PL175518B1 - Preparat farmaceutyczny do leczenia ostrego bólu drogą blokady czuciowej i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do leczenia ostrego bólu droga blokady czuciowej, w postaci wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy jako substancji czynnej, znamienny tym, ze zawiera od 0,01 do mniej niz 0,5% wagowych farmaceutycz- nie dopuszczalnej soli ropiwakainy. 5. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia ostrego bólu droga blokady czuciowej, przez formulowanie wodnego roztworu farmaceutycznie dopusz- czalnej soli ropiwakainy, znamienny tym, ze farmaceutycznie dopuszczalna sól ropiwa- kainy rozpuszcza sie w wodzie do uzyskania jej stezenia od 0,01 do ponizej 0,5% wagowych. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są preparat farmaceutyczny do leczenia ostrego bólu drogą blokady czuciowej i sposób wytwarzania tego preparatu. Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera jako substancję czynną farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy, a stosuje się go w zwalczaniu zwłaszcza bólu pooperacyjnego i bólów porodowych.

Łagodzenie bólu pooperacyjnego ciągle stanowi problem w nowoczesnej chirurgii. Zgodnie z nowo opublikowanymi badaniami, około 70% wszystkich pacjentów leczonych chirurgicznie odczuwa po zabiegu chirurgicznym ból od umiarkowanego do silnego.

Potrzeba zwalczania bólu jest największa w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym. Tradycyjny sposób leczenia pacjentów polega na podawaniu domięśniowo lub dożylnie narkotyków. Leczenie takie jest często niewystarczające, gdyż narkotyczne środki przeciwbólowe mają wiele działań ujemnych. Jedną z ich wad jest powodowanie niewydolności oddechowej, która może utrzymywać się nawet po zaprzestaniu ich podawania. Oznacza to potrzebę ścisłej opieki specjalistycznej.

Pacjent leczony morfiną odczuwa zmęczenie, jest apatyczny i często ma mdłości, a więc nie wykazuje zainteresowania otoczeniem. Dlatego trudno jest opiekować się nim i nakłonić go do wykonywania ćwiczeń pobudzających oddychanie i przeciwdziałających zakrzepicy.

Jednym ze sposobów stosowania leków znieczulających jest podawanie zewnątrzoponowe, drogą ciągłego wlewu lub okresowych iniekcji. Takie zabiegi może prowadzić

175 518 tylko specjalnie wyszkolony personel w przypadku pacjentów z cewnikami zewnątrzoponowymi na oddziałach intensywnej terapii lub na oddziałach opieki pooperacyjnej.

Od dawna istniało zapotrzebowanie na taki sposób zwalczania bólu, który umożliwiłby to zwalczanie w dużej grupie pacjentów oddziału szpitalnego drogą zewnątrzoponowego wlewu np. leku znieczulającego miejscowo zamiast opiatów.

Zwykle środki znieczulające miejscowo dobrze blokują ból, jednak wadą ich działania jest blokada czynności ruchowej (blokada motoryczna) w kończynach, głównie w nogach, co jest uciążliwe dla pacjentów pragnących wcześniej przerwać zabieg podawania środka znieczulającego. Wśród innych efektów działania środka, blokada czynności ruchowej oznacza, że pacjent nie może opuszczać łóżka bez pomocy, gdyż nogi go nie niosą.

Ropiwakainę (2,6-ksylidyd kwasu L-N-n-propylopipekolinowego) ujawniono w WO/85/00599 jako środek, który wykazał działanie przeciwbólowe przy wstrzykiwaniu w skórę rąk lub palce. Stwierdzono, że ropiwakaina (izomeryczna postać L) jest znacznie korzystniejsza od homologicznej bupiwakainy (mieszaniny racemicznej) jako silniej działająca przeciwbólowo i znacznie mniej toksyczna. W opisie tym nie wspomina się w ogóle o możliwości wystąpienia blokady motorycznej po podaniu ropiwakainy lub jej soli. Nie podano tam również jakiejkolwiek wzmianki o przewidywanych stężeniach ropiwakainy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w ich preparatach farmaceutycznych.

