PL172371B1 - Sposób wytwarzania 2,2-diaikilo- i 2,2-dialkilo-3,4- dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 2,2-dialkilo- i 2,2-dialkilo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów o wzorze I, (I ) w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja wodór, C1-5alkil, C1-5hydroksyalkil lub C1-5(alkoksyalkil), przy czym co najmniej jeden z R1 i R2 jest inny niz wodór, R3 oznacza grupe o wzorze -N(R9)-COR10, w której R9 oznacza wodór a R10 oznacza pirydyl lub R3 i R10 razem oznaczaja 1,3-butadienylen lub oznaczaja grupe o wzorze -(CH2)n - lub -(CH2)m, w których n jest równe 3-5 wlacznie, zas m jest równe 1 lub 2, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupe hydroksylowa w pozycji trans w stosunku do R3, lub R4 i R5 razem oznaczaja dodatkowe wiazanie jak zaznaczono linia kreskowana, R6 i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja C1-5alkil, a R8 oznacza wodór lub C1-5alkil, lub soli addycyjnej lub czwartorzedowej soli amoniowej takiego zwiazku, znamienny tym, ze oksireno[c][1]benzopiran o wzorze II, wzór w którym R1, R2, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z sola metalu alkalicznego o wzorze III, wzór w którym R9 i R10 maja wyzej podane znaczenie, a M+ oznacza jon litu, sodu lub potasu, i odzyskuje sie pozadany benzopiran w postaci wolnej lub soli, ewentualnie w postaci enancjomerów. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2,2-dialkilo- i 2,2-dialkilo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów, ewentualnie w postaci ich soli, mających zastosowanie jako środki farmaceutyczne.

Bardziej szczegółowo, w swoim najszerszym aspekcie wynalazek obejmuje sposób wytwarzania nowych 2,2-di(Ci-5alkilo)- lub trans-2,2-di(Ci-5alkilo)-3,4-dihydro-3-hydroksy-6-(pirydyn-4-ylo)-2H-1-benzopiranów mających w pozycji 4 grupę karboksyamidową, i w których grupa pirydyn-4-ylowa podstawiona jest w pozycji 2 i/lub 3 jedną lub dwoma grupami dobranymi spośród grup obejmujących C^alkil, C1.5hydroksyal.kil i C1-5(alkoksyalkil) lub soli addycyjnych lub czwartorzędowej soli amoniowej takiego benzopiranu.

Grupy i części alkilowe związków zdefiniowanych powyżej, mogą być proste lub rozgałęzione. Korzystne znaczenia podstawników w pozycji 2 pierścienia benzopiranu jak również w pozycji 2 i/lub 3 grupy pirydynylowej podano poniżej w nawiązaniu do wzoru I dla Ró i R7 oraz R1 i R2.

Jak opisano poniżej, związki otrzymane sposobem według wynalazku, np. takie jak zdefiniowano powyżej, mają działanie otwierające kanał potasowy (K+) [patrz np. Cook i wsp., Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential, wyd. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181-255]. Pochodne benzopiranu karboksyamido-podstawione w pozycji 4, mające działanie otwierające

172 371 kanał K+, są szeroko opisane w stanie techniki i obejmują istotną i uznaną klasę związków. Część 4-karboksyamidowa w związkach według wynalazku może obejmować dowolne ze znanych i opisanych grup karboksyamidowych benzopiranów związanych z otwieraniem kanału K+, łącznie z N-podstawionymi, na przykład cyklicznymi grupami karboksyamidowymi. Korzystnymi grupami karboksyamidowymi w odniesieniu do związków według wynalazku są grupy o wzorze -N(R9)-CORio zdefiniowane poniżej.

Należy zaznaczyć, że pierścień benzopiranowy w związkach zdefiniowanych powyżej, poza wyszczególnionymi podstawnikami, może mieć inne podstawniki. W szczególności może być, na przykład 7-Ci5alUilo podstawiony, zwłaszcza 7-metylo podstawiony, np. jak poniżej podano w odniesieniu do wzoru I.

Według wynalazku korzystne są 2,2-di(Ci-5alkilo)-3,4-dihydro-3-hydroksy-6-(pirydyn-4-ylo)-2H-1-benzopirany i/lub ich sole jak zdefiniowane powyżej. Grupa 3-hydroksylowa i część 4-karboksyamidowa w takich związkach rozmieszczone są w konfiguracji trans. Dla tej grupy związków, ogólnie korzystne będą (3S,4R)-enancjomery, czy to w postaci czystej czy zasadniczo czystej lub izomerycznej, np. mieszaniny racemicznej jak opisano poniżej w odniesieniu do związków o wzorze I.

W bardziej szczegółowym aspekcie obecny wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związku o wzorze I,

w którym

Ri i R2 niezależnie oznaczają wodór, Ci5alUil, Cishydroksyalkil lub Cis(alkoksyalkil), przy czym co najmmej jeden z Ri i R2 jest inny niż wodór,

R3 oznacza grupę o wzorze eN^RcR-CORio, w której R9 oznacza wonńr a Rio oznacza pirydyl lub Rc i R10 razem oznaczają 1,3-butaeieenlee lub oznaczają grupę o wzorze -(CH2)h- lub -(CH2)m —— » je kirówn]. n je st równe 3-5wlącznie, zaś m jest równe 1 lub 2,

R4 oznacza wodór a R5 oznacza grupę hydroksylową w pozycji trans w stosunku do R.3, lub

R4 i R5 razem oznaczają dodatkowe wiązanie jak zaznaczono linią kreskowaną,

Ró i R7 niezależnie od siebie oznaczają Ci5alkil, zaś

Rs oznacza wodór lub Ci-salkil, lub soli addycyjnej lub czwaotorzedowoj soli amąziowoj 3akhigg 3wiązku.

Grupy alkilowe w podstawnikach Ri, Rr, Ró, R7 i Rs, jat również części alkilowe grup hyerzkeyalkilownch i αlUzUsya]Uilowych grup takich jak Ri i R2, mogą być proste lub rozgałęzione. Grupami alUoksyalUilzwnmi są korzystnie (Ci^alUoUsyjmetyl, zwłaszcza metzkenmetyl.

Korzystnymi grupami hydrokenalkilownmi są hydrzUsnmgtyl. Oba Ró i R7 korzystnie oznaczają metyl.

Rs korzystnie oznacza wodór lub metyl, najkorzystniej wodór.

W korzystnej grupie związków o wzorze I, Ri ma dowolne ze znaczeń podanych powyżej w odniesieniu do wzoru I, a R2 oznacza wodór lub Ci5alkil (zwłaszcza metyl), korzystnie wodór.

172 371

W dalszej korzystnej grupie związków o wzorze I, w definicji R3, R9 oznacza wodór, a R10 oznacza pirydyl (zwłaszcza 3-pirydyl) lub R9 i R10 razem oznaczają 1,3-butadienylen, trimetylen lub tetrametylen. Najkorzystnej R9 i R10 razem oznaczają tetrametylen.

Korzystnie R4 oznacza wodór a R5 grupę hydroksylową.

Sole addycyjne z kwasem związków o wzorze I obejmują sole z kwasami zarówno nieorganicznymi jak i ogranicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami do stosowania farmaceutycznego zgodnie z obecnym wynalazkiem, jak opisano poniżej, obejmują np, chlorowodorki, sole kwasu siarkowego i fumarowego.

Czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze I obejmują, np. sole ze związkami chlorowcoorganicznymi, np. halogenkami alkili. Farmaceutycznie dopuszczalne czwartorzędowe sole amoniowe do stosowania farmaceutycznego zgodnie z obecnym wynalazkiem obejmują, np. sole takie jak z jodkiem metylu.

Związki o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupę hydroksylową, jak również ich sole określone powyżej, mają konfigurację (3S*,4R*), np. konfigurację trans grup R3 i R5 w pozycjach 3 i 4. Tak więc związki otrzymane sposobem według wynalazku istnieją w postaciach enancjomeiycznych, np. jako antypody optycznie czynne mające konfigurację [3S,4R] lub [3R,4S]. Obecny wynalazek obejmuje oba te indywidualne enancjomery (optycznie czynne, [3S,4R] lub [3R,4S], antypody) jak również ich mieszaniny, np. mieszaniny racemiczne.

W związku z tym, przypuszcza się, że przydatność farmaceutyczna tkwi lub głównie tkwi w enancjomerach [3S,4R], które są korzystne. Dogodnie wymienione [3S,4R] enancjomery będą lub głównie będą stosowane zgodnie z wynalazkiem w postaci oczyszczonej, np. o zawartości mniejszej niż 50% enancjomerycznych zanieczyszczeń, korzystniej w postaci czystej lub zasadniczo czystej, np. zawierającej poniżej 10%, korzystnie 5% lub mniej, np. 1 lub 2% lub mniej enancjomerycznych zanieczyszczeń [3R,4S].

