PL171733B1 - Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL171733B1 PL171733B1 PL92309928A PL30992892A PL171733B1 PL 171733 B1 PL171733 B1 PL 171733B1 PL 92309928 A PL92309928 A PL 92309928A PL 30992892 A PL30992892 A PL 30992892A PL 171733 B1 PL171733 B1 PL 171733B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- -1 4-substituted azetidinones Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 2
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 abstract 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- KUJFKFWQVGCSAR-UHFFFAOYSA-M sodium;ethyl acetate;hydrogen carbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O.CCOC(C)=O KUJFKFWQVGCSAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 3-mercaptopropionate Chemical group [O-]C(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LZQNQHLPMMONOW-UHFFFAOYSA-N CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C.CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C.CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C LZQNQHLPMMONOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- BYKKXBBRTLJRGL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(P(=O)(OC)OC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BYKKXBBRTLJRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate propan-2-ol Chemical compound [K+].[K+].CC(C)O.OP([O-])([O-])=O VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBTVCCZEDARAEG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;trimethylsilylazanide Chemical compound [K+].[K+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SBTVCCZEDARAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BPFOYPDHLJUICH-UHFFFAOYSA-N ethenyl ethyl carbonate Chemical group CCOC(=O)OC=C BPFOYPDHLJUICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania 2-poastawionych 3-karboksy-karbapenemów o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy-(niz sza)alkilowa lub zabezpieczona grupe hydroksy(nizsza) alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe (C1 -C 6alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe fenylotio, cyklopentylotio, 2-kenzoksazoldotio lub hydroksyetylotio, R5 oznacza atom wodoru lub odpowiednia dajaca sie usunac grupe zabezpiecza- jaca dla kwasu karboksylowego, znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze 5, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, R4 oznacza atom wodoru lub odpowiednia dajaca sie usunac grupe zabezpieczajaca atom azotu grupy amidowej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, R1 0 oznaczu kabon metalu takiego jak lit, sód lub potas, R1 1 ozn acza grupe alkilowa lub podstawiona rozgaleziona grupa alki lofenylowa grupe alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa- mi zawierajacymi 1-3 atomów wegla, R1 2 oznacza podstawiona grupe sililowa, grupe acylowy lub grupe aralkilokarbonylowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 7, w którym R1 R2 , R4, R5 i R1 2 maja wyzej podane znaczenie (b) zwiazek z etapu (a) kontaktuje sie z odpowiednim zródlem chlorowca otrzy- mujac zwiazek o wzorze 8, w którym R1 , R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie; (c) zwiazek z etapu (b) kontaktuje sie z reagentem R3 -H, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, w którym R1 , R2 , R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, (d) zwiazek z etapu (c) kontaktuje sie z odpowiednim kwasem otrzymujac zwiazek o wzorze 10. w którym R1 ; R2, R3 i R5 maja wylej podane znaczenie, (e) zwiazek z etapu (d) kontaktuje sie z odpowiednim kwasem, otrzymujac zwiazek o wzorze 3 w którym R1, R2, R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie WZÓR 3 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów o działaniu przeciwbakteryjnym.
Ogólne metody wytwarzania karbapenemów o wzorze 3, jak również nie objętych wynalazkiem karbacefemów o wzorze 4, przedstawiają schematy A i B, gdzie do związków tych dochodzi się poprzez zamknięcie pierścienia w odpowiednich azetydynonach o wzorach 1 i 2.
Szereg pochodnych karbapenemowych o podstawowej strukturze i schemacie numerowania pokazanym we wzorze 45, jest ujawnionych w literaturze jako mające zastosowanie jako środki przeciwbakteryjne. 2-Podstawione karbapenemy są znane jako skuteczne środki przeciwbakteryjne. Na przykład T. H. Salzmann i in., w Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, P. H. Bentley i R. Southgate wyd., Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189 ujawnia 2-alkilo-3-karboksykarbapenemy o wzorze 46 mające działanie przeciwbakteryjne, gdzie grupa alkilowa jest zdefiniowana w opisie. R. B. Sykes i in., w 'Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis D. J. Tipper wyd., Pergamon Press, 1987, str. 184-188, opisuje 2-podstawione-3-karboksykarbapenemy o wzorze 47, w którym grupa S-alkilowa jest zdefiniowana w opisie, mające działanie przeciwbakteryjne.
W amerykańskim opisie patentowym nr 4707547 ujawnione są 2-amino-podstawione-3karboksykarbapenemy o wzorze 48, w którym grupa aminowa jest zdefiniowana w opisie, mające również działanie przeciwbakteryjne. 2-Podstawione-3-karboksykarbapenemy, które mają podstawniki przyłączone w pozycji 2 pierścienia karbapenemowego poprzez atom węgla, siarki lub azotu, wszystkie mają interesujące własności przeciwbakteryjne.
Ogólne sposoby wytwarzania pierścienia karbapenemowego są ograniczone. W amerykańskim opisie patentowym nr 4350631 zamknięcie pierścienia α-diazo-β-ketoestru w reakcji
171 733 katalizowanej octanem rodu (III) do otrzymania pierścienia 2-okso-3-karboksykarbapenemowego. Ten produkt służy jako kluczowy związek pośredni do wytwarzania innych 2-podstawionych-3 -karboksykarbapenemów, jak pokazano na Schemacie C.
Innvm ogólnym sposobem syntezy pierścienia karbapenemu jest sposób ujawniony w europejskim zgłoszeniu nr 83301073.9 (Beecham), pokazany na Schemacie D, gdzie PNB oznacza p-nitrobenzyl. Pierścień karbapenemowy wytwarza się w wewnątrzcząsteczkowej reakcji Wittiga, stosując szczególny przykład (2-tiopirymidynylo-3-karboksy-karbapenemu) z tego ujawnienia. Wewnątrzcząsteczkową reakcję stosuje się również do wytwarzania 2-alkilo-podstawionych-3-karboksy-karbapenemów. jak przedstawiono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89102859.9 (Fujisawa).
H. Wasserman i in. donieśli w Tetrahedron Letters, Vol. 25, str. 3747-3750 (1984) o sposobie wytwarzania znanych karbapenemów i karbacefemów z wymienionego wcześniej amerykańskiego opisu patentowego nr 4350631, co pokazano na Schemacie E. W tym ujawnieniu diketoester zamyka się tworząc 3-hydroksykarbapenem przez dehydratację z aktywnymi sitami molekularnymi, grupa hydroksylowa w tym związku pośrednim musi być usuwana w etapie redukcji z wytworzeniem β-ketoestrokarbapenemu, który jest ujawniony w patencie Mercka. Jednakże ujawnienie dokonane przez Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek lub sugestii odnośnie wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 lub 2, gdzie R3 oznacza grupę funkcyjną inną niż grupa okso wykorzystywana w tym ujawnieniu. Poza tym ujawnienie Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek do bezpośredniej konwersji związków o wzorze 1 i 2, odpowiednio do cyklizowanych adduktów o wzorze 3 i 4.
