PL181451B1 - Method of obtaining clavilanic acid salts - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania klawulanianu potasowego, w którym kwas klawulanowy w roz- tworze niemieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obej- mujacej octan etylu, octan n-butylu i keton metylo-izobutylowy, kontaktuje sie sola potasowa kwasu 2-etyloheksanowego, w roztworze lub zawiesinie, w obecnosci wody, z utworzeniem w fazie wodnej roztworu soli kwasu klawulanowego, a nastepnie rozdziela sie rozpuszczalnik organiczny i faze wodna podczas etapu rozdzielania, po którym to etapie wymieniona sól kwasu klawulanowego wydziela sie z roztworu w postaci ciala stalego, znamienny tym, ze reagenty kontaktuje sie ze soba w strefie kontaktowej o wysokim stopniu turbulencji i/lub napre- zen scinajacych, przy czym stezenie kwasu klawulanowego w roztworze wynosi okolo 500-20 000 µ g/ml (0,0025 M - 0,1 M), zas stosunek objetosciowy wody do rozpuszczalnika organiczne- go w strefie kontaktowej miesci sie w zakresie 1:50 - 1:300. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania klawulanianu potasowego.

Kwas klawulanowy, czyli kwas (Z)-(2R, 5R)-3-(2-hydroksyetylideno)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.01heptano-2-karboksylowy, jest inhibitorem β-laktamazy, stosowanym handlowo jako składnik preparatów farmaceutycznych, zazwyczaj w postaci soli. Kwas klawulanowy jest wytwarzany na skalę handlową przez hodowlę mikroorganizmów Streptomyces clavuligerus, na przykład jak przedstawiono w opisie patentowym GB 1508977.

181 451

Kwas klawulanowy lub jego sole mogą być ekstrahowane z klarowanej pożywki różnymi metodami. Szczególnie przydatna okazała się ekstrakcja rozpuszczalnikowa z zimnej, klarowanej pożywki o skorygowanym do wartości kwasowej pH oraz metody, które wykorzystują anionowy charakter kwasu klawulanowego w obojętnym pH, takie jak stosowanie żywic jonowymiennych. Kolejną szczególnie przydatną metodąjest wytwarzanie estru kwasu klawulanowego, a następnie oczyszczanie estru i regeneracja kwasu lub jego soli.

Procesy ekstrakcyjne otrzymywania kwasu klawulanowego lub jego soli można podzielić na proces wstępnego wydzielania, po którym następuje proces oczyszczania.

Odpowiednim procesem wstępnego wydzielania jest ekstrakcja rozpuszczalnikowa wolnego kwasu klawulanowego. W procesie ekstrakcji rozpuszczalnikowej, kwas klawulanowy jest ekstrahowany do rozpuszczalnika organicznego z klarowanej, zimnej pożywki, która może być bulionem o skorygowanej do wartości kwasowej pH.

W jednym ze sposobów ekstrakcji rozpuszczalnikowej kwasu klawulanowego, sklarowana pożywka jest schłodzona, a pH obniżone do wartości rzędu 1-2, poprzez dodawanie kwasu podczas mieszania z zasadniczo nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym. Odpowiednimi kwasami do obniżania wartości pH są: kwas solny, siarkowy, azotowy, fosforowy lub inne kwasy nieorganiczne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi są: n-butanol, octan etylu, octan n-butylu oraz keton metyloizobutylowy i inne podobne rozpuszczalniki. Keton metyloizobutylowy jest szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem do stosowania w procesie ekstrakcji filtratu zakwaszonej pożywki. Po rozdzieleniu faz, kwas klawulanowy znajduje się w roztworze fazy organicznej.

Kwas klawulanowy może być ponownie wyekstrahowany z fazy organicznej do nowej fazy wodnej, poprzez wytworzenie jego soli z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, których rozpuszczalność w wodzie jest większa niż w rozpuszczalniku organicznym. Tak więc, kwas klawulanowy może być ponownie wyekstrahowany z fazy rozpuszczalnika do fazy wodnej albo zawiesiną zasady metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, jak wodorowęglan sodu, bufor wodorofosforanu potasu lub węglan wapnia albo wodą, przy utrzymywaniu wartości pH w przybliżeniu równej 7. Ten wodny ekstrakt, po rozdzieleniu faz, może być zatężany pod zmniejszonym ciśnieniem. Aby uzyskać sól kwasu klawulanowego w postaci stałego, surowego preparatu, można również stosować liofilizację. Takie stałe preparaty są stabilne podczas przechowywaniajako suche ciało stałe w temperaturze -20°C. Podobny sposób jest znany z opisu patentowego GB 1563103. Proces ten może być modyfikowany znanymi sposobami, przykładowo przez wprowadzenie dodatkowych etapów oczyszczania fazy rozpuszczalnika organicznego, w celu usunięcia z kwasu klawulanowego zanieczyszczeń o wysokim ciężarze cząsteczkowym.

Dalsze etapy oczyszczania kwasu klawulanowego są przedstawione, przykładowo, w opisie patentowym EP 0026044, w których roztwór zanieczyszczonego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym, jest kontaktowany z t-butyloaminą, w celu wytworzenia soli t-butyloamoniowej kwasu klawulanowego, którą następnie wydziela się, oddzielając w ten sposób kwas klawulanowy od pozostających w roztworze organicznym zanieczyszczeń, a sól ponownie przekształca się do kwasu klawulanowego lub jego pochodnej, takiej jak sól metalu alkalicznego lub ester. Inne, znane sposoby oczyszczania kwasu klawulanowego obejmują stosowanie innych amin organicznych, takich jak dietyloamina, tri-(niższy alkil)-aminy, dimetyloanilina i N,N'-diizopropylo-etylenodiamina, w celu wytworzenia soli i/lub innych ich pochodnych z kwasem klawulanowym. Ten sposób oczyszczania ma tę nieodłączną niedogodność, że może pozostawiać w produkcie finalnym ślady aminy lub śladowe pozostałości soli aminowych kwasu klawulanowego.