Według wynalazku sposób wytwarzania benzopiranu o wzorze I zdefiniowanym powyżej lub soli addycyjnej z kwasem lub soli czwartorzędowej takiego benzopiranu, obejmuje poddanie reakcji oksireno[c] [1]benzopiranu, o wzorze II

w którym R1, R2, Ró, R7 i Κιο-00-Νθ-Κ9Μθ dane powyżej dla wzoru I, z solą metalu alkalicznego karboksy......—, . p^,.-----viązkiem o wzorze III,

Rl0-CO-N^e-R9 Μ^φ (III) w którym R9 i R10 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru I powyżej, a M+ oznacza jon litu, sodu lub potasu i odzyskuje się otrzymany benzopiran w postaci wolnej lub w postaci soli.

Powyższy proces można prowadzić znanymi sposobami, na przykład przez reakcję w temperaturze otoczenia do temperatury wrzenia w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak tetrahydrofuran lub sulfotlenek dimetylu. Dogodnie wymaganą sól metalu alkalicznego, np. związek o wzorze III sporządza się wstępnie in situ, na przykład tak jak opisano w poniższych przykładach 1 do 1l i 21. Przez odpowiednie zastosowanie, np. soli Na, można otrzymać zarówno benzopirany jak i dihydrobenzopirany, np. tak jak zilustrowano w poniższych przykładach 11 i 12.

172 371

Zastosowanie soli litowych prowadzi głównie lub wyłącznie do korzystnych dihydrobenzopiranów według wynalazku, jak zilustrowano w poniższych przykładach 1 do 10.

Początkowo otrzymane wolne zasady można przekształcić do soli addycyjnych lub czwartorzędowych soli amoniowych przez reakcję z kwasami lub np. halogenkami alkilu, na przykład metylu i vice versa.

Stosując racematy związków o wzorze II otrzymane 4-karboksyamido-3,4-dihydro3-hydroksybenzopirany będą w postaci trans-racematu [tzn. zawierającymi izomery (3S,4R) plus (3R,4S)]. Otrzymane racematy można rozdzielić otrzymując indywidualne (3R,4S) lub (korzystnie) (3S,4R) enancjomery, np. chromatograficznie stosując chiralną fazę stacjonarną. Jednak, gdy pożądane są indywidualne (3S,4R) enancjomery, korzystnie otrzymuje się je stosując jako materiał wyjściowy odpowiadający izomer, np. w odniesieniu do związku II, antypod 3S,4S, jest dogodnie sporządzany jak opisano poniżej w odniesieniu do sekwencji A reakcji.

Grupy labilne można chronić, stosując tradycyjne grupy ochronne, np. grupy ochronne dla grupy hydroksylowej. Ponadto, początkowo otrzymane benzopirany można ewentualnie przekształcić do odpowiadających benzopiranów przez odwodnienie w wiązaniu 3,4 również zgodnie z technikami standardowymi. Dalsze alternatywy będą oczywiste dla fachowców.

Związki o wzorze II można sporządzić zgodnie z następującą ogólną sekwencją A reakcji

Etapy procesu (iii) do (vi) włącznie, można prowadzić środkami tradycyjnymi, np. zgodnie z ogólnymi procedurami zilustrowanymi następnie w przykładach 24.A.4,

A.5, A.5'a i A.5'b.

Postępując poprzez etapy (iii) i (iv) otrzymuje się związek o wzorze II w postaci cis-racematu, np. zawierającego antypody (3R,4R) i (3S,4S). Etap (v) obejmuje wprowadzenie odpowiedniej chiralnej grupy acylowej [w sekwencji A, przykładowo, (R)-a-metoksyfenyloacetylu]. Chiralny racemat VIII można z łatwością rozdzielić za pomocą chromatografii kolumnowej lub frakcjonowanej rekrystalizacji na jego indywidualne

172 371 (3R,4S) i (3S,4R) antypody. Przez zastosowanie antypodu (3R,4S) i postępowania poprzez etap (vi), wyjściowe materiały o wzorze II można otrzymać w czystej lub zasadniczo czystej postaci enancjomerycznej (3S,4S).

Związki o wzorze VI można sporządzić zgodnie z następującą ogólną sekwencją B reakcji

w których X oznacza grupę opuszczającą, dogodnie atom chlorowca, np. chloru. Etapy (vii) do (ix) można prowadzić środkami tradycyjnymi, np. zgodnie z ogólnymi postępowaniami zilustrowanymi następnie w przykładach 24.A.2 i A.3, etapy (viii) i (ix) prowadzone są w przykładzie 24.A.3 bez oczyszczania produktu pośredniego. Tak jak w przykładzie 24.A.2 etap (vii) dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak aceton, w obecności zasady, takiej jak K2CO3 i katalizatora, takiego jak KJ.

Związki o wzorze (IX) można sporządzić różnymi możliwymi sposobami, na przykład tak jak pokazano na następującej ogólnej sekwencji C reakcji.

172 371

Etzpy (x) i (xi) i (xii) do (xiv) procesu wornz prowzdzić środkzwi trzdycyjnyrni, np. zgodnie z ogólnywi postępowznizwi zilustrowznymi ponirej w przykłzdzch 24.A.1z i b orzz 24..A.1z' i b' odpowiednio. Nz ogół, postępowznie poprzez etzpy (x) i (xi) będzie korzystne w syntezie nz durą skzlę.

Gdy porądzne jest wytworzenie związków o wzorze 1, w których Ri i/lub R2 oznzczzją hydroksyzlkil lub zlkoksyzlkil, wore to zostzć osiągnięte przez konwersję podstzwników zlkilowych jzk R1/R2. Podobnie podstzwniki wetylowe jzk R1/R2 wogą ewentuzlnie być przeksztzłcone do podstzwników wa^,rsz^ch zlkilowych. Dogodnie tzkie rezkcje konwersji prowzdzi się nz etzpie syntezy związku o wzorze VI stosując techniki tradycyjne, np. zgodnie z ogólnym procedurawi zilustrowznywi nzstępnie w przykłzdzch

24.E.3, F.3, G.3.z + G.3.b i H.3.z + H.3.b.

Związki o wzorze VI, w których Rg jest inne nir wodór wornz dogodnie sporządzić zgodnie z nzstępującą sekwencją D rezkcji

(XVII) (XVIII)

R₆-C0-R_?

(VI) w których Hzl oznzczz chlorowiec, np. brow, z Rg oznzczz C^zlkil. Etzpy (xv) do (xxi) procesu wornz prowzdzić środkzwi trzdycyjnywi, np. zgodnie z postępowznizwi zilustrowanywi ponirej w przykłzdzie 24.I.

Produkty pośrednie zilustrowzne powyrej i w towzrzyszących przykłzdzch, zwłzszczz produkty pośrednie o wzorzch II, IV i VI do VIII są nowe. Tzkie produkty pośrednie, zwlzszczz produkty pośrednie o wzorzch II i IV orzz sposoby ich wytwarzzniz równier stanowią część obecnego wynzlzzku.

Benzopirzny i dihydrobenzopirzny o wzorze I zdefiniowznyw powyżej, jzk równier farwzceu1yczwe dopuszczzlne sole addycyjne z kwzszwi i czwartorzędowe· sole zwoniowe wywienionych benzopiranów/dihydrobenzopirznów/N-tlznków/estrów, są przydztne jzko środki fzrwzceutyczne.

172 371

Mają one działanie rozluźniające mięśnie gładkie i wykazują działanie otwierające kanał potasowy w stosunku do błony plazmatycznej, jak wykazano przez ich wpływ w stężeniach w obszarze 1 do 500 nmoli na napięcie w, i wpływ Rb+ z, różnych preparatów mięśni gładkich zgodnie z lub analogicznie do metod opisanych w Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987) i są charakteryzowane jako środki otwierające kanały K+.

Zwózki o wzorze 1 są zatem przydatne do traktowania stanów lub zaburzeń, do których leczenia wskazane jest stosowanie środków otwierających kanał K+. Terapeutyczna przydatność środków otwierających kanał K+ może dalej być wykazana w standardowych testach farmakologicznych, np. działania lercowz-eaczyeiowego in vitro lub in vivo. Tak więc, wpływ na ciśnienie krwi może być wykazany na znieczulonym szczurze o prawidłowym ciśnieniu z wprowadzoną kaniulą po dodwunαstnicrnm podaniu, 1 godzinę po kaniulowaniu. Działanie przeciw niedokrwieniu może być wykazane zgodnie z metodami opisanymi przez Hofo i wsp. w Circ. Res., 62, 79 (1988). Związki o wrzrrg 1 wykazują działanie obniżające ciśnienie krwi pierwszą z wymienionych metod badania w dawkach progowych od około 0,03 do około 1,0 mg/Ug i. d. oraz działanie przeciw niedokrwieniu później wymienioną metodą badania w dawkach od około 0,001 do około 0,03 mg/Ug i. v.

