związku wyjściowego użyto pochodnej p-toulenosulfonyloksyalkanowej.2. The p-toulenesulfonyloxyalkane derivative was used as a starting material.

Przepis 145Rule 145

5(S)-5-Allilo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2( 1 H)-piperydon5 (S) -5-Allyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -2 (1H) -piperidone

Roztwór związku z przepisu 146 (120 mg) w etanolu (5 ml) z stężonym kwasie siarkowym (0,4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (5 ml) i zalkalizowano z użyciem węglanu sodowego. Ten roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2x10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometnaem:metanolem (od 100:0 do 97:3 do 95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10 mg). TLC Rf = 0,4 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 95:5, objętościowo). LRMS m/z = 284 (m+l)+.A solution of the compound of preparation 146 (120 mg) in ethanol (5 ml) with concentrated sulfuric acid (0.4 ml) was heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) and basified with sodium carbonate. This solution was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of dichloromethane: methanol (from 100: 0 to 97: 3 to 95: 5, v / v) to give the title compound (10 mg). TLC Rf = 0.4 (silica, dichloromethane: methanol, 95: 5, by volume). LRMS m / z = 284 (m + 1) + .

^58925 = 3ij2o (C = 0,00125).^ 589 25 = 3 and j2 o ( C = 0.00125).

’Η-NMR (CDCI3): δ= 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 1H)3,4 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,9-5,05 (m, 2H), 5,25-5,4 (m, 1H), 6,0 (s,br,lH), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H),ppm.1-NMR (CDCl 3): δ = 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H) 3, 4 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.9-5.05 (m, 2H), 5.25-5.4 (m, 1H), 6.0 (s, br, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), ppm.

Przepis 146Recipe 146

Chlorowodorek 2-(3(S)-3-aminometylo-3-(3,4-dichlorofenylo)heks-5-en-1 -ylo)-4-(S) 4-izopropylooksazoliny2- (3 (S) -3-Aminomethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) hex-5-en-1-yl) -4- (S) 4-isopropyl oxazoline hydrochloride

W trakcie mieszania w atmosferze azotu i 0°C do suspencji glinowodorku litu (3,7 g, 1 równoważnik molowy) w eterze dietylowym (200 ml) wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór związku z przepisu 147(1 g, 1 równoważnik molowy) w eterze dietylowym (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Dodano wody (3,7 ml), a następnie 15% wag. wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (3,7 ml), a potem jeszcze wody (11,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a potem przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który po odstawieniu na 18 godzin utworzył galaretowatą żywicę. Te żywicę rozdzielono między octan etylu (200 ml) i 2N wodny roztwór kwasu solnego (100 ml). Część organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałąpoddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometanem:metanolem (od 100:0 do 95:5 do 90:10, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (21,4 g). LRMS m/z = 369 (m)+.With stirring under nitrogen and 0 ° C, a solution of the compound of preparation 147 (1 g, 1 mol eq) in diethyl ether (200 ml) was added dropwise over 1 hour to a suspension of lithium aluminum hydride (3.7 g, 1 mol eq) in diethyl ether (200 ml). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Water (3.7 ml) was added followed by 15 wt. aqueous sodium hydroxide solution (3.7 mL) followed by more water (11.1 mL). The mixture was stirred for 15 minutes then filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo to give an oil which formed a gelatinous gum after 18 hours. This gum was partitioned between ethyl acetate (200 ml) and 2N aqueous hydrochloric acid (100 ml). The organic portion was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated from the filtrate under reduced pressure. The resulting solid was chromatographed on silica gel with a gradient elution with dichloromethane: methanol (from 100: 0 to 95: 5 to 90:10, v / v) to give the title compound (21.4 g). LRMS m / z = 369 (m) + .

‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,7-0,8 (m, 3H), 0,9-1,0 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 1,95-2,2 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 3H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,3-5,45 (m, 1H),7,1 (s, lH),7,3-7,7(m,2H)8,9(d,br,lH),9,4(d,br,lH), 10,1 (s,br,lH)ppm.1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.7-0.8 (m, 3H), 0.9-1.0 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1 , 95-2.2 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H) , 3.3-3.5 (m, 2H), 3.6-4.0 (m, 3H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.3-5.45 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.7 (m, 2H) 8.9 (d, br, 1H), 9.4 (d, br, 1H), 10.1 ( s, br, 1H) ppm.

Przepis 147Rule 147

2-(3(S)-3-Cyjano-3-(3,4-dichlorofenylo)heks-5-en-l-ylo)-4(S)-4-izopropylooksazolina2- (3 (S) -3-Cyano-3- (3,4-dichlorophenyl) hex-5-en-1-yl) -4 (S) -4-isopropyloxazoline

Roztwór związku z przepisu 148 (3 g, 1 równoważnik molowy) i S - walinolu (1,04 g, 1 równoważnik molowy) w toluenie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przy warunkach powrotu skroplin w warunkach Dean-Starka przez 18 godzin. Dodano więcej toluenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 48 godzin. Toluen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąheksanem:eterem dietylowym (od 100:0 do 80:20 do 60:40, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1 g). LRMS m/z= 365 (m)+.A solution of the compound of preparation 148 (3 g, 1 molar eq) and S-valinol (1.04 g, 1 mol eq) in toluene (30 mL) was heated to reflux under Dean-Stark conditions for 18 hours. More toluene was added and the reaction mixture was refluxed for an additional 48 hours. Toluene was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel eluting with gradient hexane: diethyl ether (100: 0 to 80:20 to 60:40, v / v) to give the title compound (1 g). LRMS m / z = 365 (m) + .

Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,8 (d, 3H), 0,95 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,4.2,55 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,15-4,2 (m, 1H), 5,1-5,2 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H), ppm.Ή-NMR (CDCl 3): δ = 0.8 (d, 3H), 0.95 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.05-2.3 (m, 2H), 2.4.2.55 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.15-4.2 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 5.5-5.7 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 ( m, 2H), ppm.

183 180183 180

179179

Przepis 148Rule 148

Kwas 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hep-6-enowy4 (S) -4-Cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) hep-6-enoic acid

W trakcie mieszania do roztworu związku z przepisu 149 (5,5 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano IN wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml). Warstwę wodnąusunięto, a warstwę organicznąprzemyto IN wodnym roztworem kwasu solnego (70 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,6 g). LRMS m/z = 316 (m+NH4)+.To a stirred solution of the compound of preparation 149 (5.5 g) in dichloromethane (100 mL) was added 1N aqueous hydrochloric acid (100 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with a IN aqueous hydrochloric acid solution (70 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound (3.6 g). LRMS m / z = 316 (m + NH 4 ) + .

Ή-NMR (CDC13): δ = 2,15-2,8 (m, 6H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.15-2.8 (m, 6H), 5.1-5.25 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7 , 2-7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 2H) ppm.

Przepis 149Recipe 149

Sól (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy i kwasu 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowegoSalt of (R) - (+) - 1- (1-naphthyl) ethylamine and 4 (S) -4-cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) hept-6-enoic acid

Do roztworu związku z przepisu 150 (16 g) w octanie etylu (50 ml) dodano (R-(+)-1 -(1 -naftylo)etyloaminy (4,8 g). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a potem rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żywicę. Tę żywicę częściowo rozpuszczono w heksanie:eterze dietylowym (4:1, objętościowo, 150 ml) i boki kolby potarto w celu zapoczątkowania krystalizacji. Wytworzoną białą substancję stałą odsączono i poddano trzykrotnej krystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,9 g). T.t. = 153-154°C.(R - (+) - 1 - (1-naphthyl) ethylamine (4.8 g) was added to a solution of the compound of preparation 150 (16 g) in ethyl acetate (50 ml). The solution was stirred for 30 minutes at room temperature and then the solvent was removed under reduced pressure to give a gum. This gum was partially dissolved in hexane: diethyl ether (4: 1, v / v, 150 mL) and the sides of the flask were rubbed to induce crystallization. The resulting white solid was filtered and crystallized three times. from ethyl acetate to give the title compound (4.9 g), mp = 153-154 ° C.

[a]589 25- 7,1° (c = 0,0012).[?] 589 25 - 7.1 ° (c = 0.0012).

Ή-NMR (CDC13): δ = 1,6 (d, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25-2,5 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,8-4,1 (s,br,3H), 5,0-5,2 (m, 3H), 5,5-5,7 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, lH)ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.6 (d, 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.25-2.5 (m, 2H), 2.5-2 , 7 (m, 2H), 3.8-4.1 (s, br, 3H), 5.0-5.2 (m, 3H), 5.5-5.7 (m, 1H), 7 , 15-7.25 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (d, 1H ) ppm.

Przepis 150Recipe 150

Kwas 4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowy4-Cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) hept-6-enoic acid

W trakcie mieszania w atmosferze azotu i -10°C do suspencji 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (231 g) w tetrahydrofuranie (17 litrów) wkroplono w ciągu 3 godzin roztwór kwasu 3-bromopropanowego (806,5 g) w tetrahydrofuranie (6 litrów). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 22 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C. Jednocześnie roztwór związku z przepisu 151 (1633,5 g) w tetrahydrofuranie (2,5 litra) wkraplano w ciągu 2 godzin w trakcie mieszania w atmosferze azotu i -10°C do tetrahydrofuranowej suspencji (2,5 litra) 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (221 g) w tetrahydrofuranie (2,5 litra). Po zakończeniu dodawania pozwolono by ta druga mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Tę mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i przez zgłębnik dodano w ciągu 3 godzin powyższą sól kwasu 3-bromopropanowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 5 godzin, a następnie ochłodzono ją i wlano do wody (8 litrów), a potem zalkalizowano do wartości pH 9,3 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Tę mieszaninę przemyto dichlorometanem (5x2 litry) i warstwę wodną zakwaszono do wartości pH 1,0 stężonym kwasem solnym. Ten wodny roztwór wyekstrahowano dichlorometanem (4 x 2,5 litra), a połączone warstwy organiczne warstwy organiczne połączono, wysuszono je nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Olej roztarto z heksanem (1,5 litra), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej substancji stałej (1155,3 g), której użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,42 (krzemionka, metanol.dichlorometan 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 316 (m+NH4)+.While stirring under nitrogen and -10 ° C to a suspension of 60% by weight. of a dispersion of sodium hydride in oil (231 g) in tetrahydrofuran (17 L), a solution of 3-bromopropanoic acid (806.5 g) in tetrahydrofuran (6 L) was added dropwise over 3 hours. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 22 hours. The reaction mixture was cooled to -10 ° C. Simultaneously, a solution of the compound of preparation 151 (1633.5 g) in tetrahydrofuran (2.5 liters) was added dropwise over 2 hours with stirring under nitrogen and -10 ° C to a tetrahydrofuran suspension (2.5 liters) of 60 wt.%. dispersion of sodium hydride in oil (221 g) in tetrahydrofuran (2.5 liters). After the addition was complete, the latter reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 18 hours. The reaction mixture was cooled to -10 ° C and the above salt of 3-bromopropanoic acid was added via gavage over 3 hours. The reaction mixture was heated at 50 ° C for 5 hours, then cooled and poured onto water (8 liters) then basified to pH 9.3 with aqueous sodium bicarbonate. This mixture was washed with dichloromethane (5 x 2 liters) and the aqueous layer was acidified to pH 1.0 with concentrated hydrochloric acid. This aqueous solution was extracted with dichloromethane (4 x 2.5 liters) and the combined organic layers were combined, the organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The oil was triturated with hexane (1.5L) to give the title compound as a cream solid (1155.3g) which was used further without further purification. TLC R f = 0.42 (silica, methanol: dichloromethane 1: 9, by volume). LRMS m / z = 316 (m + NH 4 ) + .

Ή-NMR (CDC13): δ=2,15-2,8 (m, 6H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.15-2.8 (m, 6H), 5.1-5.25 (m, 2H), 5.55-5.7 (m, 1H), 7 , 2-7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 2H) ppm.

Przepis 151Rule 151

2-(3,4-Dichlorofenylo)pent-4-enonitryl2- (3,4-Dichlorophenyl) pent-4-enenitrile

W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (800 g, 4,3 mola) w cykloheksanie (16 litrów) dodano ostrożnie wodnego roztworu wodorotWhile stirring at room temperature, an aqueous solution of hydrogen chloride was carefully added to a solution of 3,4-dichlorophenylacetonitrile (800 g, 4.3 mol) in cyclohexane (16 liters).

180180

183 180 lenku sodowego (1600 g wodorotlenku sodowego w 8 litrach wody). To ostrożne dodawanie spowodowało podniesienie się temperatury mieszaniny reakcyjnej do 50°C. Po dodaniu bromku allitu (572 g, 1,1 równoważnika molowego) i chlorowodorku tetra-n-butylamoniowego (40 g, 0,03 równoważnika molowego), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1 godzinę. Fazę wodną usunięto, a warstwę organiczna przemyto wodą (10 litrów). Fazę organiczną przesączono przez złoże żelu krzemionkowego (1 kg) pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego jako przesącz otrzymano żółty roztwór. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (960 g) o czystości 70%, którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,71 (krzemionka, eter dietylowy:heksan, 1:1, objętościowo). LRMS m/z = 226 (m)+.183 180 sodium oxide (1600 g sodium hydroxide in 8 liters of water). This careful addition raised the temperature of the reaction mixture to 50 ° C. After allithium bromide (572 g, 1.1 mol eq) and tetra-n-butylammonium hydrochloride (40 g, 0.03 mol eq) were added, the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. The aqueous phase was removed and the organic layer was washed with water (10 liters). The organic phase was filtered through a bed of silica gel (1 kg) under reduced pressure to give a yellow solution as the filtrate. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound as an oil (960 g) with a purity of 70% which was used further without further purification. TLC R f = 0.71 (silica, diethyl ether: hexane, 1: 1, by volume). LRMS m / z = 226 (m) + .