Takie sposoby ponownej ekstrakcji stwarzają problem, jeśli wytwarza się klawulanian potasu, jako że jest on szczególnie wrażliwy na wodę. W konwencjonalnych procesach powtórnej ekstrakcji, klawulanian potasu może pozostawać przez dłuższy okres czasu w kontakcie z wodą, zazwyczaj w ciągu jednej godziny lub dłużej, podczas gdy stężenie klawulanianu potasu wzrasta przy stosunkowo łagodnym mieszaniu i stosowanych na ogół warunkach rozdzielania, co może prowadzić do rozległej hydrolitycznej degradacji.

181 451

Sposób według niniejszego wynalazku zapewnia polepszony sposób wytwarzania klawulanianu potasowego, w którym degradacja jest zmniejszona.

Niniejszy wynalazek obejmuje sposób wytwarzania klawulanian potasowego, w którym kwas klawulanowy w roztworze niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej octan etylu, octan n-butylu i keton metylo-izobutylowy, kontaktuje się z soląpotasowąkwasu 2-etyloheksanowego, w roztworze lub zawiesinie, w obecności wody, z utworzeniem w fazie wodnej roztworu soli kwasu klawulanowego, a następnie rozdziela się rozpuszczalnik organiczny i fazę wodnąpodczas etapu rozdzielania, po którym to etapie wymienioną sól kwasu klawulanowego wydziela się z roztworu w postaci stałego, charakteryzujący się tym, że reagenty kontaktuje się ze sobą w strefie kontaktowej o wysokim stopniu turbulencji i/lub naprężeń ścinających, przy czym stężenie kwasu klawulanowego w roztworze wynosi około 500-20 000 pg/ml (0,0025 M - 0,1M), zaś stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego w strefie kontaktowej mieści się w zakresie 1:50-1:300.

Korzystnie stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego w strefie kontaktowej mieści się w zakresie 1:150-1:250.

Korzystnie wodę doprowadza się do strefy kontaktowej wraz z prekursorem soli, rozpuszczonym lub zdyspergowanym w wodzie zawierającej rozpuszczony rozpuszczalnik organiczny i w tej postaci kontaktuje się z roztworem kwasu klawulanowego.

Wodę można również dostarczać do strefy kontaktowej za pośrednictwem roztworu kwasu klawulanowego wprowadzanego do strefy kontaktowej, zawierającego rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodę.

Wodę można także dostarczać do strefy kontaktowej za pośrednictwem prekursora soli rozpuszczonego lub zdyspergowanego w rozpuszczalniku organicznym i wprowadzanego do strefy kontaktowej w postaci roztworu lub zawiesiny w tym rozpuszczalniku, a ponadto rozpuszczalnik w którym rozpuszczony jest kwas klawulanowy i rozpuszczalnik organiczny w którym rozpuszczony lub zawieszony jest związek prekursorowy soli, zawierają rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodę.

Wodę można też dostarczać do strefy kontaktowej poprzez dodanie wody lub medium wodnego do roztworu kwasu klawulanowego i roztworu lub zawiesiny związku prekursorowego soli w rozpuszczalniku organicznym, w czasie ich doprowadzania do strefy kontaktowej.

W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku rozpuszczalnikiem organicznym, w którym rozpuszczony jest kwas klawulanowy jest metyloizobutyloketon, a związkiem prekursorowym soli jest sól potasowa kwasu 2-etyloheksanowego stosowana w roztworze w ketonie metylo-izobutylowym, zaś wodę dodaje się do strefy mieszania, przy czym względne stosunki objętościowe roztwór kwasu klawulanowego/roztwór soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego/woda, wprowadzonych do urządzenia mieszającego, wynoszą około 180±25 : 2±0,2: l±0,2.

Kwas klawulanowy lub pochodna mogąbyć kontaktowane w roztworze z prekursorem soli przez rozpuszczenie lub wytworzenie zawiesiny prekursora w rozpuszczalniku i zmieszanie tych dwóch roztworów lub roztworu i zawiesiny. Można stosować ten sam rodzaj rozpuszczalnika organicznego dla kwasu klawulanowego i prekursora. W przypadku soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego jako prekursora, takim roztworem w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton metyloizobutylowy, jest roztwór o stężeniu 0,5-5,0 M, np. 1,0-3,0 M, korzystnie 2,0±0,5 M soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego.

Wodę można doprowadzać do obszaru kontaktowego różnymi sposobami wspomnianymi wyżej, a jeden lub kilka z tych sposobów można stosować alternatywnie lub jednocześnie. Na przykład, prekursor soli może być rozpuszczony lub zdyspergowany wodzie lub wodzie zawierającej rozpuszczony rozpuszczalnik organiczny i w tej formie skontaktowany z roztworem kwasu klawulanowego. Przykładowo roztwór kwasu klawulanowego może zawierać rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodę, jak wspomniano wyżej. Na przykład, prekursor soli może być rozpuszczony lub zdyspergowany w rozpuszczalniku organicznym, np. w tym samym rozpuszczalniku co kwas klawulanowy i rozpuszczalniki te mogą zawierać rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodę. Przykładowo keton metyloizobutylowy, który może być stosowany jako rozpuszczalnik

181 451 organiczny kwasu klawulanowego i prekursora, może zawierać 0,1 -7,5% objętościowych rozpuszczonej wody, najczęściej 1-3%, przykładowo 2,0±0,5%. Przykładowo wodę można wprowadzać poprzez dodawanie wody lub wodnego medium, takiego jak woda zawierająca rozpuszczony rozpuszczalnik organiczny, do roztworu kwasu klawulanowego i roztworu lub zawiesiny prekursora soli w rozpuszczalniku organicznym, kiedy są one doprowadzane do kontaktu w obszarze reakcji.