Związki o wzorze 1 są zatem przydatne, np. jato środki odprężające mięśnie gładkie, w szczególności jako środki rozszerzające naczynia, na przykład do leczenia nadciśnienia lub przewlekłej niewydolności serca. Dalej, są one przydatne jako środki przeciw niedokrwieniu i przeciweaczneiowoskurczowe, np. do stosowania w leczeniu zaburzeń doprowadzania krwi, na przykład do serca, mięśni szkieletowych lub mózgu. Są one przydatne, np. do leczenia dusznicy bolesnej, niedokrwienia mięśnia sercowego lub zawału serca; jato środki przeciw drżeniu włóUienUowemu; do leczenia zaburzeń krążenia obwodowego, np. chromania przestankowego, choroby Rαneauda lub wrzodu żylnego; jak również do leczenia, łącznie z profilaktyką niedokrwienia mózgowego, demencji starczej, apopleksji, krwotoku podpajęczyeówkzwego i innych związanych lub wynikających z nich chorób lub zaburzeń.

Związki o wzorze 1 dalej jeszcze wskazane są do stosowania jako środki rozkurczowe dla przewodu żołądkowo jelitowego, maciczne i przewodów moczowych, np. do leczenia wrzodu dwunastnicy lub żołądka, podrażnień okrężnicy, zapalenia uchyłka, niebezpieczeństwa poronienia lub przedwczesnego porodu i nietrz^ania moczu.

Ponadto, związki o wzorze 1 są jeszcze wskazane do stosowania jako środki pobudzające wzrost włosów, np. do leczenia utraty włosów z uwagi na starzenie, np. łysienia męskiego lub łysienia typu męskiego lub utraty włosów związanej z chorobą, na przykład na skuteU infekcji lub zaburzeń układu odpornościowego.

Odpowiednie dawkowanie dla takiego stosowania będzie oczywiście zależało od poszczególnych traktowanych stanów, danego stosowanego środka, sposobu podawania i pożądanego rezultatu. Jednak, na ogół, odpowiednie dzienne dawkowanie doustne, np. przy stosowaniu przeciw nadciśnieniu będzie wynosić od około 0,03 do około 2,0 mm/kt i dla np. 3rklozewok ρητο^ν niegołurOegiu, o^ ookło 3,005 do ηΊα!') 0,3 m^g/it^. Dla większych ssaków, np. ludzi, wskazana dawka przy podawaniu doustnym będzie zatem wynosić od około 2 do około 150 mg przy stosowaniu przeciw nadciśnieniu lub od około 1 do 20 mg przy stosowaniu przeciw niedokrwieniu, podawana raz dziennie lub jako dawka podzielona 2 x dziennie. Postacie do dawkowania doustnego stosowane w powyższych wskazaniach będą 0ogz0eie zawierać od około 0,5 lub 1,0 do około 20 lub 150 mg związku o wzorze 1 razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Przy stosowaniu jako środek stymulujący porost włosów związek o wzorze 1 będzie odpowiednio stosowany 0zmiejsczwo, np. w odpowiedniej’ bazie kremu, żelu lub emulsji lub podobnych znanych postaciach.

Ważniejszym stwierdzeniem jest, że związek o wzorze 1 posiada działanie rozszerzające oskrzela i zmniejsza lub odwraca ekdreaktywność dróg oddechowych.

172 371

Działania te można wykazać na modelach testu farmaceutycznego in vivo i in vitro, na przykład następująco:

TEST 1. DZIAŁANIE ROZSZERZAJĄCE OSKRZELA

1.1 U świnki morskiej

Świnki morskie (Dunkin-Hartley, samce, 400-600 g) znieczulono fenobarbitalem (100 mg/kg i. p.) i pentobarbitalem (30 mg/kg i. p.), następnie sparaliżowano je gallaminą (8 mg/kg i. m.) i do płuc dostarczano mieszaninę powietrza i tlenu (45 : 55, wag/wag). Zwierzętom, dostarczano tlen do krwi w płucach koniulą tchawiczą (10 ml/kg, 1 Hz). Ciśnienie krwi i szybkość serca rejestrowano z tętnicy szyjnej. Dostarczanie powietrza monitorowano za pomocą przetwornika przepływu. Gdy wykonywano pomiary przepływu, równolegle monitorowano zmiany ciśnienia bezpośrednio w klatce piersiowej poprzez trokar dopiersiowy, pozwalający na pokazywanie różnicy ciśnienia w stosunku do tchawicy. Z informacji tej obliczono oporność i podatność przy każdym wdechu.

Dożylna infuzja bombesinu (100 mg/kg/h) wywołuje długotrwały skurcz oskrzeli. Zdolność badanej substancji do odwrócenia reakcji przy podawaniu drogą dotchawiczą służy za miarę sprawności odwrócenia ustalonego skurczu oskrzeli. Reakcję rozszerzającą oskrzela podano jako % zredukowania maksymalnej reakcji na bombesin, mierzony w regularnych odstępach.

Na powyższym badanym modelu, skuteczna dawka związku o wzorze 1 znosząca skurcz oskrzeli wynosi od około 0,001 do około 1,0 mg/kg.

1.2 U małpki Rhesus

Małpki Rhesus (samiec i samica, waga ciała 6,8-11,8 kg) znane z normalnych reakcji na metacholinę (MeCH) znieczulono (na początku: ketamina 20 mg/kg i. m., utrzymywanie: tiopental 8 mg/kg i. v.). Następnie do tchawicy wprowadzono pediatryczną rurkę dotchawiczną (5,0 cm) z mankietem (ksylokaina: podawanie domiejscowe przy nagłośni) i mierzono podstawową oporność płuc.

Po tym manewrze, do ostrogi tchawicy podano 2 ml ksylokainy (1% wag./obj.) przy wziernikowaniu oskrzeli pediatrycznym światłowodem. Po 10 minutach ponownie zmierzono oporność płuc. Ksylokaina nie miała wpływu na podstawową linię oporności. Badaną substancję podano w podobny sposób jak wstępne traktowanie ksylokainą, w zawiesinie w laktozie jako nośniku (1 mg/ml, objętość dostarczona w 1 ml) sposobem kumulującym w odstępach 30 minutowych. W 15 minucie czasu, przeprowadzono pojedynczy test prowokacji MeCH (0,6 do 2,5 mg/ml roztworu, oszacowanego tak, aby otrzymać około 50-100% zmianę linii podstawowej) i obliczono % inhibicji z reakcji po podaniu nośnika.

Związki o wzorze 1 produkują silny, zależny od dawki efekt rozszerzający oskrzela w powyższej metodzie badawczej w dawkach od około 10 ng/kg do około 10 μ g/kg.

TEST 2. STŁUMIENIE NADREAKTYWNOŚCI

DRÓG ODDECHOWYCH

2.1. Nadreaktywność wywiana przez PAF

Świnki morskie przygotowano do rejestrowania pracy płuc jak opisano w powyższym teście 1.1. Za pomocą dożylnej iniekcji histaminy (1,8-3,2 μ g/kg) ustalono wrażliwość dróg oddechowych na spazmogen. Po infuzji PAF (czynnik aktywujący płytki krwi) w ciągu 1 godziny (całkowita dawka 600 ng/kg), powtórzono iniekcję histaminy dla oceny rozwinięcia się nadreaktywności dróg oddechowych, którą dogodnie można wyrazić jako łączoną w pary różnicę między amplitudą reakcji przed i po wystawieniu na szkodliwy wpływ PAF.

172 371

Przy dotchawicznym podawaniu związki o wzorze 1, po wystawieniu na działanie PAF, w dawkach od około 0,1 do około 100 μg/kg, zaobserwowano odwrócenie nadreaktywności dróg oddechowych.

2.2 Nadreaktywność wywołana kompleksem odpornościowym

Świnki morskie przygotowano do rejestrowania pracy płuc tak jak opisano powyżej w punkcie 1.1. Reakcję uczuleniową zapoczątkowano przez dożylną iniekcję wcześniej przygotowanych kompleksów odpornościowych (sporządzonych przez dodanie 30 mg gamma globuliny bydlęcej w 0,05 ml soli fizjologicznej do 0,05 ml surowicy odpornościowej świnki morskiej przeciw bydlęcej gamma globulinie) w regularnych (10 minutowych) odstępach przez 30 minut. Iniekcje dożylne histaminy (1,0-3,2 μ g/kg w przedziałach 10 minutowych) stosowano w celu zdefiniowania wrażliwości dróg oddechowych przed i po ostatnim wystawieniu na działanie kompleksu odpornościowego. Nadreaktywność dróg oddechowych wyrażono jako dobraną parami różnicę maksymalnej wartości oporności płuc w reakcji na histaminę przed i po powtórnej iniekcji kompleksu odpornościowego. Badane związki podawano dotchawiczo.

Wywołana nadreaktywność dróg oddechowych została znacznie zredukowana w powyższej metodzie badawczej przez uprzednie traktowanie związkiem o wzorze 1 w dawkach od około 10 ng/kg do około 10,0 μ g/kg.

