PL179023B1 - Aryloksycykloalkenylo- i aryloksyiminocykloalkenylohydroksymocznikioraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL - Google Patents
Aryloksycykloalkenylo- i aryloksyiminocykloalkenylohydroksymocznikioraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179023B1 PL179023B1 PL95311325A PL31132595A PL179023B1 PL 179023 B1 PL179023 B1 PL 179023B1 PL 95311325 A PL95311325 A PL 95311325A PL 31132595 A PL31132595 A PL 31132595A PL 179023 B1 PL179023 B1 PL 179023B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- cyclopenten
- compound
- fluorophenoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 1-hydroxy-1-[(1R)-4-phenylmethoxyiminocyclopent-2-en-1-yl]urea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 1-[(1R)-4-[(4-fluorophenyl)methoxyimino]cyclopent-2-en-1-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=C(F)C=C1 BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical class [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 5
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHNDDRBMUVFQIZ-BYPYZUCNSA-N (4r)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWCFCDMWBPZSY-UHFFFAOYSA-N ONCC1=CC=CC=C1.Cl.Cl Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1.Cl.Cl BLWCFCDMWBPZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N [(1r)-4-oxocyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(=O)C=C1 YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N [(1r,4r)-4-(4-fluorophenoxy)cyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1OC1=CC=C(F)C=C1 IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N carboxy(hydroxy)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(O)C(O)=O GFMLEKMTZRGYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- YZQOWXDLAGPZOW-UHFFFAOYSA-N cerium sodium Chemical compound [Na].[Ce] YZQOWXDLAGPZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=C1 PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N o-[(4-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C(F)C=C1 YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Zwiazek o wzorze 1 , w którym Ar jest wybrany z grupy obej mujacej fenyl, bifenyl, fluorotenyl, cyjanofenyl, fluorofenoksyfenyl. t-butylo-(fluorofenoksy)fenyl, X oznacza grupe dwuwartosciowa -(CHR1 )™ - Q'-(CHR2 )n-, gdy m = 0, n = 0, Q' oznacza -O- lub -CH=N-0-, -CH2-0-N=. -0-N=, a kazdy R 1 , R2 oznacza atom wodoru: p oznacza liczbe calkowita 1 , Y oznacza atom wodoru, Z oznacza atom wodoru, 1 M oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation 7. Srodek farmaceutyczny do leczeniastanów medycznych ssa ka, w których potrzebnyjest inhibitor 5-lipoksygenazy,zawierajacy farmaceutycznie dopuszczalny nosnik 1 substancje aktywna, zna mienny tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze I, w którym Ar jest wybrany z grupy obejmujacej. fenyl, bifenyl, fluorofenyl, cyjanofenyl, fluorofenoksyfenyl, t-butylo-(fluorofenoksy)fenyl, X oznacza grupe dwuwartosciowa: -{CHR')m - Q'-(CHR2 )n - , gdy m=0, n=0, Q oznacza -O - lub CH=N-Ó-, -CH2-0-N=, -0-N=, a kazdy R 1 , R 2 oznacza atom wodoru; p oznacza liczbe calkowita 1; Y oznacza atom wodoru; Z oznacza atom wodoru; i M oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation. P L 179023 B 1 Wzór 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki aryloksycykloalkenylo- i aryloksyiminocykloalkenylohydroksymocznikowe. Związki według wynalazku hamują działanie enzymu 5-lipoksygenazy i sąużyteczne w zapobieganiu, leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, takich jak choroba zapalna jelit i reumatoidalne zapalenie stawów, choroby alergiczne i sercowo-naczyniowe u ssaka,
179 023 np. człowieka. Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający te związki
Kwas arachidonowy jest znanym biologicznym prekursorem kilku grup endogennych metabolitów, prostaglandyn włączając prostacykliny, tromboksany i leukotrieny. Pierwszym etapem metabolizmu kwasu arachidonowego jest uwalnianie kwasu arachidonowego i odpowiednich kwasów tłuszczowych z membran fosfolipidów, przez działanie fosfolipazy A2. Następnie wolne kwasy tłuszczowe metabolizują się albo przez cyklooksygenazę z wytworzeniem prostaglandyn i tromboksanów, względnie przez lipoksygenazę z wytwarzaniem nadtlenowych kwasów tłuszczowych, które mogą być następnie metabolizowane do leukotrienów Leukotrieny pociągająza sobą patofizjologię chorób zapalnych, obejmujące reumatoidalne zapalenie stawów, skaza moczanowa, astma, niedokrwienie spowodowane urazem reperfuzyjnym, łuszczyca i choroby zapalne jelit. Oczekiwane są jakiekolwiek leki, które hamują lipoksygenazę w celu zapewnienia znaczącej nowej terapii zarówno dla ostrych jak i chronicznych stanów zapalnych.
Przeglądowy artykuł na temat inhibitorów 5-lipoksygenazy, patrz H. Masamune i L.S.Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989) str. 71 - 80 (Academic Press). Nowsze, dalsze przykłady inhibitorów 5-lipoksygenazy ujawniono w międzynarodowych publikacjach zgłoszeń patentowych o numerach WO 94/14762 i WO 92/9566.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w którym Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
fenyl, bifenyl, fluorofenyl, cyjanofenyl, fluorofenoksyfenyl, t-butylo-(fluorofenoksy)fenyl;
X oznacza grupę dwuwartościową: -(CHR’)m- Q’-(CHR2)n-, gdy m=0, n=0, Q' oznacza -O- lub -CH=N-O-, -CH2-O-N=, -0-N=, a każdy R1, R2 oznacza atom wodoru; p oznacza liczbę całkowitą ł;
Y oznacza atom wodoru;
Z oznacza atom wodoru; i
M oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation.
Związki o wzorze 1 mogą hamować działanie 5-lipoksygenazy. W związku z powyższym związki te są użyteczne w leczeniu stanów medycznych, w których potrzebny jest inhibitor 5-lipoksygenazy u ssaka, np. człowieka. Związki te są zwłaszcza użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, takich jak choroba zapalenie jelit i reumatoidalne zapalenie stawów, alergia i choroby sercowo-naczyniowe.
Zgodnie z wynalazkiem również zapewnia się środek farmaceutyczny przeznaczony do leczenia stanu medycznego, w którym potrzebny jest inhibitor 5-lipoksygenazy, np. chorób zapalnych, takich jak choroba zapalenia jelit i reumatoidalne zapalenie stawów, alergia i choroby sercowo-naczyniowe u ssaka, np. człowieka, który zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny kation”dotyczy nietoksycznych kationów, opartych na metalach alkalicznych lub ziem alkalicznych, takich jak sód, lit, potas, wapń i magnez, jak również tych opartych na nietoksycznym kationie amonowym, czwartorzędowych kationach amoniowych, wliczając w to, ale bez ograniczania do nich, kation amoniowy, etyloamoniowy, dietyloamoniowy, trietyloamoniowy, tetraetyloamoniowy, tetrametyloamoniowy i tetrabutyloamoniowy; a określenie „metabolicznie rozszczepialna grupa” oznacza grupę, która rozszczepia się in vivo z wytworzeniem macierzystej cząsteczki o wzorze strukturalnym 1, w którym M oznacza atom wodoru. Przykłady metabolicznie rozszczepialnych grup obejmują rodniki -COW, -COOW, -CONH2, -CONWW', -CH2OW, -CH(W')OW, -CH2OCOW, -CH2OCO2W, CH(W')OCO2W, w których każdy W i W'jest wybrany spośród (CrC4)alkilu, fenylu, lub podstawionego fenylu, w którym podstawnik jest wybrany spośród jednego lub większej liczby C(-C4alkili, atomu chlorowca, hydroksylu, lub C^alkoksylu. Konkretne przykłady metabolicznie rozszczepialnych grup obejmują, ale bez ograniczania się do nich, grupę acetylową, etoksykarbonylową, benzoilową i metoksymetylową.
179 023
We wzorze 1, korzystnie każdy Y i Z oznacza atom wodoru, p oznacza 1, a M oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny kation.