Ή-NMR (CDC13): 6 = 2,6-2,75 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): 6 = 2.6-2.75 (m, 2H), 3.85 (t, 1H), 5.1-5.25 (m, 2H), 5.7-5 , 9 (m, 1H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 2H) ppm.

Przepis 152Recipe 152

Metanosulfonian 1 -(t-butoksykarbonylo)-3 -(piperazyn-1 -ylo)azetydyny1- (t-butoxycarbonyl) -3 - (piperazin-1-yl) azetidine methanesulfonate

Piperazynę (149,2 g, 8 równoważników molowych) ogrzano do stopienia, a następnie dodano l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr. WO93/19059 (54,5 g, 217 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 115°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (5:95, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (51 g). LRMS m/z = 242 (m+l)+.Piperazine (149.2 g, 8 molar equivalents) was heated to melt and then 1- (t-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxyazetidine was added (see International Patent Application Publication No. WO93 / 19059 (54.5 g, 217 mmol). The reaction mixture was heated at 115 ° C for 24 hours. The reaction mixture was cooled and excess piperazine was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (5:95, v / v) to afford the title compound (51 g). LRMS m / z = 242 (m + 1) + .

'H-NMR (CDC13): δ = 1,4 (m, 9H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,1-3,25 (m, 5H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-3,95 (m, 2H), 4,6 (br.s,lH) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4 (m, 9H), 2.5-2.6 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 5H), 3.7- 3.8 (m, 2H), 3.9-3.95 (m, 2H), 4.6 (br. S, 1H) ppm.

Przepis 153Recipe 153

3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)-1 -(t-butoksykarbonylo)azetydyna3- (4-aminosulfonylpiperazin-1-yl) -1- (t-butoxycarbonyl) azetidine

Roztwór związku z przepisu 152 (50 g, 132,6 mmola) i sulfamidu (88 g, 6,9 równoważnika molowego) w 1,4-dioksanie (1300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 55 godziny. Roztwór ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono droga chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem: dichlorometanem (5:95, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (50 g).A solution of the compound of preparation 152 (50 g, 132.6 mmol) and sulfamide (88 g, 6.9 mol eq) in 1,4-dioxane (1300 ml) was heated to reflux for 55 hours. The solution was cooled and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (5:95, v / v) to give the title compound (50 g).

'H-NMR (CDC13): δ = 1,45 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,3 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,85-3,9 (m, 2H), 4,3 (br.s, 2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.45 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.25- 3.3 (m, 4H), 3.75-3.8 (m, 2H), 3.85-3.9 (m, 2H), 4.3 (br s, 2H) ppm.

Przepis 154Rule 154

Bistrifluorooctan 3-(4-aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydy3- (4-Aminosulfonylpiperazin-1-yl) azetides bistrifluoroacetate

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 153 (364 mg, 1,14 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano powoli kwasu tnfluorooctowego (3 ml, 35 równoważników molowych) i pozwolono by ta mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (3x10 ml). Otrzymany olej roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (379 mg), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania.Under nitrogen at 0 ° C, to a solution of the compound of preparation 153 (364 mg, 1.14 mmol) in dichloromethane (6 mL) was slowly added tnfluoroacetic acid (3 mL, 35 molar eq.) And the reaction mixture was allowed to warm to temperature. room for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotroped with dichloromethane (3 x 10 mL). The oil obtained was triturated with diethyl ether to give the title compound (379 mg) which was used further without further purification.

'H-NMR (CDC13): δ = 2,4-2,6 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,35-3,5 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 4H), 6,6-6,8 (m, 2H), 8,6-8,85 (m, 3H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.4-2.6 (m, 4H), 2.95-3.15 (m, 4H), 3.35-3.5 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 4H), 6.6-6.8 (m, 2H), 8.6-8.85 (m, 3H) ppm.

Przepis 155Recipe 155

1,1 Dicyklopropyloeten1.1 Dicyclopropylethene

W trakcie mieszania w atmosferze azotu do suspensji bromku metylotrifenylofosfoniowego (133,5 g, 3 równoważniki molowe) w dimetylosulfotlenku (200 ml) wkroplono roztwór t-butanolanu potasowego (42 g, 3 równoważniki molowe) w dimetylosulfotlenku (200 ml) w ciągu 15 minut. Dodano ketonu dicyklopropylowego (13,8 g, 0,125 mola) i roztwór ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Miesraninę reakcyjną wlano do 20% wag. wodnego roztworu chlorku sodowego (900 ml), a potem dodaWhile stirring under nitrogen, a solution of potassium t-butoxide (42 g, 3 molar eq.) In dimethylsulfoxide (200 ml) was added dropwise to a suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (133.5 g, 3 molar eq) in dimethyl sulfoxide (200 ml) over 15 minutes. . Dicyclopropyl ketone (13.8 g, 0.125 mol) was added and the solution was heated at 60 ° C for 1 hour and then stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into 20 wt.%. aq. sodium chloride solution (900 mL) then added

183 180183 180

181 no lodu (200 g). Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 litry) i organiczny ekstrakt przemyto wodą (2 x 1,5 litra), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, apozostałość wytrząsano z mieszaniną eteru dietylowego (50 ml) i heksanu (50 ml). Mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wytrząsano z mieszaniną heksanuzeteru dietylowego (50 ml, 9:1, objętościowo). Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek (4,5 g).181 ml of ice (200 g). The mixture was extracted with diethyl ether (2 liters) and the organic extract was washed with water (2 x 1.5 liters), dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure and the residue was shaken with a mixture of diethyl ether (50 ml) and hexane (50 ml). The mixture was filtered, the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure and the residue was shaken with hexane / diethyl ether (50 mL, 9: 1, v / v). The mixture was filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound (4.5 g).

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,55-0,7 (m, 8H), 1,3-1,45 (m, 2H), 4,6 (s, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.55-0.7 (m, 8H), 1.3-1.45 (m, 2H), 4.6 (s, 2H) ppm.

Przepis 156Recipe 156

2,2-Dicyklopropyloetanol2,2-Dicyclopropylethanol

W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 155 (1 g, 9,24 mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano 9-borabicyklo[3,3, l)nonanu (18,5 ml 0,5M roztworu w tetrahydrofuranei, 1 równoważnik molowy) i ten roztwór mieszano przez 18 godzin. Dodano wodorotlenku sodowego (3,08 ml 3M wodnego roztworu, 1 równoważnik molowy), apotem etanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano nadtlenku wodoru (3,14 ml 30% wag. wodnego roztworu, 3 równoważniki molowe). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml), fazę organicznąoddzielono i wysuszono jąnadbezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąeterem dietylowymrheksanem (2:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (160 mg).Under a nitrogen atmosphere, 9-borabicyclo [3.3.1) nonane (18.5 mL of 0.5M tetrahydrofurane solution, 1 eq.) Was added to a solution of the compound of preparation 155 (1 g, 9.24 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL). molar) and this solution was stirred for 18 hours. Sodium hydroxide (3.08 mL of a 3M aqueous solution, 1 molar equivalent) was added followed by ethanol (5 mL). The reaction mixture was cooled to 5 ° C and hydrogen peroxide (3.14 ml of a 30 wt% aqueous solution, 3 molar equivalents) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml), the organic phase was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and the solvent removed from the filtrate under reduced pressure to give an oil which was chromatographed on silica gel, eluting with diethyl ether hexane (2: 1, v / v) to give the title compound (160 mg).

Ή-NMR (CDC13): δ=0,1 -0,35 (m, 4H), 0,4-0,55 (m, 4H), 0,6-0,8 (m, 2H), 1,65 (t, 1H), 3,7 (t, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.1-0.35 (m, 4H), 0.4-0.55 (m, 4H), 0.6-0.8 (m, 2H), 1 , 65 (t, 1H), 3.7 (t, 2H) ppm.

Przepis 157Recipe 157

2-Metanosulfonyloksyetylocyklopropan2-Methanesulfonyloxyethylcyclopropane

Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 13 z tym wyjątkiem, że użyto 1,2 równoważnika molowego trietylaminy i 1,3 równoważnika molowego chlorku metanesulfonylu. LRMS m/z = 182 (m+NH4)+.The title compound was prepared by a similar procedure to that described in preparation 13 except that 1.2 molar equivalents of triethylamine and 1.3 molar equivalents of methanesulfonyl chloride were used. LRMS m / z = 182 (m + NH 4 ) + .

'H-NMR (CDC13): δ= 0,1 -0,15 (m, 2H), 0,5-0,55 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,25-4,3 (m, 2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.1-0.15 (m, 2H), 0.5-0.55 (m, 2H), 0.7-0.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 4.25-4.3 (m, 2H) ppm.

Przepis 158Recipe 158

2,2-Dicyklopropylo-1 -metanosulfonyloksyetan2,2-Dicyclopropyl-1-methanesulfonyloxyethane

W atmosferze azotu i 5°C do roztworu związku z przepisu 156 (1 g, 7,9 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano trietylaminy (1,32 ml, 1,2 równoważnika molowego), a następnie chlorku metanosulfonylu (0,67 ml, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organicznąoddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąeterem dietylowym.heksanem (2:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,5 g).Under nitrogen at 5 ° C, to a solution of preparation 156 (1 g, 7.9 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added triethylamine (1.32 mL, 1.2 molar eq) followed by methanesulfonyl chloride (0.1 67 ml, 1.1 molar equivalents) and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with diethylether.hexane (2: 1, v / v) to give the title compound (1.5 g).

Ή-NMR (CDC13): 6=0,1 -0,15 (m, 4H), 0,2-0,3 (m, 5H), 0,35-0,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 4,15 (d, 2H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): 6 = 0.1-0.15 (m, 4H), 0.2-0.3 (m, 5H), 0.35-0.4 (m, 2H), 3 . 0 (s, 3H), 4.15 (d, 2H) ppm.

Przepis 159Recipe 159

Chlorek N-metylosulfamoiluN-methylsulfamoyl chloride

W atmosferze azotu do roztworu chlorku sulfurylu (35,7 ml, 3 równoważniki molowe) w acetonittylu (30 ml) dodano chlorowodorku metylaminy (10 g, 148 mmoli), a następnie acetonitrylu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (20,51 g), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania.Under a nitrogen atmosphere, methylamine hydrochloride (10 g, 148 mmol) was added to a solution of sulfuryl chloride (35.7 mL, 3 molar equiv.) In acetonitrile (30 mL) followed by acetonitrile (30 mL). The reaction mixture was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give the title compound (20.51 g) which was used further without further purification.

182 183 180182 183 180

Ή-NMR (CDC13): δ= 3,0 (d, 3H), 5,7 (s,br.,lH) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.0 (d, 3H), 5.7 (s, br., 1H) ppm.

Przepisy 160 i 161Rules 160 and 161

Zestawione w poniższej tabeli związki wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 159 z użyciem chlorku sulfurylu i odpowiednich amin.The compounds listed in the following table were prepared in a similar manner to Preparation 159, using sulfuryl chloride and the appropriate amines.

183183

Analiza H-NMR_________ H-NMR analysis _________ ^•H-NMR (CDCI3):8= 2,9 (s,6H) ppm. H-NMR (CDCl 3):? = 2.9 (s, 6H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3):δ= 3,3-3,35 (m,4H), 3,8-3,85 (m, 4H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 3.3-3.35 (m, 4H), 3.8-3.85 (m, 4H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z 1 1 211 (m+l)+ 211 (m + 1) + ___________Związek_____ ___________Relationship_____ 0 CM i CM r 0 0 CM i CM r 0 0 CM i 0 0 0 CM and 0 0 Nr przypisu Footnote no 0 0 161 161

184184

183 180183 180

Przepis 162Recipe 162

6-Bromoheksanian t-butyluT-Butyl 6-bromhexanoate

W temperaturze -78°C do roztworu kwasu 6-bromoheksanowego (9 g, 0,046 mola) w dichlorometanie (50 ml) dodano dymiącego kwasu siarkowego (0,5 ml). Do tego roztworu wkroplono ciekły izobutylen (50 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę wlano do ochłodzonego lodem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Tę mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką (40 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju, którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,25 (krzemionka, metanol: dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 267,8 (m+18)+.To a solution of 6-bromohexanoic acid (9 g, 0.046 mol) in dichloromethane (50 ml) was added fuming sulfuric acid (0.5 ml) at -78 ° C. To this solution was added liquid isobutylene (50 mL) dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 hours. The mixture was poured into an ice cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution. This mixture was extracted with dichloromethane (2 x 40 ml) and the combined extracts washed with brine (40 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil which was used further without further purification. TLC R f = 0.25 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 267.8 (m + 18) + .