Związki o wzorze 1 są zatem użyteczne, zwłaszcza jako środki rozszerzające oskrzela i jako środki do leczenia nadreaktywności dróg oddechowych, np. jako środki do leczenia objawowego jak również profilaktycznego niedrożności lub zapalnych chorób dróg oddechowych, w szczególności astmy. Jako środki rozszerzające oskrzela, i mogą być stosowane w szczególności w terapii ratującej życie, do leczenia ataku zwężenia oskrzeli, np. przy astmie. Ponadto, przez kontynuowane podawanie, związki o wzorze 1 mogą być stosowane do zwalczania, ograniczenia lub odwrócenia nadreaktywności dróg oddechowych lub w celu zapewnienia z góry ochrony przed nawrotem ataku zwężenia oskrzeli w następstwie niedrożności lub zapalnych chorób dróg oddechowych, zwłaszcza astmy.

Następujące przykłady ilustrują sposoby według wynalazku. Wszystkie widma NMR rejestrowano przy 350 MHz. Wszystkie temperatury podane w °C są niekorygowane.

Przykład 1. Wytwarzanie (-)-(3S,4R)-1-[3,4-dihydro-2,2-dimótylo-3-hydroksy-6-(2-mótylopirydyn-4-ylo)-2H-1-benzo pi-ran- --ylol-^-piperydynonu [wzór I: R1 = Re = R7 = CH3; R2 = R4 = Rs = M;

Rs = -OH; R3 = ^: ónancjomóry (3S,4R)

I θ czyste lub zasadniczo czyste]

Mieszany roztwór 2-piperydynonu (19,8 g) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml) w temperaturze 10°C w atmosferze argonu zadano roztworem b^trimetylosililojamidu litowego (200 ml, 1,0 m) w tetrahydrofuranie i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymaną zawiesinę zadano roztworem (-)-(3S,4S)-4-[1a,7b-dihydro2,2-dimetylo-2H-oksireno[c][1]-benzopiran-6-ylo)-2-metylopirydyny (26,7 g, patrz poniższy przykład 24.A.5') w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 31 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 15°C, zadano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (300 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (300 ml), osuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 5% C2H5OH w CH2Cl2) i rekrystalizowano z C2H 5OH - pentan otrzymując związek tytułowy, t. t. = 192°, [α]ϋ = -83° (c = 1,06, C2H5OH). T. t. dla soli półmaleinianowej = 146-148°C.

172 371

Analogicznie sporządzono następujące związki o wzorze la,

(la) przy czym wytwarzanie potrzebnego oksirenowego materiału wyjściowego przedstawionego w przykładzie wskazano w kolumnie po prawej stronie tabeli.

Wszystkie związki wyszczególnione w tabeli są w postaci trans racematu.

Przykład	Ri	R2	Rs	t.t. °C	Materiał wyjściowy według przykładu 24
2	CH3-	H	H	184-185	A.5.
3	H	CH 3	H	205-206	D.5 .
4	C H 2 5	H	H	196-197	B.5.
5	HO-CH 2	H	H	200-201	G.5 .
6	CH O-CH 3 2	H	H	182-183	H.5 .
7	nC H 3 7	H	H	178-179	E.5.
8	iC H 4 9	H	H	210-211	F.5 .
9	CH 3	CH 3	H	201-202	C.5.
10	CH 3	H	CH 3	219-221	1.5.

Przykład 11. Wytwarzanie l-[2,2-dimetylo-6-(2-metylopirydyn-4ylo) -2H-l-benzopiran-4-yIo] -2-piperydynonu [wzór I: Ri = Ró = R7 = CH3-; R2 = Re == H;

R4 + R5 = dodatkowe wiązanie; R3 = ]

I °

Mieszany roztwór 2-piperydynonu (0,90 g) w suchym sulfotlenku dimetylu (20 ml) zadano NaH (0,48 g, 55% dyspersja w oleju) i mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C i zadano roztworem (±)-4-(la,7b-dihydro-2,2-dimetylo-2H-oksireno[c][l]benzopiran-6ylo)-2-me -tylopirydyny (2,67 g, patrz przykład 24.A.5) i mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość zadano nasyconym wodnym roztworem NH4CI (200 ml) i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO₄),

172 371 przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując mieszaninę, którą rozdzielono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2% C2H5OH w CH2Cl2) otrzymując mniej polarny produkt (A), który rekrystalizowano z eteru etylowego - pentanu otrzymując tytułowy związek i bardziej polarny związek (B), który rekrystalizowano z CH2O2 - eteru etylowego otrzymując ten sam produkt jak w przykładzie 2 powyżej. T. t. związku tytułowego = 95-98°C.

Przykład 12. Wytwarza nie l-[2,2-dimety!o-6-(3-metyiopirydyn-4ylo) -2H-1-benzopiran-y-ylo] ^-pipeiydynonu [wzór I: R2 = R« = R7 = CH3-; Ri = R» = H;

=

Ry + R5 = dodatkowe wiązanie; R3

Tytułowy związek otrzymano razem z produktem z powyższego przykładu 3, wychodząc z produktu z poniższego przykładu 24.D.5 i postępowano analogicznie jak w powyższym przykładzie 11. Własności fizyczne związku tytułowego:

iH-NMR (ó-d⁶ DMSO): 1,41 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,77-1,96 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,27-2,68 (m, 3H), 3,37-3,58 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 8,39 (d, 1H) i 8,45 (s, 1H).

Przykład 13. t^^yl^^zanze nie yrans-(±)-l-[3,4-dihodro-2,2-dimetyllo3- hydro-ksy-6-(2-matylopirydyy-y-ylo)-2H-1-beyzopiray4- ylo] ^(Mj-pirydynona [wzór I: R1 = Rg = R7 = CH3-; R2 = R4 = Rs = H; ⁰

R3 = V N— w postaci trans racematu]

Mieszany roztwór 2-hydroksypirydyny (0,42 g) w suchym C2H5OH (20 ml) zadano NaH (0,21 g, 55% dyspersja w oleju) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut w atmosferze argonu. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 2°C i zadano roztworem (±)-4-[1a,7b-dihydro-2,2-dimetylo-2H-oksireno[c][1]benzopiray-6-ylo)-2-metylopirydyyy (1,07 g, patrz przykład 24.A.5) i mieszano 96 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość zadano nasyconym wodnym NH4C3 (100 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2% C2H5OH w CH^Ch) i rekrystalizowano z C2H5OH - eteru etylowego otrzymując związek tytułowy, t. t. 213-214°C.

Przykład 14. Wytwarzanie materiałów wyjściowych dla przykładów 1-13.

A.1. Wytoarzame 4-44-πieCoksyieny]lo--2-meylCopirydy]tly

A.1.a. isstrr ^tyb^wyy kwasu 4-(4^'^m^e1^c^Ł^^)^i^i^!^3iio)2S^nniylh-1L-4^!^H--Iiir^<^;^nokarboksylowego

Chloromrówczan etylu (10,85 g) dodano do mieszanej mieszaniny 2Lpikoliyy (9,30 g) i jodku miedzi (I) (0,77 g) w suchym tetiahydiofurayia (150 ml), w temperaturze -20°C w atmosferze argonu. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze -20°^, a następnie zadano wkraplając roztwór bromku 4-metoksyfenylomagyezowago sporządzony z 4Lbromoanizolu (18,7 g) i wiórków Mg (2,64 g) w suchym tetiahydiofuiayie (100 ml) z taką szybkością, że temperatura pozostała pomiędzy -15°C a -20^OC. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze -15°C przez 1 godzinę i 16 godzin w temperaturze 20°C, po czym zadano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (300 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 200 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 50% toluenu w heksanie) otrzymując następnie związek tytułowy w postaci blado-żółtego oleju.

172 371

A.1.b. 4-(4-meeoksafenylo)-2-metalopiradana

Produkt z etzpu A.1.z (16,9 g) i sizrkę (2,0 g) w dekzhadronzftzleniz (100 rnl) mieszzno w tewperzturze 200°C przez 3 godziny. Rozpuszczzlnik odpzrowzno pod obnironyw ciśnieniew i pozostzłość rozpuszczono w octznie etylu (500 wl) i wyekstrahowzno HCl (3 x 200 wl, 2 w). Połączone ekstrakty przernyto octznew etylu (2 x 100 wl), zzlkzlizowzno, podczzs chłodzeniz lodern, do pH 11 zz powocą NzOH i wyekstrzhowzno CH2Cl2 (3 x 200 wł). Połączone ekstrakty osuszono (Nz2SO4), przesączono i rozpuszczzlnik odpzrowzno pod obnironyw ciśnieniew otrzywując surowy produkt, który oczyszczono zz powocą chrowztogrzfii (rel krzernionkowy, 2% C2H5OH/CH2Cl2) i rekrastalizowzno z C2H5OH - octzn etylu otrzywując tytułowy związek, t. t. 88-91°C.