Bardziej korzystnie Ar oznacza fenyl, fluorofenyl, cyjanofenyl, bifenyl lub fluorofenoksyfenyl, a X oznacza O, które jest przyłączone w pozycji 2 pierścienia 2-cyklopentenowego; Ar oznacza fenyl lub fluorofenyl, a X oznacza grupę -CH=N-O-, która jest przyłączona w pozycji 4 pierścienia 2-cyklopentenowego; albo Ar oznacza fenyl lub fluorofenyl, a X oznacza grupę -0-N= lub -CH2-0-N=, która jest przyłączona w pozycji 4 pierścienia 2-cyklopentenowego.
Najkorzystniejsza grupa konkretnych związków obejmuje:
N- {(1R, 4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;
N- {(1R, 4R)-trans-4-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;
N- {(1S, 4R)-cis-4-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklopente-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;
N- {(1 R)-4-benzyloksyimino-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik; i
N- {(1 R)-4-(4-fluorobenzyloksyimino)-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać za pomocą szeregu syntetycznych sposobów dobrze znanych w stanie techniki. Reprezentatywne procedury są następujące. W jednym wykonaniu, związki o wzorze 1(M=H) wytwarza się zgodnie z etapami reakcji przedstawionej na schemacie 1 na rysunku. Ar, X, Y, Z i p mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 1, hydroksylaminę o wzorze 2 poddaje się działaniu odpowiedniego izocyjanianu trialkilosililu lub izocyjanianu niższego alkilu o wzorze ZNCO, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, zazwyczaj w temperaturze otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Korzystna temperatura reakcji wynosi 20 - 100°C. Korzystnymi rozpuszczalnikami, które nie reagują z reagentami i/lub produktami są, na przykład, tetrahydrofuran, dioksan, chlorek metylenu lub benzen.
W alternatywnym sposobie związek o wzorze 2 poddaje się działaniu gazowego chlorowodoru w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak benzen lub toluen i następnie poddaje się działaniu fosgenu. Temperatury reakcji utrzymuje się zazwyczaj w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie 25 - 80°C. Pośredni chlorek karbamoilu nie wyodrębnia się ale poddaje reakcji (tj. in situ) z wodnym roztworem amoniaku lub aminą zNh2.
Jako modyfikację tego sposobu (Z = H) sól addycyjnąz kwasem związku o wzorze 2 można poddawać reakcji z równomolową ilością cyjanianu metalu alkalicznego, takiego jak cyjanian potasowy, w wodzie. Tak otrzymany produkt o wzorze 1 wyodrębnia się standardowymi sposobami, a oczyszczanie można osiągnąć za pomocą zwykłych sposobów, takich jak rekrystalizacja i chromatografia.
Wyżej wymienioną hydroksylaminę o wzorze 2 można wytwarzać standardowymi sposobami syntezy z odpowiedniego związku karbonylowego, np. ketonu lub alkoholu. Na przykład, odpowiedni związek karbonylowy przeprowadza się w jego oksym i następnie redukuje się do potrzebnej hydroksylaminy o wzorze 2 odpowiednim środkiem redukującym (np. patrz R.F.Borch i in. J.Am.Chem.Soc., 93,2897,1971). Środki redukujące wybrane są, ale bez ograniczenia do nich, spośród cyjanoborowodorku sodowego i kompleksów borowodorowych, takich jak borowodór-pirydyna, borowodór-trietyloamina i borowodór-siarczek metylu, jakkolwiek można również stosować trietylosilan w kwasie trifluorooctowym.
Odpowiedni związek karbonylowy, tj. cyklopentenony lub cykloheksenony można wytwarzać za pomocą szeregu różnych procedur (patrz WO 92 09566) znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Alternatywnie, wyżej wymienioną hydroksylaminę o wzorze 2 można łatwo wytwarzać poddając odpowiedni alkohol działaniu N,O-bis(tert-butyloksykarbonylo)hydroksylaminy w warunkach reakcji typu-Mitsunobu, a następnie N,O-zabezpieczony produkt pośredni poddaje się hydrolizie katalizowanej kwasem (na przykład, stosując kwas trifluorooctowy) (patrz JP 1045344). Potrzebny alkohol szybko wytwarza się za pomocą 1,2-redukcji odpowiedniego cykloalkenonu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak borowodorek sodowy lub trichlorek borowodorku sodowo-cerowego lub tym podobne środki. Alternatywnie,
179 023 potrzebny alkohol można wytwarzać z odpowiedniego cykloalkenodiolu, na przykład dostępnego w handlu (1 S,4R)-cis-4-acetoksy-2-cyklopenten-1 -olu itp., za pomocąstandardowych sposobów
Otrzymaną wyżej wspomnianymi reprezentatywnymi sposobami hydroksylaminę o wzorze 2 wyodrębnia się standardowymi metodami i oczyszczanie można osiągnąć za pomocą znanych sposobów, takich jak rekrystalizacja i chromatografia.
W innym wykonaniu, związki o wzorze 1 wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 2 na rysunku, na którym R4 oznacza fenyl, a R5 oznacza fenyl lub niższy alkil. W sposobie tym, związek o wzorze 3 wytwarza się z odpowiedniego alkoholu i bis-karboksyhydroksylaminy, korzystnie N,O-bisffenoksykarbonylo)hydroksylaminy, a następnie przekształca się w związek o wzorze 1 poddając działaniu amoniaku, wodorotlenku amonowego lub aminy o budowie ZNH2 (A.O.Stewart i D.W.Brooks., J.Org.Chem., 57, 5020, 1992). Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla reakcji z amoniakiem, wodorotlenkiem amonowym lub aminą o wzorze ZNH2 są, na przykład, woda, metanol, etanol, tetrahydrofuran, benzen itp., reakcję można prowadzić pod nieobecność współrozpuszczalnika, którym jest sama potrzebna amina. Temperatury reakcji zwykle mieszczą się w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt o wzorze 1 wyodrębnia się standardowymi metodami, a oczyszczanie osiąga się zwykłymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja i chromatografia.
Z powodu obecności jednego lub większej liczby centrów chiralnych, związki według wynalazku mogą istnieć w postaciach stereoizomerycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery, wliczając enancjomery, diastereoizomery i mieszaniny. Poszczególne izomery związków o wzorze 1 można wytwarzać za pomocą szeregu znanych specjalistom w tej dziedzinie sposobów. Na przykład, można jest wytwarzać za pomocą chiralnej syntezy z optycznie czynnych substancji wyjściowych. Alternatywnie, można je wytwarzać przeprowadzając w pochodne związek o wzorze 1 za pomocą chiralnych środków pomocniczych, po czym otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów rozdziela się i usuwa pomocniczą grupę dostarczając pożądanego izomeru, względnie rozdziela się stosując chirałną nieruchomą fazę.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole nowych związków według wynalazku szybko wytwarza się przez kontaktowanie tych związków ze stechiometryczną ilością, w przypadku nietoksycznego kationu, odpowiedniego wodorotlenku metalu lub alkoholanu względnie aminy albo w wodnym roztworze lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. W przypadku nietoksycznych soli kwasowych można stosować, odpowiedni kwas mineralny lub organiczny, w wodnym roztworze albo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Następnie sól można otrzymywać przez oczyszczanie lub odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 hamują działanie enzymu 5-lipoksygenazy. Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania enzymu 5-lipoksygenazy czyni je użytecznymi do zwalczania symptomów wywołanych przez endogenne metabolity powstające z kwasu arachidonowego u ssaka, zwłaszcza człowieka. W związku z powyższym związki te są cenne w zapobieganiu i leczeniu takich stanów chorobowych, w których akumulowanie metabolitów kwasu arachidonowego jest czynnikiem przyczynowym, np. alergicznej astmy oskrzelowej, chorób skóry, reumatoidalnego zapalenia stawów, gośćca zwyradniającego i zakrzepicy. A więc, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się zwłaszcza w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych człowieka.
Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania działania enzymu lipoksygenazy można wykazać za pomocą standardowych procedur in vitro i in vivo.