Celem wynalazku jest wytworzenie odpowiedniego karbapenemu o wzorze 3.
Według wynalazku, sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy-(niższą)alkilową lub zabezpieczoną grupę hydroksy (niższąjalkilowa.; R2 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C.6)alkilową; R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylotio, cyklopentylotio, 2-benzoksazolilotio lub hydroksyetylotio, R5 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą dla kwasu karboksylowego, polega na tym, że (a) związek o wzorze 5, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, R4 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, R)0 oznacza kation metalu takiego jak lit, sód lub potas; R1 r oznacza grupę alkilową lub podstawioną rozgałęzioną grupą alkilofenylową grupę alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupami zawierającymi 1-3 atomów węgla; R12 oznacza podstawioną grupę sililową, grupę acylową lub grupę aralkilokarbonylową; otrzymując związek o wzorze 7, w którym R1, R2, R4, R5 i R12 mają wyżej podane znaczenie; (b) związek z etapu (a) kontaktuje się z odpowiednim źródłem chlorowca otrzymując, związek o wzorze 8, w którym R\ r2, R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie; (c) związek z etapu (b) kontaktuje się z reagentem r3-H, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 9, w którym R\ r2, R3, r4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; (d) związek z etapu (c) kontaktuje się z odpowiednim kwasem otrzymując związek o wzorze 10, w którym R1 r2, R3 i r5 mają wyżej podane znaczenie; (e) związek z etapu (d) kontaktuje się z odpowiednim kwasem, otrzymując związek o wzorze 3, w którym R1 r2, R'3 i R5 mają wyżej podane znaczenie.
W stosowanych w sposobie według wynalazku związkach, w związku o wzorze 3 oraz w związkach występujących na schematach, podstawniki mają następujące zmaczenia: RJ oznacza atom wodoru, grupę hydroksY-iniższąialkilową lub zabezpieczoną grupę hydroksy(-mższą)alkilową. Odpowiednie podstawniki hydroksy(niźsze)alkilowe mogą obejmować prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową mającą grupę hydroksylową, taką jak hydroksymetylenową, 2-hydroksyetylową, bydroksypropylową, 1-hydroksyetylową. Odpowiednia zabezpieczona grupa hydroksy-(mższa)alkilowa oznacza wymienioną powyżej grupę hydroksy-lniższą^lkilową, w której grupa hydroksylowa jest zabezpieczona konwencjonalną grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi sątripodstawiona grupa sililową taka jak trimet^y!<^osililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, t-butylodiferylosililowa; grupa acyloksylowa taka jak niższa alifatyczna grupa acyloksylowa, korzystnie alliloksykarbonyloksyiowa lub aralkiloksykarbonyloksylowa, korzystnie
171 733 benzyloksykarbonyloksylowa lub 4-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa. Inne odpowiednie przykłady grup R1 można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4921852. ω
R2 oznacza atom wodoru lub grupę. (C!-Cć)alkilową, zwłaszcza metylową. Podstawnik Rz może mieć albo konfigurację α- lub β-, i wynalazek obejmuje pojedyncze izomery α- i β-, jak również ich mieszaniny. Najbardziej korzystnymi związkami 1-podstawionymi są związki mające konfigurację β-, zwłaszcza związki mające podstawnik β-metylowy;
R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylotio. cyklopentylotio, 2-benzoksazolilotio lub hydroksyetylotio
R4 oznacza atom wodoru lub dającą się łatwo usuwać grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej taką jak lecz nie ograniczoną do trójpodstawionej grupy sililowej, przy czym korzystnymi grupami są grupa trimetylosililowa, trietyłosiłilowa, triizopropylosililowa, t-butylodimetylosililowa i t-butylodifenylosililowa;
R5 oznacza atom wodoru lub dogodną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, którą można łatwo usuwać. Korzystnymi przykładami są niższe grapy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, t-butylowa; niższe grupy chlorowcoalkilowe takie jak 2,2^-trichloroetylowa; niższe grupy alkoksymetyłowe takie jak metoksymetylowa, etoksymetylowa; niższe alifatyczne grupy acyloksymetylowe takiejak acetoksymetylowa, izobutyryloksymetylowa lub piwaloiloksymetylowa; grupy 1 -(niższe alkoksy)karbonyloksyetylenowe takie jak 1 -metoksykarbonyloksyetylowa, 1 -etoksykarbonyloksyetylenowa; grupy aralkilowe takiejak benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa lub p-nitrobenzylowa; grupa benzyhydrylowa; grupa ftalidylowa, grupa sililową taka jak trimetylosiliłowa, t-butylodimetylosililowa lub 2-trimetylosililowa; grupa allilowa taka jak allilowa, 2-chloro-2-propenyłowa, 2-butenyłowa, 3-metylo-2-butenylowa lub 2-cynamonowa;
Sposób według wynalazku przedstawiono na schemacie 1.
W etapie 1 procesu przedstawionego na Schemacie 1, aldehyd o wzorze 5 wytwarzany sposobami znanymi z literatury, kontaktuje się z anionem fosfonianowym o wzorze do wytworzenia adduktu o przedłużonym łańcuchu o wzorze 7, w którym R1, R2, wyżej podane znaczenie a R’ i oznacza grupę alkilową lub rozgałęzioną grupę alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, s-butylowa lub t-butylowa; podstawioną fenylem grupę alkilową taką jak benzylowa lub benzohydrylowa; fenylowa, ewentualnie podstawioną grupami o 1 - 3 atomach węgla takimi jak metylowa, etylowa i propylowa, R !2 oznacza podstawioną grupę sililową tak jak trim<^l^t/lł^.siłiłowa lub t-butylodimetylosililowa; grupę acylową taką jak niższa alifatyczna grupa acylowa taka jak acetylową, propionylową lub grupę aralkilokarbonylową taką jak benzylokarbonylowa lub 4-mtrobenzylokurbonylowα. R10 oznacza kation metalu takiego jak lit, sód lub potas. Korzystnymi grupami dla Rii i Ic2 są grapy metylowe i t-butylodimety losililowe.
Aldehyd o wzorze 5 i anion fosfonianowy o wzorze 6 w procesie przedstawionym na Schemacie 1 można poddawać reakcji stosując warunki podane przez Nakamura w Tetrahedron Letters, vol. 22, str. 663-666 (1981), jako reprezentatywne dla całej konwersji.
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 1, addukt eteru winylowego o wzorze 7 traktuje się odpowiednim źródłem chlorowca takim jak brom, N-bromosukcynoimid, jod, N-jodosukcynoimid, N-chlorosukcynoimid, korzystnie brom, nieograniczonym jednak do tych związków, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak, lecz nie ograniczonego do tetrahydrofuranu, eteru etylowego, dimetoksyetanu, dioksanu, toluenu, chlorku metylenu, korzystnie tetrahydrofuranu. Nadmiar odczynnika chlorowcującego jest korzystny w stosunku do związku o wzorze 7, zwykle w stosunku 1,1 równoważników źródła chlorowca do jednego równoważnika eteru winylowego o wzorze 7. Stężenia zwykle utrzymuje się w zakresie 0,2 moli dla ograniczającego reagenta o wzorze 7.