Jeśli w rozpuszczalniku organicznym stosowanym w sposobie według niniejszego wynalazku, występuje rozpuszczona woda, można ją później oddzielić jako fazę wodną poprzez efekt „wysalania”, ponieważ akumuluje się w niej rozpuszczalna sól kwasu klawulanowego.

Parametry operacyjne, przykładowo stężenia reagentów, względne proporcje stosowanych roztworów, szybkości przepływu, czasu kontaktu, itd, dobiera się tak, aby interalia wyekstrahować tak dużo jak jest to możliwe kwasu klawulanowego z roztworu w rozpuszczalniku organicznym do fazy wodnej, w postaci roztworu jego soli i tak, aby w fazie wodnej wytworzyć stężony roztwór soli klawulanianu potasu. W korzystnym wykonaniu parametry pracy dobiera się tak, aby otrzymać stężenie klawulanianu potasu w fazie wodnej około 1040% wagowych (około 0,4-1,7 M), na przykład 20-30% wagowych (około 0,8-1,2 M). Okazało się, że stężenia roztworu klawulanianu potasu w tych zakresach przyspieszająkolejne etapy procesu, przy czym uzyskuje się optymalną wydajność i poprawioną czystość.

W sposobie tym, monitorowanie stężenia klawulanianu potasu w wydzielonej fazie wodnej, na przykład przez pomiar gęstości, metody optyczne i inne, jest odpowiednią metodą określania i kontrolowania innych parametrów pracy.

Kwas klawulanowy i prekursor soli powinno wprowadzać się w takiej ilości, aby początkowo występował stechiometryczny nadmiar prekursora w stosunku do kwasu klawulanowego. Przykładowo prekursor może być wprowadzany w stosunku molowym kwas klawulanowy: prekursor, wynoszącym 1:1 -1:2, zazwyczaj 1:1,1 -1:1,5, aby mieć pewność, że w sferze kontaktowej znajduje się wystarczająca ilość prekursora soli do przereagowania całej ilości kwasu klawulanowego.

Ilość wody występującej w sferze kontaktu kwasu klawulanowego i prekursora soli, powinna stanowić minimum niezbędne, aby w praktyce osiągnąć pożądane stężenie soli w fazie wodnej, jak na przykład omówione powyżej dla klawulanianu potasu.

Pożądane jest, aby w strefie reakcji osiągnąć możliwie najszybszy i skuteczny kontakt pomiędzy składnikami, tzn. roztworem kwasu klawulanowego, roztworem prekursora soli i wodą, występującą bądź w rozpuszczalnikach organicznych, bądź wprowadzoną jako osobna faza do sfery kontaktu. Pożądane jest, aby w strefie kontaktowej, jakakolwiek woda i/lub faza wodna, która występuje w postaci oddzielnej fazy, miałajak największąpowierzchnię kontaktu z fazą organiczną i przykładowo faza wodna może być zdyspergowaną fazą emulsji, przykładowo rozproszoną w postaci tak małych kropelek, aby wytworzyć dużą powierzchnię kontaktu pomiędzy dwoma fazami.

Skuteczny kontakt pomiędzy składnikami można uzyskać za pomocą znanych urządzeń mieszających, które zapewniają wysoki stopień turbulencji płynu i naprężeń ścinających w strefie kontaktu, w miejscu w którym wprowadzone do mieszalnika ciecze mieszają się, urządzeń które nadająsię do rozproszenia wody lub fazy wodnej · na małe kropelki. Mieszalniki takie znane są w technice, a wybór odpowiedniego urządzenia mieszającego do osiągnięcia tego celu jest oczywisty dla specjalistów-'. Każdy z wspomnianych wyżej składników może być wprowadzony oddzielnie do strefy kontaktowej lub alternatywnie, mogą one być wstępnie zmieszane lub mieszane w górnej części strumienia strefy kontaktowej, a następnie wprowadzane łącznie do strefy kontaktowej.

Odpowiednie urządzenia mieszające obejmują znane mieszalniki rurowe, przykładowo takiego typu, w których jeden lub kilka elementów wytwarzających turbulencje, umieszczonych jest wewnątrz rury, przez które wymusza się przepływ składników. Innym odpowiednim rodzajem mieszalnika jest homogenizator, przykładowo typu w którym dwie fazy ciekłe są przepuszczane pod ciśnieniem przez zawór. Odpowiednie urządzenia mieszające mogą również

181 451 obejmować komory wnękowe mające wysoką turbulencję i/lub naprężenia ścinające, które wytwarza się za pomocą turbin, propelerów, itd.

Innym korzystnym rodzajem mieszalnika jest komora, w której wprowadzone płyny są poddawane intensywnemu, rotacyjnemu wirowaniu, na przykład komora wirowa, typu omówionego ogólnie w opisie patentowym EP-0153843-A (UK Atomie Energy Autohority, który jest dołączony jako referencja), komora wirowa składająca się z komory o zasadniczo kołowym przekroju poprzecznym, np. na ogół cylindrycznego kształtu i mająca co najmniej jeden wlot styczny i jeden wylot osiowy. Składniki wprowadzone do takiego mi(^.s;^alrnl^ai poprzez styczny wlot (wloty) wprawiane są w ruch wirowy, co powoduje dobre mieszanie. Składniki mogą być wprowadzane przez pojedynczy styczny wlot, jeśli były uprzednio zmieszane przed wejściem do komory wirowej lub każdy z nich może być wprowadzany oddzielnym stycznym wlotem do zmieszania w komorze wirowej.