1) Test in vitro z zastosowaniem heparynizowanej pełnej krwi ludzkiej (HWB)
Hamowanie in vitro wykazano stosując heparynizowaną pełną krew ludzką (British Journal of Pharmacology: (1990) 99, 113-118), którym oznaczono hamujący wpływ wspomnianych związków na metabolizm 5-lipoksygenazy (LO) z kwasu arachidonowego. Próbki heparynizowanej pełnej krwi ludzkiej (1 ml) od zdrowego dawcy przedinkubowano z lekami rozpuszczonymi w dimetylosulfotlenku (końcowe stężenie 0,1%) przez 10 minut w 37°C, następnie dodano jonofory wapnia A21387 (60 μΜ) i Heparapid (2,5%, Sekisui Chemical Co. LTD., Japonia) i inkubowanie kontynuowano przez dalsze 30 minut. Reakcje zakończono przez szybkie schłodzę6
179 023 nie w łaźni lodowej. Skrzepy krwi wywołane przez Heparapid usuwano przez odwirowanie. Do supematantów dodano acetonitryl (ACN, 1,5 ml) i PGB2 (200 ng, jako wewnętrzny standard). Próbki zmiksowano w mieszarce Voltex i wytrącone białko usunięto przez odwirowanie. Supernatanty rozcieńczono wodą do 15% ACN i wprowadzono do wstępnie przemytego ładunku SepPak C18 (Waters Associates, Milford, MS, USA) i metabolity arachidonowe wyeluowano 4 ml 70% metanolu. Ekstrakt metanolowy odparowano i pozostałość następnie odtworzono w 250 μΐ 567% ACN.
Odtworzone próbki ACN (100 pl) wstrzyknięto na kolumnę C,8 z odwróconą fazą (Wakosil 5C18, 4,6x150 mm, Wako Pure Chemical LTD, Japonia).
Temperatura kolumny wynosiła 40°C. Analizę HPLC wykonano w kolumnie Hewlett Packard model 1090M. Chromatografowanie wykonano za pomocą gradientowej elucji z zastosowaniem dwóch różnych ruchomych faz (ruchoma faza A składała się z 10% ACN, 0,1% kwasu trifluorooctowego i 0,05% trietyloaminy; ruchoma faza B składała się z 80% ACN, 0,1% kwasu trifluorooctowego i 0,05% trietyloaminy). Każdą fazę ruchomą w sposób ciągły barbotowano helem. Gradient HPLC programowano następująco (gdzie A + B = 100): od 0 do 9,7 minut, liniowy gradient od 35 do 100% ruchomej fazy A z prędkością przepływu 1 ml/min. Piki eluowanego produktu oznaczano ilościowo za pomocą absorbcji UV (odpowiednio LTB4 i PGB2 przy 275 nm; HHT i 5-HETE przy 235 nm) i korygowano odzyskanym PGB2. Do określenia wartości IC50 zastosowano regresję liniową.
Opisane w następujących przykładach związki o wzorze 1 badano za pomocą wyżej wspomnianego testu i wykazują one zdolność hamowania działania 5-lipoksygenazy.
2) System ysc^miaru mi vivo wpływu testowanego związku podawanego dogstnie praceiw czynnikowi aktywującemu płytki (PAF) wywołującemu śmiertelność myszy.
Działanie in vivy testowanych związków na myszę ICR (samiec) oznaczono stosując test śmiertelności myszy podobny do opisanego w następujących publikacjach: J.M.Young, P.J.Maleney, S.N.Jubb i J.S.Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M.Criscuoli i A.Subissi, Br.J.Pharmac., 90, 203 (1987); i H. Tsunoda, S.Abe, Y.Sakuma, S.Katayama i K.Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39, 291, (1990). PAF rozpuszczono w stężeniu 1,2 pg/ml w 0,05 mg/ml propranoluwej solanki zawierającej 0,25% albuminy surowicy krwi bydlęcej (BSA) i wstrzyknięto dożylnie myszy w dawce 12 pg/kg. Umieralność oznaczono 1 godzinę po wstrzyknięciu PAF. Dla zbadania działania inhibitorów 5-LO, związki rozpuszczono w 5% Tween 80, 5% EtOH-solanka i podawano doustnie (0,1 ml/10 g) 45 minut po wstrzyknięciu PAF. Do określenia wartości ED50 stosowano liniową regresję.
W celu leczenia różnych wyżej opisanych stanów, związki o wzorze 1 według wynalazku można podawać człowiekowi albo same lub korzystnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami albo rozcieńczalnikami w postaci środka farmaceutycznego zgodnego ze standardową praktyką. Związki te można podawać różnymi znanymi sposobami, wliczając w to podawanie doustne, pozajelitowe lub przez inhalację. Gdy związek podawany jest doustnie w celu leczenia stanu zapalnego u człowieka, dawka dzienna będzie wynosiła ukołu 0,1-10 mg/kg ciężaru ciała osobnika leczonego, korzystnie około 0,5 -10 mg/kg ciężaru ciała osobnika leczonego na dzień, w pojedynczej dawce lub dawkach podzielonych. Jeżeli pożądane jest podawanie pozajelitowe, to wówczas skuteczna dawka będzie wynosiła okoto 0,1 -1,0 mg/kg ciężaru ciała osobnika leczonego na dzień. W niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek spoza tych ograniczeń, ponieważ niezbędne dawki będą się różnić w zależności od wieku i odpowiedzi poszczególnego pacjenta, jak również od typu i ostrości symptomów pacjenta i siły podawanego związku.
W przypadku podawania doustnego, związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać, na przykład, w postaci tabletek, proszków, pastylek do ssania, syropów, kapsułek, wodnych roztworów lub zawiesin. W przypadku tabletek do stosowania doustnego, najczęściej stosowane nośniki obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą. Powszechnie dodaje się dodatkowe środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy. W przypadku kapsułek, użytecznym rozcieńczalnikiem jest laktoza i bezwodna skrobia kukurydziana. Gdy do
179 023 podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny, substancję czynną łączy się ze środkami emulgującymi i suspendującymi. Jeżeli jest to pożądane, można dodawać pewne środki słodzące i/lub zapachowe. Środki do podawania domięśniowego, jako wstrzyknięcie dootrzewnowe, podskórne i dożylne, jałowe roztwory substancji czynnej, sporządza się zwyczajnie i nastawia się odpowiednie pH tego roztworu i buforuje. Do stosowania dożylnego, całkowite stężenie rozpuszczonych związków może być kontrolowane z wytworzeniem preparatów izotonicznych. W zasadzie, terapeutycznie skuteczne związki według wynalazku są zawarte w takich dawkach jednostkowych w zakresie stężeń 5 - 70% wagowych, korzystnie 10 - 50% wagowych.
Przykłady. Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady. Należy jednak rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony do konkretnych szczegółów z tych przykładów.
Temperatury topnienia oznaczano w aparacie Buchi'ego do oznaczania temperatury topnienia (535) i nie były one korygowane. Skręcalności optyczne otrzymano na polarymetrze JASCO DIP-370. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie widma NMR zmierzono w CDC1j w spektrometrze JEOL NMR (JNM-GX270, 270 Mhz), a pozycje szczytowe wyrażono w częściach na milion (ppm) dolnego zakresu tetrametylosilanu. Szczytowe kształty oznaczono następująco: s, singlet; t, triplet; q, kwartet; quint, kwintet; m, multiplet; br, szeroki.
Zastosowano następujące skróty: Boc dla tert-butoksykarbonyl, DMF dla dimetyloformamidu, DMSO dla dimetylosulfotlenku, THF dla tetrahydrofuranu, TFA dla kwasu trifluorooctowego.