Azetydynon podstawiony eterem o wzorze 7 w odpowiednim rozpuszczalniku można traktować odpowiednim źródłem chlorowca w temperaturze -70°C do 40°C, z węższym zakresem temperatur od -70° do 0°C dającym optymalne rezultaty. Czasy kontaktu reagentów zwykle wynoszą od 1 minuty do 120 minut, przy czym czasy kontaktu od 5 do 10 minut dają pożądane rezultaty.
6^prowadząc R i r5 mają
171 733
Produkt reakcji o wzorze 8, w którym R1, R2, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie i Hal oznacza F, Cl, Br lub I, wydziela się po sekwencji konwencjonalnych technik, które obejmują filtracie. przemywanie. chromatografie i podobne. Wydajności chlorowcowanego produktu o wzajuCo w uu m uu ;% /0.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie L, atom chlorowca ketoestru o wzorze 8 jest zastąpiony odpowiednią grupą nukleofilową R3. Produkt, ketoester o wzorze 9 tworzy się przez kontaktowanie związku o wzorze 8 ze sprzężoną zasadą z rodzaju R3-H w odpowiednim rozpuszczalniku i zakresie temperatur. Sprzężona zasada R-H jest utworzona przez traktowanie R3-H w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitryl, dimetyloformamid, odpowiednią zasadą taką jak lecz bez ograniczenia, bis(trimetylosililoamid) litu, sodu lub potasu, wodorotlenek sodu, wodorek potasu, metyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,()]undec-7-en (DBU), związki alkilolitowe takie jak metylolit lub butylolit, w temperaturze od -70°C do 20°C.
Chlorowcowany ketoester o wzorze 8 kontaktuje się następnie z utworzoną wcześniej sprzężoną zasadą R3-H. Powyższy proces można prowadzić sekwencyjnie, jak opisano lub in situ, gdzie odpowiednią zasadę kontaktuje się z parą związków R' -H i chlorowco-ketoestrem o wzorze 8.
Nadmiar sprzężonej zasady odczynnika R3-H w stosunku do reagenta o wzorze 8 może być stosowany i zwykle korzystny jest w stosunku 1,1 do L. Stężenia zwykle są utrzymywane w zakresie 0,2 do 1,0 molowego dla ograniczającego reagenta o wzorze 8. Całe przekształcenie opisane w etapie 3 reprezentuje konwencjonalny typ reakcji znany dla fachowców w tej dziedzinie. Reprezentatywny przegląd tego typu reakcji znajduje się w N. DeKimpe i R. Verhe w The Chemistry od α-Haloketones, α-Haioaldehydes and α-Haloimines, S. Patai i Z. Rappaport wyd., John Wiley and Sons L988, str. 1-368. Produkt z etapu 3, związek o wzorze 9 wyodrębnia się konwencjonalnymi technikami obejmującymi przemywanie rozcieńczonym kwasem, rozcieńczanie, filtracja, przemywanie wodą, chromatografia, krystalizacja i podobne. Wydajność produktu jest w zakresie od 20 do 95%. W produkcie o wzorze 9, podstawniki R*-R5 mają wyżej podane znaczenie.
W związku o wzorze 9, podstawniki R1 i r4 są niezależnie wybrane z listy pokazanej powyżej. Korzystny jest przypadek, gdy R’ oznacza grupę 1-(t-butyiodimetylo)siloksyetylową, 1 -(trimetylosiloksyetyiową), 1 -(aliilokyykrrbonyloksyeetylową , 1 -(bnnzy lksyyaarbonyloksy)etylową lub 1-(4lOitrobeozyloksykαrbonyloksy)etylową i r4 oznacza grupę t-butylodimetylbsililbwą, trimetylosililową lub taietylbsililową. Usuwanie grup zabezpieczających tego rodzaju można uzyskać w szeregu konwencjonalnych procedur takich jak hydroliza kwasowa lub grup opartych na grupach sililowych i katalityczna redukcja dla dwóch innych grup, które są elementami grup zabezpieczających opartych na węglanie.
W etapie 4 procesu przedstawionego na Schemacie 1 ketoester o wzorze 9 hydrolizuje się za pomocą standardowego procesu.
W etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 1, związki o wzorze 10 kontaktuje się z odpowiednim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturach -100°C do 40°C. Można stosować każdą dogodną temperaturę, jednak korzystne jest stosowanie temperatur od -20°C do 30°C w celu wyeliminowania niepożądanych reakcji ubocznych.
Odpowiednie kwasy, które mogą być stosowane w etapie 5 zwykle są wodne lub niewodne i obejmują tetrachlorek tytanu, trichloaek tytanu, izopropanolan tytanu, kwasy oparte na tytanie o wzorze ogólnym Ti Ay(ORl3)x, w którym R13 oznacza grupę alkilową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona i zawiera 1 -4 atomów węgla, taka jak metylowa, estrowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa; podstawione fenylem grupy alkilowe takie jak benzylowa, A oznacza fluorek lub chlorek a x i y mogą mieć wartości 0, 1, 2, 3 i 4 lecz suma k i y zawsze musi wynosić 4; kwas solny, kwas bromowodory, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas trifłuorooctowy, kwasy oparte na cynie o wzorze ogólnym Sn Ax(ORB)y, w którym A, R13, x i y mają wyżej podane znaczenie; trichloteO żelaza, tetrachlorek cyrkonu, trifluorek boru, kwas fluorowodoroborowy, chlorek cynku, bromek cynku, halogenki magnezu obejmujące chlorek, bromek i jodek, kwasy oparte na glinie o wzorze ogólnym Al Aa(R )b, w
171 733 którym A oznacza atom chloru lub fluoru, R14 oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, a i b mogą mieć wartości w zakresie od 0 do 3, lecz suma a plus b zawsze musi być równa 3.
Inne mocne kwasy, które mogą być dogodnie stosowane, są ujawnione w Modern Synthetic Peactions” H. House, W A. Benjamin, Inc., Menlo Park CA 1972.
Odpowiednie rozpuszczalniki i kombinacje rozpuszczalników, które są stosowane, mogą być bezwodne lub co najmniej częściowo wodne. Niektóre odpowiednie rozpuszczalniki i kombinacje rozpuszczalników obejmują tetrahydrofuran (THF) i THF/wodę, dimetoksyetan (DME) i DME/wodę, eter etylowy, eter izopropylowy, dioksan, aceton i aceton/wodę, acetonitryl i acetonitryl/wodę, metanol i metanol/wodę, etanol i etanol/wodę, propanol i izopropanol, benzen i toluen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidynon, kwas octowy i kwas octowy/wodę, kwas trifluorooctowy, chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dichloroetan, tetrachlorek węgla, octan etylu.