Tytułowy związek zlternztywnie wore być produkowzny drogą nzstępującą:

A.1.a' Tetraflnorobormn 2,2 ',6 ' -trimeylkM-Okso-l,!'- (4Ή)-bipryddy mowy

2-Metylopirydynę (111,7 g) dodzno do świero sporządzonego roztworu kwzsu hydroksylzwino-O-sulfonowego (45,2 g, 90%) w H2O (260 rnl) w eemperaturzz 0°. Mieszzninę ogrzzno do tewperztury 95°C, wieszzno przez dzlsze 45 winut, ochłodzono do temperatura 10°C i ostrornie zzdzno K2CO3 (55 g). Mieszzninę przewyto eterern dietylowyw (2 x 100 wl) i wodę odpzrowzno w tewperzturze 40°C pod obnironyw ciśnieniew. Pozostzłość zzdzno C2H5OH (600 wl) i wytrącony K2SO4 usunięto przez filtrację. Przesącz zzdzno HCl (120 rnl, 18 w) i odpzrowzno do suchz w temperaturze 50°C pod obnironyw ciśnieniew otrzywując pozostzłość' którą zzdzno kwzsew dehydrooctowyw (68,6 g) i HCl (150 wl, 18 w) i ogrzewzno we wrzeniu w wzrunkzch powrotu skroplin przez 90 winut. Roztwór odpzrowzno do suchz w tewperzturze 50°C pod obnironyw ciśnieniew i pozostzłość wieszano przez 15 winut z C2H5OH (200 wl), przesączono i wytrącony oszd przewyto C2H5OH (200 wl). Połączony przesącz i popłuczyny zzdzno kwasew tetrafluoroboropyw w eterze etylowyw (50 wl, 50%) i rozcieńczono eterew etylowaw (250 wl). Po odstzwieniu wykrystalizowzł związek tytułowy, który odsączono i wysuszono in vzcuo w tewperzturze 20°C, t. t. 206-208°C.

A.1.b' 4-(4-Melokayeenylo)-2-meyllopry'dy na

Mieszzny roztwór browku 4-wetoksyfenylowzgnezu sporządzony z 4-browoznizolu (56,1 g) i wiórków Mg (7,92 g) w suchyw tetrahydrofuranie (400 wl) w tewperzturze 0-5°C zzdzno produktew z etzpu A.1.z' (30,3 g) w ztwosferze zrgonu. Mieszzninę wieszzno w tewperzturze pokojowej przez 48 godzin, przewyto nzsyconyw wodnyw NH4CI (300 wl) i fzzę wodną wyekstrzhowzno CH2CI2 (3 x 100 wl). Połączono roztwory tetrahydrofurznowe i ekstrakty CH2CI2 osuszono (Na2SO4), przesączono, z rozpuszczzlnik odpzrowzno pod obnironyw ciśnieniew otrzywując surowy 4'-(4-wetofc5yfenylo)2,2',6'-triwetylo-[1,r(4H,4'H)-bipnydyn]-4-on. Surowy produkt rozpuszczono w suchyw diwetyloforwzwidzie (400 wl) i ogrzewzno we wrzeniu w wzrunkzch powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczzlnik odpzrowzno pod obnironyw ciśnieniew otrzywując pozostzłość, którą oczyszczono zz powocą chrowztogrzfii (rel krzewionkopa, 2% C2H5OH w CH2CI2) i rekrystzlizowzno z C2H5OH otrzywując związek tytułowy, t. t. 88-91°C.

A.2. Wytwarzanie 4-(4-faydaoPsyZenyIo)-2-meyyrokiydyny.

Roztwór produktu z przykłzdu A.1 (6,45 g) w HBr (100 wl, 48%) ogrzewzno w tewperzturze 135°C przez 3 godziny. Nzdwizr HBr odpzrowzno pod obnironyw ciśnieniew otrzywując pozostzłość, którą zobojętniono wodnyw NzHCO3 i wyekstrzhowzno 3 : 1 C'2Cl2/C2H5OH (3 x 150 wl). Połączone ekstrakty osuszono (Nz2SO4), przesączono i rozpuszczzlnik odpzrowzno pod obnironyw ciśnieniew otrzywując surowy produkt, który rekrystzlizowzno z C2H5OH - eteru etylowego otrzywując związek tytułowy, t. t. 203-204°C.

A3. Wyaewzzanie 2,2-dimettao-6-(2-mettaopiryaya-4-yaol-2H-l-l:bnzopiranu .Mieszaną wieszaninę produktu z przykładu A2 (4,07 g), bezwodnego K2CO3 (6,9 g) i KJ (1,0 g) w suchyw zcetonie (75 wl) w ztwosferze zrgonu zzdzno 3-chloro-316

172 371 metylobutynem (5,65 g) i ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 120 godzin. Mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surową 4-[4-(1,1-dimetylo-2-propynylooksyfenylo]-2-metylopirydynę, którą rozpuszczono w 1,2-dichlorobenze.nie (50 ml) i ogrzewano w temperaturze 170°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy związek tytułowy, który oczyszczono za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 2% CżHrOH w CHzCk), otrzymując związek tytułowy, t. t. 37-40°C.

Następujące związki mogą być sporządzone analogicznie do powyższych przykładów A.1 do A.3 bądź poprzez etapy (A.1.a) + (A.1.b) bądź (A.1.a') + (A.1.b'); wszystkie zostały odebrane w postaci oleju:

B3. 2,2-Biπletylo-6-(2-etylopirydy3-4-ylo)-2H-l-be3zopiran;

C3. 2,2-D-merylo-6-(2,3dϊme1y^rlopiIydly3~4-ylo)-2Hί-1-be3zopiH·a3a:;

B.3. 2,2-Dimetylo-6-3--πjetylopiIydy3-4-ylo)-2E[-1-be3zopira3;

E.3. Wytwarzanie 2,2-dimerylo-6-(2-propylopπy'dy3-4-ylo)-2H1 -benzopiranu

Do mieszanego roztworu produktu z przykładu A.3 (5,02 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) w temperaturze -25°C w atmosferze argonu dodano roztwór n-butylolitu (12,5 ml, 1,6 m) w heksanie. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 10°C przez 40 minut, ochłodzono do temperatury -5°C i zadano jodkiem etylu (2,4 ml). Pozwolono, aby mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszano przez dodatkowe 2 godziny, a następnie zadano nasyconym wodnym NH4Cl (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono (NazSOą), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 10 % aceton w heksanie) otrzymując tytułowy związek w postaci oleju.

F3. Wytwarzanie 2,2-dimetylo-6-(2izoburylopiiydyIl-4-ylo)-2H1 -benzopiranu

Tytułowy związek, sporządzono analogicznie do przykładu E.3 przy zastosowaniu jodku izopropylu w miejsce jodku etylu, otrzymując go w postaci oleju.

G.3. Wytwarzanie octanu 2,2-dmjry]l]-6^(^--^ly^v^ymj!yrlcpir-^(y3-4l·yrl0)^-^£^.

-benzopiranu

G.3.a. N-tienek 4-(2,ź-dimeylo-ZH-l-benzopiran-ó-yloj-Ź-meydopiy/dyliy

Roztwór produktu z przykładu A.3 (13,4 g) w CH2O2 (200 ml) zadano kwasem

3-chloronadbenzoesowym (13,5 g, 70%) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 5% C2HrOH w CH2Cl2) i otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej żywicy.

G. 3.b. Octan (2,2-dimetylo-6-(2-hydiT>ksymetylopίiydy3ι-4-yϊo)-2H1 -benzopiranu

Mieszaninę produktu z etapu G.3.a (4,8 g) i bezwodnika octowego (50 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 10% octan etylu w toluenie) i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju.

H. 3. Wytwarzanie 2,2-dimιβ^ίο-—--(2metofcyroetyloprydyn-4-ylo)-2II1 -benzopiranu

H.3.a. (2,2-dimetyO--2H-l-benzopiran----ylo)-2-piIydyn¢)metan(ll

Mieszanina produktu z przykładu G.3 (69,5 g), Na2CO3 (95,5,4 g), H2O (160 ml) i C2HrOH (600 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą zadano H2O (400 ml) i wyekstrahowano CH2Ch (3 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SOą) i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. Oczyszczanie prowadzono chromatograficznie

172 371 (żel krzemionkowy, octan etylu) i rekrystalizowano z pentanu otrzymując związek tytułowy, t. t. 86-88°C.

H. 3.b. (2,2-dimetylo-2H-1-foenzopiran-6-yIo)-2-metoksymetylopirydyna

Mieszany roztwór produktu z etapu H.3.a (8,0 g) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) w temperaturze 15°C w atmosferze argonu zadano NaH (0,90 g, 80% dyspersja w oleju) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Dodano jodek metylu (4,26 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zadano nasyconym wodnym NH4CI (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Połączone ekstrakty osuszono (NfD-SOą), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 20% aceton w heksanie) i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju.