W wyniku opisanej wyżej metodyki mieszania, wytwarza się emulsja bardzo drobnych kropelek fazy wodnej, zawierającej wodny roztwór soli kwasu klawulanowego, rozproszony w całej objętości fazy organicznego rozpuszczalnika. Następnie, w kolejnym etapie rozdziela się fazy wodną i organiczną. Rozdzielanie można prowadzić za pomocą znanych urządzeń rozdzielających, a zwłaszcza separatorów odśrodkowych. Odpowiednim rodzajem separatora odśrodkowego jest wirówka talerzowa. Tego typu wirówki talerzowe składają się na ogół z komory o kolistym przekroju wewnętrznym, w której umieszczony jest centralnie zestaw talerzy, pomiędzy krawędzią których a ścianami komory jest wolna przestrzeń. Mając na uwadze wysoki stosunek ilości fazy organicznej do wodnej, jak stosowany w sposobie według niniejszego wynalazku, omówionym powyżej, pożądane jest, aby ta wolna przestrzeń była stosunkowo niewielka. Budowa i działanie takiej wirówki jest dobrze znane specjalistom.

Emulsja może być wprowadzana z urządzenia mieszającego bezpośrednio do urządzenia rozdzielającego, korzystnie w czasie tak krótkim jak to jest możliwe, tak aby zminimalizować hydrolityczną degradację soli, takich jak klawulanian potasu.

Alternatywnie, można stosować mieszalnik jak przedstawiony w opisie patentowym EP-153843-A, który składa się z komory wirowej, jak opisana powyżej i ma sprzężoną część rozdzielającą, która składa się z kolumny tworzącej przedłużenie wylotu i mającej na przeciwległym, oddalonym od komory wirowej końcu, oddzielnie rozmieszczone otwory, w której wprowadzone do komory poprzez wlot (wloty) płyny o różnych gęstościach, wirują poprzez komorę, a wirujący strumień z komory przechodząc wzdłuż kolumny rozdziela się odśrodkowo, a rozdzielone płyny opuszczają kolumnę poprzez oddzielnie rozmieszczone otwory.

Z zastosowaniem składników oraz urządzeń mieszających i rozdzielających, jak omówione powyżej, można wprowadzać składniki do urządzenia mieszającego, a emulsję z faz organicznej i wodnej, która się tworzy w urządzeniu mieszającym można wprowadzać do urządzenia rozdzielającego, przy czym faza wodna wychodzi z urządzenia rozdzielającego jako oddzielana faza. Względne stosunki składników zasilających urządzenia mieszające będą zmieniały się wraz z parametrami, a w zasadzie ze stężeniem i rodzajem rozpuszczalnika stosowanego do sporządzenia roztworu kwasu klawulanowego. Dla określenia tych stosunków, o których wcześniej wspomniano, korzystnie jest monitorowanie stężenia soli kwasu klawulanowego w fazie wodnej opuszczającej rozdzielające i korygowanie wyjściowej ilości prekursora i jeśli jest to niezbędne dodatek wody, zgodnie z założeniem doświadczenia, dla uzyskania i utrzymania pożądanego stężenia.

Zazwyczaj, jeśli stosuje się stężenia kwasu klawulanowego i soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego, jak opisane powyżej, stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego w strefie kontaktowej może być w zakresie 1:50-1:300 np. 1:150-1:250, korzystnie 1:180±20 1±0,2. Odpowiedni stosunek wody można uzyskać poprzez wprowadzenie dodatkowej ilości wody przy odpowiedniej szybkości przepływu wody, do strefy kontaktowej lub alternatywnie usunięcie nadmiaru wody z zastosowaniem odpowiedniej, konwencjonalnej techniki odwadniania.

181 451

Ί

Przykładowo stosując typowe stężenie kwasu klawulanowego w ketonie metyloizobutylowym oraz stężenie soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego w mieszaninie ketonu metyloizobutylowego z wodą, jak opisane powyżej, dla utworzenia typowego stężenia klawulanianu potasu w fazie wodnej, jak omówiona powyżej, względne stosunki objętościowe roztworu kwasu klawulanowego: roztworu soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego: wprowadzonej wody do urządzenia mieszającego, mogą wynosić około 180±25 : 2±0,2:1±0,2. Bezwzględne stosowanie objętości, będą oczywiście zależały od rozmiarów stosowanych urządzeń mieszających i rozdzielających oraz od ilości dostępnego roztworu kwasu klawulanowego, przykładowo z etapu wstępnego wydzielania.

Warunki wysokiej turbulencji i/lub naprężeń ścinających w strefie kontaktowej umożliwiają przeprowadzenie procesu sposobem według niniejszego wynalazku ekstremalnie szybko, także po wytworzeniu klawulanianu potasu, czas kontaktu fazy wodnej z fazą organiczną, a w konsekwencji czas w którym klawulanian potasu znajduje się w roztworze wodnym jest bardzo krótki. Całkowity czas kontaktu fazy organicznej i fazy wodnej może być krótszy niż jedna godzina.

Korzystnie, faza organiczna i faza wodna pozostają w kontakcie zasadniczo krócej, niż odpowiednio 15 minut lub krócej, korzystniej 10 minut lub krócej, a zwłaszcza 5 minut lub krócej, idealnie, tak krótko jak to jest możliwe, dla osiągnięcia odpowiedniego stopnia przeniesienia jonu klawulanianowego z fazy organicznej do fazy wodnej w postaci jego soli. Odpowiedni czas kontaktu składników w strefie kontaktowej oraz na etapie rozdzielania może wynosić 0,5-3 minut, na przykład czas przebywania fazy organicznej w strefie kontaktowej może wynosić 0,5-2 minut, przykładowo 1 minuta ±15 sekund, a czas przebywania na etapie rozdzielania może wynosić odpowiednio 1,5-3 minut, przykładowo 2 minuty ±15 sekund. Czas kontaktu składników w strefie kontaktowej i na etapie rozdzielania może zależeć od skali procesu, ale ogólne zasady i specyficzne szczegóły procesu przedstawione w niniejszym opracowaniu dostarczają, wskazówek dla specjalistów dla przeprowadzenia procesu na skalę przemysłową.