'H-NMR(CDC13):5= 1,3-1,45 (m, 11H), 1,45-1,6 (m,2H), 1,7-1,85 (m,2H),2,15 (t,2H), 3,35 (t, 2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.3-1.45 (m, 11H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.7-1.85 (m, 2H), 2 , 15 (t, 2H), 3.35 (t, 2H) ppm.

Przepis 163Rule 163

4-(2-Benzoksazolilo)piperydyna4- (2-Benzoxazolyl) piperidine

Mieszaninę 2-aminofenolu (20 g, 183 mmoli), kwasu izonipekotynowego (23,7 g, 1 równoważnik molowy) kwasu polifosforowego (50 ml) mieszano i ogrzewano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano ją na lód (400 g) i dodano stałego wodorotlenku sodowego (85 g) w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 8. Substancję stałą odsączono, przeprowadzono w stan suspensji w wodzie (500 ml) i przesączono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,5 g).A mixture of 2-aminophenol (20 g, 183 mmol), isonipecotinic acid (23.7 g, 1 molar equivalent) polyphosphoric acid (50 mL) was stirred and heated for 2 hours. The reaction mixture was cooled, poured onto ice (400 g) and solid sodium hydroxide (85 g) was added until the pH of the solution was 8. The solid was filtered, suspended in water (500 ml) and filtered. gave the title compound (4.5 g).

Drugi rzut tytułowego związku otrzymano drogą ekstrakcji powyższego przesączu dichlorometanem (4 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (9 g).A second crop of the title compound was obtained by extracting the filtrate from above with dichloromethane (4 x 200 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound (9 g).

iH-NMR(CDC13):5= 1,9-2,1 (m, 3H),2,15-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,5-7,55 (m, 1H), 7,7-7,75 (m, 1H) ppm. and H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.9-2.1 (m, 3H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 3H), 7.3-7.35 (m, 2H), 7.5-7.55 (m, 1H), 7.7-7.75 (m, 1H ) ppm.

Przepis 164 l-Benzylo-4-(t-butoksykarbonylamino)piperydynaRecipe 164 l-Benzyl-4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine

W temperaturze 0°C do roztworu 4-amino-l-benzylopiperydyny (10 g, 53 mmola) w dichlorometanie (200 ml) dodano diwęglanu di-t-butylu (12,6 g, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną przemyto 2% wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i roztwór przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano beżową substancję stałą, którą oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem (95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (13,1 g). TLC Rf = 0,3 (dichlorometan:metanol, 95:5, objętościowo).To a 0 ° C solution of 4-amino-1-benzylpiperidine (10 g, 53 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added di-t-butyl dicarbonate (12.6 g, 1.1 molar eq.) And the mixture was stirred for a room temperature for 16 hours. The crude reaction mixture was washed with 2 wt.%. aqueous sodium bicarbonate (300 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solution was filtered. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give a beige solid which was purified by chromatography on a silica gel column eluting with dichloromethane: methanol (95: 5, v / v) to give the title compound (13.1 g) . TLC R f = 0.3 (dichloromethane: methanol, 95: 5, by volume).

’Η-NMR (CDC13): δ = 1,35-1,5 (m, 11H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,75-2,8 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 3H), 4,4 (s,br.,lH), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.35-1.5 (m, 11H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.75-2.8 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 3H), 4.4 (s, br., 1H), 7.2-7.3 (m, 5H) ppm.

Przepis 165Recipe 165

4-(t-Butoksykarbonyloamino)piperydyna4- (t-Butoxycarbonylamino) piperidine

Do roztworu związku z przepisu 164(13,1 g, 45,1 mmola) w etanolu (135 ml) dodano 10% wag. Pd/C (0,6 g) i tę mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) przez 16 godzin. Po upływie tego czasu dodano jeszcze 0,6 g katalizatora i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) jeszcze przez 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez środek ułatwiający sączenie na bazie celulozy, a potem przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą roztarto z eterem dietylowym (50 ml), przesączono, a otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (8,1 g).To a solution of the compound of preparation 164 (13.1 g, 45.1 mmol) in ethanol (135 ml) was added 10 wt. Pd / C (0.6 g) and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at a pressure of 414 kPa (60 pounds / inch 2) for 16 hours. After this time was further added 0.6 g of catalyst was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at a pressure of 414 kPa (60 pounds / inch 2) for another 72 hours. The reaction mixture was filtered through a cellulose-based filter aid, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid. The solid was triturated with diethyl ether (50 mL), filtered and the resulting solid was dried under reduced pressure to give the title compound (8.1 g).

183 180183 180

185185

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,15-1,3 (m, 2H), 1,35-1,5 (m, 10H), 1,9-1,95 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5 (s,br.,lH), 4,4 (s,br., lH)ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.15-1.3 (m, 2H), 1.35-1.5 (m, 10H), 1.9-1.95 (m, 2H), 2 , 6-2.7 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.5 (s, br., 1H), 4.4 (s, br., 1H) ppm.

Przepis 166 l-Benzyloksykarbonylo-4-hydroksypiperydynaRecipe 166 l-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu 4-hydroksypiperydyny (4,2 g, 41 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) dodano powoli chloromrówczanu benzylu (7,7 ml, 1,3 równoważnika molowego), a następnie trietylaminy (6,94 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 50 ml) i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:20, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (9,24 g). TLC Rf= 0,68 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:10, objętościowo). LRMS m/z = 236 (m+l)+.Under nitrogen at 0 ° C, to a solution of 4-hydroxypiperidine (4.2 g, 41 mmol) in dichloromethane (50 mL) was slowly added benzyl chloroformate (7.7 mL, 1.3 molar eq.) Followed by triethylamine (6. 94 ml, 1.2 molar equivalents). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution (2 x 50 ml) and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with methanol: dichloromethane (1:20, v / v) to give the title compound (9.24 g). TLC R f = 0.68 (silica, methanol: dichloromethane, 1:10, by volume). LRMS m / z = 236 (m + 1) + .

‘H-NMR (CDC13): δ= 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,35 (s, 5H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.35-1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.1- 3.2 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (s, 5H) ppm.

Przepis 167 l-Benzyloksykarbonylo-(4-t-butoksy)piperydynaRecipe 167 l-Benzyloxycarbonyl- (4-t-butoxy) piperidine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 166 (9,24 g) w cykloheksanie:dichlorometanie (120 ml, 3:1, objętościowo) dodano trichloroacetoimidanu t-butylu (14,1 ml, 2 równoważniki molowe) i eteru trifluorku boru (0,8 ml, 0,16 równoważnika molowego). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w octanie etylu (50 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono je nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a potem przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem.dichlorometanem (3:97, objętościowo), a następnie drugi raz oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:5, objętościowo). Otrzymany tytułowy związek (9 g). TLC Rf= 0,56 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:20, objętościowo). LRMS m/z = 292 (m+l)+.Under nitrogen at 0 ° C, t-butyl trichloroacetoimidate (14.1 mL, 2 molar eq.) And ether were added to a solution of the compound of recipe 166 (9.24 g) in cyclohexane: dichloromethane (120 mL, 3: 1, v / v). boron trifluoride (0.8 mL, 0.16 molar equiv). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 48 hours. The solvent was removed from the reaction mixture by evaporation under reduced pressure. The reaction mixture was taken up in ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (30 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered, and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (3:97, v / v) then purified a second time by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol: dichloromethane (1: 5, v / v). The title compound obtained (9 g). TLC R f = 0.56 (silica, methanol dichloromethane 1:20 by volume). LRMS m / z = 292 (m + 1) + .

'H-NMR (CDC13): δ= 1,2 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,65-1,8 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,4 (s, 5H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.2 (s, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.65-1.8 (m, 2H), 3.1- 3.25 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.4 (s, 5H) ppm.

Przepis 168Recipe 168

4-(t-Butoksy)piperydyna4- (t-Butoxy) piperidine

Związek z przepisu 167 (8,41 g, 28,8 mmola) rozpuszczono w etanolu (100 ml) i dodano 10% wag. Pd/C (0,34 g). W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) tę mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją stężonym wodnym roztworem amoniaku:metanolem:dichlorometanem (1:10:89, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,48 g). TLC Rf = 0,23 (krzemionka, stężony wodny roztwór amoniaku:metanol:dichlorometan 1:10:89, objętościowo). LRMS m/z =158 (m+)+.The compound of preparation 167 (8.41 g, 28.8 mmol) was dissolved in ethanol (100 ml) and 10 wt.% Was added. Pd / C (0.34 g). In an atmosphere of hydrogen at 414 kPa (60 pounds / inch 2) and this mixture was stirred for 24 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The resulting oil was purified by chromatography on a silica gel column eluting with concentrated aqueous ammonia: methanol: dichloromethane (1:10:89, v / v) to give the title compound (2.48 g). TLC R f = 0.23 (silica, concentrated aqueous ammonia: methanol: dichloromethane 1:10:89, v / v). LRMS m / z = 158 (m +) + .

Przepis 169Recipe 169

-(t-Butoksykarbonylo)-3-( 1 -piperazynylo)azetydyna- (t-Butoxycarbonyl) -3- (1-piperazinyl) azetidine

Piperazynę (23,69 g, 8 równoważników molowych) stopiono i dodano l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydynę (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr. WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu i temperaturze 120°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąmetanolem:dichlorometanem (od 1:19 doPiperazine (23.69 g, 8 molar equivalents) was melted and 1- (t-butoxycarbonyl) -3-methanesulfonyloxyazetidine (see International Patent Application Publication No. WO93 / 19059) (8.64 g, 34.4 mmol) was added. The mixture was heated under nitrogen at 120 ° C for 15 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and excess piperazine was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, gradient elution with methanol: dichloromethane (1:19 to

186186

183 180183 180

1:4, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (6,32 g). LRMS m/z - 242 (m+l)+.1: 4, v / v) to give the title compound (6.32 g). LRMS m / z - 242 (m + 1) + .

Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 1,35 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 5H), 3,2-4,2 (m, br.,5H) ppm.Ή-NMR (d 6 -DMSO): δ = 1.35 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 5H), 3.2 -4.2 (m, br., 5H) ppm.

Przepis 170Recipe 170

-(t-Butoksykarbonylo)-3-(4-metylosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyna- (t-Butoxycarbonyl) -3- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) azetidine

Do roztworu związku z przepisu 169 (8,06 g, 21,3 mmola) w dichlorometanie (160 ml) dodano trietylaminy (13,4 ml). Ten roztwór w atmosferze azotu ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 30 minut chlorek metanosulfonylu (5,25 ml, 7,77 g, 3 równoważniki molowe). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 2,5 godziny, a następnie całość mieszano jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 x 50 ml) i solanką (2 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją stężonym wodnym roztworem amoniaku:metanolem:dichlorometanem (1:10:89, objętościowo). Produkt z tego etapu chromatografii poddano ponownie chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją metanolem:octanem etylu (1:10, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,9 g). TLC Rf = 0,6 (krzemionka, stężony wodny roztwór amoniaku:metanol:dichlorometan, 1:10:89 objętościowo). LRMS m/z = 320 (m+l)+.To a solution of the compound of preparation 169 (8.06 g, 21.3 mmol) in dichloromethane (160 ml) was added triethylamine (13.4 ml). This solution was cooled to 0 ° C under nitrogen atmosphere. Methanesulfonyl chloride (5.25 ml, 7.77 g, 3 molar equivalents) was added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2.5 hours and then stirred for an additional 18 hours. The reaction mixture was washed with water (3 x 50 ml) and brine (2 x 30 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with concentrated aqueous ammonia: methanol: dichloromethane (1:10:89, v / v). The product from this chromatographic step was rechromatographed on silica gel eluting with methanol: ethyl acetate (1:10, v / v) to give the title compound (0.9 g). TLC R f = 0.6 (silica, concentrated aqueous ammonia: methanol: dichloromethane, 1:10:89 by volume). LRMS m / z = 320 (m + 1) + .

’Η-NMR (CDC13): δ = l,4(s,9H),2,45(t,4H),3,8(s,3H),3,l-3,2(m, 1H),3,2-3,3 (m,4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H) ppm.'Η-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4 (s, 9H), 2.45 (t, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H) , 3.2-3.3 (m, 4H), 3.75-3.8 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H) ppm.

Przepis 171Recipe 171

-(4-Benzoilopiperazyn-1 -ylo)-1 -(t-butoksykarbonylo)-azetydyna- (4-Benzoylpiperazin-1-yl) -1 - (t-butoxycarbonyl) azetidine

W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przepisu 169 (3,3 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano trietylaminy (4,06 ml) i chlorku benzoilu (2,30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 x 100 ml) i solanką (3 x 100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzmionkowym z elucją octanem etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,3 g).To a solution of the compound of preparation 169 (3.3 g) in dichloromethane (70 mL) under nitrogen atmosphere and room temperature, triethylamine (4.06 mL) and benzoyl chloride (2.30 mL) were added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was washed with water (3 x 100 ml) and brine (3 x 100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with ethyl acetate to give the title compound (2.3 g).