Przykład I. N-{(lR,4R)-trans-4-(4-Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylo}-N-hydroksymocznik (Etap A): Octan (lR,4R)-trans-4-(4-Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylu
Do poddawanego mieszaniu w temperaturze pokojowej (rt)roztworu 4-fluorofenolu (0,785 g; 7 mM), (lS.4R.)-cis-4-acetoksy-2-cyklopenten-l-olu (lg; 7,03 mM) i trifenylofosfiny (2,02 g; 7,7 mM) w bezwodnym THF (20 ml) dodano azodikarboksylan diizopropylu (DPAD; 1,56 g; 7,7 mM). Po mieszaniu przez całą noc substancje lotne usunięto przez odparowanie. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując octanem etylu n-heksanem (1:20) otrzymując 1,55 g (94%) związku z podtytułu.
‘H-NMR (CDCb) 5; 6,97 (t, J=8,8Hz, 2H), 6,82 (dd, J=4,4Hz, 8,8Hz, 2H), 6,24 (d, J=5,4Hz, 1H), 6,16 (d, J=5,4Hz, 1H), 5,87-5,82 (m, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 2,40-2,24 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
(Etap B): (lR,4R)-trans-4-(4-Fluorofencksy)-2-cyklopenten-1-ol;
W temperaturze pokojowej do poddawanego mieszaniu roztworu octanu (1R,4R)-4-(4-fluorofenok.sy)-2-cykIopenten-l-ylu(l,55 g; 6,56 mM) w metanolu (10 ml) dodano KOH (0,65 g; 9,84 mM) w wodzie. Po mieszaniu przez 15 minut, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztworzono w octanie etylu (70 ml) i całość przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżniąuzyskując 1,25 g (98%) związku z podtytułu.
‘H-NMR (CDCI3) δ; 6,97 (i, J=8,8Hz, 2H), 6,82 (dd, J=4,4Hz, 8,8Hz, 2H), 6,18-6,12 (m, 2H), 5,44-5,42 (m, 1H), 5,14-5,08 (br.s, 1H), 2,33 (ddd, J=2,9Hz, 6,6Hz, 14,3Hz, lH),2,16(ddd, J=3,3Hz, 6,6Hz, 14,3Hz, 1H), 1,68 (br.s, 1H).
(Etap C): Benzoesan (lS,4R)-cis-4-(4-flucrofencksy)-2-cyklopenten-l-yhl
W temperaturze pokojowej do poddawanego mieszaniu roztworu (IR,4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-clu (0,62 g; 3,2 mM) w THF (12 ml) dodano trikenylofosfinę (0,92 g; 3,51 mM), kwas benzoesowy (0,43 g; 3,51 mM) i DPAD (0,71 g; 3,51 mM). Po mieszaniu przez całą noc, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując octanem etylu - n-heksan (1:10) uzyskując 0,82 g (86%) związku o podanej w podtytule nazwie.
‘H-NMR (CDCI3) 5; 8,04 (dd, J-l,5Hz, 8,5Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,7Hz, 2H), 6,98 (t, J=8,lHz, 2H), 6,90-6,84 (m,2H), 6,29-6,23 (m, 2H), 5,88-5,82 (m, 1H), 5,19-5,15 (m, 1H), 3,08 (kwintet, J=7,3, 1H), 2,02 (dt, J=4,4Hz, 14,7Hz, 1H).
(Etap D): (lS.4R)-ClS-(4-hhlorofenoksy)-2-cyklcpenten-l-ol;
179 023
Do poddawanego mieszaniu roztworu (lS,4R)-cis-4-(4-fluorofenoksy)2-cyklopenten-l-olu (0,82 g; 2,75 mM) w metanolu (5 ml) dodano KOH (0,27 g; 4,13 mM) w wodzie (4 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztworzono w octanie etylu (50 ml), i przemyto wodą (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (40 ml) i połączone warstwy wodne przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżniąuzyskując 0,6 g związku o podanej w podtytule nazwie.
'H-NMR (CDCI3) 5; 6,98 (t, J=8,8Hz, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,14 (dd, J=6,2Hz, 12,8 Hz, 2H), 5,07-5,03 (br.s), 4,78-4,73 (br.s, 1H), 2,85 (dt, J=7,3Hz, 14,3Hz, 2H), 1,78 (dt, J=4,0Hz, 14,3Hz, 1H) 1,79 (br.s, 1H).
(Etap E): N,O-bis(tert-Butoksykarbonylo)-N-{(1 R,4R)-trans-4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -ylo} hydroksylamina;
W temperaturze pokojowej do poddawanego mieszaniu roztworu (lS,4R)-cis (1 S,4R)-cis-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -olu (0,6 g; 2,75 mM) w THF (12 ml) dodano trifenylofosinę (0,8 g; 3,025 mM), BocNH-OBoc (0,71 g; 3,025 mM) i DPAD (0,6ł g; 3,025 mM). Po mieszaniu przez 2 godziny, substancje lotne odparowano przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując octanem etylu - n-heksanem (1:10) uzyskując 0,689 g (62%) związku o podanej w podtytule nazwie.
'H-NMR (CDC13) 8; 6,96 (t, J=9,2Hz, 2H), 6,82 (dd, J=4,4Hz, 9,2 Hz, 2H), 6,17-6,13 (br.s, 1H), 6,06-6,03 (m, 1H), 5,55-5,48 (br.s, 1H), 5,42-5,35 (br.s, 1H), 2,36 (ddd, J=3,6Hz, 6,6Hz, 14,2Hz, 1H), 2,28-2,15(br.s, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,49 (s, 9H).
(Etap F):N- {(1 R,4R)-trans-4-(4-Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;
Roztwór N,O-bis(tert-butoksykarbonylo)-N- {(1 R,4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylo}hydroksyloaminy (0,688 g; 1,68 mM) i tFa (1,3 ml; 16,8 mM) w CH2C12 (5 ml) mieszano przez 3 godziny. Po usunięciu substancji lotnych, pozostałość roztworzono w octanie etylu (80 ml), i całość przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml), wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nadMgSO4 i zatężono pod próżniąuzyskując 0,35 g hydroksyloaminy.
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu wyżej otrzymanej hydroksylaminy (0,35 g) w THF (7 ml), dodano izocyjanianu trimetylosililu (0,3 g; 2,18 mM). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano etanol (5 ml) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu - n-heksanu (2:1) z wytworzeniem 0,21 g (49%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów.
t.t. ^^^7,,5- 158,5°C (rozkład). 'H-NMR(DMSO-d6)8; 9,03 (s, 1H), 7,10 (t, J=8,04Hz, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,10 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,96 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,42-5,35 (br.s, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H).
Analiza obliczona dla: C|2H1lN2O3F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.
Stwierdzono: C 56,99; H 5,22; N 11,05.
Przykład II. N-{(lS,4R)-cis-4-(4-Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylo}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie E (lR,4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ol zamiast (lS,4R)-cis-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylu. T.t. 142-143°C (rozkład).
'H-NMR (CDC13) δ; (DSMO-d6); 9,03 (s, 1H), 7,11 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,03-6,01 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 5,20-5,15 (m, 2H), 2,66 (dt, J=7,7Hz, 14,6Hz, 1H), 1,74 (dt, J=6,3Hz, 1H).
Analiza obliczona dla C12H13N2O3F: C 57,14; H5,19; N 11,11.
Stwierdzono: C 56,99; H 5,22; N 11,05.
Przykład III. N-{( IR,4S)-cis-4-(Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1-ylo}-N-hydroksymocznik (1 S,4S)-tra^is-4-(4-Fluorofenoksy)-2-eyklopenten-1 -ol;
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu (lS.4R)-cis-4-acetoksy-2-cyklopenten- 1 -olu (1 g; 7,03 mM) w DMF (10 ml) dodano imidazol (1,05 g; 15,48 mM) i
179 023 chlorku tert-butylodimetylosililu (1,17 g; 7,47 mM). Po mieszaniu przez całą noc, mieszaninę wlano do wody (50 ml). Całość wyekstrahowano octanem etylu - n-heksanem (1:1, 70 ml x 2) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą(50 ml), solanką(50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżniąuzyskując 1,84 g (ilościowo) octanu (1R,4S)-cis-4-tert-butylodimetylosililoksy-2-cyklopenten-1 -ylu.