I. WyWatwarie 6-(2-metylopipp:Iyii-4-yIo)-2,2,2-trimemilo-2H-]l-foe1izepiraiiia

a. Octan 4-bromo-3-metylofenolu

Mieszaną mieszaninę ^bromo^-metylofenolu (184,1 g) i wodnego NaOH (850 ml, 2 m), w temperaturze 20°C, zadano bezwodnikiem octowym (136 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Zawiesinę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml), a połączone ekstrakty przemyto wodnym NaOH (2 x 100 ml, 2 m), osuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.

b. 1-(3-Bromo-2-hydroksy-5-metylofenylo)etanon

Mieszaninę produktu z etapu a (195,6 g) i chlorku glinu (152,6 g) mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 165°C przez 45 minut. Ochłodzoną mieszaninę zadano lodowato zimnym HCl (2000 ml, 2 m) i wyekstrahowano CHzCh (4 x 600 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 10% toluen w heksanie) i rekrystalizowano z eteru etylowego - heksanu otrzymując związek tytułowy, t. t. 81-82°C.

c. 6-Bromo-3,4-dihydro-2,2,7-trimetylo-2H-1-benzopiran-4-on.

Mieszaninę produktu z etapu b (48 g), acetonu (31 ml)i pirolidana (21 ml) w suchym benzenie (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin z usuwaniem tworzącej się wody za pomocą aparatu Dean-Starka. Ochłodzoną mieszaninę zadano HCl (200 ml, 2 m), mieszano przez 10 minut, zalkalizowano wodnym NaOH (1 m) i wyekstrahowano CH2Cl2 (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty osuszono (K2CO3), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 50% toluen w heksanie) i rekrystalizowano z eteru etylowego - pentanu otrzymując związek tytułowy, t. t. 95-96°C.

d. 6-Bromo-3,4-dihydro-4-hydroksy-2,2,7-trimetylo-2H-1 -benzopiran

Mieszany roztwór produktu z etapu c (26,9 g) w C2H5OH (200 ml), w temperaturze 5°C, zadano borowodorkiem sodu (1,95 g) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą zadano H2O (500 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 10% aceton w heksanie) i rekrystalizowano z eteru etylowego - pentanu otrzymując związek tytułowy, t. t. 92-93°C.

e. 6-Bromo-2,2,7-trimetylo-2H-1-benzopiran

Mieszany roztwór produktu z etapu d (27,1 g) w suchym toluenie (300 ml) zadano kwasem pltoluenosulfonowam (1,15 g) i ogrzewano w warunkach wrzenia przez 2 godziny usuwając tworzoną wodę za pomocą aparatu Dean-Starka. Ochłodzony roztwór

172 371 przemyto węglanem sodu (100 ml, 2 m), osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalniU odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który ocziszczono za pomocą rhezmatzgeαf'ii (żel krzemionkowy, hgUeae) i otrzymano tytułowy związek w postaci oleju.

f. 6)-(2-Metylopirydyn-4-ylo )-2,2,7-trimetylo-2H-1-benzopiran

Roztwór produktu z etapu e (7,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) Ozeknz w przeciągu 15 minut do mieszanej mieszaniny wiórków mkgeezoonch (0,85 ml) i jodu (0,06 g) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze 45°C w atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu sUroplin przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury 5°C, zadano chlorkiem bis-(teOgeylofosOeo)niklu (II) (0,32 g) i roztworem 4-bromzpiko]lien (4,8 g) w suchym tetrαhyOrzfurαnie (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zadano HCl (140 ml, 1 m) i wyekstrahowano eterem etylowym (2 x 60 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto HCl. Połączone roztwory kwasowe zanalizowano do pH 10 za pomocą K2CO3, wyekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, Utóry oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 10% aceton w heksanie) otrzymuj^ic tytułowy związek w postaci oleju o następującej charakterystyce fizycznej:

^NMR (ó-CDCIs): 1,44 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,60 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H) i 8,49 (d, 1H).

A.4. Wytwarzanie trans-(±)-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6(2-metyHopirydyn-4-ylo)-2H-1-benzopiram-4-o]lu.

N-BrzmzsukcneimiO (2,20 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu produktu z przykładu A.3 (2,50 g) w sulfotlenUu dimetylu (6 ml) i H2O (0,36 ml) w temperaturze 0°C. Po wyczerpaniu reakcji egzotermicznej, mieszanie kontynuowano przez dodatkową 1 godzinę, zalano mieszaninę reakcyjną nasyconym wodnym NH4CI (200 ml) i wyeketrahzwaez CH2CI2 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2% C2H5OH w CH2CI2) i reUryetalizowano z C2H5OH - eteru etylowego otrzymując związek tytułowy, t. t. 212-214°C.

A.5. Wytwarzanie (±))4)(1a,7b))dihydro-2,2-dimety]]o-20oksireno [c] [ 1] benzopiran-6-ylo)-2-metylopirydyny

Roztwór produktu z przykładu A.4 (3,5 g) w suchym tetrahndrzfuranie (80 ml) zadano NaH (0,90 g, 55% dyspersja w oleju) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę zalano nasyconym wodnym roztworem NH4CI (150 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (3 x 1θ0 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2% C2H5OH w CH2CI2) otrzymując tytułowy związek w postaci oleju o następującej charakterystyce fizycznej:

^NMR (δ-d⁶ DMSO): 1,23 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H) i 8,47 (d, 1H).

Następujące związki o wzorze II, w których oba Ró i R7 oznaczają metyl, a R1, R2 i Rs mają wskazane znaczenia można sporządzić analogicznie do powyższych przykładów A4 i A5, ale prowadząc reakcje bez wyodrębniania produktów pośrednich. WyUoenwaez to przez kolejne rozcieńczanie mieszaniny otrzymanej po reakcji egzotermicznej i mieszanie według przykładu A.4 z dioksanem, zadanie wodnym NaOH (0,6 m) i mieszanie w temperaturze pokojowej przez dalszą około 1 godzinę. Następnie oczyszczanie prowadzono analogicznie do przykładu A.5 po odparowaniu dioksanu. Wyjściowe materiały przedstawiono w kolumnie 2 tabeli. Wszystkie produkty otrzymano jato (±) m^maty w postaci oleju.

172 371

Przykład	Materiał wyjściowy z przykładu	R1	R2	R8
B5	B0	i H 2 5	H	H
C5	C0	CH 3	iH,-	H
D5	D0	H	iH 3	H
E5	E0	ni H - 3 7	H	H
F5	F0	iCH 4 9	H	H
G5	G0	HOiH 2	H	H
H5	H0	iH OiH 3 2	H	H
I5	I	iH - 3	H	iH 3

DANE CHARAKTERYSTYCZNE

B. 5. Ή-NMR (ó-CDCh), 1,31 (s, 3H), 1,37 ((, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,89 (q, 2H),

3.56 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H) i 8,54 (dd, 1H).

C. 5. Ή-NMR (Ó-CDC1₃): 1,32 (s, 3H), 1,^:1 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (s, 7H),

7,54 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H) i 8,32 (d, 1H).

D. 5. Ή-NMR ((-CDCla)) 1,;^^ (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,71 (s, 0H), 7,55 (d, 1H),

7,95 (d, 1H), 2,89 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,45 (d, 1H) i 8,49 (s, 1H).

E. 5. Ή-NMR (ó-CDCh}: 1,00 ((, 3H), 1,30 ((, 3)^)) 1,62 ((, 33^), 1,88 (sex,

2H), 2,82 (t, 2H), 3,54 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H) i 8,54 (d, 1H).

F. 5. Ή-NIMR (^-CDCl3): 0,96 (d, 661), 1,30 (s, 3H) , 1,22 (s, 7H), 2,15 (dt, 1H),

2,70 (d, 2H), 3,54 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 7,22-7,70 (m, 2H),

7.57 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H) i 8,54 (dd, 1H).

G. 5. ¹H--NMR ((-CDCh) 1,^1 (s, 33) 1,63 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,98 (d, 1H),

4,87 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,75-7,45 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H) i 8,57 (d, 1H).

15. Ή-NIMR (d-CDas), 1,^^ (s, 3H), 1,59 (, , 3H, , ^,^1 (s, 7H), 2,20 ((, 3H),

3,50 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 2,74 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (s, 1H) i 8,50 (d, 1H).

A.5'. Wytwarzanie (-)-(3S,4S)-4-(1a,7b-dihydro-2,2-dimetylo-2H-oksireno[c] [1] benzopiran-6-ylo)-2-metylopirydyny

A.5 a. Ester 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-6-(2-metylopirydyn-4-yio)-2H1-benzopiran-4-ylowy kwasu [1R- [1α(3R,4S),4^] - i [1R-[1a(3S,4R),4/J]α-metoksybenzenooctowego

Roztwór produktu z przykładu A.4 (9,80 g), kwasu (-)-(R)-a-metoksy fenylooctowego (5,65 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,45 g) w suchym CHzCh (330 ml) zadano N,N-dicyldoheksylokarbodiimidem (2,81 g) i mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym

172 371 ciśnieniem otrzymując surową mieszaninę diastereoizomerów, którą oczyszczono za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5% aceton w CH2Ck) otrzymując produkt mniej polarny (A), który rekrystalizowano z acetonu - pentanu otrzymując izomer [1R[1a(3R,4S),4^] związku tytułowego, 1.1. 137-138°C, [α^π = -75,4° (c = 0,955, C2H5OH) i jako bardziej polarny produkt (B), izomer [1R-[1a(3S,4R).4^] związku tytułowego w postaci oleju, [α]2°_D = -22° (c = 0,975, C2H5OH).