Przepis 172Recipe 172

-(t-Butoksykarbonylo)-3 -(4-mety lokarbamoilopiperazyn-1 -ylo)azetydyna- (t-Butoxycarbonyl) -3 - (4-methyllocarbamoyl-piperazin-1-yl) azetidine

Do roztworu związku z przepisu 169 (3,3 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano izocyjanianu metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Po tym czasie dichlorometan usunięto drogą przepuszczania pęcherzyków azotu przez ten roztwór. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie (100 ml) i przemyto 10% wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml), a potem solanką (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem (95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,8 g). LRMS m/z = 299 (m+l)+.Methyl isocyanate was added to a solution of the compound of preparation 169 (3.3 g) in dichloromethane (70 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. At this time, the dichloromethane was removed by bubbling nitrogen through the solution. The residue was taken up in dichloromethane (100 ml) and washed with 10 wt.%. aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml) followed by brine (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (95: 5, v / v) to give the title compound (1.8 g). LRMS m / z = 299 (m + 1) + .

’Η-NMR (CDC13(: δ= 1,40 (s, 9H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,8-2,85 (m, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,35-3,4 (m, 4H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,9-3,95 (m, 2H), 4,4 (s, br., 1H) ppm.'Η-NMR (CDCl 3 (: δ = 1.40 (s, 9H), 2.25-2.35 (m, 4H), 2.8-2.85 (m, 3H), 3.0- 3.1 (m, 1H), 3.35-3.4 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.9-3.95 (m, 2H), 4. 4 (s, br., 1H) ppm.

Przepis 173Recipe 173

-(t-Butoksykarbonylo)-3-(4-metyloaminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyna- (t-Butoxycarbonyl) -3- (4-methylaminosulfonylpiperazin-1-yl) azetidine

W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 169 (500 mg, 2,07 mmola) w acetonitrylu (5 ml) dodano trietylaminy (0,43 ml, 1,5 równoważnika molowego). Wkroplono roztwór związku z przepisu 159 (295 mg, 1,1 równoważnika molowego) w acetonitrylu (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, z rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto ją solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono iTo a solution of preparation 169 (500 mg, 2.07 mmol) in acetonitrile (5 mL) under nitrogen atmosphere, triethylamine (0.43 mL, 1.5 molar eq.) Was added. A solution of the compound of preparation 159 (295 mg, 1.1 molar eq) in acetonitrile (2 mL) was added dropwise and the reaction mixture was heated at 90 ° C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated and washed with brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and

187 rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (374 mg). TLC Rf = 0,73 (krzemionka, metanol: dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 335 (m+l)+.The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with methanol: dichloromethane (1:19, v / v) to give the title compound (374mg). TLC R f = 0.73 (silica, methanol: dichloromethane, 1: 9, by volume). LRMS m / z = 335 (m + 1) + .

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,4 (s, 9H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,7-2,75 (m, 3H), 3,1-3,15 (m, 1H), 3,25-3,3 (m, 4H), 3,75-3,9 (m, 4H), 4,15-4,2 (m, 1H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4 (s, 9H), 2.4-2.45 (m, 4H), 2.7-2.75 (m, 3H), 3.1-3 , 15 (m, 1H), 3.25-3.3 (m, 4H), 3.75-3.9 (m, 4H), 4.15-4.2 (m, 1H) ppm.

Przepisy 174-175Regulations 174-175

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze (CH^COCOThe compounds of the general formula (CH2COCO

wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 173 z użyciem tej samej piperazyny jako związku wyjściowego razem z odpowiednimi chlorkami sulfamoilu (patrz przepisy 160 i 161).prepared by a similar procedure to recipe 173 using the same piperazine starting material together with the appropriate sulfamoyl chlorides (see recipes 160 and 161).

188188

183 180183 180

Xf1 Xf1 CM । CM। m m cm r- cm r- 1 1 to this X cn cn X cn cn cn - cn - cn l cn l . m cn . m cn r*4 *► r * 4 * ► UJ Ή ' UJ Ή ' OJ - -- OJ - - — cn to - cn it cn to cn it z with m m m i oo m and o 1 1 m1 * 'm 1 * ' «i «Η ** «I« Η ** κ κ ' o ' about ' g 'g <—i W * <—I W * i cn ~ and cn ~ <e <e II ko oo ' m · II ko oo 'm u « CO - m u «CO - m N N ·· fi cn fi ·· fi cn fi .. — co · .. - What · •H • H — to ' g - it's' g cn cn a cn cn a cn-Mł cn Q< cn-Mł cn Q < Λ Λ rH in 1 rH in 1 r-4 1 P. r-4 1 P. ja I O co m — What m - O g CM O g CM Q - ' to Q - 'this Q ' — Q '- U cm cn 's· U cm cn's O cn to Oh cn it — m co - m what ' ' g '' g Ό1 *.Ό 1 *. ci — — ci - - Ci--β Ci - β § K to § K is S CM to - S CM is - 2 Η ΙΠ 2 Η ΙΠ Z 1 Ή iD With 1 Ή iD i - cn i - cn i » cn and »cn to g g ' to g g ' to - β - to - β - <-4 — co <-4 - what h w — cn h w - cn + + + + N N g g + + g g β β ω ω x^· x ^ «Μ* «Μ * l l cn cn rH rH cn cn cn cn cn cn CM CM □? □? 1 1 1 1 o about z CM with CM z with CM CM o about CM CM Ci f You f s z\s from \ O ABOUT X 1 X 1 9 9 o T about T. 3 3 w in -H -H & & Ό1 Ό 1 m m N N £*»· £ * »· f··*. f ·· *. M M. V-^V - ^ £1. £ 1. M M. Z WITH

183 180183 180

189189

Przepis 176Recipe 176

-(t-Butoksykarbonylo)-3-(4-metyloksypiperydyn-1 -ylo)-azetyna- (t-Butoxycarbonyl) -3- (4-methyloxypiperidin-1-yl) azetine

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 71 (1 g, 4,12 mmola) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano w dwóch porcjach 60% wag. wodorku sodowego (dyspersja w oleju) (0,198 mg, 1,2 równoważnika molowego). Po 30 minutach mieszania dodano jodku metylu (0,282 ml, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octanem etylu (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolemidichlorometanem (3:97, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,84 g). TLC Rf=0,2 (krzemionka, metanohdichlorometan, 3:97, objętościowo).Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C, to a solution of the compound of preparation 71 (1 g, 4.12 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL) was added 60 wt.% In two portions. sodium hydride (dispersion in oil) (0.198 mg, 1.2 molar equiv.). After stirring for 30 minutes, methyl iodide (0.282 mL, 1.1 molar eq.) Was added and the mixture was stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give an oil. The crude product was purified by chromatography on a silica gel column eluting with methanol-dichloromethane (3:97, v / v) to give the title compound as a colorless oil (0.84 g). TLC R f = 0.2 (silica, methanol: 3:97, v / v).

Ή-NMR (CDC13): δ = 1,4 (m, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.4 (m, 9H), 1.55-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2 , 15 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.75-3.8 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), ppm.

Przepisy 177 i 178Rules 177 and 178

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze (CH^COCOThe compounds of the general formula (CH2COCO

wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 176 z użyciem tego samego piperydynolu jako związku wyjściowego i w zależności od potrzeby jodku etylu lub jodku n-propylu jako środka alkilującego.prepared by a similar method to preparation 176 using the same piperidinol as starting material and as needed ethyl iodide or n-propyl iodide as alkylating agent.

190190

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis iH-NMR (CDCI3):δ=1,2 (t,3H), 1,4 (s,9H), 1,55-1,7 (m,2H), 1,81,95 (m,2H), 1,95-2,1 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 3,0-3,1 (m;1H), 3,3-3,4 (m,1H), 3,5 (q,2H), 3,75-3,8 (m,2H), 3,9-3,95 (m,2H) ppm. iH-NMR (CDCl3): δ = 1.2 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.55-1.7 (m, 2H), 1.81.95 (m, 2H) , 1.95-2.1 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.0-3.1 (m; 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.5 (q, 2H), 3.75-3.8 (m, 2H), 3.9-3.95 (m, 2H) ppm. 1 1 LRMS m/z LRMS m / z 1 1 299,2 (m+l)+ 299.2 (m + 1) + OJ Pi 1 χ 1 OJ Pi 1 χ 1 r 0 □r 0 r 0 □ r 0 o* U? 0 n? 0 T o * U? 0 n? 0 T. Nr przypisu Footnote no 177 177 178 178

191191

Przepis 179Recipe 179

Bistrifluorooctan 3-(4-benzoilopiperazyn-l-ylo)azetydyny3- (4-Benzoylpiperazin-1-yl) azetidine bistrifluoroacetate

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 171 (2,3 g) w dichlorometanie (18 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto ostrożnie drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (3 x 20 ml). Otrzymany olej przemyto eterem dietylowym (3 x 20 ml). Dodano octanu etylu (50 ml) i wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (132 mg). Drugi rzut tytułowego związku (186 mg) otrzymano drogązatężenia przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten olej roztarto z eterem dietylowym i octanem etylu i otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0, 32 g).Under nitrogen atmosphere and 0 ° C, trifluoroacetic acid (9 ml) was added dropwise to a solution of the compound of preparation 171 (2.3 g) in dichloromethane (18 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed carefully by evaporation under reduced pressure and the residue was azeotroped with dichloromethane (3 x 20 ml). The resulting oil was washed with diethyl ether (3 x 20 ml). Ethyl acetate (50 ml) was added and the formed precipitate was filtered off and dried to give the title compound (132 mg). A second crop of the title compound (186 mg) was obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure to give an oil. The oil was triturated with diethyl ether and ethyl acetate and the resulting solid was filtered and dried to give the title compound (0.32 g).

lH-NMR (d6-DMSO): δ=2,3-2,45 (m, 4H), 3,3-3,7 (m, 5H), 3,8-4,05 (m, 5H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,65 (s, br., 1H) ppm. 1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ = 2.3-2.45 (m, 4H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.8-4.05 (m, 5H ), 7.3-7.4 (m, 5H), 8.65 (s, br., 1H) ppm.

Przepis 180Recipe 180

Dichlorowodorek 3-(4-metoksykarbonylopiperydyn-1 -ylo)-azetydyny3- (4-Methoxycarbonylpiperidin-1-yl) azetidine dihydrochloride

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 105 (7,5 g, 19,81 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano chloromrówczanua-chloroetylu (2,6 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Dodano metanolu (150 ml) i węglanu potasowego (8,2 g, 3 równoważniki molowe) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zakwaszono do wartości pH 3 metanolowym roztworem chlorowodoru. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem dietylowym (3 x 100 ml), a następnie roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą odsączono i otrzymano tytułowy związek (5,1 g). LRMS m/z = 199 (m+l)+.Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C, to a solution of the compound of preparation 105 (7.5 g, 19.81 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added a-chloroethyl chloroformate (2.6 mL, 1.2 molar eq.) And the reaction was warmed to warm. to room temperature within 1 hour. Methanol (150 ml) and potassium carbonate (8.2 g, 3 molar equiv.) Were added and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was acidified to pH 3 with methanolic hydrogen chloride solution. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether (3 x 100 ml) and then triturated with diethyl ether to give a solid which was filtered off to give the title compound (5.1 g). LRMS m / z = 199 (m + 1) + .

Przepis 181Rule 181

Bistrifluorooctan 3-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-l -ylo)azetydyny3- (4-t-Butoxycarbonylaminopiperidin-1-yl) azetidine bistrifluoroacetate

W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 106 (6,8 g, 16,1 mmola) w dichlorometanie (70 ml) dodano chloromrówczanua-chloroetylu (1,91 ml, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (80 ml) i dodano węglanu potasowego (4,9 g, 2,2 równoważnika molowego). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zakwaszono do wartości pH 5 przez wkroplenie kwasu tnfluorooctowego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żywicę, którą roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci surowego produktu, którego użyto dalej bezpośrednio.A-chloroethyl chloroformate (1.91 ml, 1.1 molar eq.) Was added to a solution of the compound of preparation 106 (6.8 g, 16.1 mmol) in dichloromethane (70 ml) under a nitrogen atmosphere at 0 ° C and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. At this time, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (80 ml) and potassium carbonate (4.9 g, 2.2 molar equivalents) was added. The mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was acidified to pH 5 by dropwise addition of tnfluoroacetic acid. The solvent was removed under reduced pressure to give a gum which was triturated with diethyl ether to give a solid. This solid was filtered off and dried under reduced pressure to yield the title compound as a crude product which was used further directly.