‘H-NMR (CDC13) 5; 5,97 (d, J=5,5Hz, 1H), 5,88 (d, J=5,5Hz, 1H), 5,46 (t, J=4,0Hz, 1H), 4,72 (t, J=4,0Hz, 1H), 2,91 (d, J=2,0Hz, 1H), 2,80 (q, J=7,0Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Wymieszaną zawiesinę octanu (1R,4S)-cis-4-tert-butylodimetylosililoksy-2-cyklopenten-1 -ylu (1,84 g; 7,03 mM) i węglanu potasowego (1,46 g; 10,55 mM) w metanolu (30 ml) mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano wodę (50 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią uzyskując 1,65 g (ilościowo) (lR.4S)-cis-4-tert-butylodimetylosililoksy-2-cyklopenten-1 -olu.
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu (1R,4S)-cis-4-tert-butylodimet^ylosililoki^s^^-^^-^c^l^llopp^ent^rn 1-olu (1,65 g; 7 mM), 4-fluorofenolu (0,94 g; 8,4 mM) i trifenylofosfiny (2,2 g; 8,4 mM) w THF (20 ml) dodano DPAD (1,7 g; 8,4 mM), Po mieszaniu przez całą noc, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Chromatograficzne oczyszczanie pozostałości przez eluowanie n-heksanem dostarczyło 1,53 g (71 %) (1 S,4S)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-l-(tert-butylodimetylosililoksy)-2-cyklopentenu.
‘H-NMR (CDC13)5; 7,00 -6,93 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 2,29 (ddd, J=2,4Hz, 6,9Hz, 14,3Hz, 1H), 2,09 (dd, J=3,6Hz, 6,9Hz, 14,3Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu (1 S,4S)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-l-(tert-butylodimetylosililoksy)-2-cyklopentenu (1,52 g; 4,94 mM) w bezwodnym THF (15 ml) dodano fluorek tetra-n-butyloamoniowy (IM, roztwór w THF; 7,4 ml; 7,4 mM). Po mieszaniu przez 2 godziny, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztworzono w octanie etylu (100 ml), przemyto wodą(50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżniąuzyskując 1,34 g związku o podanej w podtytule nazwie.
‘H-NMR (CDC13) 6; 6,97 (t, J=8,8Hz, 2H), 6,82 (dd, J=4,4Hz, 9,1Hz, 2H), 6,16 (br.s, 2H), 5,46-5,40 (m, 1H), 5,15-5,09 (m, 1H), 2,34 (dq, J=3,3Hz, 14,3Hz, 1H), 2,17 (dq, J=3,3Hz, 14,3Hz, 1H), 1,64 (br.s, 1H).
N- {(1 R,4S)-cis-4-(4-Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik.
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie E (lS,4S)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ol zamiast (lS,4R)-cis-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -olu.
T.t. 137 - 139°C (rozkład). ‘H-NMR (CDC13) δ; 9,03 (s, 1H), 7,11 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,03-6,01 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 5,20-5,15 (m, 2H), 2,66 (dt, J=7,7 Hz, 1H), 1,74 (dt, J=6,3Hz, 14, 6Hz, 1H).
Analiza obliczona dla: C12H13N2O3F: C 57(4; 115^9; N 11,11 .
Stwierdzono: C57J4 ; H5J2 ; N 11,00
Przykład IV. N-{(lS,4S)-trans-4-(4-Fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylo}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie C (lS,4S)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-l-ol zamiast (IR,4R)-trans-4-(4-iluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -olu.
T.t. 151 - 153°C (rozkład). ‘H-NMR (DMSO-d6) 5; 9,03 (s, 1H), 7,10 (t, J=8,4Hz, 2H),6,93 (dd, J=3,6Hz, 2H), 6,42 (s, 2H), 6,10 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,96 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,42-5,35 (br.s, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H).
Analiza obliczona dla CnH^NO^F: C57,14; H5119; N 11,11.
Stwierdzono: C 56,94; H 5,21 ; N 11,13.
179 023
Przykład V. N- {(1 R,4R)-trans-4-(4-Cyjancfenoksy)-2-cyklopenten-1 -ylo}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie A 4-cyjanofencl zamiast 4-fluorofenolu.
T.t. 162- 163°C (rozkład). 'H-NMR(DMSO-d6)ó;9,04(s, 1H), 7,75 (d,J=7,7Hz,2H), 7,10 (d, J=7,7Hz, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,12 (d, J=5,5Hz, 1H), 6,00 (d, J=5,5Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 6,41-6,36 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H).
Analizę obliczono dla C13H13N3O3: C 60,23; H 5,05; N 16,21.
Stwierdzono: C 60,35; H 5,1)6; N 15,91.
Przykład VI. N-{(lS,4R)-cis-4-(4-Cyjanofecksy)-2-cyklopenten-l-ylc}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie II stosując (1 R,4R)-trans-4-(4-cyj anofenoksy)-2-cyklopei^i^(^n- 1-ol zamiast (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -olu.
T.t. 18(0- 181°C (rozkład). 'H-NMR(DMSO-d6)5;9,03 (s, lH),7,75(d,J=8,0Hz,2H),7,13 (d,J=8,0Hz,2H), 6,37 (s,2H), 6,03 (d,J=5,9Hz, lH),5,94(d, J = 5,9Hz, 1H), 5,37-5,34 (m, 1H),
5.22- 5,17 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 179-1,70 (m, 1H).
Analiza obliczona dla C13H13N3O3: C 60,23; H 5,05; N 16,21.
Stwierdzono: C 60,54; H 5,03; N 16,07.
Przykład VII. N- {(lR,4R)-trans-4-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklopenten-l-ylo} -N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie A 3-(4-fluorofencksy)fenol zamiast 4-flucrcfenclu.
T.t. 127 - 128°C (rozkład). [a]D = +195,38° (etanol, c=0,127).
'H-NMR (DMSO-d6) 5; 9,08 (s, 1H), 7,35-7,02 (m, 5H), 6,68 (d, J=8,lHz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,15-5,88 (m, 2H), 5,39 (br.s, 2H), 2,35-2,16 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H).
Analiza obliczona dla: ClgH17N2C^4F: C 62,79; H 4,98; N8 ,14.
Stwierdzono: C 62,71; H4,93; N8,82.
Przykład VIII. N-{(lS,4R)-cis-4-[9-(4-flucrcfenoksy)fencksy]-2-cyklopenten-l-ylc}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie II stosując (1 R.4R)-trans-4-{ 3-(4-fluorofenoksy)fenoksy}-2-cyklopenten-l-ol zamiast (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklcpenten-1 -olu.
T.t. 130- 131°C(rozkład). [a^^ł^etanol,¢=0,112). 'H-NMR(DMSO-d6)5;9,05 (s, 1H), 7,40-7,05 (m, 5H), 6,80-6,45 (m, 3H), 6,34 (s, 2H), 6,10-5,85 (m, 2H), 5,30-5,05 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 1H).
Analiza obliczona dla: Cl8Hl7N2C4F: C 62,79; H 4,98; N 844.
Stwierdzono: C 62,67; H,,97 ; N5 8,25.
Przykład IX. N-{(lS^4R^)-^cis-4-[2-tert-Butylo-5-(4-fluorofenoksy)fcnoksy]-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono jako produkt uboczny w przykładzie VIII.
T.t. 148 - 151 °C. [q]d =-54,09 (c=0,12, etanol) 'H-NMR (DMSO^) 5; 8,89 (s, 1H),
7.23- 7,13 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,67 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,38 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,02 (d, J=5,4Hz, 1H), 5,90 (d, J=5,4Hz, 1H), 5,23-5,13 (m, 2H), 2,62-2,49 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). IR (Kbr) cm-': 3500, 3380, 2950, 1660, 1580, 1490, 1420, 1200, 1085, 1020, 830.
Analiza obliczona dla C22H25N2O4F I/5H2O: C 65,40; H 6,34; N 6,93.
Stwierdzono: C 65,34; H 6,28; N
Przykład X. N-{(lR,4S)-cis-4l-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklopenten-l-ylo}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie III stosując 3-(4-fIucrcfencksy)fenol zamiast 4-flucrofenolu.