Podczas przebiegu procesu sposobem według niniejszego wynalazku zachodzi przeniesienie jonu klawulanianowego z fazy organicznej do fazy wodnej. Tworzenie soli kwasu klawulanowego zachodzi częściowo podczas kontaktowania faz, a częściowo podczas przebiegu rozdzielania na etapie separacji faz. Jak to wyżej zostało wyjaśnione, korzystnie jest, aby przeniesienie zachodziło tak szybko jak jest to możliwe. Odpowiednio, więcej niż 75%, korzystnie więcej niż 80%, przykładowo 90% lub więcej jonu klawulanianowego zostaje przeniesione z fazy organicznej podczas kontaktu fazy organicznej z fazą wodną na etapie kontaktowania i rozdzielania faz w procesie. Ekstrakcja tej ilości jonu klawulanianowego do fazy wodnej jest do zmierzenia w tym procesie i może być stosowanajako parametr kontrolny, na przykład do regulowania wyjściowej ilości składników.

Produktem wychodzącym z etapu rozdzielania w procesie jest stężony roztwór soli kwasu klawulanowego, przykładowo klawulanianu potasu, który może także zawierać rozpuszczony rozpuszczalnik organiczny, nieprzereagowany prekursor soli oraz inne zanieczyszczenia oraz oddzielona faza organiczna zawierająca pozostały w roztworze kwas klawulanowy.Ten wyczerpany roztwór kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym może być poddany w dwóch lub kilku stopniach procesowych sposobu według niniejszego wynalazku powtórnemu i ewentualnie późniejszemu wielokrotnemu mieszaniu i rozdzielaniu sposobem według niniejszego wynalazku, jak opisane powyżej, aby wyekstrahować kolejno porcje kwasu klawulanowego w postaci jego soli. W ten sposób, odpowiednio 90% lub więcej całkowitej wyjściowej ilości kwasu klawulanowego z roztworu w rozpuszczalniku organicznym może być wyekstrahowane do fazy wodnej w postaci soli kwasu klawulanowego, na przykład 93% lub więcej, a zazwyczaj 96-98%. Ekstrakcja całkowitej ilości kwasu klawulanowego jest mierzalną własnością fazy wodnej i może być stosowana jako parametr , kontrolny, jak to opisano wyżej.

W jednym ze sposobów wykonania takiego dwustopniowego procesu, faza wodna opuszczająca etap rozdzielania w drugim stopniu, zawierająca roztwór wodny soli kwasu klawulanowego i nieprzereagowaną pozostałość prekursora soli, np. odpowiednio klawulanian potasu i sól

181 451 potasową kwasu 2-etyloheksanowego, może być zawrócona do strefy kontaktowej pierwszego stopnia procesu jako źródło medium wodnego.

W takim przypadku, prekursor soli i jakakolwiek dodatkowa woda mogą być wprowadzane do strefy kontaktowej drugiego stopnia i może nie być wymagany początkowy bezpośredni wsad prekursora soli i/lub wody do strefy kontaktowej pierwszego stopnia procesu. W tym sposobie wykonania powinno się dodawać dostateczną ilość prekursora soli, aby zapewnić stechiometryczny nadmiar w stosunku do kwasu klawulanowego występującego zarówno w strefach kontaktowych jak i etapach rozdzielania. W dwustopniowym procesie wykonania sposobu według niniejszego wynalazku, roztwór fazy wodnej soli kwasu klawulanowego, stanowiący produkt, zbiera się z etapu rozdzielania po pierwszym stopniu procesu.

Stężony wodny roztwór klawulanianu potasu, uzyskiwany jako produkt z etapu rozdzielania według niniejszego wynalazku, niezależnie od tego czy proces jest jedno- czy wielostopniowy, przechodzi przez kolejny etap wydzielania klawulanianu potasu w postaci ciała stałego, korzystnie w postaci kryształów klawulanianu potasu. Chociaż dla wydzielenia ciała stałego roztwór wodny może być poddany znanym procesom, takim jak liofilizacja, korzystne jest zmieszanie roztworu wodnego z rozpuszczalnikiem organicznym, ewentualnie połączone ze schłodzeniem, w celu wytrącenia soli z roztworu w postaci krystalicznej. W przypadku klawulanianu potasu, do wytrącenia kryształów odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym jest alkohol izopropylowy.

Niezależnie od tego, jaką stosuje się dalszą procedurę, wskazane jest poddanie wodnego roztworu klawulanianu potasu dalszemu postępowaniu procesowemu jak najszybciej, aby zminimalizować hydrolityczną degradację klawulanianu potasu. Stąd też, cały proces, od początkowego kontaktu pomiędzy kwasem klawulanowym lub jego labilnąpochodną, aż do wytrącenia kryształów soli, trwa krócej niż jedną godzinę. Wodny roztwór może być, przykładowo kierowany bezpośrednio z etapu rozdzielania, np. rozdzielania odśrodkowego do mieszania z rozpuszczalnikiem organicznym dla wywołania wytrącania kryształów. Na przykład, produkt w postaci stężonego, wodnego roztworu klawulanianu potasu, może być kierowany do nadmiaru rozpuszczalnika organicznego np. schłodzonego izopropanolu.

Roztwór wodny może być, ewentualnie, dalej oczyszczany, przykładowo przez poddanie działaniu granulowanego węgla drzewnego, po którym prowadzi się filtrację i oczyszczanie to można przeprowadzić przed lub po zmieszaniu z rozpuszczalnikiem organicznym na etapie wytrącania kryształów. Utworzone kryształy mogą być oddzielane konwencjonalnymi metodami, np. poprzez filtrację, a następnie wysuszenie.