Przepis 182 (S)-5 -(3,4-Dichlorofeny lo)-1 -(4,4-difluorocykloheksy lometylo)-5 -(1,3 -dioksolan-2-ylometylo)-2-piperydonRecipe 182 (S) -5 - (3,4-Dichlorophenyl) -1 - (4,4-difluorocyclohexylmethyl) -5 - (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) -2-piperidone

W trakcie mieszania w atmosferze azotu do mieszaniny dimetylosulfotlenku (50 ml) i wodorotlenku potasowego (2,1 g) dodano w temperaturze pokojowej roztworu związku z przykładu 123(b) (3 g, 9,1 mmola) w dimetylosulfotlenku (50 ml), a następnie związku z przepisu 11 (3,1 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wody (300 ml) i solanki (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąocWhile stirring under nitrogen, a solution of the compound of Example 123 (b) (3 g, 9.1 mmol) in dimethyl sulfoxide (50 ml) was added to a mixture of dimethyl sulfoxide (50 ml) and potassium hydroxide (2.1 g) at room temperature. followed by recipe 11 (3.1 g) and stirred at room temperature for 16 hours. Water (300 ml) and brine (300 ml) were added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 300 ml). The combined organic extracts were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate by evaporation under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of 0 ° C

192192

183 180 tanem etylu:heksanem (od 1:1 do 7:3 do 4:1 do czystego octanu etylu) i otrzymano tytułowy związek (3,3 g). LRMS m/z = 462 (m+l)+.With ethyl acetate: hexane (from 1: 1 to 7: 3 to 4: 1 to pure ethyl acetate) to give the title compound (3.3 g). LRMS m / z = 462 (m + 1) + .

Ή-NMR (CDC13): δ= 1,3-1,45 (m, 2H), 1,6-1,95 (m, 6H), 2,1-2,2 (m, 6H), 2,4-2,55 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 3H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,3-4,35 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.Ή-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.3-1.45 (m, 2H), 1.6-1.95 (m, 6H), 2.1-2.2 (m, 6H), 2 , 4-2.55 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 3H) , 3.85-3.95 (m, 2H), 4.3-4.35 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H) ppm.

Przepisy 183 -186Rules 183-186

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

Cl (* centrum asymetrii) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 182 z użyciem odpowiedniego piperydonu (patrz przykład 123(b) iprzepis 193) oraz odpowiednich mesylanów jako związków wyjściowych dla przepisów 183 i 184 i odpowiednich bromków jako związków wyjściowych dla przepisów 185 i 186.Cl (* asymmetric center) was prepared in a similar manner to recipe 182 using the appropriate piperidone (see example 123 (b) and recipe 193) and the corresponding mesylates as starting materials for recipes 183 and 184 and the corresponding bromides as starting materials for recipes 185 and 186.

183 180183 180

193193

Analiza ^H-NMR 1 H-NMR analysis ^-H-NMR (CDCI3):δ=Ο, 1-0,15 1H-NMR (CDCl 3): δ = Ο, 1-0.15 1 co 0 κ CM 3 m 0 1 m Ό» O K CM β 1 co 0 κ CM 3 m 0 1 m Ό » ABOUT K CM β 0,75(m,lH), 1,5-1,6 (m,2H), 1,9- 0.75 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.9- 1,95 (m, 1H), 2,1-2,2 (m,4H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 4H), 2,35-2,5 (m,1H), 3,3-3,4 (m,lH), 2.35-2.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3,5-3,6 (m,lH), 3,65-3,75 3.5-3.6 (m, 1H), 3.65-3.75 1 m en •Μ» K CM σ» 1 m co n K β 1 month • Μ » K CM σ » 1 m every n K β 4,4 (m,1H), 7,1-7,45 (m, 3H) ppm. 4.4 (m, 1H), 7.1-7.45 (m, 3H) ppm. !h-NMR (CDCI3):δ=0,1-0,25 1 h-NMR (CDCl 3): δ = 0.1-0.25 (m,4H), 0,35-0,55 (m,4H), 0,6- (m, 4H), 0.35-0.55 (m, 4H), 0.6- 0,7 (m,3H), 1,9-2,5 (m,6H), 0.7 (m, 3H), 1.9-2.5 (m, 6H), O’ Γ- m rcn <n — 1 M LO rH lO - fi cn — «. TT M <-1 1 - m β m CM cn —. 1 M co r> g en -- ABOUT' Γ- m rcn <n - 1 M LO rH 10 - fi cn - «. TT M <-1 1 - m β m CM cn -. 1 M co r> g en - (m,3H) ppm. (m, 3H) ppm. N N + + 'e ω 'e ω (m+1 (m + 1 (m+1 (m + 1 398 398 438 438 4-> 4-> 1 1 1 1 H H. Pd South 1 3? O o— 1 3? ABOUT about- >—o > —O a m a m s N H (X s N H (X 1831 183 1 1841 184 1 Nr No.

194194

183 180183 180

Analiza ^-H-NMR ____ ^ -H-NMR analysis ____ l-H-NMR (CDCI3):5=1,3-1,4 (m, 2H), 1,4 (s,9H), 1,55-1,7 (m,5H), 2,02,5 (m,6H), 3,2-3,3 (m,lH), 3,43,6 (m,2H), 3,7-3,8 (m,3H), 3,853,95 (m,2H), 4,3-4,4 (m,2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d,lH), 7,4 (d, 1H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3):? = 1.3-1.4 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.55-1.7 (m, 5H), 2.02.5 ( m, 6H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.43.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.853.95 (m, 2H) , 4.3-4.4 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H) ppm. l-H-NMR (CDCI3) :5=0,3-0,4 (m,2H), 0,55-0,65 (m,2H), 1,05-1,15 (m,1H), 1,9-1,95 (m,1H), 2,0-2,25 (m,4H), 2,35-2,45 (m,lH), 3,153,2 (m,1H), 3,5-3,55 (m,2H), 3,65-3,75 (m,2H), 3,9-4,0 (m,3H), 4,35-4,4 (m,lH), 7,2-7,5 (m,3H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.3-0.4 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1, 9-1.95 (m, 1H), 2.0-2.25 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.153.2 (m, 1H), 3.5- 3.55 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 3H), 4.35-4.4 (m, 1H), 7. 2-7.5 (m, 3H) ppm. LRMS m/z LRMS m / z + £ 0 0 ir> + £ 0 0 ir> 1 1 T.t. M.p. 1 1 t vol n 0 0 d4 0 ? 0 3? O 1n 0 0 d 4 0? 0 3? AT 1 t 0— vol 0— Nr przypisu Footnote no 1851 185 1 1862 186 2

183 180183 180

195195

LEGENDALEGEND

1. Wytworzono enancjomer (S).1. The (S) enantiomer was prepared.

2. Wytworzono enancjomer (R).2. The (R) enantiomer was prepared.

Przepis 187Recipe 187

5(S)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-formylometylo-2(lH)-piperydon5 (S) -5- (3,4-Dichlorophenyl) -5-formylmethyl-2 (1H) -piperidone

W atmosferze azotu roztwór związku z przykładu 123(b) (280 mg, 0,85 mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml) i 5N wodnego roztworu kwasu solnego (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (283 mg), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,26 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:9, objętościowo).Under a nitrogen atmosphere, a solution of the compound of Example 123 (b) (280 mg, 0.85 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) and 5N aqueous hydrochloric acid (3 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate (20 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml). The organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure to give the title compound (283 mg) which was used further without further purification. TLC R f = 0.26 (silica, methane: dichloromethane, 1: 9, by volume).

Przepisy 188-191Regulations 188-191

Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorzeCompounds of the general formula listed in the table below

(* centrum asymetrii) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 187 z użyciem odpowiedniego dioksolanów jako związków wyjściowych (patrz przepisy 183 do 186).(* asymmetric center) was prepared in a similar manner to recipe 187 using the appropriate dioxolanes as starting materials (see recipes 183 to 186).

196196

183 180183 180

i 1 a iH m N -H m 5 and 1 a and H. m N -H m 5 1 1 1H-NMR (CDCI3):δ=0,1-0,25 (m,4H), 0,35-0,5 (m,4H), 0,550,7 (m,3H), 2,1-2,3 (m,3H), 2,35-2,5 (m,lH), 2,7-2,75 (m, 1H), 2,9-2,95 (m,1H), 3,153,25 (m, 1H), 3,6-3,9 (m,3H), 7,1-7,45 (m,3H), 9.5 (m,lH) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 0.1-0.25 (m, 4H), 0.35-0.5 (m, 4H), 0.550.7 (m, 3H), 2.1-2 , 3 (m, 3H), 2.35-2.5 (m, 1H), 2.7-2.75 (m, 1H), 2.9-2.95 (m, 1H), 3.153.25 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 7.1-7.45 (m, 3H), 9.5 (m, 1H) ppm. LRMSm/z LRMSm / z 354 (m+l)+ 354 (m + l) + 1 1 T.t. M.p. 1 1 1 1 Y -toto Y -toto Nr przypisu Footnote no co 00 rH every 00 rH 1892'4 189 2 ' 4

183 180183 180

197197

2H), 2H), *K te * K. these K CN K. CN w rH in rH i IT) O and IT) O 1 1 Analiza XH-NMR X H-NMR analysis XH-NMR (CDCI3):δ=1,3-1,4 (m, X H-NMR (CDCl 3): δ = 1.3-1.4 (m, te in r-4 1 tD in •k te σι to Km* O* these in r-4 1 tD in • k te σι to Km * ABOUT* 2,1-2,25 (m,5H), 2,3-2,45 2.1-2.25 (m, 5H), 2.3-2.45 (m,lH), 2,7 (d,lH), 2,95 (d, (m, 1H), 2.7 (d, 1H), 2.95 (d, 3,2-3,35 (m,lH), 3,4-3,6 (m, 3.2-3.35 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, w vH 3 m 0 K 5 3 in en in vH 3 m 0 K. 5 3 in en (d,lH), 7,4 (d,lH), 9.45 (s, (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 9.45 (s, ppm. ppm. XH-NMR (CDCI3):δ=0, 25-0, 35 X H-NMR (CDCl 3): δ = 0.25-0.35 (m,2H), 0,55-0, 65 (m,2H) , 1, (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 2H), 1.0 te £ m CN CN 1 tn CN K E: these £ m CN CN 1 CN K. E: 2,35-2,5 (m,lH), 2,65-2,75 2.35-2.5 (m, 1H), 2.65-2.75 (m,1H), 2,95-3,05 (m,1H), 3, (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3. 3,2 (m,lH), 3,45-3,6 (m,2H) , 3.2 (m, 1H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3,95-4,0 (m,lH), 7,2-7,45 3.95-4.0 (m, 1H), 7.2-7.45 (m,3H), 9.5 (s,lH) ppm. (m, 3H), 9.5 (s, 1H) ppm. N N + + (ux) (ux) LRMS LRMS 456 456 1 1 4-» 4- » 1 1 1 1 EH EH K K. CO r 0 0 0 0 ? 0 3? 0 1 WHAT r 0 0 0 0? 0 3? 0 1 1 o—<| 1 o— <| przypisu footnote 'O' 0 σι 'O' 0 σι 1913 191 3 Nr No.

198198

183 180183 180

LEGENDALEGEND

1. Produkt był zanieczyszczony około 35% wyjściowego związku dioksolanowego (według spektrogramu ’H-NMR).1. The product was contaminated with about 35% of the starting dioxolane compound (by H-NMR spectrogram).

2. Produkt był zanieczyszczony około 6% wyjściowego związku dioksolanowego (według spektrogramu 'H-NMR).2. The product was contaminated with about 6% of the starting dioxolane compound (by1 H-NMR spectrogram).

3. Wytworzono enancjomer (R).3. The (R) enantiomer was prepared.

4. Wytworzono enancjomer (S).4. The (S) enantiomer was prepared.

Przepis 192Recipe 192

Kwas 4(R)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(l ,3-dioksolan-2-ylo)pentan-l -owy4 (R) -4-Cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) -5- (1,3-dioxolan-2-yl) pentan-1-acid

Przesącz otrzymany z krystalizacji frakcyjnej soli (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy kwasu 4(R)- i 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenyl)-5-(l,3-dioksolan-2-yl)pentan-l-owego (patrz przykład 123(a)) odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (800 g). Tę substancję stałą rozpuszczono w ketonie metylowoetylowym (3 litry) i wodzie (300 ml) drogą ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano jeszcze ketonu metylowoetylowego (1 litr) i mieszaninę ochłodzono. Dodano czyste kryształy żądanego związku. Krystalizacja nie wystąpiła. Objętość roztworu zmniejszonego zatem do połowy drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę odstawiono na 72 godziny, w wyniku czego otrzymano substancję stałą którą odsączono i przemyto ketonem metylowoetylowym (2 x 200 ml). Tę białą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C w ciągu 3 godzin, a następnie rozpuszczono ją w ketonie metylowoetylowym (1,5 litra) i wodzie (165 ml). Ten roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Dodano ketonu metylowoetylowego (700 ml) i mieszaninę ponownie zaszczepiono żądanym związkiem i odstawiono ją na 56 godzin. Otrzymaną substancje stałą odsączono i przemyto ketonem metylowoetylowym (2 x 100 ml), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano sól (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy i tytułowego związku (133 g). HPLC (Ultron ES-OVM kolumna, faza ruchoma = 0,0IM KH2PO4, bufor o pH 6,6:acetonitryl, 92:8, objętościowo, szybkość przepływu = 1 ml/minutę) wykazała obecność soli o czystości enancjomerycznej 98,4%.The filtrate obtained from the fractional crystallization of the salt of (S) - (-) - α-methylbenzylamine of 4 (R) - and 4 (S) -4-cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) -5- (1,3- dioxolan-2-yl) pentane-1-ium (see example 123 (a)) was evaporated to dryness under reduced pressure to give a solid (800 g). This solid was dissolved in methyl ethyl ketone (3 liters) and water (300 ml) by heating to reflux. More methyl ethyl ketone (1 L) was added and the mixture was cooled. Pure crystals of the desired compound were added. Crystallization did not occur. The volume of the solution is thus halved by evaporation under reduced pressure. The mixture was allowed to stand for 72 hours to give a solid which was filtered off and washed with methyl ethyl ketone (2 x 200 ml). This white solid was dried in vacuo at 35 ° C for 3 hours and then dissolved in methyl ethyl ketone (1.5 liters) and water (165 ml). This solution was heated to reflux for 1 hour. Methyl ethyl ketone (700 ml) was added and the mixture was re-seeded with the desired compound and allowed to stand for 56 hours. The resulting solid was filtered and washed with methyl ethyl ketone (2 x 100 ml) then dried in vacuo at 35 ° C for 4 hours to obtain the (S) - (-) - α-methylbenzylamine salt of the title compound (133 g). HPLC (Ultron ES-OVM column, mobile phase = 0.0 IM KH 2 PO 4 , pH 6.6 buffer: acetonitrile, 92: 8, v / v, flow rate = 1 ml / min) showed the presence of 98 enantiomerically pure salt. 4%.