. W następnych latach ropiwakaina i jej sole, obok bupiwakainy i mepiwakainy, również należących do grupy aminoamidowych leków przeciwbólowych, były przedmiotem intensywnych badań, mających na celu szczególnie przebadanie możdiwości ich stosowania zewnątrzoponowego z uzyskaniem zadowalającej blokady czuciowej przy obniżonej blokadzie motorycznej.

W Anasthesia. and Analgesia, vol. 70, 1990, str. 80 - 85, opisano badania działania znieczulającego ropiwakainy podawanej zewnątrzopowo ludziom w stężeniu 0,5%, 0,75% lub 1% wag. W streszczeniu artykułu stwierdzono, że podawanie ropiwakainy w stężeniu 0,5% zapewniało zadowalającą blokadę czuciową przy minimalnej blokadzie motorycznej, jednak już przy stężeniu 0,75% blokada motoryczna była znacznie głębsza. Z treści artykułu wynika jednak, że w badanych grupach wystąpiły przypadki uzyskania niezadowalającego znieczulenia, przy czym jeden z nich nawet przy stężeniu 0,75% wag. Niewystarczające działanie przeciwbólowe ropiwakainy użytej w małych dawkach potwierdziły wyniki prac opisanych w British Journal of Anasthesia, Vol. 66, 1991, str. 31 - 37. Omówiono tam porównawcze badania nad zewnątrzoponowym podawaniem bupiwakainy i chlorowodorku ropiwakainy, których wyniki świadczą o nieprzydatności chlorowodorku ropiwakainy jako środka zapewniającego niezawodne zniesienie bólu przy minimalnej blokadzie motorycznej. Jak wynika z zamieszczonej w tym artykule tabeli 1, przy stężeniu 1,0% wag. tylko jeden z 22 pacjentów nie uległ znieczuleniu chlorowodorkiem ropiwakainy, jednak w grupie, w której zastosowano stężenie 0,75% wag. było takich pacjentów dwóch, a w grupie, w której zastosowano stężenie 0,5% wag. aż siedmiu. Dla przeciętnego fachowca wyniki te oznaczają, że małe stężenie chlorowodorku ropiwakainy (0,5% wag.), mimo korzystnego efektu zmniejszania blokady motorycznej, nie zapewnia spełniania przez ten związek jego podstawowego zadania, jakim jest skuteczne znieczulanie miejscowe.

W Acta Anasthesiol. Scand, Vol. 37, 1993, str. 274 - 280, opisano badania blokady mięśni brzucha drogą zewnątrzoponowego podawania ropiwakainy. Badania te potwierdziły, że ropiwakaina podawana w stężeniu 0,5% powoduje znacznie mniejszą blokadę motoryczną niż podawana w większym stężeniu.

W żadnej z cytowanych prac nie podano jakiejkolwiek wzmianki o możliwości stosowania ropiwakainy czy jej soli w stężeniu niższym niż 0,5%, co w świetle uzyskanych wyników (brak niezawodnego znieczulenia) jest zrozumiałe.

W znanych zastosowaniach klinicznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli ropiwakainy używano w stężeniu 0,5 - 2% wag.

Podstawą wynalazku stało się zupełnie nieoczekiwane stwierdzenie, że farmaceutycznie dopuszczalne sole ropiwakainy zapewniają uzyskanie zadowalającej blokady czuciowej przy

175 518 minimalnej blokadzie motorycznej, gdy zastosowuje się je w stężeniu niższym od uznanego za najniższe skuteczne w świetle wyżej cytowanych prac i powszechnie przyjętej praktyki. Wśród przebadanych związków znieczulających miejscowo tylko farmaceutycznie dopuszczalne sole ropiwakainy wykazały tak korzystne działanie.

Tak więc zgodny z wynalazkiem preparat farmaceutyczny, przeznaczony do leczenia ostrego bólu drogą blokady czuciowej, ma postać wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy jako substancji czynnej, a charakteryzuje się tym, że zawiera od 0,01 do mniej niż 0,5% wag. farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy.