Rozpuszczalnik można stosować w ilościach skutecznych do solublizowania ketoestru o wzorze 10. Zwykle stosuje się roztwory związku o wzorze 10 w zakresie 0,05 do 2,0 molowych w reakcji zamknięcia pierścienia, w której pośredniczy kwas, prowadzącej do wytworzenia związków o wzorze 3, korzystnie stosuje się stężenie 0,15 do 0,5 molowe.
Ketoester o wzorze 10, w etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 1 można kontaktować z 1,1 do 5 równoważnikami odpowiedniego kwasu, korzystnie z 3 równoważnikami w odpowiednim zakresie temperatur od -100°C do -40°C, korzystnie -20° do 0°C w czasie od 0,02 godziny do 1 godziny, korzystnie 0,15 godziny, w atmosferze obojętnej argonu lub azotu.
Produkt reakcji o wzorze 3 wyodrębnia się po sekwencji dodawania 1 do 5 równoważników słabej zasady, której zasadowość leży w zakresie pH 8-10, takiej jak wodorowęglan sodu lub potasu, po którym następuje wyrównanie temperatury do 0°C do 20°C i następnie konwencjonalnymi technikami obejmującymi przemywanie, krystalizację i/lub chromatografię. Wydajności oczyszczonego produktu o wzorze 3 są w zakresie 40 do 80%.
Po utworzeniu żądanych karbapenemów o wzorze ogólnym 3, grupę R5 zabezpieczającą grupę karboksylową w tych związkach pośrednich można ewentualnie usuwać konwencjonalnymi sposobami takimi jak solwoliza, redukcja chemiczna lub uwodornienie. Gdy stosowana jest grupa zabezpieczająca takajak p-nitrobenzylowa, benzylowa lub benzhydrylowa, może być usuwana przez katalityczne uwodornienie związków pośrednich o wzorze 3 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dioksan-woda-etanol, tetrahydrofuran-eter etylowy-bufor, tetrahydrofuran-wodny wodoro fosforan dipotasowy-izopropanol lub podobnie może być traktowana pod ciśnieniem wodoru od 1 do 4 atmosfer, w obecności katalizatora uwodornienia takiego jak pallad na węglu aktywnym, wodorotlenek palladu, tlenek platyny lub podobny, w temperaturze od 20° do 40°C, w czasie od 0,2 do 4 godzin. Grupy zabezpieczające takie jak 2,2,2-trichloroetylowa, mogą być usuwane przez łagodną redukcję cynkiem. Allilową grupę zabezpieczającą można usuwać stosując katalizator zawierający mieszaninę związku palladu i trifenylofosfiny w odpowiednim aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub eter etylowy. Podobnie inne konwencjonalne grupy zabezpieczające grupę karboksylową mogą być usuwane metodami znanymi dla fachowców.
Związki o wzorze 3, w którym R 5 oznacza grupę estrową ulegającą hydrolizie w warunkach fizjologicznych taką jak acetoksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, metoksymetylowa, itd., można podawać bezpośrednio bez odblokowania, ponieważ takie estry ulegają hydrolizie in vivo w warunkach fizjologicznych.
Jest zrozumiałe, że niektóre produkty wchodzące w zakres związków o wzorze 3 mogą być otrzymane jako izomery optyczne, jak również ich mieszaniny epimeryczne. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery optyczne i mieszaniny epimeryczne. Na przykład, gdy podstawnik w pozycji 6 związku o wzorze 3 oznacza grupę 1-(t-butylodimet.ylo)sililoksyetylową, każdy podstawnik może być albo w konfiguracji R lub S, przy czym konfiguracja R jest korzystna. Podobnie, konfiguracja pierścienia karbapenemu może być 5R lub 5S i 6R lub 6S, przy czym konfiguracja 5R, 6S jest korzystna.
W powyższym opisie schematycznych reakcji syntezy karbapenemów o działaniu przeciwbakteryjnym, jest zrozumiałe, że istnieje swoboda doboru dokładnych parametrów reakcji. Propozycja tej swobody i jej zakres jest określana przez wyliczenie układów równoważnych
171 733 rozpuszczalników, zakresów temperatur, grup zabezpieczających i zakresu tożsamości wymaganych reagentów.
Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu (dimetoksyfosfinylojhydroksyoctowego
Związek tytułowy wytwarzano według procedury E. Nakamura (Tet. Let. vol. 22, 1981, str. 663) traktując glioksalan benzylu (4,9 g) i fosforyn dimetylu w 20 ml benzenu katalitycznym kwasem p-toluenosulfonowym. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Dean-Starka przez godzinę i 30 minut. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym z 30% heksanów w octanie etylu do 100% octanu etylu. Otrzymano 4,9 g alkoholu w postaci jasnożółtego oleju.
’H NMR (CDCl·,) δ 7,45-7,30 (m, 5H), 5,3 (ABq, 2H), 4,56 (szeroki d, 1H), 3,9-3,7 (4s, szeroki s, 7H).
Przykład II. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu (dimetoksyfosfinyl lo)-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]octowego.
Sililowanie alkoholu opisanego w Przykładzie I przeprowadza się przez rozpuszczenie 3,66 g tego alkoholu w 13 ml dimetyloformamidu i dodanie 2,21 g chlorku t-butylodimetylosililowego i 2,27 g imidazolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez godzinę i 30 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym i przemyto pięć razy wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Filtracja i zatężenie dały 4,88 g związku tytułowego w postaci prawie bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCls) δ 7,45-7,3 (m, 5H), 5,25 (ABq, 2H), 4,67 (d, 1H), 3,81 (d, 3H), 3,77 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,085 (s, 3H).
Przykład III. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu (dimetoksyfosfinylo)hydroksyoctowego
Związek tytułowy wytwarzano stosując metodę opisaną w Przykładzie I. 4,32 g Glioksalanu p-nitrobenzylowego i 2,0 ml dimetylofosforynu w 25 ml benzenu traktowano katalitycznym kwasem p-toluenosulfonowym. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Dean-Starka przez godzinę i 30 minut. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Uzyskaną masę krystaliczną zawieszono w octanie etylu i odsączono. Otrzymano 3,48 g białych kryształów.
‘H NMR (CDCb) δ 8,30 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 5,42 (ABq, 2H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (2d, 6H).
Przykład IV. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu (dimetoksyfosfinylo)[[(1,1-dimetyloetylo)dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]octowego.
3,48 g Alkoholu otrzymanego w Przykładzie III rozpuszczono w 12 ml dimetyloformamidu i traiktowano 1,81 g chlorku t-butylodimetylosiliłowego i 1,86 g imidazolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50% octanu etyłu/eterem etylowym i przemyto pięć razy wodą, raz nasyconym wodorowęglanem sodu i raz solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując 3,90 g sililowanego produktu w postaci lekko żółtych kryształów.