Tę sól przeprowadzono w tytułowy związek sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 123(a) dla jego enancjomeru.This salt was converted into the title compound in a similar manner to Example 123 (a) for its enantiomer.

'H-NMR (CDC13): δ=2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, br., 1H, kwas) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.05-2.35 (m, 4H), 2.4-2.65 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.25-7.55 (m, 3H), 9.9 (s, br., 1H, acid) ppm.

Przepis 193Recipe 193

5(R.)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylometylo)-2(lH)-piperydon5 (R) - 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) -2 (1H) -piperidone

Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 123 (b) z tym wyjątkiem, że jako związku wyjściowego użyto związku z przykładu 192.The title compound was prepared in a similar manner to Example 123 (b) except that Example 192 was used as a starting compound.

'H-NMR (CDC13): δ= 1,85-1,95 (m 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,15 (s, br., 1H), 7,2-7,45 (m, 3H)ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.85-1.95 (m, 1H), 2.0-2.25 (m, 4H), 2.35-2.4 (m, 1H), 3 , 45-3.55 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 3H), 4.35-4.4 (m, 1H) , 6.15 (s, br., 1H), 7.2-7.45 (m, 3H) ppm.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 70 copies

Cena 6,00 zł.Price PLN 6.00.

Claims (20)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Nowe pochodne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze1. New (azetidin-1-ylalkyl) lactam derivatives with the general formula w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub piiydylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil, atom chlorowca, C]-C4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-CpC^aUdl i grupę -SC^N^CfC^-alkirh; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3R4, imidazol lub grupę o wzorzewherein R is C] -C 6 -alkyl substituted with C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl, the phenyl being optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C] -C 4 -alkyl, halogen, C ] -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alkanoyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkanoyl, and -SO 4 -N 4 C 6 -C 6 -alkanoyl; and C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONH (C 3 -C 7 -cycloalkyl) -, -NR 3 R 4 , imidazole or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CpC^j-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C) -C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza C,-C4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), ĆH(CrC4-alkoksyl), CHNH(C1-C4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O)p, NH, N(CrC4-alkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(CrC4-alkil), NSO2NH(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkil), NCON(C rC4-alkil)2 lub NCO^ -C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.R 3 and R 4 independently represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted with hydroxy or C 1 -C 4 -alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or C) -C 4 -alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; X is C1 -C4-alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH) CH (-C 4 -alkoxy), C H NH (C 1 -C 4 alkyl), CHN (C r C 4 -alkyl) 2, CHNR 5 SO 2 (C r C alkyl 4 ), O, S (O) p , NH, N (C 1 C 4 -alkyl), NSO 2 (C 1 C 4 -alkyl), NSO 2 NH 2 , NSO 2 NH (C 1 C 4 -alkyl), NSO 2 NH (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NCONH 2 , NCONH (C 1 -C 4 -alkyl), NCON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or NCO 2 -C 4 -alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza C|-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykłoalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym C3-C7-cykloalkilem jest ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze2. A compound according to claim 1 wherein R is C | -C 6 -alkyl substituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or pyridyl, wherein C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of C r C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONH (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają CpC^alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub C]-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub C2-C5-alknoiloksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CH(C]-C4-alkoksyl), CHNH(CrC4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O)p, NH, N(CrC4-alkil), NSO2(CrC4-ałkil), NSO2NH2, NSO2NH(CrC4-alkil), NSO2NH(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkil), NCON(CrC4-alkil)2 lub NCO/Cj-C^alkU); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; poznaczą 0,1 lub 2; a X, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.R 3 and R 4 independently represent C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or C] -C4-alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydroxy or C2-C5-alkanoyloxy; W is methylene, CH (OH), CH (C] -C4 alkoxy), C H NH (C4 alkyl), CHN (CrC4-alkyl) 2, CHNR 5 SO 2 (C r C 4 alkyl), O, S ( O) p , NH, N (C r C 4 -alkyl), NSO 2 (C r C 4 -alkyl), NSO 2 NH 2 , NSO 2 NH (C r C 4 -alkyl), NSO 2 NH (C r C 4 -alkyl) 2 , NCONH 2 , NCONH (C 1 -C 4 -alkyl), NCON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or NCO / C 1 -C 4 alkU); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; will mark 0,1 or 2; and X, X 1 and X 2 are as defined above. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza Ci-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Cj-C4-alkil i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CrC4-alkilu, atomu chlorowca, CrC4-alkoksylu, fenylu, C2-C5-alkanoilu, fluoro-C]-C4-alkilu i grupy -SO2N(CrC4-alkil)2 lub pirydylem; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub chloru; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3R4, imidazol lub grupę o wzorze3. The compound of claim 1 2, wherein R is Ci-6 alkyl substituted with C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of Cj-C4 alkyl and fluoro, phenyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected among C 1 -C 4 -alkyl, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alkanoyl, fluoro-C] -C 4 -alkyl and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 or pyridyl; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 fluoro or chloro; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONH (C 3 -C 7 -cycloalkyl) -, -NR 3 R 4 , imidazole or a group of formula lubor 0)0) R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i C! -C4-alkil podstawiony hydroksylem lub metoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub metyl; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub acetoksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NCONH2, NCONHCH3 lub NCO2C(CH3)3, n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen, ap oznacza 0,1 lub 2; a X, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of methyl and C! -C4-alkyl substituted with hydroxy or methoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or methyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydroxy or acetoxy; W is methylene, CH (OH), CHOCH3, CHOCH 2 CH 3 , CHO (CH 2 ) 2 CH 3 , CHOC (CH 3 ) 3 , O, S (O) p , NH, NCH 3 , NSO 2 CH 3 , NSO 2 NH 2 , NSO 2 NHCH 3 , NSO 2 N (CH 3 ) 2 , NCONH 2 , NCONHCH 3 or NCO 2 C (CH 3 ) 3 , n is 1 or 2 when W is not methylene, n is 0 or 1 when W is methylene and p is 0.1 or 2; and X, X 1 and X 2 are as defined above. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1 - 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, trifluorometyl, acetyl, -SO2N(CH3)2 i fenyl lub pirydynelem, a R1, R2, X, X1 i X2 mają znaczenie podane w zastrz. 3.4. The compound of claim 1 3 wherein R is C y C 6 -alkyl substituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 1 - 2 substituents selected from the group consisting of methyl and fluoro, phenyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, fluorine, chlorine, methoxy, trifluoromethyl, acetyl, -SO 2 N (CH 3 ) 2 and phenyl or pyridinel, and R 1 , R 2 , X, X 1 and X 2 are as defined in claim 3. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R oznacza cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-metylocykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, benzyl, 2-metylobenzyl, 3-metylobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-trifluorometylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 3-acetylobenzyl, 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)benzyl, 4-fenylobenzyl, 1-fenyloetyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl lub 4-pirydynylometyl; R1 oznacza fenyl, 3,4-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl, R2 5. The compound according to p. 4, wherein R is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methylcyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 1-cyclohexylethyl, 2-cyclohexylethyl, 4-methylenzylmethyl, 4-methylenzylmethyl, 4-methylenzylmethyl methylbenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 3,5-di (trifluoromethyl) benzyl, 3-acetylbenzyl, 3- (N, N-dimethylsulfamoyl) benzyl, 4-phenylbenzyl, 1 -phenylethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl or 4-pyridinylmethyl; R 1 is phenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl or 3,4-dichlorophenyl, R 2 183 180 oznacza N-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoil, N-cykloheksylokarbamoil, grupę N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową grupę N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-metyloaminową grupę N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową imidazol-l-il, 3-hydroksypirolidyn-l-yl, piperydyn-l-yl, 2,6-dimetylopiperydyn-l-yl, 3-hydrpoksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-metoksypiperydyn-l-yl, 4-etoksypiperydyn-l-yl, 4-(n-propoksy)piperydyn-l-yl, 4-(t-butoksy)piperydyn-l-yl, 4-metanosulfonamidopiperydyn-l-yl, grupę morfolinową grupę homomorfolinową grupę tiomorfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową grupę 1,1-dioksotiomerfolinową piperazyn-1-y 1, 4-metylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-dimetyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-kfflbamoilopipera2yn-l-yi, 4-N-metylokaibanoilopipera2yn-l-yl, 4-acetylopiperazyn-l-yl, 4-(t-butoksykarbonylo)piperazyn-l-yl, pirolidyn-l-ylokartmyl, piperaydyn-l-ylokaibonyl, grupę 3-oksomorfolinową 3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl lub 3-acetyloksy-8-azabicyklo[3.2.1 ]-okt-8-yl, X oznacza etylen lub propylen; aX' i X2 mająwyżej podane znaczenie.183 180 is N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl, N-cyclohexylcarbamoyl, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino group N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylamino group N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino imidazol-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 2,6-dimethylpiperidin-1-yl, 3-hydroxypiperidin-1-yl, 4-hydroxypiperidines -1-yl, 4-methoxypiperidin-1-yl, 4-ethoxypiperidin-1-yl, 4- (n-propoxy) piperidin-1-yl, 4- (t-butoxy) piperidin-1-yl, 4-methanesulfonamidopiperidine -1-yl, morpholino homomorpholino group thiomorpholino group, 1-oxothiomorpholino group 1,1-dioxothiomerpholino group piperazin-1 -y 1,4-methylpiperazin-1-yl, 4-methanesulfonylpiperazin-1-yl, 4-aminosulfonylpiperazin-1 -yl, 4-methylaminosulfonylpiperazin-l-yl, 4-dimethylaminosulfonylpiperazin-l-yl, 4-kfflbamoylpiperazin-l-yi, 4-N-methylcarbanoylpiperazin-l-yl, 4-acetylpiperazin-l-yl, 4- (t- butoxycarbonyl) piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-ylcartmyl, piperayidin-1-ylokaibonyl, 3-oxomorpholino group ą 3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl or 3-acetyloxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, X is ethylene or propylene; aX 'and X 2 are as defined above. 6. Związek według zastrz.5, w którym R oznacza cyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, cykloheksylometyl, 4,4-difluorocyklloheksylometyl, cykloheptylometyl lub benzyl; R1 oznacza 3,4-difluorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl; R2 oznacza 4-hydroksypiperydyn-l-yl, grupę morfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl lub 4-oksopiperadyn-l-yl; X oznacza etylen; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie; a X1 ma wyżej podane znaczenie.6. A compound according to claim 5, wherein R is cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclylhexylmethyl, cycloheptylmethyl or benzyl; R 1 is 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, or 3,4-dichlorophenyl; R 2 is 4-hydroxypiperidin-1-yl, morpholino, 1-oxothiomorpholino 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-methanesulfonylpiperazin-1-yl, 4-methylaminosulfonylpiperazin-1-yl or 4-oxopiperadin-1-yl; X is ethylene; X 2 is a direct bond; and X 1 is as defined above. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym X oznacza -CH2CH2-, przy czym w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego występuje stereochemiczna konfiguracja S.7. The compound of claim 1 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6, wherein X is -CH 2 CH 2 -, wherein the point of attachment of the X and R 1 to the lactam ring is the stereochemical configuration S 8. Związek według zastrz. 1, w którym (i) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;8. The compound of claim 1 1, wherein (i) R is cyclopropylmethyl, R1 is 3,4-dichlorophenyl, R2 is morpholino X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; (ii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2-, a XI oznacza wiązanie bezpośrednie;(ii) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is -CH 2 CH 2 - and XI is a direct bond; (iii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-oksopiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; a także dowolne takie związki o stereochemii S w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z tych związków.(iii) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-oxopiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; and any such compound with the stereochemistry S at the connection point X and R 1 to the lactam ring, as well as pharmaceutically acceptable salts of any of these compounds. 