Wbrew informacjom ze stanu techniki, ten preparat farmaceutyczny powoduje minimalną blokadę motoryczną, co stanowi o jego wyższości nad innymi znanymi lekami znieczulającymi miejscowo. Możliwość stosowania leku w niższym stężeniu, niejako wbrew ogólnie przyjętym zaleceniom, jest dodatkową, cenną zaletą.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia ostrego bólu drogą blokady czuciowej polega na formułowaniu wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy, a jego cechą jest to, że farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy rozpuszcza się w wodzie do uzyskania jej stężenia od 0,01 do poniżej 0,5% wag.

Tak więc preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera poniżej 0,5% wag., korzystnie od 0,01 do 0,45% wag., a zwłaszcza 0,1 - 0,3% wag. farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy.

Korzystną solą farmaceutycznie dopuszczalną ropiwakainy jest chlorowodorek.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest szczególnie cennym lekiem przeciwbólowym w przypadku zwalczania bólu pooperacyjnego lub bólów porodowych. Zapewnia on pacjentom komfort psychiczny przy minimalnym upośledzaniu ich czynności ruchowej, co w dziedzinie zwalczania ostrego bólu jest wielkim osiągnięciem.

Ogólnie korzystnym sposobem podawania preparatu według wynalazku jest podawanie drogą ciągłego wlewu, zwłaszcza zewnątrzoponowego.

Korzystnie wodny roztwór farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy, zwłaszcza o stężeniu 0,3% wag. lub mniejszym, podaje się drogą ciągłego wlewu z szybkością 10 ml/godzinę.

Nieoczekiwane, unikalne działanie farmakologiczne preparatów farmaceutycznych według wynalazku wykazano w następującej podwójnie ślepej próbie blokady czynności ruchowej (blokady motorycznej) i blokady czuciowej (blokady sensorycznej) z użyciem 0,1% wag., 0,2% wag., 0,3% wag. ropiwakainy i 0,25% bupiwakainy drogą ciągłego wlewu zewnątrzoponowego u zdrowych ochotników płci męskiej.

Celem badania było znalezienie małego stężenia ropiwakainy zapewniającego dostateczną blokadę sensoryczną, przy jak najmniejszej blokadzie motorycznej przy podawaniu leku drogą ciągłego wlewu zewnątrzoponowego. Badanie to było przydatne dla znalezienia małego stężenia ropiwakainy przydatnego w leczeniu u pacjentów bólu pooperacyjnego. W próbie uczestniczyło 37 ochotników. Podzielono ich na 5 grup, otrzymujących 0,1% wag., 0,2% wag., lub 0,3% wag. ropiwakainy w postaci chlorowodorku lub 0,25% wag. bupiwakainy jako związku porównawczego. W grupie kontrolnej podawano roztwór soli o stężeniu 0,9% wag. Wszystkie roztwory podawano najpierw w postaci jednej dawki wynoszącej 10 ml, a następnie w postaci ciągłego wlewu zewnątrzoponowego z szybkością 10 ml/godzinę w ciągu 21 godzin. Podczas wlewu badano znanymi sposobami zarówno blokadę motoryczną, jak i sensoryczną. Oceniano także zdolność ochotników do utrzymywania postawy ciała.

Grupa 1. U ochotników otrzymujących roztwór soli nie uzyskano blokady motorycznej i sensorycznej.

Grupa 2. Bupiwakaina w stężeniu 0,25% wag. podczas wlewu dawała dobry rozkład segmentalny blokady sensorycznej (od dolnej części brzucha po dolną część kończyn). U wszystkich ochotników wystąpił wysoki stopień blokady motorycznej, a 75% z nich (6 na 8) w ogóle nie mogło wstać w trakcie trwania wlewu.

175 518

Grupa 3. Ropiwakaina w stężeniu 0,3% wag. zapewniała taki sam czas trwania blokady sensorycznej jak bupiwakaina w stężeniu 0,25% wag. Górny rozkład segmentalny blokady sensorycznej był nieco wyższy niż w przypadku bupiwakainy. Rozkład segmentalny blokady sensorycznej w dolnych częściach ciała, po 10 godzinach ciągłego wlewu, przesunął się tuż poniżej kolan w porównaniu z bupiwakainą, a pod koniec infuzji znajdował się powyżej kolan. Blokada motoryczna była mniejsza w porównaniu z bupiwakainą. Pięciu spośród siedmiu ochotników nie mogło podczas wlewu wstać dla przeprowadzenia prób trwałości postawy.