179 023
T.t. 133 - 135°C. [a]D -+35,50 (c=0,20, etanol). 'H-NMR (DMSO-d6) δ; 9,01 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,72 (dd, J=2,2 i 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,48 (m, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,00 (d, J=5,8Hz, 1H), 5,89 (d, J=5,8Hz, 1H), 5,21-5,12 (m, 2H), 2,63 (ddd, J=7,7, 7,7 i 13,2 Hz, 1H), 1,75 (ddd, >5,8,5,8113,2 Hz, 1H). IR (KBr) cm4: 3300,2900,1635,1610,1500,1200,1140, 845, 785, 760.
Analiza obliczona dla: C)8H|7N204F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.
Stwierdzono C 62,78; H 5,02; N 8,05.
Przykład XI. N-{(1S.4S)-trans©-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklo[x:nten-l-ylo}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie I stosując w etapie C (1 S,4S)-trans-4- {3-(4-fluorofenoksy)fenoksy} -2-penten-1 -ol zamiast (1 R,4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -olu.
T.t. 163 - 164°C. [oc]d = -172,73° (c-0,10, etanol), 'H-NMR (DMSO^) 5; 9,08 (s, 1H), 7,35-7,02 (m, 5H), 6,68 (d, J=8,lHz, 1H), 6,48 (bs, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,15-5,88 (m, 2H), 5,39 (bs, 2H), 2,35-2,16 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H). IR (KBr) cm4: 3450, 3320,3200,1620,1583,1505, 1485, 1260, 1205,1140, 1005, 830, 760, 690, 600.
Analiza obliczona dla:C18H17N2O4F: C 62,29; H4,98; N 8,14.
Stwierdzono: C 66,86; H 4,99; N 8,16.
Przykład XII. N-Hydroksy-N-{(lR,4R)-trans-4-i4-fenylofenoksy)-2-cyklopenten-l-ylo} mocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie A 4-fenylofenol zamiast 4-fluorofenolu.
T.t. 178- 180°C (rozkład). [α^ = +181,82°(etanol, ¢=0,145). 'H-NMR (DMSO-d6)5; 9,14 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 5H), 7,44 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,31 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H),
6,43 (s, 2H), 6,19-6,14 (m, 1H), 6,00-5,97 (m, 1H), 5,50-5,38 (m, 2H), 2,36-1,90 (m, 2H).
Analiza obliczona dbu C^H^CliH C 69,44; H61I5; N 9,00.
Stwierdzono: C 69,311 H 5,74; N 8,83.
Przykład XIII. N-{(lR,4R)-trans-4-(O-2-Nyklopenten-l-ylo-eter oksymu 4-fluorobenzaldehydu)}-N-hydroksymocznik
0-( 1 (R),4(R)-trans-4-hydroksy-2-cyklopenten-1 -ylo)eter oksymu 4-fluorobenzaldehydu
W temperaturze pokojowej, do poddawanego mieszaniu roztworu (lS.4R)-cis-4-acetoksy-2-cyklopenten-l-olu (2,33 g; 16,4 mM), N-hydroksyftalimidu (2,68 g; 16,4 mM) i trifenylofosfiny (4,73 g; 18 mM) w bezwodnym THF (50 ml) dodano DPAD (3,8 ml; 18 mM). Po mieszaniu przez 5 godzin, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując octanem etylu - n-heksanem (1:4) uzyskując 7,91 g (ilościowo) N-(( 1 R^Rj-trans^-acetoksy^-cyklopenten-1 -oksy)ftalimid.
'H-NMR (CDCl·,) 5; 7,85 (dd, J=3,3Hz, 5,5Hz, 2H), 7,76 (dd, J=3,3Hz, 5,5Hz, 2H), 6,24 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 2,70 (dd, J=3,0Hz, 7,0 Hz, IH), 2,19 (dd, J=2,9Hz, 7,0Hz, 1H), 2,03 (s, 3H).
W -78°C i w atmosferze N2, do poddawanego mieszaniu roztworu N-(( 1R,4R)-trans-4-acetoksy-2 cyklopenten-l-oksy)ftalimidu (9,95 g; 32,4 mM) w bezwodnym CH2Nł2 (95 ml) dodano metylohydrazynę (1,8 ml; 32,4 mM). Po mieszaniu przez 30 minut, mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i dalej mieszano przez 1 godzinę. Osad odsączono, a przesącz odparowano pod próżnią z wytworzeniem 5,09 g (ilościowo) 0-(( 1 R,4R)-trans-4-acetoksy-2cyklopenten-1 -ylo)hydroksylaminy.
'H-NMR (CDC13) 5; 6,19-6,15 (m, 1H), 6,12-6,07 (m, 1H), 5,83-5,77 (m, 1H), 5,60-4,70 (br.s, 2H), 5,03-4,96 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,30-1,97 (m, 2H).
Mieszaninę O-((lR;4R)ttrans-4-acetoksy-2-αyklopenten-l-ylo)hydroksylaminy (5,09 g; 32,4 mM) i 4-fluorobenzaldehydu (3,5 ml; 32,4 mM) w etanolu (90 ml) mieszano przez 2 dni w pokojowej temperaturze. Po usunięciu substancji lotnych, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując octanem etylu - n-heksanem (1:20) uzyskując 4,35 g (51 %) 0-( 1 (R),4(R.)-trans-4-acetoksy-2-cyklopenten-1 -ylo)-eteru oksymu 4)fluotobenzaldehydu.
179 023 'H-NMR (CDC13)5; 8,01 (s, 1H), 7,56 (dd, J=5,5Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J=8,8Hz, 2H), 6,25-6,12 (m, 2H), 5,87-5,48 (m, 1H), 5,50-5,48 (m, 1H), 2,41 (ddd, J=2,9Hz, 7,3Hz, 15Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 3,3Hz, 7,3Hz, 15Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
W temperaturze pokujowaμ, mieszaninę O-((lR,4R)-trans-4-acetoksy-2-cykIopanren-l-ylo)etaru oksymu 4-fluorobanzatdehydu (4,35 g; 16,5 mM) i węglanu potasowego (3,43 g, 24,8 mM) w metanolu (80 ml) mieszano przez 1 godzinę i następnie substancje lotne usunięto przez odparowanie. Dodano wodę (100 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu (60 ml x 2), połączone warstwy organiczne przemyto wodą(50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i za^żono pod próżnią uzyskując 3,59 g związku o podanej w podtytule nazwie.
Ή-NMR (DMSO-d6) 8; 8,01 (s, 1H), 7,55 (dd, J=5,5Hz, 8,8Hz, 2H), 7,06 (t, J=8,6Hz, 1H), 6,17-6,12 (m, 2H), 5,51-5,48 (m, 1H), 5,10-5,08 (m, 1H), 2,39 (dd, J=2,6Hz, 6,6Hz, 9,2Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 3,7Hz, 7,0Hz, 9,0Hz, 1H).
N- {(1 R,4R)-trans-4-(O-2-cyklupenten-1 -ylo-eter oksymu 4-fluurubenzaldehydu)} -N-hydruksymucznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie C oksym O-(l(R),4(R)rtrans-4-hydroksy-2-cyklopenten-l-ylo)ater oksymu 4-fluorobenzaldehydu zamiast (1 R,4R)-trans-4-(4-fluurofenoksy)-2-cyklopenten-1 -olu.
T.t. 150 - 151°C (rozkład) [a]D = +313,9° (etanol, c=0,l), 'H-NMR (DMSO-d6)5; 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,37 (br.s, 2H), 6,05 (d, J=5,5Hz, 1H), 5,92 (d, J=5,9Hz, 1H), 5,35 (m, 2H), 2,28-1,90 (m, 2H).
Analiza obliczona dla: C13H14N3O3F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.
Stwierdzono: C 56,16; H4,91; N 15,27.