9. Nowe związki pośrednie:9. New intermediates: (a) związek o ogólnym wzorze II rL (C0-C3-alkileno) CHO(a) a compound of general formula II &lt; R &gt; L (C 0 -C 3 -alkylene) CHO RR O (II) w którym R oznacza C ] -C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 2 atomami fluoru lub fenylem; a R1 oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca;O (II) wherein R is C] -C 6 -alkyl substituted with C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 2 fluoro or phenyl; and R 1 is phenyl substituted with 1 or 2 halogen atoms; (b) związek o ogólnym wzorze III(b) a compound of general formula III (III)(III) 183 180 w którym X oznacza C]-C4-alkilen, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, R2 oznacza grupę morfolinową, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;Wherein X is C] -C 4 -alkylene, R 1 is phenyl substituted with 2 halogens, R 2 is morpholino, and X 1 is a direct bond; (c) związek o ogólnym wzorze IV(c) a compound of general formula IV O (IV) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony fenylem, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza Cj-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze / \ —X2-N\ w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4; a Z4 oznacza -COO(CrC4-alkil);O (IV) where R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with phenyl, R 1 is phenyl substituted with 2 halogen atoms; X is Ci-C4 alkylene; X 1 is a direct bond; R 10 is a group of the formula (1 -X 2 -N 1) where X 2 is a direct bond; W A is NZ 4 ; and Z 4 is -COO (C 1 -C 4 -alkyl); (d) związek o ogólnym wzorze V(d) a compound of general formula V O (V) w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony fenylem, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza ĆrC4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; a Z5 oznacza grupę -C(O)CrC4-alkil.O (V) where R is C] -C 6 -alkyl substituted with phenyl, R 1 is phenyl substituted with 2 halogens; X is CrC4-alkylene; X 1 is a direct bond; and Z 5 is -C (O) C 1 -C 4 -alkyl. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancje czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera pochodną (azetydyn-1 -yloalkilo)laktamu o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-C]-C4-alkil i grupę -SO2N(C1-C4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil), -NH3R4, imidazolil lub grupę o wzorze10. A pharmaceutical composition comprising an active substance and a pharmaceutically acceptable carrier and / or auxiliary substances, characterized in that the substance czynnązawiera derivative (azetidin-1--yloalkilo) a lactam of general formula I wherein R is C y C 6 -alkyl substituted by C 3- C 7 -cycloalkyl, phenyl or pyridyl, where phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 - alkanoyl, fluoro-C] -C 4 -alkyl, and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ; and C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C] -C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONH (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NH 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C^C^alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C]-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHNH(C]-C4-alkil), CHN(C]-C4-alkil)2, CHNR5SO2(Ct-C4-alkil), O, S(O) NH, N(Cj-C4-alkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(C1-C4-alkil), NSO2N(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkil), NCON(CrC4-alkil)2 lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.R 3 and R 4 independently represent hydrogen or Ci-C4-alkyl optionally substituted by hydroxy or C ^ C ^ alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or C] -C4-alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; X is C1-C4-alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH), CH (C 1 -C 4 -alkoxy), CHNH (C] -C 4 -alkyl), CHN (C] -C 4 -alkyl) 2 , CHNR 5 SO 2 (C 1 -C 4 alkyl), O, S (O) NH, N (Ci-C4 alkyl), NSO 2 (C r C 4 alkyl), NSO 2 NH 2, NSO 2 NH (C 1 -C 4 -alkyl) , NSO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NCONH 2 , NCONH (C 1 -C 4 -alkyl), NCON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or NCO 2 (C 1 -C 4 -alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 11. Nowe pochodne (azetyden-l-yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze11. New (azetidin-1-ylalkyl) lactam derivatives with the general formula 0 (I) w którym R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COOH, COO(Ci-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil, fenyl i pirydyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CpC^alkil, atom chlorowca, C]-C4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-CrC4-alkil i grupę -SO2N(CrC4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze 0 (I) wherein R is C 1 -C 6 alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of -COOH, COO (C 1 -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl and pyridyl, wherein phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 alkanoyl, fluoro-C 1 -C 4 alkyl, and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ; and C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ct-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub CrC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru CrC4-alkil lub C3-C7-cykloalkilo-CrC4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; R9 oznacza -NR5R6, -NR5COR5, -NR5(SO2-CrC4-alkil) lub -NR5COO(CrC4-alkil); X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHR9, O, S(O)p, NR5, N(C3-C7-cyklaoalkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cyklaoalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-CrC4-alkil i grupę SO2N(CrC4-alkil)2, a C3-C7-cykloalkilR 3 and R 4 independently represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted with hydroxyl or C 1 -C 4 alkoxy; R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, optionally substituted with 3 fluoro atoms, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; R 9 is -NR 5 R 6, -NR 5 COR 5, -NR 5 (SO 2 C r C 4 alkyl) or -NR 5 COO (CrC4-alkyl); X is C1-C4-alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH) CH (-C 4 alkoxy), CHCO 2 H, CHCO 2 (C r C 4 alkyl), CH (benzoxazol-2-yl), CHR 9, O, S (O) p, NR 5 , N (C3-C 7 -cyclaoalkyl), NSO 2 (C r- C 4 -alkyl), NSO 2 NR 5 R 6 , NSO2 (morpholino), NCONR 5 R 6 , NCOR 5 , NCO (phenyl) or NCO2 (C r C 4 alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; with the exception of compounds of general formula I where R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with C 3 -C 7 -cyclaoalkyl, phenyl or pyridyl, phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 - alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alkanoyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl and SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , and C 3 -C 7- cycloalkyl 183 180 jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze183 180 is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C] -C 4 -alkyl and fluorine; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONH (C 3 -C 7 -cycloalkyl) -, -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza C]-C4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(Ci-C4-alkoksyl), CHNH(C]-C4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O), NH, N(CrC4-alkil), NSO2(C,-C4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(Ci-C4-alkil), NSO2N(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkiI), NCON(CrC4-alkil)2 lub ŃCO2(Ci-C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.R 3 and R 4 independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; X is C] -C4-alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH), CH (C 1 -C 4 -alkoxy), CHNH (C 1 -C 4 -alkyl), CHN (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , CHNR 5 SO 2 (C 1 -C 4 - alkyl), O, S (O), NH, N (C 1 -C 4 -alkyl), NSO 2 (C 1 -C 4 -alkyl), NSO 2 NH 2 , NSO 2 NH (C 1 -C 4 -alkyl) , NSO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NCONH 2 , NCONH (C 1 -C 4 -alkyl), NCON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or NCO 2 (C 1 -C 4 -alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C i -C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub piiydylem; przy czym C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Ci-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze12. The compound of claim 1 Is C] -C 6 -alkyl substituted with -COOH, -COO (C 1 -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl; wherein C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają C]-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub C!-C4-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru lub C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CH(C]-C4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2-C]-C4-alkil), CHNR5COO(CrC4-alkil), O, S(O)p, NR5, NSO2(Cl-C4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(mordolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(C1-C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; a X, X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie.R 3 and R 4 independently represent C] -C4-alkyl optionally substituted with hydroxy or C] -C4-alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 3 fluoro or C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; W is methylene, CH (OH), CH (C] -C4-alkoxy), CHCO2H, CHCO2 (C1 -C4-alkyl), CH (benzoxazol-2-yl), CHNR 5 R 6 , CHNR 5 COR 5 , CHNR 5 ( SO2-C] -C 4 alkyl), CHNR 5 COO (CrC4-alkyl), O, S (O) p, NR5, NSO2 (Cl-C4 alkyl), NSO 2 NR 5 R 6, NSO2 ( mordolino), NCONR 5 R 6 , NCOR 5 , NCO (phenyl) or NCO 2 (C 1 -C 4 -alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; and X, X 1 and X 2 are as defined above. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C]-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C rC4-alkil i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród C । -C4-alkilu, atomu chlorowca, C]-C4-alkoksylu, fenylu, C2-C5-alkanoilu, fluoro-C|-C4-alkilu i grupy -SO2N(C!-C4-alkil)2 lub pirydylem; Rl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub chloru; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze13. The compound of claim 1 Is C 1 -C 6 alkyl substituted with -COOH, -COO (C] -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro, phenyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from C। -C 4 -alkyl, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alkanoyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 or pyridyl; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 fluoro or chloro; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i CrC4-alkil podstawiony hydroksylem lub metoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub cyklopropylometyl; R7 oznacza H, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub acetoksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(benzoksazol-2-il), CHNH2, CHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3,0, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3s NSO2N(CH3)2, NSO2(morfolino), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenyl) lub NCO2C(CH3)3, n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; a p oznacza 0,1 lub 2, a X, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of methyl and C 1 -C 4 alkyl substituted with hydroxy or methoxy; R 5 and R 6 are independently hydrogen, methyl, trifluoromethyl, or cyclopropylmethyl; R 7 is H, hydroxy or phenyl; R 8 is hydroxy or acetoxy; W is methylene, CH (OH), CHOCH3, CHOCH 2 CH 3 , CHO (CH2) 2 CH 3 , CHC (CH 3 ) 3 , CHCO 2 H, CHCO 2 CH 3 , CHCO 2 CH 2 CH 3 , CH (benzoxazole -2-yl), CHNH 2 , CHNHCH 2 (cyclopropyl), CHNHCOCH 3 , CHNHSO 2 CH 3 , CHNHCO 2 C (CH 3 ) 3 , 0, S (O) p , NH, NCH 3 , NCH 2 (cyclopropyl) , NSO 2 CH 3 , NSO 2 NH 2 , NSO 2 NHCH 3s NSO 2 N (CH 3 ) 2 , NSO 2 (morpholino), NCONH 2 , NCONHCH 3 , NCOCH 3 , NCOCF 3 , NCO (phenyl) or NCO 2 C (CH 3 ) 3 , n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; and p is 0, 1 or 2 and X, X 1 and X 2 are as defined above. 14. Związek według zastrz. 13, w którym R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C]-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1 - 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl i atom fluoru, fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, trifluorometyl, acetyl, -SO2N(CH3)2 i fenyl lub pirydynylem, a R1, R2, X, X1 i X2 maja znaczenie podane w zastrz. 13.14. The compound of claim 1 13 wherein R is C-C6 alkyl substituted by -COOH, -COO (C] -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted with 1 - 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and fluorine , phenyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, fluoro, chloro, methoxy, trifluoromethyl, acetyl, -SO 2 N (CH 3 ) 2, and phenyl or pyridinyl, and R 1 , R 2 , X, X 1 and X 2 are as defined in claim 13. 15. Związek według zastrz. 14, w którym R oznacza 5-karboksypentyl, 5-t-butoksykarbonylopentyl, cyklopropylometyl, dicyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-metylocykloheksylometyl, 4,4-diflurocykloheksylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, benzyl, 2-metylobenzyl, 3-metylobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-trifluorometylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 3-acetylobenzyl, 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)benzyl, 4-fenylobenzyl, 1-fenyloetyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl lub 4-pirydynylometyl; R1 oznacza fenyl, 3,4-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl; R2 oznacza N-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoil, N-cykloheksylokarbamoil, grupę N- (2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, grupę N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-metyloaminową grupę N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową, imidazol-l-yl, 3-hydroksypirolidyn-l-yl, piperydyn-l-yl, 2,6-dimetylopiperydyn-l-yl, 3-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-metoksypiperydyn-l-yl, 4-etoksypiperydyn-l-yl, 4-(n-propoksy)piperydyn-l-yl, 4-(t-butoksy) piperydyn-l-yl, 4-karboksypiperydyn-1 -yl, 4-metoksykarbonylopiperydyn-1 -yl, 4-etoksykarbonylopiperydyn-1 -yl, 4-(benzoksazol-2-ilo)piperydyn-1 -yl, 4-aminopiperydyn-1 -yl, 4-cyklopropylometyloaminopiperydyn-1 -yl, 4-acetyloamidopiperydyn-1 -yl, 4-metanosulfonamidopiperydyn-1 -yl, 4- (t-butoksykarbonyloamino)piperydyn-l-yl, grupę morfolinową, grupę 2-fenylomorfolinową, grupę homorfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową, grupę 1,1-dioksotiomorfolinową, piperazyn-1-y 1, 4-metylopiperazyn-l-yl, 4-cyklopropylometylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metylo- aminosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-dimetyloaminosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-morfolinosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-karbamoilopiperazyn-l-yl, 4-N-metylokarbamoilopiperazyn-l-yl, 4-acetylopiperazyn-l-yl, 4-trifluoroacetylopiperazyn-l-yl, 4-benzoilopiperazyn-l-yl, 4-(t-butoksykarbonylo)piperazyn-l-yl, pirolidyn-l-ylokarbonyl, piperydyn-l-ylokarbonyl, grupę 3-oksomorfoli-15. The compound of claim 1 14, wherein R is 5-carboxypentyl, 5-t-butoxycarbonylopentyl, cyclopropylmethyl, dicyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methylcyclohexylmethyl, 4,4-diflurocyclohexylmethyl, 2-cyclopropyl-dicetyl, 2-cyclopropyl-dicetyl 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 3,5-di (trifluoromethyl) benzyl acetylbenzyl, 3- (N, N-dimethylsulfamoyl) benzyl, 4-phenylbenzyl, 1-phenylethyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl or 4-pyridinylmethyl; R 1 is phenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or 3,4-dichlorophenyl; R 2 is N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl, N-cyclohexylcarbamoyl, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino group, N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylamino group N - (2-methoxyethyl) -N-methylamino, imidazol-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 2,6-dimethylpiperidin-1-yl, 3-hydroxypiperidin-1-yl, 4 -hydroxypiperidin-l-yl, 4-methoxypiperidin-l-yl, 4-ethoxypiperidin-l-yl, 4- (n-propoxy) piperidin-l-yl, 4- (t-butoxy) piperidin-l-yl, 4 -carboxypiperidin-1-yl, 4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl, 4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl, 4- (benzoxazol-2-yl) piperidin-1-yl, 4-aminopiperidin-1-yl, 4-cyclopropylmethylaminopiperidine- 1 -yl, 4-acetylamidopiperidin-1-yl, 4-methanesulfonamidopiperidin-1-yl, 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidin-1-yl, morpholino, 2-phenylmorpholino, homorpholino, thiomorpholino, 1- oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazin-1-y 1,4-methylpiperazin-1-yl, 4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl, 4-m ethanesulfonylpiperazin-1-yl, 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-methylaminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-dimethylaminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-morpholinesulfonylpiperazin-1-yl, 4-carbamoylpiperazin-1-yl, 4- N-methylcarbamoyl-piperazin-l-yl, 4-acetylpiperazin-l-yl, 4-trifluoroacetylpiperazin-l-yl, 4-benzoylpiperazin-l-yl, 4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-l-yl, pyrrolidin-l-ylcarbonyl , piperidin-1-ylcarbonyl, 3-oxomorphol- group 183 180 nową, 3-hydroksy-8-azabicyklo [3.2.1]okt-8-yl lub 3-acetyloksy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl, X oznacza etylen lub propylen; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO, a X1 ma wyżej podane znaczenie.183 180 new, 3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl or 3-acetyloxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl, X is ethylene or propylene; X 2 is a direct bond or CO and X 1 is as defined above. 