Sposób według niniejszego wynalazku można prowadzić jako proces półciągły albo jako proces periodyczny.

Sposób według niniejszego wynalazku zapewnia otrzymanie klawulanianu potasu, wolnego od śladowych zanieczyszczeń, które są wprowadzane w znanych procesach oczyszczania, takich jak aminy stosowane w wyżej wspomnianym procesie oczyszczania. Chociaż sole kwasu klawulanowego, wolne od takich zanieczyszczeń znane są w laboratoryjnej skali procesu, nowościąjest wytwarzanie klawulanianu potasu na większą skalę, a zwłaszcza wytwarzanie klawulanianu potasu stosowanego w produkcji preparatów farmaceutycznych.

Klawulanian potasu według niniejszego wynalazku, stosuje się w preparacie farmaceutycznym do leczenia infekcji bakteryjnych, który składa się z klawulanianu potasu, przy czym preparat jest zasadniczo wolny od amin organicznych, takich jak t-butyloamina, dietyloamina, tri-(niższy alkil) aminy metyloanilina lub N,N'-diizopropyloetylenodiamina (albo jako wolnych amin, albo jako pochodnych, albo jako ich soli).

Preparat zawiera odpowiednio, mniej niż 0,05%, na przykład mniej niż 0,005%, korzystnie mniej niż 0,0005%, a zwłaszcza mniej niż 0,00005% wagowych amin organicznych w stosunku wagi klawulanianu potasu występującej w preparacie.

Preparat może również zawierać jeden lub kilka antybiotyków, odpowiednio antybiotyków β-laktamowych, takich jak penicyliny i cefalosporyny. Odpowiednie antybiotyki obejmują antybiotyki z którymi kwas klawulanowy łączy się w znanych preparatach antybiotyków, na

181 451 przykład amoksycylinę (np. w postaci jej trihydratu) i tikarcylinę. Preparat może składać się z kwasu klawulanowego i antybiotyku w stosunku o zazwyczaj stosowanym w takich połączeniach zakresie, przykładowo 12:1-1:1 wagowych, wyrażonym w stosunku do wyjściowego kwasu klawulanowego i antybiotyku.

Preparat może również zawierać inne dodatki i zarobki, przykładowo wypełniacze, środki wiążące, dezintegranty, środki musujące, środki barwiące, środki smakowe, środki osuszające, itd., przykładowo zestawione do stosowania w opisie patentowym GB 2005538, w preparatach zawierających klawulanian potasu. Preparat może również zawierać materiały takie jak pochodne celulozy, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną, taką jak Avicel™ lub Syloid™, ditlenek krzemu lub sacharozę łącznie z klawulanianem potasu. Preparat może na przykład zawierać zmielony klawulanian potasu z pochodną celulozy, ditlenkiem krzemu lub sacharozą, przykładowo w stosunku wagowym 1:1.

Klawulanian potasu zasadniczo wolny od amin, jak opisany powyżej, może być stosowany przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych do leczenia infekcji bakteryjnych.

Wynalazek zostanie obecnie opisany na podstawie przykładów, tylko w odniesieniu do załączonych rysunków, na których: Na fig. 1 przedstawiono urządzenia mieszające w postaci komory wirowej o trzech stycznych wlotach i jednym osiowym wylocie. Na fig. 2 przedstawiono cały schemat jednostopniowego procesu sposobem według niniejszego wynalazku. Na fig. 3 przedstawiono cały schemat dwustopniowego procesu sposobem według niniejszego wynalazku. Na fig. 4 przedstawiono schemat procesu wstępnego wydzielania kwasu klawulanowego.

Na figurze 1 przedstawiono komorę 11, składającą się z zasadniczo cylindrycznej komory 12, mającej trzy styczne wloty 13, 14 i 15 oraz jeden osiowy wylot 16 i pokazanej w przekroju częściowym na fig. 1A oraz w przekroju w płaszczyźnie A-A z fig. 1A na fig. 1B. Podczas prowadzenia ruchu, pierwsza, druga i trzecia ciecz (nie pokazane) wprowadza się szybko poprzez odpowiednio pierwszy, drugi i trzeci styczny wlot 13,14 i 15 w kierunku wskazanym strzałkami i wewnątrz komory 12 tworzy się wir, w wyniku czego trzy ciecze mieszają się. Strumień zmieszanych pierwszej, drugiej i trzeciej cieczy opuszcza komorę 12 w kierunku wskazanym strzałkąpoprzez wylot osiowy 16, utworzony przez rurowe przedłużenie 17, ścian komory 12.

Jak to przedstawiono na fig. 2, do komory wirowej 21, typu przedstawionego na fig. 1, wprowadza się poprzez pierwszy styczny wlot 22, strumień roztworu kwasu klawulanowego w ketonie metyloizopropylowym o stężeniu około 3000 pg/ml. Poprzez drugi wlot styczny 23 wprowadza się strumień roztworu soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego w ketonie metyloizobutylowym +2% objętościowych wody, o stężeniu około 2M soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego. Poprzez trzeci wlot styczny 24, wprowadza się strumień wody.

Średnica wewnętrzna komory wirowej 21, wynosi około 10 cm, a jej wysokość około 2,5 cm. Szybkości przepływu przez wloty 22,23 i 24 wynoszą odpowiednio około 3,5134 ml i 18 ml na minutę, przy czym objętość dodanego roztworu soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego poprzez wlot 23 jest taka, aby utrzymać 1,3:1 molowo, nadmiar wchodzącej soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego do kwasu klawulanowego.