!H NMR (CDCb) δ 8,23 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 5,35 (ABq, 2H), 4,71 (d, 1H), 3,84 (d, 3H), 3,61 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Przykład V. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2R[2 a(E),3 B(R )]]-4-[( 1-[(l 1 -όϊπιείνήίκΙγΙοΙάϊτΏεΙγ'ΙοχίΙίΙοΙ-βΤ 1-(1,1,1 tylosiliEoksy]-2-butanowego.
Odczynnik Homer-Emmons wytworzony w Przykładzie II w ilości 0,111 g w 60 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu, ochłodzono do temperatury -40°C i traktowano 0,311 ml 1 M roztworu bis(trimetylosililo)amidu litu w tetrahydrofuranie. Po upływie 5 minut wkraplano [2R-[2α,3[i(R )]]-3-[ 1 -[[(1 1 l-dimetyloetylo^imetylosiliEoksytetylo^-okso-1 (trietylosiliło)-2-azetydynyłoaeetaIdehyd w 0,4 ml tetrahydrofuranu i łaźnię chłodzącą pozostawiono do stopniowego ogrzania do 0°C przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono Et2O i reakcję przerwano wodą. Fazę organiczną przemyto raz wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym
171 733 siarczanem magnezu. Po filtracji i zatężeniu pod próżnią, surową pozostałość oczyszczano przez filtrację przez żel krzemionkowy, eluując 10% octan etylu w heksanach.
Otrzymano 160 mg (95%) prawie bezbarwnego oleju, stanowiącego mieszaninę izomerów E:Z w stosunku 82:18, potwierdzoną przez NMR.
Ή NMR (CDCI3) δ 7,43-7,25 (m, 5H), 6,0 (t, 1H, drugorzędny izomer Z), 5,45 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9-3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H, drugorzędny izomer Z), 0,94 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,2 (s, 6H), 0,06 (s, 12H).
Przykład VI. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2R-[2α/S (E),3 P(R*)]]-4-[(-1,1-dimetyloetyło)dimety]osiilio]-3-[1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]-2-azetydynylo]-2-[[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]-2-pentenowego
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie V stosując jako alternatywny aldehyd, [2R2a(R*),3P(R*)]]-1-[(1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[ 1 [(111 - -dimeyyloetylo)dimetylosilil]o^ksy]^2--a^zettydiyn^ylk^a^ć^ctaildehyd.
*H NMR (CDCb) δ 7,36 (m, 5H), 5,45 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,06 (t, 1H), 3,64 (m, 1H). 3,5 (szeroki s, 1H),2,88 (dd, 1H), 1,26 (d,3H), 1,05 (d, 3H),0.91 (s, 9H),0,88 (s, 18H), 0,19-0,0 (m, 18H).
Przykład VII. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenyło)metylowego kwasu [2S-[2a(S*-E), 3P)(S*)]]-4-[l-f( 1,1 -dimetyloetylo)-dimetyyosiiiio]-3-[1-[[( 1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]-2-[f 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosilił]oksy]-2-pentenowego o stosunku izomeru E/Z 88:12.
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie zastępując stosowany w procesie aldehyd, [2R2a(R*), 3β(Ι<*)]]-1-[(1,1-dimetyIoety]o)dimety]osiilio]3-[1-[[(1,'1dimetyloetylo]dimetylosilil]oksy]-2-<ze:tydynoacetaldehydem i odczynnik Homer-Emmos zastępując odczynnikiem, wytworzony, w przykładzie IV.
’H NMR (CDCh) izomer E: δ 8,2 (d, 2H3, Ί,6 (d, 2H3, 5,5 (d, 1HL 5,77 (s, 2H). 4,07 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1.27 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,087 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s. 3H); izomer Z: δ 9,2 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,28 (q, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,5 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,165 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s. 3H).
Przykład VIII. Sposób wytwarzania estru (4-nitryłofenyło)metylowego kwasu [2S-[2a(S*(R*) i 3 s (S*)], 3P(S )]]-P-bromo-1-[(1,1-dimety]oetylo)dimetylosiliio]-3-[1-[[(1,1dimetyloetylo)dimety]osilil]oksy]etylo]oksy]-c-metylo-a ,4-diokso-2-azetydynobutanowego
38,1 mg Sililowego eteru enolu z Przykładu VIII rozpuszczono w 0,5 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i ochłodzono w łaźni lodowej. Do tego roztworu wkraplano 0,004 ml bromu. Po mieszaniu przez 15 minut, reakcję przerwano 10% tiosiarczanem sodu i rozcieńczono octanem etylu. Po przemyciu raz solanką, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu oczyszczano przez szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (20% octanu etylu w heksanach). Czysty bromek w postaci mieszaniny diastereoizomerów (4:1) otrzymano z wydajnością ilościową.
1H NMR (CDCl.3) δ 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 5,48-5,36 (ABq i d, 3H). 5.05 (d, drugorzędny izomer), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,87 (m, drugorzędny izomer), 2,58 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,08 (d, drugorzędny izomer), 0,98 (s, drugorzędny izomer), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, drugorzędny izomer), 0,33, 0,26, 0,07 (3s, drugorzędny izomer), 0,21 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Przykład IX. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2R[2 α ,3 P(R*)]]-p-bromo-1-[(1,1-dimetyloetylo)di metylosiłi Io]-3-[1-[[(ł,1-dimetyloety ło)diokso-2-azetydynobutanowego
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie VIII, zastępując sililowy eter enolu z Przykładu V, związkiem stosowanym w Przykładzie VITT *H NMR (CDCl.3) δ 7,40 (m, 5H), 5,35 (ABq, 2H), 4,95 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,26 (s, 3H), 0,22 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H).
i7i 733
Przykład X. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2S-[2α[S*(R*) i S*(S*)],3e(S*)]]-[3-brnmo-i-|(i ,l-dimctyloetyiO)dimetyłosililo]-3-[l-[((,, 1 -dimetyloetylo]dimetylosilill oksyletylo]~c-metylo-α,4-dlokso-2-azetydynobutanowego.
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie VIII, zastępując sililowy eter enolu z Przykładu VI związkiem stosowanym w Przykładzie VIII.
iR NMR (CDCb) δ 7,4 (m, 5H), 5,45-5,26 (m, 3H), 5,02 (d, drugorzędny izomer), 4,08 (m, iH i 2H drugorzędnego izomeru), 3,67 (t, iH), 3,44 (m, iH), 2,86 (m, drugorzędny izomer), 2,68-2,5 (m, iH + iH drugorzędnego izomeru), 0,97 (s, drugorzędny izomer), 0,9 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0,88 (s, drugorzędny izomer), 0,3 γ 0,24,0,09,0,07 (s, drugorzędny izomer), 0,2 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H). * *
Przykład XI. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2S-[2 o/S*(R* lub S*), 3P(S*)]]-[( i ,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-i 1^(0,1 -dimetyloetylo-dimetylosllil]oksy] etylo]-c-metylo-a N-diokso-e-bfenylometyloyiObż-azetydynobutanowego.
0,483 g Bromku otrzymanego z Przykładu X rozpuszczono w 6,5 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i traktowano benzylomerkaptanem (0,i ml). Do mieszaniny dodano 0,12 ml tnctyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po rozcieńczeniu octanem etylu i przerwaniu reakcji nasyconym wodorowęglanem sodu, warstwę organiczną przemyto raz wodą i raz solanką. Pozostałość otrzymaną po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, filtracji i zatęzeniu, chromatografowano na zelu krzemionkowym 10% octanu etylu w heksanach. Dwa diastereomery rozdzielono otrzymując 0,078 g drugorzędnego izomeru i 0,365 g głównego izomeru. Całkowita wydajność wynosiła 0,443 g (86%).
IR (czysty) Γ744 emi iH NMR (CDCl) δ 7,44-7,i7 (m, i0H + drugorzędny izomer), 5,32 (s, 2H), 5,28 (s, drugorzędny izomer), 4,23 (d, drugorzędny izomer), 4,i4 (m, iH), 4,09 (m, iH), 3,83 (d, iH), 3,59 (d, iH), 3,36 (d, iH), 2,26 (m, iH), 2,45 (m, iH), i,i5 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). *
Przykład XII. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2S-[2a(S*), 3 β (S*) ]]-1 -[( 1,1 -dlmetyloetylo)dlmetylosllllo]-3-[[ -[[[1,1 -dimetyloetylo-dimetylosllil]kkyy£ tylo]-c-metylo-a ,4-diokso-ei[fenylotio)-2iazet.ydynobutanowego.
Roztwór 220 mg związku otrzymanego w Przykładzie X i 0,04 ml tiofenolu w 3 ml suchego tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu, traktowano 0,092 ml diizopropyloetyloaminy. .Po upływie 30 minut reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno raz wodą i raz solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtracji i zatęzeniu, pozostałość chromatografowano na zelu krzemionkowym stosując 10% EtOAc w heksanach jako eluent. Otrzymano 190 mg (83%) mieszaniny diastereoizomerów.
IR [czysty) 1744 cm-.
'H NMR (CDCb) 8 7,45-7,24 (m, 10H), 5,3 (ABq, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,19 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). *
Przykład XIII. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2R-[2a(R* i c*), 3e(R )]]-β-(cyklopentylotio)-1-[(111-dlmetyloetylo)dimetylosililo]-3-[Γ--[(11Γ-di, metyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-α ,4-diokso-2-azetydlynobutanowego.
Do roztworu 0,135 g bromku otrzymanego w Przykładzie IX w 2 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C w atmosferze argonu, dodano 0,026 ml cyklopentylornerkaptanu. Do tej mieszaniny wkroplono 0,265 ml i M roztworu bis[trimetylosililo)amidu sodu w tetrahydrofuranie. Po upływie 15 minut, reakcję przerwano za pomocą 10% kwasu octowego i rozcieńczono eterem etylowym. Warstwę organiczną przemyto raz wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po filtracji i zatęzeniu, uzyskaną pozostałość chromatografowano na zelu krzemionkowym stosując 10% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 0,109 g (78%) związku tytułowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
IR 1746 cm-i.
*HNMR (CDCl3) δ 7,41 (m, 10H), 5,33 (2ABq, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,26 (m,
171 733
1H), 2,12 (m, 1H), 2,0-1,3 (m, 18H), 1,12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,84 (s, 9H). t ,
Przykład XIV. Sposób wytwarzania estru fenyłometyłowego kwasu [2R-[2a(R i S ),
P(R*)]1-1 -7( 11 -c^irni^^ydc^itty’ło)djmittyO^:5!!io)]-3^-[ 1 -[[1111 -dimetyloetylo)dirnetylosili!]okyy] etylo]-α, 4-dioksOlβ(2lpirymidynylotio)l2-azetydynobutanowego.
Związek tytułowy otrzymano stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie Xffl, w której stosowano 2lmerkaptoplrymidynę zamiast cy0lopentylomerkaptanu.
IR 1743 cm4.
’H NMR (CDCb) mieszanina diasteromerów: δ 8,93 (drugorzędny izomer, d, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,44-7,27 (główny izomer/drugorzędny izomer, m, 10H), 6,99 (drugorzędny izomer, t, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,25 (drugorzędny izomer, ABq, 2H), 5,18 (drugorzędny izomer, dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,21 (drugorzędny izomer, m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,63 (drugorzędny izomer, m, 1H), 3,02 (drugorzędny izomer, dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,80 (drugorzędny izomer, m, 1H), 2,3-2,04 (m, 2H), 1,89 (drugorzędny izomer, m, 1H), 0,95 (drugorzędny izomer, s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,85 (drugorzędny izomer, s, 9H), 0,79 (s, 9H).
Przykład XV. Sposób wytwarzania estru fenyłometyłowego kwasu [2S[2 a(S*),3 e(S )1]-1-[(U -dimetyloetyło)dimetylooi]llo1-3-[ 1 -[[(li - -dimetyłoetyło-dimetyłodliilo0sy]etylo]--β[[(3-etoksy-3-o0sopropylo)tlOlClmetylOlα ,4ldiokoOl2lazetydynybutanowego.
Związek tytułowy otrzymano stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie XI, w której benzylomerkaptan zastąpiono 3lmerkaptopropionianem.
IR (czysty) 1741 cm.
*H NMR (CDCb) mieszanina diasteromerów: δ 7,4 (m, 5H), 5,4-5,25 (m, 2H), 4,22-3,98 (m, 5H), 3,3-2,3 (m, 6H), 1,25 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,89 (s, 9H).
Przykład XVI. Sposób wytwarzania estru bis(4lnitrofenylo)metylowego kwasu [2S-2 a[S*(R*) i S*(S*)], 3 β(S*)]-4-[[ll[[l[1l[[l,[-dlmetyłoetylo)dimety!osiliio]-3-(1l[[(1,[-dimetyłoetylo)dimetyloollil1oksy1etylo]-4-okso-2-azetydynylo1etylo]-3-[(4-nitrofenylo)mίeoks y]-2,3-dioksopropylo]tio]- 1,2lplrazolldyno0arboksylowego.
Związek tytułowy otrzymano według procedury opisanej w Przykładzie XIII, stosując bromek z Przykładu VIII i ester bisl[(4-nitrofenylo)metylowy1 kwasu 4-merkapto-l,2-pirazolidynokarboksylowego.
IR (czysty) 1738 cm’1 *H NMR (CDCb) mieszanina diasteromerów: δ 8,35-8,1 (m, 6H), 7,65-7,40 (m, 6H), 5,45-5,15 (m, 6H), 4,4-2,55 (m, 10H), 1,35-0,85 (m, 24H).