16. Związek według zastrz. 15, w którym R oznacza cyklopropylornety 1, dicyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, cykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, cykloheptylometyl lub benzyl; R1 oznacza 3,4-difluorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl; R2 oznacza 4-aminopiperydyn-l-yl, 4-karboksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, grupę morfolinową grupę 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-morfolinosulfonylopiperazyn-l-yl lub 4-oksopiperydyn-l-yl; X oznacza etylen; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie; a X1 ma wyżej podane znaczenie.16. The compound of claim 1 The compound of claim 15, wherein R is cyclopropylmethyl, dicyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2,2-dicyclopropylethyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl or benzyl; R 1 is 3,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl, or 3,4-dichlorophenyl; R 2 is 4-aminopiperidin-1-yl, 4-carboxypiperidin-1-yl, 4-hydroxypiperidin-1-yl, morpholino 1-oxothiomorpholino 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-methanesulfonylpiperazin-1-yl, 4 -methylaminosulfonylpiperazin-1-yl, 4-morpholinesulfonylpiperazin-1-yl or 4-oxopiperidin-1-yl; X is ethylene; X 2 is a direct bond; and X 1 is as defined above. 17. Związek według zastrz. 11 albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 16, w którym X oznacza -CH2CH2-, przy czym w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego występuje stereochemiczna konfiguracja S.17. The compound of claim 1 11 or 12, or 13, or 14, or 15, or 16, wherein X is -CH 2 CH 2 -, wherein the stereochemical configuration of S is present at the point of attachment of X and R 1 to the lactam ring. 18. Związek według zastrz. 11, w którym (i) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R* oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-amino-piperydyn-lyl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;18. The compound of claim 1 11, wherein (i) R is 4,4-difluorocykloheksylometyl, R is 3,4-dichlorophenyl, R2 is 4-amino-piperidin-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond ; (ii) R oznacza cyklopropylometyl, R* oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(ii) R is cyclopropylmethyl, R * is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-aminosulfonylpiperazin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; (iii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-hydroksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(iii) R is 4,4-difluorocyclohexylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-hydroxypiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; (iv) R oznacza 2-cyklopropyloetyl, R1 oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(iv) R is 2-cyclopropylethyl, R 1 is 3,4 dichlorophenyl, R 2 is morpholino, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; (v) R oznacza 2-cyklopropyloetyl, R* oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza 4-metanosulfonylopiperazyn- 1-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(v) R is 2-cyclopropylethyl, R * is 3,4 dichlorophenyl, R 2 is 4-methanesulfonylpiperazin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; (vi) R oznacza 2-cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; względnie (vii) R oznacza cykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;(vi) R is 2-cyclopropylmethyl, R 1 is 3,4-dichlorophenyl, R 2 is 4-carboxypiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; and (vii) R is cyclohexylmethyl, R 1 is 3,4 dichlorophenyl, R 2 is 4-carboxypiperidin-1-yl, X is -CH 2 CH 2 - and X 1 is a direct bond; a także dowolne takie związki o stereochemii S w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z tych związków.and any such compound with the stereochemistry S at the connection point X and R 1 to the lactam ring, as well as pharmaceutically acceptable salts of any of these compounds. 19. Nowe związki pośrednie:19. New intermediates: (a) związek o ogólnym wzorze II(a) a compound of general formula II OABOUT R1 R 1 (C0-C3-alkileno) CHO (II) w którym R oznacza C|-C6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COO(C]-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil ewentualnie podstawiony 2 atomami fluoru lub fenyl; a R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atoniami chlorowca; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze II, w którym R oznacza C^C^alkil podstawony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 2 atomami fluoru lub fenylem; a R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca;(C 0 -C 3 -alkylene) CHO (II) wherein R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of -COO (C] -C 4 -alkyl), C 3 -C 7 - cycloalkyl optionally substituted with 2 fluoro or phenyl; and R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen ations; with the exception of compounds of the general formula II wherein R is C ^ C ^ alkyl podstawony C 3 -C 7 -cycloalkyl optionally substituted by two fluorine atoms, or phenyl; and R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; (b) związek o ogólnym wzorze IV(b) a compound of general formula IV Ο (IV) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony fenylem lub C3-C7-cykloalkilem; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza Ci-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze ____Ο (IV) wherein R is C 1 -C 6 alkyl substituted by phenyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; R 1 is phenyl substituted with 2 halogens; X is Ci-4 alkylene; X 1 is a direct bond; R 10 is a group of formula ____ --x2—\w* w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4 lub CHNHZ4; a Z4 oznacza -COO(C । -C4-alkil) lub -SO2NH2 z wyj ątkiem związków o ogólnym wzorze IV, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony fenylem; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza CpGi-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze —x2-n V w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4; gdzie Z4 oznacza -COO(C,-C4-alkil).--x 2 - \ w * where X 2 is a direct bond; W A is NZ 4 or CHNHZ 4 ; and Z 4 is -COO (C 1 -C 4 -alkyl) or -SO 2 NH 2 , except for compounds of general formula IV in which R is C 1 -C 6 -alkyl substituted with phenyl; R 1 is phenyl substituted with 2 halogens; X is CpGi-alkylene; X 1 is a direct bond; R 10 is a group of the formula -x 2 -n V where X 2 is a direct bond; W A is NZ 4 ; where Z 4 is -COO (C 1 -C 4 -alkyl). 20. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną(azetydyn-l-yloalkilo)laktamu o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COOH, -COO(C!-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil, fenyl i pirydyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-C[-C4-alkil i grupę -SO2N(C1-C4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C i -C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze20. A pharmaceutical composition containing the active substance and a pharmaceutically acceptable carrier and / or auxiliaries, characterized in that the active substance is a (azetidin-1-ylalkyl) lactam derivative of the general formula I, in which R is a C 1 -C 6 -alkyl substituted 1 or 2 substituents selected from the group consisting of -COOH, -COO (C 1 -C 4 alkyl), C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl and pyridyl, where phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C r C 4 -alkyl, halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, C 2 -C 5 -alkanoyl, fluoro-C [-C 4 -alkyl and -SO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ; and C 3 -C 7 -cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , CONR 5 (C 3 -C 7 -cycloalkyl), -NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula Q lub R )Q or R) R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru C(-C4-alkil lub C3-C7-cykloalkilo- Ci-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; R9 oznacza -NR5R6, -NR5COR5, -NR5(SO2-C]-C4-alkil) lub -NR5COO(C!-C4-alkil); X oznacza C ] -C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO; WR 3 and R 4 independently represent hydrogen or Ci-C4-alkyl optionally substituted by hydroxy or Ci-C4-alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen, optionally substituted with 3 fluoro atoms C (-C 4 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5-alkanoyloxy; R 9 is -NR 5 R 6 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 (SO 2 -C] -C 4 -alkyl) or -NR 5 COO (C 1 -C 4 -alkyl); X is C] -C 4 -alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W 183 180 oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHR9, O, S(O) NR5, N(C3-C7-cykloalkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R , NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub pirydeylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ct-C4-alkil, atom chlorowca, Ci-C4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-C]-C4-alkil i grupę -SO2N(C]-C4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze183 180 is methylene, CH (OH), CH (C 1 -C 4 -alkoxy), CHCO 2 H, CHCO 2 (C 1 -C 4 -alkyl), CH (benzoxazol-2-yl), CHR 9 , O, S (O) NR 5 , N (C3-C7-cycloalkyl), NSO2 (C1 -C4-alkyl), NSO2NR 5 R 6 , NSO2 (morpholino), NCONR 5 R, NCOR 5 , NCO (phenyl) or NCO2 (C1 -C4-alkyl) ; n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; with the exception of compounds of general formula I in which R is C1-C6-alkyl substituted with C3-C7-cycloalkyl, phenyl or pyridyl, where phenyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C1-C4-alkyl, halogen, C1 -C4-alkoxy, phenyl, C2-C5-alkanoyl, fluoro-C] -C4-alkyl and -SO2N (C] -C4-alkyl) 2; and C3-C7-cycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C] -C4-alkyl and fluoro; R 1 is phenyl optionally substituted with 1 or 2 halogen atoms; R 2 is -CONR 3 R 4 , -CONH (C 3 -C 7 -cycloalkyl) -, NR 3 R 4 , imidazolyl or a group of formula R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub CrC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHNH(CrC4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O)p, NH, N(CrC4-alkil), NSO2(C1-C4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(CrC4-alkil), NSO2N(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(C1-C4-alkil),NCON(CI-C4-alkil)2lubNCO2(C1-C4-alkil); noznacza 1 lub2gdy Wma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.R 3 and R 4 independently represent hydrogen or Ci-C4-alkyl optionally substituted by hydroxy or Ci-C4-alkoxy; R 5 and R 6 independently represent hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; R 7 is hydrogen, hydroxy, or phenyl; R 8 is hydrogen, hydroxy or C2-C5 alkanoyloxy; X is C1-C4-alkylene; X 1 is a direct bond; X 2 is a direct bond or CO; W is methylene, CH (OH), CH (C 1 -C 4 -alkoxy), CHNH (C 1 -C 4 -alkyl), CHN (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , CHNR 5 SO 2 (C 1 -C 4 -alkyl) , O, S (O) p, NH, N (C r C 4 alkyl), NSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), NSO 2 NH 2, NSO 2 NH (C r C 4 alkyl), NSO 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NCONH 2 , NCONH (C 1 -C 4 -alkyl), NCON (C 1 -C 4 -alkyl) 2, or NCO 2 (C 1 -C 4 -alkyl); n is 1 or 2 when W is other than methylene, and n is 0 or 1 when W is methylene; p is 0, 1 or 2; optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt. * * ** * *
PL95318534A 1994-08-09 1995-07-29 (azetydin-1-nylalkyl)lactams as antagonists of tachykinins PL183180B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416084A GB9416084D0 (en) 1994-08-09 1994-08-09 Lactams
PCT/EP1995/003054 WO1996005193A1 (en) 1994-08-09 1995-07-29 (azetidin-1-ylalkyl)lactams as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318534A1 PL318534A1 (en) 1997-06-23
PL183180B1 true PL183180B1 (en) 2002-05-31

Family

ID=10759627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95318534A PL183180B1 (en) 1994-08-09 1995-07-29 (azetydin-1-nylalkyl)lactams as antagonists of tachykinins

Country Status (5)

Country Link
KR (1) KR100218626B1 (en)
CO (1) CO4410338A1 (en)
GB (2) GB9416084D0 (en)
PE (1) PE34696A1 (en)
PL (1) PL183180B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PE34696A1 (en) 1996-10-01
KR970704729A (en) 1997-09-06
PL318534A1 (en) 1997-06-23
CO4410338A1 (en) 1997-01-09
KR100218626B1 (en) 1999-09-01
GB9417898D0 (en) 1994-10-26
GB9416084D0 (en) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU689303B2 (en) (Azetidin-1-ylalkyl)lactams as tachykinin antagonists
EP0862567B1 (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists
KR100275402B1 (en) 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
EP0791592B1 (en) Azetidines
PL183180B1 (en) (azetydin-1-nylalkyl)lactams as antagonists of tachykinins
WO2000031061A1 (en) 2-oxoimidazole derivatives