W warunkach wirowania wewnątrz komory wirowej 21 następuje mieszanie, odpowiednich składników wprowadzonych poprzez wloty 22,23 i 24, a woda jest rozpraszana do przebywania mieszaniny w komorze wirowej 21, wynosi około 1 minuty. Po tym czasie, emulsja opuszcza mieszalnik 21 poprzez wylot osiowy 16 i jest transferowana przez przewód 25 do separatora odśrodkowego 26.

Separator odśrodkowy 26, jest dostępną handlowo wirówką talerzową, zmodyfikowaną przez wewnętrzny toroidalny wkład (nie pokazany), który zmniejsza wewnętrzną pustą przestrzeń pomiędzy zestawem talerzy, a wewnętrzną ścianą obudowy. Separator odśrodkowy 26, rozdziela fazy organiczną i wodną, przy czym ta pierwsza wychodzi poprzez wyjście 27, a druga poprzez wyjście 28. Czas przebywania w wirówce 26, wynosi około 2 minut.

Stężenie roztworu klawulanianu potasu, wychodzącego z 27 jest monitorowane, przykładowo przez gęstość i stosowane do kontrolowania szybkości podawania wody przez wlot 24, przy czym szybkość ta spada wraz ze spadkiem stężenia i na odwrót. Pożądane optymalne stę10

181 451 żenie klawulanianu potasu w roztworze wychodzącym przez 27 wynosi około 20-25% wagowych. Stężony roztwór wodny wychodzący z 28 jest transferowany do zbiornika 29 zawierającego czterokrotny objętościowo nadmiar alkoholu izopropylowego (wprowadzonego przez wlot 30) do czasu zebrania ilości odpowiadającej 25 g kwasu klawulanowego w zbiorniku 29. Wówczas, dodaje się granulowany węgiel absorpcyjny (około 10-20% wagowych w stosunku do cieczy), po czym prowadzi się mieszanie w zbiorniku 29 w ciągu 5 minut. Następnie, dodaje się do zbiornika 29 nową porcję alkoholu izopropylowego poprzez wlot 30 i prowadzi mieszanie w przeciągu kolejnych 20 minut, po czym usuwa się węgiel granulowany na filtrze celitowym 31 i przemywa złoże filtracyjne minimalną ilością mieszaniny alkohol izopropylowy: woda, o stosunku 7:1.

W celu wykrystalizowania klawulanianu potasu, wprowadza się filtrat poprzez wlot 32 do zbiornika 33 zawierającego 2,51 alkoholu izopropylowego zawiesinę kryształów i roztworu macierzystego w zbiorniku 33 miesza się i schładza do temperatury 3-5°C w przeciągu jednej godziny. Następnie, kryształy wydziela się poprzez filtrację na filtrze 34, po czym zbiera i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem 35. Wydajność procesu wynosi około 90%, licząc na początkową zawartość kwasu klawulanowego w wejściowym roztworze w ketonie metyloizobutylowym, wprowadzanym przez wlot 22.

Należy rozumieć, że w celu zwiększenia przerobu sposobem według niniejszego wynalazku, można dołączyć równolegle dwie lub więcej kombinacji mieszalników 21 i separatorów odśrodkowych 26.

W modyfikacji procedury pokazanej na fig. 2 zapewniającej dwustopniowy proces, organiczna faza rozpuszczalnikowa przez wylot 28 może zasilać kolejną kombinację 36, mieszalnika 21 i separatora odśrodkowego 26 poprzez osiowy wylot 16 z kolejnego mieszalnika 21 i kolejny roztwór soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego i wody może być wprowadzany poprzez odpowiednie styczne wloty 23,24 z kolejnego mieszalnika 21. Prowadzi to do wydzielenia kolejnej porcji fazy wodnej zawierającej stężony roztwór klawulanianu potasu, który może być łączony poprzez 37 z roztworem klawulanianu potasu otrzymanym w pierwszym stopniu procesu w zbiorniku 29 i poddawany dalszym etapom obróbki, wymienionym wyżej. Prowadząc w ten sposób proces jako dwustopniowy, wydajność może wzrosnąć do około 96-98%.

W kolejnej modyfikacji ' dwustopniowego sposobu według niniejszego wynalazku, pokazanej na fig. 3, do mieszalnika wirowego 41, typu przedstawionego na fig. 1, ale o dwóch wlotach stycznych 42 i 43, wprowadza się strumieńroztworu klawulanowego w ketonie metyloizobutylowym o stężeniu około 3000 pg/ml, poprzez styczny wlot 42, z szybkościąpodawania około 3,51 na minutę. Poprzez styczny wlot 43, wprowadza się strumień wodny otrzymany w dalszym etapie procesu, który zostanie opisany poniżej. Wymiary mieszalnika 41 są podobne do tych, jakie ma mieszalnik wirowy 21.

Czas przebywania mieszaniny w mieszalniku 41 wynosi około 1 minuty, po którym to czasie wytworzona emulsja opuszcza mieszalnik 41 przez wylot osiowy 16 ijest transferowana przewodem 44 do separatora odśrodkowego 45, o konstrukcji podobnej do konstrukcji separatora 26. Czas przebywania mieszaniny w separatorze odśrodkowym 45 wynosi około 2 minut. Faza wodna opuszczająca wirówkę 45, zawierająca stężony roztwór wodny klawulanianu potasu jest transferowana przewodem 46 do zbiornika 47, odpowiadającego zbiornikowi 29 na fig. 2, gdzie może być mieszana z alkoholem izopropylowym, doprowadzonym przewodem 48 i poddawana dalszej obróbce i wydzielaniu, które sąidentyczne z etapami 30-35, przedstawionymi na fig. 2.