Przykład XVII. Sposób wytwarzania estru (4lnltrofeny]o)metylowego kwasu -3S-[2(S*),3α(S*)]1-β(2-benzoksazolilotio)-1-[([,[-dimetyloetylo)dimetylosiilio]-3-[[[{([,[-dimetyloetylo)dimetyloolllł]oOoy1etylo1-c-metylOl α4-dlo0sOl2-azetydynobutanowego.
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie XIII, zastępując bromek stosowany w Przykładzie XIII bromkiem wytwarzanym w Przykładzie VIII i stosując 2-merkaptobenzokoazoł zamiast cy·O]opentyl0τnerOaptanu.
'H NMR (CDCls) główny izomer: δ 8,05 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 2H),
7.20 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
1.20 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,25-0 (4s, 3H każdy).
Przykład XVIII. Sposób wytwarzania estru (4lnltΓofenylo)metylowego kwasu [2S-[2a[β-R (lub S*), c-S*J, 3β(5 )]1-1-[(1,1--imetyloety]o)dimety]o]illio]-3-[[l[-([,1dimetykłetylo)dimetylosilil1o0sy]etylo]l βl-(2-hydroksyety]o)tio]-c-<a,4-dloOoo-2-azetydynobutanowego.
Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie XI, zastępując bromek stosowany w Przykładzie XI bromkiem wytwarzanym w Przykładzie VIII i stosując 2-merkaptoetanol zamiast cyklopentylomerkapatanu.
*H NMR mieszaniny diastereomerów: δ 8,26 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 5,37 (q, 2H), 4,3-3,4 (m, 6H), 3,15-2,4 (m, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,18 (s, 6H), 0,08 (d, 6H).
171 733
Przykład XIX. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [4R[4 α,5β,6β(Η )]]-6-[1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-metylo-7-okso-2[(fenylometylo)tio]-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-eno-2-karboksylowego
0,129 g oc-ketoestru z Przykładu XI rozpuszczono w 3 ml acetonitrylu i traktowano 0,21 ml trifluorowodorku trietyloaminy. Po upływie jednej godziny, reakcję przerwano przez wylanie mieszaniny do szybko mieszanego nasyconego wodorowęglanu sodu-octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto raz wodą i raz solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i filtracji, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią otrzymując 0,102 g surowego N-H-βlaktamu. Substancję stosowano w etapie cyklizacji bez dalszego oczyszczania.
0,102 g Surowego N-H-β-laktamu rozpuszczono w 1,3 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i traktowano 0,735 ml tetrachlorku tytanu w postaci 1 M roztworu w chlorku metylenu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez godzinę i 45 minut, mieszaninę reakcyjną wylano do szybko mieszanego roztworu nasyconego wodorowęglanu sodu-octanu etylu. Następnie warstwę organiczną przemyto raz wodą i dwa razy solanką. Otrzymaną surową pozostałość po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężeniu, chromatografowano na żelu krzemionkowym. z 20% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 0,056 g (55%) czystego karbapenemu w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia produktu wynosiła 116-118°C.
'H NMR (CDCl·,) δ 7,47-7,29 (m, 10H), 5,28 (ABq, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,23 (2d, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), MS(FAB) 537 (MH
Przykład XX. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [4R[4α,5β,6e(R )]]-6-(1-hydroksyetyloM-metylo-7-okso-3-(fenylotio)-1-azabicyklo(3,2,0) hept-2-eno-2-karboksylowego
0,0897 g α-Ketoestru wytworzonego w Przykładzie XH w 0,6 ml acetonitrylu dodano do 4 ml 10% kwasu fluorowodorowego w acetonitrylu. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną wylano do szybko mieszanego octanu etylu-nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Dodatkowo dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, aż początkowo mętny roztwór stał się przezroczysty. Warstwę organiczną przemyto raz wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po filtracji i zatężeniu otrzymano 0,053 g surowego produktu z usuniętymi grupami zabezpieczającymi w postaci jasnożółtego oleju. Surowy produkt rozpuszczono w 0,9 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i traktowano 0,624 ml 1,0 M roztworu tetrachlorku tytanu w dichlorometanie. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do szybko mieszanego roztworu octanu etylu-nasyconego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozdzielono i warstwę organiczną przemyto dwa razy solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po filtracji i zatężeniu otrzymano surowy karbapenem, który oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując 40% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 0,0143 g związku tytułowego w postaci białych kryształów.
lH NMR (CDCL) δ 7,6-7,25 (m, 10H), 5,34 (ABq, 2H), 4,25-4,1 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,29 (m, 3H), 0,96 (d, 3H).
Przykład XXI. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [5R[5 α ,6 α(R*)]]-3-(cyklopentylotio)-6-(1-bydroksyetylo)-7-okso-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2eno-2-karboksyłowego
Związek tytułowy otrzymano z oc-ketoestru z Przykładu XIII stosując procedurę opisaną w Przykładzie Xx.
1H NMR (CDCl3) δ 7,51-7,15 (m, 5H), 4,2 (m, 2H), 3,5-3,0 (m, 4H), 2,2-1,4 (m, 8H), 1,35 (d, 3H).
Przykład XXII. Sposób wytwarzania estru (4-ritroferylo)metylowego kwasu (4R-(4a,5 β,6 e(R ))-3-(2-benzoksazolilotio)-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-2azabicyklo^^O^ept^-eno^-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano z α-ketoestru z Przykładu XIII, stosując procedurę opisaną w Przykładzie Xx.
IR (czysty) 1773 cm4
171 733 *H NMR (CDCb) δ 8,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,55-5,30 (ABq, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
Przykład XXIII. Sposób wytwarzania estru bis/(4-nitrofenylo)metylowego/ kwasu [4R-[4 α ,5 β,6 β(R')]]-4-[[6-(1-hydroksyetyło)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-1-azabicyk!o(3.2.0)hept-2-en-3-ylo]tio]-1,2-pirazolidynokarboksylowego
Związek tytułowy wytwarzano z α-ketoestru z Przykładu XVI, stosując procedurę opisaną w Przykładzie XX.
IR (czysty) 3500, 1770 cm'1 *H NMR (CDCh) δ 8,33-8,10 (m, 6H), 7,7-7,4 (m, 6H), 5,55-5,15 (m, 6H), 4,4-3,98 (m, 5H), 3,75-3,15 (m, 5H), 1,37 (d, 3H), 1,25 (m, 3H).
Przykład XXIV. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu [4R-[4 α ,5 β,6 e(R*))]-6-(1-hydroksyetylo)-3-[(2-hydroksyetylo)tio]-4-metylo-7-oksol-uzαbicyklo(3,2,0)hept-2-eno-2-kαrboksylowego
Związek tytułowy wytwarzano z α-ketoestru z Przykładu XVIII stosując procedurę opisaną w Przykładzie XX.