Przykład XIV. N-{(lS,4R)-cis-4-(O-2-cykIupentan-I-yk>-erer oksymu 4-fluorubenzaldehydu) } -N-hydroksymucznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie E O-(l(R),4(R)ttrans-4-hydroksy-2-cyklopenten-l-ylu)-eter oksymu 4-fluurubenzaldahydu zamiast (1 S,4R)-cin-4-(4-fluurofenokny)-2-cyklupenten-1 -olu.
T.t. 148 - 149°C (rozkład). [<x]d = +49,5° (etanol, c=0,l).
'H-NMR (DMSO-d6) δ; 9,02 (d, J=3,3Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,2Hz, 12,5Hz, 2H), 7,25 (t, J=9,0Hz, 2H), 6,35 (br.s, 2H), 6,02 (t, J=l,8Hz; 1H), 5,87 (dt, J=l,46Hz, 5,9Hz, 1H), 5,30-5,10 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 1H), 1,83 (kwintet, J=6,6Hz,. 1H).
Analiza obliczona dla: CiiH14N3O3F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.
Stwierdzono: C 56,21; H4,89; N 15,19.
Przykład XV. N-{(1 R)-4-benzyloknyimino-2-cyklopenten-1-ylo}-N-hydruksymucznik
Eter O-benzylowy oksymu (4R)-(E)-4-hydrokny-2-cyklupantanonu ^R^-Aceto^y^-cyklopenranon wytworzono przez utlenienie (lS,4R)-cis-4-acatokny-2-cyklopenten-l-olu dichromianem pirydynowym (PDC) (M.P.Schneider i in. J.Chem.Soc., Cham.Cummun., 1298 (1986)). W temperaturze pukojuwej, do poddawanego mieszaniu roztworu (4R)-4-acetoksy-2-cyklopentenonu (1,56 g; 11,1 mM) w etanolu (22 ml) dodano chlorowodorek O-benzyluhydroksylaminy (1,77 g; 11,1 mM) i pirydynę (1,1 ml; 11,1 mM). Po mieszaniu przez 3 godziny, substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując octanem etylu - n-heksanem (1:10), uzyskując 2,78 g (ilościowo) uksym-O-benzyloeteru (4R)-4-acatoksy-2-cyklupentanonu.
'H-NMR(CDC13)5; 7,37-7,27 (m, 5H), 6,51 (dd, J=2,2Hz, 5,9 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=l,lHz, 5,9Hz, 1H), 5,72 (dd, J=l,]^Hfe, 2,2Hz, 4,8Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,12 (dd, J=7,0Hz, 9,1Hz, 1H),
2,58 (dd, J=2,2Hz, 9,4Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
W temperaturze pokojowej, zawiesinę uknymu-O-benzylueteru (4R)-4-acatukny-2-cyklopentanunu i węglanu potasowego (2,23 g, 16,1 mM), w metanolu (80 ml) mieszano przez całą noc. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (40 ml x 2), połączone warstwy organiczne przemyto wodą(50 ml), solanką(50 ml), wysuszono
179 023 nad MgS(04 i zatężono pod próżnią uzyskując 2,33 g (ilościowo) związku o podanej w podtytule nazwie.
'H-NMR (CDC13) 6; 7,40-7,26 (m, 5H), 6,52 (dd, J=2,2Hz, 5,5Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,5Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,96 (br.s, 1H), 3,09 (dd, J=7,0Hz, 18,7Hz, 1H), 2,48 (dd, J=l,8Hz, 18,7Hz, 1H).
N- {(1 R)-4-Benzyloksyimino-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydorksymocznik;
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie C O-benzyloeter oksymu (4R)-4-hydroksy-2-cyklopentenonu zamiast (lR,,4R)-trans-4-(4-tluorofenoksy)2-cykłopenten-1 -olu.
T.t. 166 - 170°C (rozkład). [a]D = +257,9° (etanol, ¢=0,15). ’H-NMR(DMSO-d6)8; 9,18 (d, J=l,lHz, 1H), 7,48-7,35 (m, 5H), 6,56 (br.s, 2H), 6,51 (dd, J=2,2Hz, 5,0Hz, 6,41 (dd, J=l,8Hz, 5,9Hz, 1H), 5,41 br.d, J=7,0Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (dd, J=7,7Hz, 18,3Hz, 1H), 2.67-2,53 (m, 1H).
Analiza obliczona dla: C13H13N303: C 59,76; H 5,79; N 16,8.
Stwierdzono: C 60,01; H 5587; N 16,08.
Przykład XVI. N-{(lS)-4-Berzyloksyimino-2-cyklopenten-l-ylo}-N-mocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I stosując w etapie E O-benzyloeter oksymu (4R)-4-hydroksy-2-cyklopenten-l-olu.
T.t. 168 - 171°C (rozkład). [a]D - -258,2° (etanol, c=0,136). 'H-NMR (DMSO-d6) 5; 9,18 (d, J=l,lHz, 1H) 7,48-7,35 (m, 5H), 6,56 (br.s, 2H), 6,51 (dd, J=2,2Hz, 5,9Hz, 1H), 6,41 (dd, J=l,8Hz, 5,9Hz, 1H), 5,41 (br.d, J=7,0Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (dd, J=7,7Hz, 18,3Hz, 1H), 2.67-2,53 (m, 1H).
Analiza obliczona dla CnH15N3O3: C 59776; H 5,^7^; N 16,08.
Stwierdzono: C 59,83; H 5,,5; N 16J
Przykład XVII. N-{(lR)-4-(4-lluorobenzyloksyimino)-2-cyklopenten-l-ylo}-N-hydroksymocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XV stosując chlrowodorek 0-(4-fluorobenzylo)hydroksylammy zamiast chlrowodorku benzylohydroksylaminy.
T.t. 148 - 149 (rozkład). [a]D = +243,75 (etanol, c=0,128).
'H-NMR (DMSO-d6) 5; 9,12 (s, 1H), 7,40 (dd, J=5,9Hz, 8,4Hz, 2H), 7,17 (t, J=8,8Hz, 2H), 6,48-6,31 (m, 4H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,75 (dd, J=7,7Hz, 14,3Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H).
Analiza obliczona dla C^H^N^F: <5 55,91 ; H 5,05; NI 5,0(3.
Stwierdzono: C ^<^,7; H 5,06; N 1 5,53.
Przykład XVIII. N-Hydroksy-N-{(1 R)-4-fenyloksyimino)-2-cyklopenten-1 -ylo} mocznik
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XV stosując chlorowodorek O-fenylohydroksylaminy zamiast chlowodorku O-benzylochydroksylaminy.
T.t. 156 - 157°C (rozkład). [a]D = +258,0 (etanol, c=0,l), 'H-NMR (DMSO^) 8; 9,20 (s, 1H), 7,33 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,01 (t, J=7,4Hz, 1H), 6,63 (dd, J=2,2Hz,
5,9 Hz, 1H), 6,54-6,50 (m, 3H), 5,42 (d, J=7,0Hz, 1H), 3,00 (dd, J=7,3Hz, 18,3Hz, 1H), 2,72 (d, J=18,3Hz, 1H).
Analiza obliczona dla: C1H13N303: C 58,29; H 5,30; N 16,199.
Stwierdzono: C58,11 ; H5,4i^; NI 6,41.
1719 023
Schemat 1
Związek o wzorze 1
Wzór 3
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze 1, w którym Ar jest wybrany z grupy obejmującej: fenyl, bifenyl, fluorofenyl, cyjanofenyl, fluorofenoksyfenyl, t-butylo-(fluorofenoksy)fenyl;X oznacza grupę dwuwartościową-(CHR*)m- Q'-(CHR2)n-, gdy m = 0, n = 0, Q* oznacza -O- lub -CH=N-O-, -CH2-O-N=, -O-N=, a każdy R1, R2 oznacza atom wodoru; p oznacza liczbę całkowitą 1;Y oznacza atom wodoru;Z oznacza atom wodoru; iM oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę wybraną spośród (a), każdy Y i Z oznacza atom wodoru, p oznacza 1, a M oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny kation.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym Ar oznacza fenyl, fluorofenyl, cyjanofenyl, bifenyl lub fluorofenoksyfenyl, a X oznacza O, któryjest przyłączony w pozycji 4 pierścienia cykloalkenowego.