Faza organiczna opuszczająca wirówkę 45, zawierająca wyczerpany roztwór kwasu klawulanowego w ketonie metyloizobutylowym jest transferowana przewodem i wylotem osiowym 49, do drugiego mieszalnika 50, podobnego do mieszalnika 41. Do zbiornika tego poprzez wloty styczne 51 i 52 wprowadza się odpowiednio strumień roztworu soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego w ketonie metyloizobutylowym (około 2 M, szybkość przepływu 34 ml na minutę) i wodę (szybkość przepływu około 18 ml na minutę). Czas przebywania mieszaniny w mieszalniku 50 wynosi około 1 minuty.

181 451

Emulsja przez wylot osiowy 16 z mieszalnika 50, przechodzi poprzez przewód 53 do separatora odśrodkowego 54, podobnego do separatora 45. Czas przebywania mieszaniny w separatorze 54 wynosi około 1 minuty. Faza rozpuszczalnika organicznego opuszcza separator 54 poprzez przewód 55. Faza wodna opuszcza separator 54 jako roztwór wodny klawulanianu potasu I pozostałości soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego i jest zawracana poprzez przewód 56 do wlotu stycznego 43 mieszalnika 41, jako wejściowa faza wodna wyżej opisana.

Stężenie klawulanianu potasu w roztworze wychodzącym z 46 jest monitorowane, jak w sposobie opisanym wyżej i stosowane do kontrolowania wejściowej wody wlotem 52, przy czym pożądane, optymalne stężenie klawulanianu potasu w roztworze wodnym, wynosi około 20-25% wag.

Całkowita wydajność procesu przedstawionego na fig. 3, wynosi około 96-98%, licząc na początkową ilość kwasu klawulanowego zawartą w roztworze wchodzącym przez 42.

Na figurze 4 przedstawiono schematycznie proces fermentacji surowego bulionu z hodowli S. clavuligerus, której produkt może być stosowany do wytwarzania roztworu kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym o odpowiedniej jakości do stosowania w sposobie według niniejszego wynalazku.

Surowy bulion przechodzi poprzez 61 do zbiornika 62, gdzie jest zakwaszony kwasem octowym i mieszany ze środkiem kłaczkującym. Następnie mieszaninę filtruje się na rotacyjnym filtrze próżniowym 63 i odwirowuje na wirówce 64, w celu usunięcia stałej pozostałości. Kwas klawulanowy jest następnie absorbowany w kolumnie z żywicąjonowymierrną65, po czym eluowany w postaci bardziej stężonego roztworu wodnego, przykładowo 1500-50 000 pg/ml, zwłaszcza 5000-50 000 pg/ml. Odpowiednie żywice jonowymienne i parametry elucji sąznane z opisu patentowego GB 1563103. Ten roztwór wodny jest następnie ekstrahowany w ekstraktorze 66 rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak keton metylowoizobutylowy. Następnie organiczny roztwór kwasu klawulanowego może być odwodniony z zastosowaniem wirówki 67 i po przejściu przez złoże węgla absorbcyjnego 68, przed wyjściem 69 znajduje się w postaci odpowiedniej do stosowania jako surowiec do zasilania 22 i 42 w wyżej omówionych procesach, przestawionych na fig. 2 i 3.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania klawulanianu potasowego, w którym kwas klawulanowy w roztworze niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej octan etylu, octan n-butylu i keton metylo-izobutylowy, kontaktuje się solą potasową kwasu 2-etyloheksanowego, w roztworze lub zawiesinie, w obecności wody, z utworzeniem w fazie wodnej roztworu soli kwasu klawulanowego, a następnie rozdziela się rozpuszczalnik organiczny i fazę wodnąpodczas etapu rozdzielania, po którym to etapie wymienioną sól kwasu klawulanowego wydziela się z roztworu w postaci ciała stałego, znamienny tym, że reagenty kontaktuje się ze sobą w strefie kontaktowej o wysokim stopniu turbulencji i/lub naprężeń ścinających, przy czym stężenie kwasu klawulanowego w roztworze wynosi około 500-20 000 (g/ml (0,0025 M - 0,1 M), zaś stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego w strefie kontaktowej mieści się w zakresie 1:50 - 1:300.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego w strefie kontaktowej mieści się w zakresie 1:150 - 1:250.

3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wodę doprowadza się do strefy kontaktowej wraz z prekursorem soli, rozpuszczonym lub zdyspergowanym w wodzie zawierającej rozpuszczony rozpuszczalnik organiczny i w tej postaci kontaktuje się z roztworem kwasu klawulanowego.

4. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wodę dostarcza się do strefy kontaktowej za pośrednictwem roztworu kwasu klawulanowego wprowadzanego do strefy kontaktowej, zawierającego rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodę.

5. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wodę doprowadza się do strefy kontaktowej za pośrednictwem prekursora soli rozpuszczonego lub zdyspergowanego w rozpuszczalniku organicznym i wprowadzanego do strefy kontaktowej w postaci roztworu lub zawiesiny w tym rozpuszczalniku, a ponadto rozpuszczalnik w którym rozpuszczony jest kwas klawulanowy i rozpuszczalnik organiczny, w którym rozpuszczony lub zawieszonyj est związek prekursorowy soli, zawierają rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodę.

6. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wodę doprowadza się do strefy kontaktowej poprzez dodanie wody lub medium wodnego do roztworu kwasu klawulanowego i wody lub medium wodnego do roztworu kwasu klawulanowego i roztworu lub zawiesiny związku prekursorowego soli w rozpuszczalniku organicznym, w czasie ich doprowadzania do strefy kontaktowej.

7. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym, w którym rozpuszczony jest kwas klawulanowy, jest metyloizobutyloketon, a związkiem prekursorowym soli j est sól potasowa kwasu 2-etyloheksanowego stosowana w roztworze w ketonie metylo-izobutylowym, zaś wodę dodaje się do strefy mieszania, przy czym względne stosunki objętościowe roztwór kwasu klawulanowego/roztwór soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego/woda, wprowadzonych do urządzenia mieszającego, wynoszą 180±25: 2±0,2: