PL171110B1 - Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierajacej lek PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierajacej lek PL PL PLInfo
- Publication number
- PL171110B1 PL171110B1 PL92304251A PL30425192A PL171110B1 PL 171110 B1 PL171110 B1 PL 171110B1 PL 92304251 A PL92304251 A PL 92304251A PL 30425192 A PL30425192 A PL 30425192A PL 171110 B1 PL171110 B1 PL 171110B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- core
- polymer
- holes
- drug
- coating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowane- go wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierajacej lek, na drodze wytwarzania rdzenia w postaci sprasowa- nego zelu zawierajacego lek, pokrycia go polimerowa powloka i wywiercania w niej otworów, znamienny tym, ze wytwarza sie rdzen przez mieszanie na sucho lub granulowanie na mokro 5 - 75% wagowych polimeru, który w wyniku hydratacji tworzy galaretowate mikrosko- pijne czastki, leku stanowiacego 0,01 - 75% wagowych oraz innych konwencjonalnych srodków niezbednych do wytwarzania tabletek 1 sprasowania rdzenia z powyzszej mieszanki, nastepnie otrzymany rdzen powleka sie nierozpuszczalna w wodzie i nie przepuszczajaca wody powloka polimerowa, skladajaca sie z polimeru i plasty- fikatora, która otacza rdzen i przylega do mego, przy czym powyzszy polimer wybrany jest z grupy obejmujacej po- lichlorek winylu, octan celulozy, octanomaslan celulozy, etyloceluloze lub stanowi mieszanine tych polimerów, zas plastyfikator wybrany jest z grupy obejmujacej ftalan die- tylu, sebacynian dibutylu lub cytrynian trietylu, po czym wierci sie otwory przez powloke stosujac laserowe lub mechaniczne urzadzenie wiercace, które to otwory osla- niaja okolo 1-75% powierzchni rdzenia, przy czym lek uwalnia sie z ukladu z szybkoscia stanowiaca funkcje ilosci 1 rozmiaru otworów. Fig. 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierającej lek w otoczeniu, w którym jest on wykorzystywany. W szczególności wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tabletki, z której lek uwalnia się w sposób kontrolowany, tworząc galaretowate mikroskopijne cząstki polimeru z równoczesnym tworzeniem dyspersji leku między mikroskopijnymi cząstkami. Dyspersja przemieszcza się następnie z pówieizchni tabletki do wodnego otoczenia, w którym jest wykorzystywana.
Tabletka składa się z rdzenia zawierającego lek i polimer, który tworzy galaretowate mikroskopijne cząstki w wyniku hydratacji. Tabletka jest w całości pokryta nierozpuszczalną, nieprzepuszczalną powłoką. Powłoka zawiera otworki odsłaniające odrębne fragmenty powierzchni rdzenia. Szybkość uwalniania leku zależy od składu rdzenia oraz od ilości i wielkości otworków.
W otoczeniu, w którym lek jest wykorzystywany, płyn biologiczny styka się z odsłoniętymi częściami powierzchni rdzenia, tak że na powierzchni rozpoczyna się hydratacja polimeru. W miarę jak cząstki polimeru na odsłoniętej powierzchni chłoną wodę, powstaje galaretowata mikroskopijna dyspersja cząstek. Z tymi mikroskopijnymi cząstkami wymieszane są i zdyspergowane inne składniki kompozycji tworzącej rdzeń, takie jak lek.
Odsłonięta część powierzchni rdzenia jest ograniczona ze wszystkich stron powłoką. Hydratacja polimeru zachodzi na odsłoniętej powierzchni rdzenia, na skutek czego następuje stale tworzenie się dyspersji galaretowatych mikroskopijnych cząstek, w których zdyspergowany jest lek i które przemieszczają się do otoczenia, w którym są wykorzystywane.
Szybkość uwalniania aktywnego środka nie zależy od jego rozpuszczalności w płynie biologicznym. Szybkość uwalniania zależy przede wszystkim od szybkości z jaką tworzy się dyspersja galaretowatych mikroskopijnych cząstek na odsłoniętej powierzchni rdzenia układu i uwalnia się z układu unosząc korzystny środek oraz ewentualne inne dodatki wchodzące w skład rdzenia.
Zapotrzebowanie na tabletki, które mogą dostarczać lek z kontrolowaną szybkością uwalniania do otoczenia, w którym jest on wykorzystywany, przez określony przedział czasu, jest dobrze znane.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 814 182 ujawniono zastosowanie pręcików lub płytek ze wstępnie hydratyzowanego i spęcznionego hydrożelu polioksyetylenu. Polimer impregnuje się środkiem biologicznie czynnym w czasie hydratacji. Hydratyzowany polimer suszy się następnie i częściowo powleka nieprzepuszczalną, nierozpuszczalną powłoką. Po umieszczeniu w wodnym środowisku polimer pęcznieje, ale nie rozpuszcza się ani nie rozpada. Uwięziony składnik aktywny uwalnia się z polimeru w wyniku dyfuzji. Mechanizm uwalniania oparty jest na zdolności rozpuszczonego leku do dyfuzji przez ponownie zhydratyzowany hydrożel i przemieszczania się do wodnego środowiska.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 839 177 ujawniono zastosowanie hydrożeli sprasowanych w odpowiednie formy geometryczne. W takim układzie polimer wymieszany jest z biologicznie czynnymi składnikami tworząc rdzeń, który przytwierdzony jest do platformy nośnej z nierozpuszczalnego materiału polimerowego. W wyniku hydratacji pęczniejący i zdolny do żelatynizacji hydrożel rozszerza się poza układ tworząc nadstrukturę, z której składnik aktywny uwalnia się w wyniku dyfuzji, jeśli jest rozpuszczalny, lub w wyniku erozji, jeśli jest nierozpuszczalny. Tworzenie się i zachowanie nadstruktury ma decydujące znaczenie dla właściwego działania układu.
Forma z dawkowaniem osmotycznym, w której wykorzystywana jest półprzepuszczalna ścianka zawierająca co najmniej jeden element umożliwiający wyjście, przechodzący przez ściankę, otaczającą rdzeń zawierający środek osmotyczny, obojętny lub ulegający jonizacji hydrożel oraz składnik aktywny, ujawniona jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 971 790. Powłoka w takim układzie jest przepuszczalna dla wody ze środowiska, w którym układ jest wykorzystywany. Woda przemieszcza się do rdzenia przez półprzepuszczalną membranę. Po przedostaniu się do wnętrza układu woda rozpuszcza środek osmotyczny i hydratyzuje hydrożele. W układzie narasta ciśnienie. Na koniec rozpuszczony hydrożel zawierający korzystny środek oraz inne dodatkowe składniki rdzenia tłoczony jest na zewnątrz rdzenia pod ciśnieniem przez element umożliwiający wyjście do otoczenia, w którym jest on wykorzystywany.
Znane sposoby ograniczone są tym, że układy kontrolowane dyfuzyjnie działają skutecznie tylko wtedy, gdy dozuje się rozpuszczalne składniki aktywne. W przypadku układów kontrolowanych osmotycznie zasada działania oparta jest na występowaniu ścianki przepuszczalnej dla płynu przepływającego z otoczenia, w którym układ jest wykorzystywany. Ponadto układy takie wymagają stosowania ścianek o dokładnie kontrolowanej przepuszczalności.
Układy, które oparte są na tworzeniu się dodatkowej nadstruktury, mogą ulec zmianie w czasie przemieszczania się in vivo, np. w przewodzie pokarmowym. Gdy części nadstruktury odpadną, większa powierzchnia zostanie odsłonięta do otoczenia i może nastąpić nieprzewidziane uwalnianie składnika aktywnego.
Układy do kontrolowanego uwalniania leków, zawierające rdzenie z substancji aktywnych hydrofilowych polimerów, pokryte powłoką z polimerów opisano tez w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5 057 321 i 4 994 273 oraz europejskim nr 378 404
Jednakże, powyższe opisy dotyczą układów zawierających powłokę przepuszczalną. Oznacza to, że powłoka dookoła rdzeni w tych układach pozwala na swobodny przepływ wody przez tę ściankę i na równomierne solubilizowanie lub uwadnianie składników rdzenia. Odwrotnie, powłoka dookoła rdzenia w niniejszym zgłoszeniu jest nieprzepuszczalna. Nieprzepuszczalna powłoka stanowi jedną z wyjątkowych i nowych cech tabletki wytwarzanej według wynalazku. Ta wyjątkowa cecha sprawia, że tabletka wytwarzana według wynalazku jest zupełnie różna od innych układów uwalniających substancje chemiczne. W dotychczasowym stanie techniki nie było najmniejszych nawet danych czy wzmianek, które dotyczyłyby albo nawet sugerowały możliwość zastosowania w takich układach nieprzepuszczalnych powłok. Jeżeli chodzi o uzyskanie nieoczekiwanego efektu, to najbardziej zaskakującym wynikiem niniejszego wynalazku jest fakt, że powłoka nie odgrywa żadnej roli w szybkości uwalniania zawartości rdzenia, a więc uwalniania leku.
Przy stosowaniu półprzepuszczalnych lub przepuszczalnych (znanych) powłok, konieczne jest bardzo dokładne i powtarzalne utrzymywanie grubości powłoki. W odróżnieniu od tego, układ wytwarzany według wynalazku nie zależy od przepływu lub ruchu wody przez powłokę i wobec tego grubość powłoki jest niezależna od szybkości uwalniania.
Natomiast, zupełnie nieoczekiwanie zarówno rozmiar jak i liczba otworów ma bezpośredni wpływ na szybkość uwalniania leku. Tak więc, odwrotnie niż we wszystkich znanych urządzeniach, samo odsłonięcie danej powierzchni nie określa szybkości uwalniania. W tabletce wytwarzanej według wynalazku, można za pomocą manipulowania zarówno liczbą jak i rozmiarem otworów, regulować i kontrolować szybkość uwalniania leku.
W żadnej ze znanych publikacji nie opisano tego rodzaju układu, tj. posiadającego nieprzepuszczalną powłokę, w której wierci się otwory, przy czym szybkość uwalniania leku można regulować odpowiednio manipulując ilością i rozmiarem otworów, zaś (odwrotnie do znanych układów) sama powłoka ani jej grubość nie ma żadnego wpływu na uwalnianie leku.
Uzyskano w ten sposób, dzięki zastosowaniu nieprzepuszczalnej powłoki do specyficznie dobranej tabletki, nieoczekiwany efekt o wielkim znaczeniu technicznym w medycynie.
Przydatność powyższych układów możnaby znacznie poprawić, gdyby można było opracować układ i sposób poprawiający dozowanie leku niezależnie od jego rozpuszczalności, tak aby można było uniknąć dyfuzji ze spęcznionego polimeru lub przez nadstrukturę matrycy polimerowej. Dodatkowe korzyści możnaby osiągnąć, gdyby udało się uzyskać układ, w którym możnaby uniknąć tworzenia się dodatkowej struktury tabletkowej i zastosować suche składniki w powłoce ochronnej aż do uwolnienia z układu. Mogłoby to zapobiec przypadkowej przedwczesnej erozji i niekontrolowanemu uwalnianiu się składnika aktywnego, a także zapewnić zwiększoną trwałość tych składników aktywnych, które są wrażliwe na działanie płynu w otoczeniu, w którym są wykorzystywane.
Szczegółowy opis stosowanych nieprzepuszczalnych powłok podano w dalszej części opisu.
Wady znanych dotychczas układów wyeliminowano dzięki opracowaniu sposobu według wynalazku, w którym wytwarza się tabletkę, spełniającą wyżej wyznaczone cele i zamierzenia.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierającej lek, na drodze wytwarzania rdzenia w postaci sprasowanego żelu zawierającego lek, pokrycie go polimerową powłoką i wywiercenie w niej otworów, polegający na tym, że wytwarza się rdzeń przez mieszanie na sucho lub granulowanie na mokro 5-75% wagowych polimeru, który w wyniku hydratacji tworzy galaretowate mikroskopijne cząstki, leku stanowiącego 0,01 - 75% wagowych oraz innych konwencjonalnych środków niezbędnych do wytwarzania tabletek i sprasowania rdzenia z powyższej mieszanki, następnie otrzymany rdzeń powleka się nierozpuszczalną w wodzie i nie przepuszczającą wody powłoką polimerową, składającą się z polimeru i plastyfikatora, która otacza rdzeń i przylega do niego, przy czym powyższy polimer wybrany jest z grupy obejmującej polichlorek winylu, octan celulozy, octanomaślan celulozy, etylocelulozę lub stanowi mieszaninę tych polimerów, zaś plastyfikator wybrany jest z grupy obejmującej ftalan dietylu, sebacynian dibutylu lub cytranian trietylu, po czym wierci się otwory przez powłokę stosując laserowe lub mechaniczne urządzenie wiercące, które to otwory odsłaniają około 1 - 75% powierzchni rdzenia, przy czym lek uwalnia się z układu z szybkością stanowiącą funkcję ilości i rozmiaru otworów.
Korzystnie stosuje się polimer tworzący w wyniku hydratacji galaretowate mikroskopijne cząstki wybrany z grupy obejmującej poliakrylan sodowy i karboksypolimetyleny wytworzone z kwasu akrylowego usieciowanego eterami allilowymi sacharozy lub pentaerytrytu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jako lek stosuje się zwłaszcza inhibitor reduktazy HMG CoA taki jak lowastatyna, prawastatyna i simwastatyna, korzystnie też stosuje się środek przeciwzapalny taki jak indometacyna.
Dalej, korzystnie stosuje się mieszankę rdzeniową zawierającą ponadto środek modulujący hydratację polimeru, wybrany z grupy obejmującej kwasy, zasady, sole, cukry, środki powierzchniowo czynne i rozpuszczalne polimery.
Korzystnie, otwory wierci się w ilości od 2 do około 100, a wielkość otworów w najszerszym miejscu wynosi 0,1-20 mm.
W praktyce, najkorzystniej wytwarza się sprasowany rdzeń wykonany z mieszanki zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość lowastatyny, polimer tworzący galaretowate mikroskopijne cząstki w wyniku hydratacji oraz skuteczną ilość cytrynianu sodowego jako środka modulującego hydratację polimeru, po czym otrzymany rdzeń powleka nierozpuszczalną i nieprzepuszczalną powłoką z octanomaślanu celulozy, która otacza rdzeń i przylega do niego, a następnie wierci się otwory w powłoce odsłaniające około 1-75% powierzchni rdzenia.
Korzystnie, jako polimer stosuje się karboksypolimetylen wytworzony z kwasu akrylowego usieciowanego allilowymi eterami sacharozy lub pentaerytrytu, przy czym, wierci się około 3-100 otworów w powłoce.
Na figurze 1 przedstawiono schematycznie jedno z rozwiązań według wynalazku. Układ 10 zawiera kompozycję rdzeniową 11, w skład której wchodzi środek aktywny 12 i polimer 13 zdolny do tworzenia dyspersji galaretowatych mikroskopijnych cząstek w wyniku hydratacji. Rdzeń może dodatkowo zawierać modulator hydratacji polimeru 14 oraz inne dodatki stosowane do wytwarzania tabletki 15. Rdzeń otoczony jest nierozpuszczalną, nieprzepuszczalną powłoką 16 z szeregiem otworków 17, które odsłaniają powierzchnię rdzenia do środowiska, w którym układ jest wykorzystywany.
Po zastosowaniu wodny roztwór ze środowiska, w którym układ jest wykorzystywany, styka się z powierzchnią rdzenia odsłoniętą w otworkach 17. Dostępna woda zaczyna hydratyzować polimer 13 i na powierzchni rdzenia tworzą się mikroskopijne galaretowate cząstki. Jeśli modulator hydratacji polimeru 14 jest stosowany, to na odsłoniętej powierzchni rozpuszcza się on i tworzy środowisko zapewniające kontrolowaną hydratację polimeru.
W miarę jak cząstki polimeru 13 ulegają hydratacji, galaretowate mikroskopijne cząstki odrywają się od powierzchni. Galaretowate mikroskopijne cząstki równocześnie porywają aktywny środek z otaczającej powierzchni do środowiska. Cząstki aktywnego środka przemieszczają się z powierzchni rdzenia do otoczenia, w którym układ jest wykorzystywany, w postaci dyspersji w galaretowatych mikroskopijnych cząstkach. W efekcie regulowanie wielkości powierzchni rdzenia odsłoniętej do otoczenia, w którym układ jest wykorzystywany, skutecznie kontroluje szybkość dozowania leku do otoczenia..
Sposobem według wynalazku wytwarza się nową tabletkę do dozowania leku w postaci dyspersji, wykazującą korzystne działanie i eliminującą wady związane ze stosowaniem znanych układów, przy czym lek uwalnia się z kontrolowaną szybkością w określonym przedziale czasu, a dozowanie reguluje się dobierając składniki układu, a nie środowiska otaczającego układ.
Szybkość uwalniania leku nie zalezy ani od rozpuszczalności tego korzystnego środka ani od tworzenia się in vivo dodatkowych nadstruktur tabletkowych.
Według wynalazku wytwarza się tabletkę do kontrolowanego dozowania leku, przy czym uwalnianie następuje z powierzchni tabletki, a nie z rdzenia, tak ze szybkość uwalniania nie jest zaleŻna od dyfuzji składnika aktywnego z wnętrza tabletki do otoczenia, w którym tabletka jest wykorzystywana..
Tabletka wytwarzana według wynalazku ma postać dawki stanowiącą dogodny środek dostarczania leku pacjentowi. Pacjentem może być człowiek lub dowolne zwierzę. Tabletka wykonana jest tak, aby nadawała się do dostarczania leku w dowolny farmaceutycznie dopuszczalny sposób, np przez połykanie, trzymanie w ustach aż do uwolnienia korzystnego środka, umieszczenie w przedsionku jamy ustnej itp.
Kontrolowane uwalnianie oznacza, że szybkość uwalniania leku, czyli ilość leku w pewnym przedziale czasu z tabletki do otoczenia, w którym tabletka jest wykorzystywana, jest z góry określona. Oznacza to, że względnie stałe lub zmieniające się w przewidywalny sposób ilości leku będą uwalniane w określonym przedziale czasu.
W dalszej części opisu tabletkę wytwarzaną sposobem według wynalazku określano tez czasem jako układ dozowania leku.
Galaretowate mikroskopijne cząstki składają się z odrębnych cząstek hydratyzowanego polimeru. Wielkość i szybkość hydratacji tych galaretowatych mikroskopijnych cząstek zależy od stosowanego polimeru. Przykładem polimeru tego typu jest poliakrylan sodowy, zwłaszcza jego kompozycje dostępne pod nazwami handlowymiAQUAKEEP® J-550 i AQUAKEiEP® J-400, będącymi nazwami handlowymi poliakrylanu sodowego wytwarzanego przez Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japonia. Polimery AQUAKEEP® są ogólnie opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 340 706. Do przykładowych innych polimerów tego typu należą karboksypolimetyleny wytwarzane z kwasu akrylowego usieciowanego eterami allilowymi sacharozy lub pentaerytrytu, dostępne pod nazwami handlowymi CARBOPOL® 934P i CARBOPOL® 974P, będącymi nazwami handlowymi dwóch polimerów typu karbomerów produkowanych przez B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Te ostatnie polimery są ogólnie opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 909 462, oraz w National Formulary XVII na str. 1911, CAS Registry Number 9003-01-4.
W stanie suchym CARBOPOL® 974P i CARBOPOL® 934P są w postaci cząstek o wielkości około 2-7 μm. Gdy cząstki te ulegają hydratacji, powstają galaretowate mikroskopijne cząstki o wielkości około 20 μΐΉ. Gdy hydratacji ulegają cząstki AQUAKEEP® J-550 lub AQUAKEEP® J-400, średnica galaretowatych mikroskopijnych cząstek może wynosić 100 - 1000 μm.
Gdy układ dozowania leku znajdzie się w otoczeniu, w którymi jest on wykorzystywany, polimer w sprasowanym rdzeniu odsłonięty na działanie otaczającego roztworu wodnego w otworach w powłoce zaczyna ulegać hydratacji tworząc galaretowate mikroskopijne cząstki. In situ wytwarzanie i uwalnianie dyspersji oznacza, że w czasie wytwarzania galaretowatych mikroskopijnych cząstek rozpuszczalne i nierozpuszczalne składniki rdzenia znajdujące się w sąsiedztwie cząstek polimeru ulegają zdyspergowaniu i wymieszaniu w taki sposób, że tworzy się galaretowata dyspersja. Dyspersja przemieszcza się z układu do wodnego rozpuszczalnika doprowadzając korzystny środek do otoczenia, w którym jest on wykorzystywany. W takim nowym układzie składniki sprasowanego rdzenia przemieszczają się do otoczenia, w którym są one wykorzystywane, unoszone przez galaretowate mikroskopijne cząstki, tak że w sposób ciągły odsłaniają się nowe powierzchnie, na których następuje hydratacja i powstawanie dyspersji.
Określeniegalaretowaty odnosi się do półstałego układu zawierającego uwodniony polimer spenetrowany przez wodny rozpuszczalnik z otoczenia.
Określenie sprasowany rdzeń oznacza, że mieszaninę składników obejmujących aktywny środek, polimer, z którego w wyniku hydratacji powstają galaretowate mikroskopijne cząstki oraz inne składniki, które mogą wpływać na (1) szybkość tworzenia się dyspersji; (2) stabilność składników formy dawkowania; lub (3) zdolność składników mieszanki do mieszania i sprasowywania, miesza się w taki sposób, aby uzyskać jednorodny materiał. Taki jednorodny materiał sprasowuje się następnie za pomocą tłocznika tak, że uzyskuje się pożądaną postać, zazwyczaj w kształcie tabletki, kapsułki lub dużej tabletki.
Sprasowany rdzeń zawiera terapeutycznie skuteczną ilość leku oraz polimer, który w wyniku hydratacji tworzy galaretowate mikroskopijne cząstki. Określenie lek w ogólnym znaczeniu odnosi się do leku lub mieszaniny leków, które można dostarczać z tabletki w celu osiągnięcia korzystnych rezultatów. Lek może być rozpuszczalny w płynie, który styka się z odsłoniętą powierzchnią rdzenia, albo może być on zasadniczo nierozpuszczalny w tym płynie. W opisie i w załączonych zastrzeżeniach określenia lek i jego odpowiedniki dotyczą dowolnej fizjologicznie lub farmakologicznie czynnej substancji, która wywiera jeden lub kilka efektów miejscowych lub ustrojowych w zwierzęciu. Określenie zwierzę obejmuje ssaki, ludzi i naczelne, np. zwierzęta domowe, hodowane w domu, wykorzystywane w sporcie i hodowane na farmach, np. owce, kozy, bydło, konie i świnie, zwierzęta laboratoryjne takie jak myszy, szczury i świnki morskie, ryby, ptaki, gady i zwierzęta z ogrodów zoologicznych
Do aktywnych leków, które można dostarczać w nowej tabletce wytwarzanej według wynalazku, należą bez jakichkolwiek ograniczeń nieorganiczne i organiczne związki, w tym leki działające na nerwy obwodowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne, układ nerwowy, mięśnie szkieletowe, układ sercowo-naczyniowy, mięśnie gładkie, układ krążenia krwi, centra synaptyczne, miejsca połączeń neuroefektorów, układ wewnątrzwydzielniczy i hormonalny, układ odporności, układ rozrodczy, układy szkieletowe, układy autokoidalne, układy pokarmowe i wydalnicze, układy hamujące i histaminowe. a także te materiały, które działają na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak środki nasenne i uspakajające.
Przykładowe korzystne leki ujawniono w Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16 wyd , 1980, opubl. przez Mack Publishing Co., Eaton, Pa.; w The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman i Gilman, 6 wyd., 1980, opubl. przez MacMillan Company, London; oraz The Merck Index, 11 wyd., 1989, opubl. przez Merck & Co., Rahwa, N.J. Oznacza to, ze względnie stałe lub zmieniające się w przewidywalny sposób ilości korzystnego środka będą uwalniane w określonym przedziale czasu. Rozpuszczony lek może być w różnych postaciach takich jak naładowane cząsteczki, naładowane kompleksy cząsteczkowe oraz sole ulegające jonizacji. Do rozpuszczalnych soli należą przykładowo, ale nie wyłącznie, chlorowodorki, bromowodorek, siarczan, laurynian, palmitynian, fosforan, azotan, boran, octan, maleinian, jabłczan, bursztynian, sól z trometaminą, winian, oleinian, salicylan, sole metali, amin i kationów organicznych, np. czwartorzędowe sole amoniowe.
Pochodne leków takie jak estry, etery i amidy, bez względu na ich zdolność do jonizacji i rozpuszczalność można stosować, same lub w mieszaninie z innymi lekami. Ponadto zastosować można lek w takiej postaci, że po uwolnieniu z układu zostanie on przekształcony przez enzymy, zhydrolizowany pod wpływem ustrojowego pH lub ulegnie innym procesom metabolicznym prowadzącym do formy wyjściowej lub formy biologicznie czynnej.
Do konkretnych przykładowych leków, które można wykorzystać do stosowania, należą inhibitory enzym przekształcającego angiotensynę (ACE) takie jak enalapryl, lizynapryl i kaptopryl; barbiturany takie jak sól sodowa pentobarbitalu, fenobarbital, sekobarbital, tiopental i ich mieszaniny; heterocykliczne środki nasenne takie jak dioksopiperydyny i glutarymidy; środki nasenne i uspakajające takie jak amidy i moczniki, np. dietyloizowaleramid i α-bromoizowalerylomocznik, nasenne i uspakajające uretany i disulfany; działające na psychikę środki dodające energii takie jak izokarboksazyd, nialamid, ^premina, chlorowodorek amitryptyliny,
171 110 pargilen i chlorowodorek protryptyliny; środki uspakajające takie jak chloropromazyną, promazyna, flufenzaina, rezerpina, dezerpidyna i meprobamat; benzodiazepiny takie jak diazepam i chlorodiazepoksyd; środki przeciwdrgawkowe takie jak prymidon, fenytoina i etosuksymid; środki zwiotczające mięśnie i leki przeciw chorobie Parkinsona takie jak mefenezyna, metokarbomal, chlorowodorek cyklobenzapryny, chlorowodorek triheksylofenidylu, lewodopa/karbidopa i biperyden; środki przeciw nadciśnieniu takie jak α-metylodopa i ester piwaloiloksyetylowy α-metylodopy; blokery kanałów wapniowych takie jak nifedypina, felodypina, chlorowodorek diltiazemu, jabłczan diltiazemu i chlorowodorek werapamilu; środki przeciwbólowe takie jak siarczan morfiny, siarczan kodeiny, meperydyna i nalorfina; środki przeciwgorączkowe i przeciwzapalne takie jak aspiryna, indometacyna, lbuprofen, tnhydrat soli sodowej indometacyny, amid kwasu salicylowego, naproksen, kolchicyna, fenoprofen, sulindak, diflunizal, diklofenak, indoprofen i sól sodowa amidu kwasu salicylowego; środki miejscowo znieczulające takie jak prokaina, lidokaina, tetraklaina i dibukaina; środki przeciwkonwulsyjne i powodujące skurcz mięśni takie jak