A.5'.b. (-)-(3S,4S)-4-('1a,7b-BIhadro-2,2-dimetalo-2H-()ίksireno[c] [1]benzopiran-6 -ylo) -2-metylopirydyna

Roztwór izomeru [1-[1a(3R,4S),4^ ] z etapu A.5'a (3,16 g) w dioksanie (75 ml) w temperaturze 20°C zadano wodnym NaOH (45 ml, 0,58 m) i mieszano przez 10 minut w temperaturze 20°C. Dioksan odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość zadano H2O (100 ml) i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 5% C2H 5OH w CH2Ck) otrzymując związek tytułowy w czystej lub zasadniczo czystej postaci enancjomerycznej jako bezbarwny olej, [α]²⁰ο = -72° (c = 1,125, C2H5OH).

A.6'. Wytwarzanie (+)-(38,4R)-4-amino-3,4-dillydro-2,2ldImetalr-6(2-metylopI]rydynl4-aIo)-2H-1-benzopiran-3lOl

Roztwór produktu z przykładu A.5' (0,64 g) zadano nasyconym NH3 w C2H 5OH (15 ml) i ogrzewano w temperaturze 80°C w autoklawie przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 5% C2H5OH w CH2CI2) otrzymując tytułowy związek w postaci piany: [α]2°_D = +100° (c = 1,00, C2H5OH).

Następujące związki o wzorze IV, w których R4 oznacza H, R5 oznacza grupę hydroksylową, R<, i R7 oznaczają metyl, a R1, R2 i Rs mają podane znaczenia mogą być produkowane analogicznie ze wskazanego materiału wyjściowego. Wszystkie związki wyszczególnione w tej tabeli są w postaci trans racamatu i za wyjątkiem produktu z przykładu B6, otrzymane zostały w postaci oleju.

Przykład	R1	R2	R8	Materiał wyjściowy według przykładu
A6	CH3-	H	H	A5
B6	C2H5-	H	H	B5
C6	CH3-	CH3-	H	C5
E6	nC3H7-	H	H	E5
F6	iC4H9-	H	H	F5
H6	CH3OCH2-	CH3-	H	H5
I6	CH3-	H	CH3	I5

DANE FIZYCZNE

A. 6. 1H-NMR , 1,12 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) , 2,06 (szerokie, ^H), 2,50 (s, 3H), 3,23 (dd, 1H), 3,59 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 6,1^1 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,55 (d, 1H) i 8,44 (d, 1H).

B. 6. Mi, P , = 140-141°C.

C. 6. Ή-NMR (ó-^E^Cls: , 1,27 , 3Η, , 1,54 (s , 3H), 2,1^ (s, 3H), 2,1^^,:5 (br.s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H) i 8,32 (d, 1H).

172 371

E. 6. ¹H-NMR (ó-CDClą): 1,00 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,80 (s, 2H),

2,0-2,4 (br. s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,41 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H) i 8,51 (d, 1H).

F. 6. Ή-NMR (ó-DMSO): 0,90 (d, 6H), 1,13 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,0-2,2 (br. s, 2H), 2,09 (dt, 1H), 2,65 (d, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,63 (d, 1H), 5,45 (br. d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H) i 8,54 (d, 1H).

16. Ή-NMR (Ó-CDCls): 1,24 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,1-2,4 s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (s, 1H) 7,21 (s, 1H) i 8,49 (d, 1H).

Wyrażenia traktowanie i leczenie stosowane w całym niniejszym opisie i zastrzeżeniach w odniesieniu do związku o wzorze 1 dotyczące leczenia niedrożności lub zapalnych chorób dróg oddechowych, w szczególności astmy, należy odpowiednio rozumieć jako sposoby leczenia obejmujące zarówno profilaktyczne jak i objawowe (np., rozszerzające oskrzela) sposoby terapii, o ile nie zaznaczono inaczej.

Zgodnie z powyższym obecny wynalazek znajduje zastosowanie do leczenia każdej wyszczególnionej powyżej choroby lub stanu, w szczególności do leczenia niedrożności lub zapalnej choroby dróg oddechowych, w tym: sposobu objawowego leczenia niedrożności lub zapalnej choroby dróg oddechowych, np. powodując rozszerzenie oskrzeli; lub sposobu profilaktycznego traktowania niedrożności lub zapalnych chorób dróg oddechowych, np. do leczenia nadreaktywności dróg oddechowych, u potrzebujących tego pacjentów, który to sposób obejmuje podawanie wymienionemu pacjentowi skutecznej ilości środka według wynalazku.

Związek otrzymany sposobem według wynalazku jest przydatny jako środek farmaceutyczny, np. do stosowania w leczeniu każdej choroby lub stanu wyszczególnionego powyżej, w szczególności do stosowania w leczeniu niedrożności lub zapaleniowej choroby dróg oddechowych.

Zapalne lub związane z niedrożnością choroby dróg oddechowych, w których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, obejmują astmę jakiegokolwiek typu lub pochodzenia łącznie z astmą pochodzenia zarówno wewnętrznego, a zwłaszcza pochodzenia zewnętrznego. Są one przydatne w leczeniu astmy uczuleniowej, czy to atopowej (np. w której pośredniczy IgE) czy nieatopowej jak również, na przykład astmy oskrzelowej, astmy prowokowanej przez wysiłek, astmy związanej z wykonywanym zawodem, astmy wywołanej po infekcji bakteryjnej i innych rodzajach astm nieuczuleniowych. Należy rozumieć, że leczenie astmy obejmuje również leczenie pacjentów, np. w wieku poniżej 4 lub 5 lat, wykazujących objawy świszczącego oddechu, zwłaszcza w nocy i diagnozowanych lub mogących być diagnozowanymi jako dzieci świszczące, uznanych jako kategoria pacjentów o zwiększonej uwadze medycznej, a obecnie bardziej poprawnie identyfikowanych jako przyszli lub we wczesnej fazie pacjenci astmatyczni. (Dla wygody te szczególne stany astmatyczne określane są jako dzieci z objawem świszczenia).

Skuteczność profilaktyczna w traktowaniu astmy będzie wykazana przez zredukowanie częstotliwości lub ostrości napadów objawowych, np. ostrego ataku astmatycznego lub zwężenia oskrzeli.

Może to być dalej wykazane przez obniżenie zapotrzebowania na inne leczenie objawowe, np. leczenie lub zamierzone ograniczenie lub przerwanie ataku objawowego, gdy się pojawia, na przykład leczenie przeciwzapalne (np. kortykosteroidowe lub rozszerzające oskrzela (np. adrenergiczne).

Korzyść profilaktyki w astmie może w szczególności być uwidoczniona u pacjentów skłonnych do porannego spadku. Poranny spadek jest rozpoznany jako objaw astmatyczny, powszechny u zasadniczego procentu astmatyków i charakteryzujący się atakiem astmy, np. między godzinami około 4 do 6 rano, tj. w czasie zasadniczo odległym od jakiegokolwiek uprzedniego podawania leku w terapii astmy objawowej.

172 371

Choroby zzpzlne lub niedrorności dróg oddechowych, do których wz zaseosowznie obecny wynalzzek obejwują równier pylicę płuc (zzpzlną, zwykle zzwodową chorobę płuc, często z towzrzyszącą niedrornością dróg oddechowych, bądź przewlekłą bądź ostrą i powodowzną wielokrotnyrn pdychznizm pyłów) rórnego typu lub pochodzeniz, łącznie nz przykłzd z przewlekływ nieratem dróg oddechowych robotników nzrzronych nz wdychznie glinu lub złunu, pylicę węglową, zzbestozą, pylicą płuc kzmienizrza, pylicę wywołaną wdychaniem pyłu piór, pylicą relazz, pylicą krzernową, pylicą tytoniową płuc, z zwlzszczz pylicą płuc bzwełniznową.

Dzlej choroby zzpzlne lub niedrorności dróg oddechowych i stzny, do których obecny wynalzzek wz zzstosowznie obejwują zespół ostrego wyczerpzniz oddechowego dorosłych (ARDS), przewlekłe niedrornościowe choroby płuc lub dróg oddechowych (COPD lub COAD) i zapzlenie oskrzeli, jzk równier obostrzenie nzdrezktywności dróg oddechowych w rezultzcie terapii lekowej innywi lekzmi, zwlzszczz innej terapii lekowej przez inhzlzcje, np. terapię β-zntzgonistą rozszerzającam oskrzelz, obejmujące zwlzszczz zzstosowznie związków oerzamznach zgodnie z wynzlzzkiew jzk leki rozszerzzjące oskrzelz do leczeniz przewlekłych lub ostrych niedrorności dróg oddechowych, jzk równier duszności związznej z kzrdą z wyrnienionych chorób lub stznów.

Otrz^z^ związki stosowzne w leczeniu stznów zzpzlnych lub niedrorności przewodów oddechowych wogą być podzwzne kzrdą dowolną drogą tradycyjną, zwlzszczz drogą jelitową, np. doustną, przykłzdowo w postzci tzbletek lub kzpsułek lub pozzjelitową, np. w postzci roztworów do iniekcji lub zzwiesin. Korzystnie jednzk, będą one podzwzne drogą dopłucną, np. przez inhzlzcję z odpowiedniego rozpylzczz, inhzlztorz lub podobnych urządzeń znznych w tej dziedzinie.

Stosowane dzwki w leczeniu chorób zzpzlnych lub niedrorności dróg oddechowych będą oczywiście rórne w zzleźności, np. od poszczególnych leczonych stznów, sposobu podzwzniz i porądznego skutku.

Nz ogół jednzk, przy dopłucnyw podzwzniu większyrn sszkow, np. ludziow, odpowiednie dzienne dzwkowznie dostzrczzne do płuc będzie rzędu od około 0,1 μg do około 100 fig, zwlzszczz od około 1,0 μg do około 50,0 μg, podzwzne odpowiednio z urządzeniz inhzlzcajnego z dzwkowzniem przeprowzdzanaw rzz lub od 2 do 4 rzzy dziennie, z serią od 1 do 4 wdechów przy każdyw podzwzniu.

Przy dzwkowzniu doustnyw odpowiedniz dzwkz dziennz będzie nz ogół rzędu od około 0,1 do około 30 μg/kg. Odpowiednie doustne dzwkowznie dzienne większyw sszkow, np. ludziow będzie zztew rzędu od około 7 μg do około 2,1 wg, w dzwce pojedynczej, w dzwkzch podzielonych podzwznych 2 do 4 razy dziennie lub w postzci o przedłuronam uwzlnizniu. Doustne pojedyncze dzwki do tzkiego stosowzniz będą zatem dogodnie zzwierać od około 1,75 μg do około 2,1 wg środkz wytworzonego sposobern według wynalzzku wraz z fzrmzceutacznie dopuszczzlnym rozcieńczzlnikiem lub nośnikiew.

W związku z tyrn nzlery zwlzszczz zzuwzryć, re związki te są zktywne jzko leki rozszerzzjące oskrzelz lub jzko środki do leczeniz nzdrezktywności dróg oddechowych w dzwkzch, zwlzszczz przy dzwkowzniu drogą inhzlzcji, w których dzizłznie sercowonzczyniowe, które wogłoby być nieporądzne w związku z tzką terzpią, np. dzizłznie nzdciśnieniowe/częstoskurczowe, nie są znzczące lub są w dopuszczzlnych grzniczch tolerancji w związku z rezlizowznam leczeniem.

Jzk uprzednio wskzzzno, terapeutyczne wyrnaganiz dzwkowzniz w przktykowzniu obecnego wynzlzzku będą rórne w zzlerności od rórnych czynników. Dzwkowznie kzrdego poszczególnego środkz wytworzonego sposobew według wynalzzku będzie równier zzlerzło od jego względnej siły dzizłzniz. W korzystnyw przypzdku, wiznowicie w przypzdku produktu z przykłzdu 1 w czystej lub zzszdniczo czystej (3S,4S) postzci enzncjomeracznej ustzlone ID50 w jednej próbie testowzniz przeprowzdzonej zgodnie z popyrszam Testew 1.1, dzwkz wynosi 0,02 wg/kg i. t. Ustzlone ID50 tą szwą wetodą bzdzwczą znznego leku rozszzrzzjączgo oskrzelz podzwznego drogą inhzlzcji - szlbutzwolu

172 371 [α¹-[[(1,1jOimetnlogtnlo)αmino]metnlo]-4jhydrzksyj1,3-beezenometaeolu] jest równe 0,001 mg/kg i. t. Odpowiednie dawkowanie związku z przykładu 1 przy podawaniu przez inhalację, np. w celu uzyskaniu efektu rozszerzania oskrzeli i leczenia astmy, będzie zatem antycypowane jato wynoszące 20 krotność ilości tradycyjnie potrzebnej przy użyciu Salbutamolu.

172 371

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 2,2-dialkilo- i 2,2-dialkilo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów o wzorze I, (I) w którym

   Ri i R2 niezależnie oznaczają wodór, Ci-salkil, Ci-5hydroksyalkil lub Ci-5(alkoksyalkil), przy czym co najmniej jeden z Ri i R2 jest inny niż wodór,

   R3 oznacza grupę o wzorze -N(R9)-CORio, w której R9 oznacza wodór a R10 oznacza pirydyl lub R3 i R10 razem oznaczają 1,--butadienylen lub oznaczają grupę o wzorze -(CH2)n - lub -(CH2)m 4 λ ,w kthrycji n jest równe 3-5włącznie, zaś m jest równe 1 lub 2,

   R4 oznacza wodór, a R5 oznacza grupę hydroksylową w pozycji trans w stosunku do R3, lub

   R4 i R5 razem oznaczają dodatkowe wiązanie jak zaznaczono linią kreskowaną, Ró i R7 niezależnie od siebie oznaczają Cisalkil, a Re oznacza wodór lub Cisalkil, lub soli addycyjnej lub czwartorzędowej soli amoniowej takiego związku, znamienny tym, że oksireno[c][1]benzopiran o wzorze II, (II) w którym R1, R2, Ró, R7 i Rs mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z solą metalu alkalicznego o wzorze III,

   Θ ©

   Rio-CO-N-Rg M (III) w którym R9 i R10 mają wyżej podane znaczenie, a M+ oznacza jon litu, sodu lub potasu, i odzyskuje się pożądany benzopiran w postaci wolnej lub soli, ewentualnie w postaci enancjomerów.

   172 371
2. 2. Sposóbwedhigzastrz. 1, znamienny tym, że w przypadkuwytwarzaniazwiązku o wzorze I, z któryw R4 oznzczz wodór, R5 oznzczz grupę hydroksylową z pozycji trzns z stosunku do R3, kardy Ró i R7 oznzczzją grupę wetylową, zzś

   A) R3 oznzczz grupę o wzorze

   Λ

   I zzś Ri oznzczz grupę wetylową, etylową, n-propylową, izo-butylową, hydroksyrnetylową lub wetoksywetylową, z kzrdy R2 i R8 oznzczz wodór, lub kzżdy Ri i Rg oznzczz wodór z R2 oznzczz wetyl, lub kzżdy Ri i Rg oznzczz wetyl z R2 oznzczz wodór, lub

   B) R3 oznzczz grupę o wzorze

   CO-NHzzś Ri oznzczz grupę wetylową, etylową, n-propylową, izobutylową, lub wetoksywetylową z kzrdy R2 i Rg oznzczz wodór, lub kzżdy Ri i Rg oznzczz wodór z R2 oznzczz wetyl, lub kzżdy Ri i Rg oznzczz wetyl z R2 oznzczz wodór zlbo

   C) R3 oznzczz grupę o wzorze zzś oznzczz wetyl z kzżdy kzrdy R2 i Rg oznzczz wodór zlbo, w któryrn Ri oznzczz wetyl z R2 oznzczz wodór lub Ri oznzczz wodór z R2 oznzczz wetyl, kzrdy Ró i R7 oznzczz wetyl, Rg oznzczz wodór, R4 i R5 rzzew oznzczzją dodztkowe wiązznie, zzś R3 oznzczz grupę o wzorze

   -A poddzje się rezkcji związek o wzorze II ze związkiew o wzorze III, w których Ri, R2, Ró, Rio i M wzją wyrej podzne znzczeniz.
3. 3. Sposóbwedłupzattzz. 1, znamiennty tym, ży w przppadkyzdtwapaapiazwizzkp o wzorze I, w któryw kzrdy Ri, Ró i R7 oznzczz wetyl, kzrdy R2, R4 i Rg oznzczz

   172 371 wodór, R5 oznacza grupę hydroksylową w pozycji trans w stosunku do R3, a R3 oznacza grupę o wzorze lub soli addycyjnej z kwasem takiego związku poddaje się reakcji odpowiednio podstawione substraty o wzorach II i III.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania postaci enancjomerycznej (3S,4R) związku o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór, R 5 oznacza grupę hydroksylową w pozycji trans w stosunku do R3, zaś R1, R2, R3, Ró, R7 i Rs mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 2 lub jego soli, poddaje się reakcji odpowiednie substraty w postaci enancjomerów.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania postaci enancjomerycznej (3S,4R) związku o wzorze I, w którym każdy Ri, Ró i R7 oznacza metyl, każdy R2, R4 i Ró oznacza wodór, R5 oznacza grupę hydroksylową w pozycji trans w stosunku do R3, a R3 oznacza grupę o wzorze lub jego soli addycyjnej z kwasem takiego związku, poddaje się reakcji odpowiednio podstawione substraty.