Grupa 4. Ropiwakaina w stężeniu 0,2% wag. zapewniała taki sam czas trwania blokady sensorycznej w dolnej części brzucha jak bupiwakaina w stężeniu 0,25% wag., lecz mniejszą blokadę sensoryczną wokół kostek nóg. Po 10 godzinach ciągłego wlewu blokada sensoryczna była mniejsza w porównaniu z blokadą przy podawaniu ropiwakainy w stężeniu 0,3% wag., jak i bupiwakainy. Blokada motoryczna była mniejsza w porównaniu zarówno z blokadą przy podawaniu ropiwakainy w stężeniu 0,3% wag., jak i przy podawaniu bupiwakainy w stężeniu 0,25% wag. Wśród ochotników 25% (2 na 8) w ogóle nie mogło wstać, jednak reszta ochotników (6 na 8) mogła jednocześnie przeprowadzić podczas wlewu próby utrzymywania podstawy.

Grupa 5. Ropiwakaina w stężeniu 0,1% wag. dawała podczas pierwszych 5 godzin wlewu węższe rozprzestrzenianie się blokady sensorycznej w porównaniu z roztworem ropiwakainy w stężeniu 0,2% wag., jednak normalne czucie powróciło już po 8 godzinach wlewu zewnątrzoponowego.

U żadnej z badanych grup nie zanotowano żadnego poważnego ani nieoczekiwanego szkodliwego działania.

Stwierdzono, że bupiwakaina powoduje blokadę motoryczną większa o 75% niż ropiwakaina, która dawała blokadę tylko 25% przy porównywalnych poziomach dawek.

W dawkach 0,3% wag. i 0,2% wag. ropiwakaina dawała prawie taką samą blokadę motoryczną. W dawce 0,1% wag. była ona mniejsza.

Na tych dowodów unikalnego działania farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy można wyciągnąć wniosek, że związek ten jest szczególnie przydatny przy podawaniu w małych dawkach pacjentom potrzebującym leczenia bólu pooperacyjnego i bólów porodowych, przy zachowaniu dobrej równowagi pomiędzy wystarczającą blokadą sensoryczną i minimalną blokadą motoryczną.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykłady I - III. Sporządzono roztwory wodne zawierające po 5 mg/ml, 3 mg/ml lub 2 mg/ml monohydratu chlorowodorku ropiwakainy jako substancji czynnych. Wagowy skład tych preparatów podano w tabeli.

Tabela

Składnik	Przykłady
I	II	III
Monohydrat chlorowodorku ropiwakainy	0,53 kg	0,32 kg	0,21 kg
2M wodorotlenek sodowy do pH 5,0 - 6,0
Oczyszczona woda w ilości do	100 kg	100 kg	100 kg

175 518

Ropiwakainę rozpuszczono w wodzie i po dodaniu wodorotlenku sodowego do pH 5,0 - 6,0 powstały roztwór poddano autoklawowaniu.

Najkorzystniejszym preparatem farmaceutycznym według wynalazku jest preparat z przykładu III.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat farmaceutyczny do leczenia ostrego bólu drogą blokady czuciowej, w postaci wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy jako substancji czynnej, znamienny tym, że zawiera od 0,01 do mniej niż 0,5% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy.
2. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 0,01 do 0,45% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy.
3. 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera od 0,1 do 0,3% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy.
4. 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3,znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy zawiera ropiwakainę w postaci chlorowodorku.
5. 5. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia ostrego bólu drogą blokady czuciowej, przez formułowanie wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej soli ropiwakainy, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy rozpuszcza się w wodzie do uzyskania jej stężenia od 0,01 do poniżej 0,5% wagowych.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy rozpuszcza się w wodzie do uzyskania jej stężenia od 0,01 do poniżej 0,45% wagowych.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy rozpuszcza się w wodzie do uzyskania jej stężenia od 0,1 do 0,3% wagowych.
8. 8. Sposób według zastrz. 5 albo 6, albo 7, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną sól ropiwakainy stosuje się ropiwakainę w postaci chlorowodorku.