- 4. Związek według zastrz. 2, w którym Ar oznacza fenyl lub fluorofenyl, a X oznacza -CH=N-O-, któryjest przyłączony w pozycji 4 pierścienia cykloalkenowego.
- 5. Związek według zastrz. 2, w którym Ar oznacza fenyl lub fluorofenyl, a X oznacza ugrupowanie -O-N- lub -CH2-O-N=, które jest przyłączone w pozycji 4 pierścienia cykloalkenowego.
- 6. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej N- {(1R, 4R)-trans-4-(4-fluorofenoksy)-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;N- {(1R, 4R)-trans-4-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;N- {(1S, 4R)-cis-4-[3-(4-fluorofenoksy)fenoksy]-2-cyklopente-1 -ylo} -N-hydroksymocznik;N{(lR)-4-benzyloksyimino-2-cyklopenten-l-ylo}-N-hydroksymocznik; iN- {(1 R)-4-(4-fluorobenzyloksyimino)-2-cyklopenten-1 -ylo} -N-hydroksymocznik.
- 7. Środek farmaceutyczny do leczenia stanów medycznych ssaka, w których potrzebny jest inhibitor 5-lipoksygenazy, zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, znamienny tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, w którym Ar jest wybrany z grupy obejmującej:fenyl, bifenyl, fluorofenyl, cyjanofenyl, fluorofenoksyfenyl, t-butylo-(fluorofenoksy)fenyl;X oznacza grupę dwuwartościową: -(CHR’)m- Q'-(CHR2)n-, gdy m=0, n=0, Q' oznacza -O- lub CH=N-O-, -CH2-O-N=, -O-N=, a każdy R1, R2 oznacza atom wodoru; p oznacza liczbę całkowitą 1;Y oznacza atom wodoru;Z oznacza atom wodoru; iM oznacza atom wodoru, farmaceutycznie dopuszczalny kation.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9401897 | 1994-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311325A1 PL311325A1 (en) | 1996-05-13 |
| PL179023B1 true PL179023B1 (pl) | 2000-07-31 |
Family
ID=14098792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95311325A PL179023B1 (pl) | 1994-11-10 | 1995-11-09 | Aryloksycykloalkenylo- i aryloksyiminocykloalkenylohydroksymocznikioraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5798383A (pl) |
| EP (1) | EP0790981B1 (pl) |
| KR (1) | KR0182321B1 (pl) |
| AR (1) | AR002239A1 (pl) |
| AT (1) | ATE184272T1 (pl) |
| AU (1) | AU690354B2 (pl) |
| BR (1) | BR9505130A (pl) |
| CA (1) | CA2205033C (pl) |
| CO (1) | CO4520227A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ282832B6 (pl) |
| DE (1) | DE69512080T2 (pl) |
| ES (1) | ES2135066T3 (pl) |
| FI (1) | FI113643B (pl) |
| GR (1) | GR3031378T3 (pl) |
| IL (1) | IL115853A (pl) |
| MX (1) | MX9703485A (pl) |
| MY (1) | MY112595A (pl) |
| NO (1) | NO305362B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280434A (pl) |
| PE (1) | PE49596A1 (pl) |
| PL (1) | PL179023B1 (pl) |
| RU (1) | RU2119479C1 (pl) |
| SG (1) | SG44332A1 (pl) |
| TR (1) | TR199501413A2 (pl) |
| TW (1) | TW363960B (pl) |
| WO (1) | WO1996015106A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA959512B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0217294D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CN118011734A (zh) * | 2017-02-03 | 2024-05-10 | 日产化学株式会社 | 包含具有含脲键的结构单元的聚合物的抗蚀剂下层膜形成用组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3007138B2 (ja) * | 1990-11-27 | 2000-02-07 | ファイザー製薬株式会社 | 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物 |
| US5326883A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| WO1994022814A1 (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Cycloalkylhydroxyureas and their use as lipoxygenase inhibitors |
| TW448144B (en) * | 1993-08-19 | 2001-08-01 | Pfizer | Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas |
-
1995
- 1995-05-26 WO PCT/IB1995/000399 patent/WO1996015106A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-26 CA CA002205033A patent/CA2205033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 EP EP95918112A patent/EP0790981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 AT AT95918112T patent/ATE184272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 ES ES95918112T patent/ES2135066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 MX MX9703485A patent/MX9703485A/es unknown
- 1995-05-26 US US08/836,452 patent/US5798383A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-26 DE DE69512080T patent/DE69512080T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 MY MYPI95003267A patent/MY112595A/en unknown
- 1995-11-01 AR ARP950100014A patent/AR002239A1/es unknown
- 1995-11-02 IL IL11585395A patent/IL115853A/xx active IP Right Grant
- 1995-11-03 SG SG1995001721A patent/SG44332A1/en unknown
- 1995-11-07 PE PE1995284002A patent/PE49596A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 TW TW084111851A patent/TW363960B/zh active
- 1995-11-09 BR BR9505130A patent/BR9505130A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO954530A patent/NO305362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 CZ CZ952942A patent/CZ282832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 AU AU37764/95A patent/AU690354B2/en not_active Ceased
- 1995-11-09 PL PL95311325A patent/PL179023B1/pl unknown
- 1995-11-09 NZ NZ280434A patent/NZ280434A/en unknown
- 1995-11-09 RU RU95119414/04A patent/RU2119479C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 KR KR1019950040425A patent/KR0182321B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 ZA ZA959512A patent/ZA959512B/xx unknown
- 1995-11-10 CO CO95053260A patent/CO4520227A1/es unknown
- 1995-11-10 TR TR95/01413A patent/TR199501413A2/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971994A patent/FI113643B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402472T patent/GR3031378T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6121323A (en) | Bishydroxyureas | |
| US4954514A (en) | (Di-tert-butylhydroxyphenyl)thio derivatives and antiarterioschlerosis compositions thereof | |
| JPH0768123B2 (ja) | １―（２―ヒドロキシアリール）―アルカン―１―オン―オキシム類の薬物としての用途 | |
| US20070275932A1 (en) | Aryl, heteroaromatic and bicyclic aryl nitrone compounds, prodrugs and pharmaceutical compositions of the same to treat human disorders | |
| JP3078896B2 (ja) | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2005511689A (ja) | Ｉｉ群のヒト非膵臓から分泌されたホスホリパーゼａ２の新規な特異性抑制剤化合物 | |
| US4734425A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs | |
| PL179023B1 (pl) | Aryloksycykloalkenylo- i aryloksyiminocykloalkenylohydroksymocznikioraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL | |
| JP2794343B2 (ja) | フェノキシフェニルシクロペンテニルヒドロキシ尿素 | |
| US4607048A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| US20100210694A1 (en) | New no-donor aspirin derivatives | |
| MXPA97003485A (en) | Ariloxicicloalquenil- yariloxiiminocicloalquenilhidroxiur | |
| US4652578A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted amide prostaglandin analogs | |
| US20110082177A1 (en) | N'-nitroxyalkylnicotinamides for the treatment of cardiovascular diseases | |
| US6037355A (en) | Imidazole lipoxygenase inhibitors | |
| US20050192281A1 (en) | Nitrone compounds, prodrugs and pharmaceuticals compositons of the same to treat human disorders | |
| EP0219468B1 (en) | 4-methoxy-isophthalic acid derivative having a pharmacological activity in thromboembolic disorders and a process for the preparation thereof | |
| HUT74012A (hu) | Ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamidok | |
| WO2023118846A1 (en) | Novel analogs of valproic acid and methods of medical treatment using the same | |
| JP2000001433A (ja) | ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤 | |
| WO1999006375A1 (en) | Fused heterocyclic compounds and their use as kynurenine-3-hydroxylase inhibitors | |
| JPS63258470A (ja) | フルオロオキシランカルボキシレート血糖降下剤 | |
| MXPA98002103A (en) | New imidazoles inhibitors of lipoxygenase, compositions that contain them and using the mis | |
| MXPA97000860A (en) | Inhibition of the biosynthesis of leukotrians with u derivatives |