'H NMR (CDCl,) δ 8,22 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 5,33 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,84 (m, 1H),
SCHEMAT A
WZ0R 2 WZ0R 4
SCHEMAT B
171 733
ΛΠ° / Ηοηζ6η
ΡΝΒ- ρ- nitro benzyl
SCHEMAT D
SCHEMAT E
SCHEMAT 1
WZÓR 45
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów, o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy-(niższą)alkilową lub zabezpieczoną grupę hydroksy(niższą)alkilową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę (Ct-C6)alkilową; R3 oznacza atom wodoru, grupę fenylotio, cyklopentylotio, 2-benzoksazolilotio lub hydroksyetylotio, R5 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą dla kwasu karboksylowego, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 5, w którym R r i r2 mają wyżej podane znaczenia, R4 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym r3 ma wyżej podane znaczenie, Ri0 oznacza kation metalu takiego jak lit, sód lub potas; R1 ‘ oznacza grupę alkilową lub podstawioną rozgałęzioną grupą alkilofenylową grupę alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupami zawierającymi 1-3 atomów węgla; R12 oznacza podstawioną grupę sililową, grupę acylową lub grupę aralkilokarbonylową, otrzymując związek o wzorze 7, w którym Ri, R2, R4, R5i R12 mają wyżej podane znaczenie; (b) związek z etapu (a) kontaktuje się z odpowiednim źródłem chlorowca otrzymując związek o wzorze 8, w którym Ri, R2, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; (c) związek z etapu (b) kontaktuje się z reagentem R3-H, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 9, w którym R1, r2, R3, R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie; (d) związek z etapu (c) kontaktuje się z odpowiednim kwasem otrzymując związek o wzorze 10, w którym Ri, r2, R? i r5 mają wyżej podane znaczenie; (e) związek z etapu (d) kontaktuje się z odpowiednim kwasem, otrzymując związek o wzorze 3, w którym R1, r2, r3 i r5 mają wyżej podane znaczenie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/672,496 US5189158A (en) | 1991-03-20 | 1991-03-20 | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL171733B1 true PL171733B1 (pl) | 1997-06-30 |
Family
ID=24698802
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92309929A PL172298B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-14 | Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL |
| PL92309930A PL172378B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-14 | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL |
| PL92309928A PL171733B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-19 | Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL |
| PL92293902A PL171202B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-19 | Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92309929A PL172298B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-14 | Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL |
| PL92309930A PL172378B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-14 | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92293902A PL171202B1 (pl) | 1991-03-20 | 1992-03-19 | Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5189158A (pl) |
| EP (1) | EP0504612B1 (pl) |
| JP (1) | JPH05125041A (pl) |
| KR (1) | KR920018020A (pl) |
| CN (2) | CN1065061A (pl) |
| AT (1) | ATE162518T1 (pl) |
| AU (1) | AU646934B2 (pl) |
| CA (1) | CA2063326A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284112B6 (pl) |
| DE (1) | DE69224093T2 (pl) |
| DK (1) | DK0504612T3 (pl) |
| ES (1) | ES2113383T3 (pl) |
| FI (1) | FI921179A (pl) |
| GR (1) | GR3026388T3 (pl) |
| HU (2) | HUT61522A (pl) |
| IE (1) | IE920870A1 (pl) |
| IL (1) | IL101293A0 (pl) |
| NO (1) | NO179869C (pl) |
| NZ (1) | NZ242026A (pl) |
| PL (4) | PL172298B1 (pl) |
| SG (1) | SG47727A1 (pl) |
| SK (1) | SK278789B6 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI96311C (fi) * | 1989-12-04 | 1996-06-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| US5371215A (en) * | 1991-03-20 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| US5288888A (en) * | 1993-04-28 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6900218B2 (en) * | 2001-05-03 | 2005-05-31 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate derivatives |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055573A (en) * | 1976-11-19 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
| US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
| EP0089139A2 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Beecham Group Plc | Antibiotics, their preparation and use |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| GB8804058D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| JPH03120280A (ja) * | 1989-10-03 | 1991-05-22 | Shionogi & Co Ltd | ハロメチルカルバペネム化合物の製法 |
| US5068232A (en) * | 1990-04-10 | 1991-11-26 | American Cyanamid Company | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
-
1991
- 1991-03-20 US US07/672,496 patent/US5189158A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-21 AT AT92102925T patent/ATE162518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DK DK92102925T patent/DK0504612T3/da active
- 1992-02-21 DE DE69224093T patent/DE69224093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-21 SG SG1996004077A patent/SG47727A1/en unknown
- 1992-02-21 EP EP92102925A patent/EP0504612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 ES ES92102925T patent/ES2113383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-14 PL PL92309929A patent/PL172298B1/pl unknown
- 1992-03-14 PL PL92309930A patent/PL172378B1/pl unknown
- 1992-03-18 CN CN92101876A patent/CN1065061A/zh active Pending
- 1992-03-18 CA CA002063326A patent/CA2063326A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-18 NZ NZ242026A patent/NZ242026A/en unknown
- 1992-03-19 HU HU9200917A patent/HUT61522A/hu unknown
- 1992-03-19 NO NO921097A patent/NO179869C/no unknown
- 1992-03-19 SK SK833-92A patent/SK278789B6/sk unknown
- 1992-03-19 CZ CS92833A patent/CZ284112B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 KR KR1019920004535A patent/KR920018020A/ko active IP Right Grant
- 1992-03-19 PL PL92309928A patent/PL171733B1/pl unknown
- 1992-03-19 PL PL92293902A patent/PL171202B1/pl unknown
- 1992-03-19 FI FI921179A patent/FI921179A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-03-19 AU AU13013/92A patent/AU646934B2/en not_active Ceased
- 1992-03-19 IL IL101293A patent/IL101293A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 IE IE087092A patent/IE920870A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-19 JP JP4092293A patent/JPH05125041A/ja active Pending
- 1992-03-19 HU HU9203677A patent/HU9203677D0/hu unknown
-
1996
- 1996-12-09 CN CN96123106A patent/CN1166489A/zh active Pending
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400585T patent/GR3026388T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| EP0078026B1 (en) | Antibiotic synthesis | |
| US4778883A (en) | 3-(CHFCH3)-azetidinone intermediates | |
| EP0146730B1 (en) | Process for the production of penems | |
| US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
| US4639335A (en) | Stereocontrolled acetoxyazetidinone process | |
| PL171733B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4841043A (en) | Stereoselective synthesis of 1-β-alkyl carbapenem antibiotic intermediates | |
| US5656753A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| CA1210772A (en) | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane derivatives | |
| HU214819B (hu) | Új eljárás 2-karboxi-karbapeném-származékok előállítására | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| HU209924B (en) | New process for the production of penem-derivatives | |
| PL150254B1 (pl) | ||
| Yoshioka et al. | 3-(CHFCH 3)-azetidinone intermediates | |
| JPS58109490A (ja) | ペニシリン誘導体 | |
| HU193212B (en) | Process for preparing azetidinones | |
| GB2166441A (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
| GB2159519A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane derivatives; azetidinones |