atropina, skopolamina, metskopolamina, oksyfenonium i papaweryna; prostaglandyny takie jak PGE1, PGE2, PGE?.a; środki przeciwdrobnoustrojowe i przeciw pasożytom takie jak penicylina, tetracyklina, oksytetracyklina, chlorotetracyklina, chloramfenikol, tiaben dazol, iwermektyna i sulfonamidy; środki przeciwmalaryczne takie jak 4-aminochinoliny, 8-aminochinoliny i pirymetamina; środki hormonalne i sterydowe takie jak deksametozan, prednisolon, kortyzon, kortyzol i triamcinolon; sterydy androgenowe takie jak metylotestosteron; sterydy estrogenowe takie jak 17-a-estradiol, α-estradiol, estriol, 3-benzoesan α-estradiolu i eter 3-metylowy 17-etynyloestradiolu; sterydy progestationalowe takie jak progesteron; leki sympatykomimetyczne takie jak epinefryna, chlorowodorek fenylopropanoloaminy, amfetamina, efedryna i norepinefryna; leki obniżające ciśnienie takie jak hydralazyna, leki sercowo-naczyniowe takie jak chlorowodorek prokainamidu, azotan amylu, nitrogliceryna, dipirydamol, azotan sodowy i azotan mannitu; środki moczopędne takie jak chlorotiazyd, acetazolamid, metazolamid, hydrochlorotiazyd, chlorowodorek amiloridu i flumetiazyd, etakrynian sodowy i furosemid; środki przeciw pasożytom takie jak befenium, hydroksynaftoesan, dichlorofen i dapson; środki przeciwnowotworowe takie jak mechloretamina, uracil mustard 5-fluorouracyl,
6-tioguanina i prokarbazyna; β-blokery takie jak pindolol, propranolol, metoprolol, oksprenolol, maleinian tymololu i atenolol; leki przeciw cukrzycy takie jak insulina, izofanoinsulina, zawiesina protaminowej insuliny cynkowej, globinowa insulina cynkowa, wypełniona zawiesina insuliny cynkowej, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid i chloropropamid; środki przeciwwrzodowe takie jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna i omeprazol; środki odżywcze takie jak kwas askorbinowy, niacyna, amid kwasu nikotynowego, kwas foliowy, cholina, biotyba, kwas pantotenowy; podstawowe aminokwasy; podstawowe tłuszcze; leki oczne takie jak maleinian tymololu, azotan pilokarpiny, chlorowodorek pilokarpiny, siarczan atropiny i skopolamina; elektrolity takie jak glukonian wapniowy, mleczan wapniowy, chlorek potasowy, siarczan potasowy, fluorek sodowy, mleczan żelazawy, glukonian żelazawy, siarczan żelazawy, fumaran żelazawy i mleczan sodowy; oraz leki działające na receptory α-adrenergiczne, takie jak chlorowodorek klonidyny; leki przeciwbólowe takie jak acetaminofen, oksykodon, hydrokodon i propoksyfen, leki przeciw hipercholesterolemii takie jak simwastatyna, prawastatyna, lowastatyna i gemfibrozyl; leki przeciwinfekcyjne takie jak cefoksytyna, cefazolina, cefotaksym, cyprofloksacyna, cefaleksyna, norfloksacyna, amprolium, ampicylina, amoksycylina, cefaklor, erytromycyna, nitrofurantoina, minocyklina, doksycyklina, cefadroksyl, mikonazol, klotrymazol, fenazopirydyna, klorsulon, fludalanina, pentyzydon, cylastyna, fosfonomycyna i imipenem; leki przewodu pokarmowego takie jak betanechol, klidynium, dicyklomina, meklizyna, prochlorperyzyna, trimetobenzamid, loperamid, difenoksylan i metoklopramid; leki przeciwkrżepliwe takie jak warfaryna, fenindion i anizyndion; inhibitory 5a-reduktazy takie jak PROSCAR® i inne leki takie jak trientyna, kambendazol, ronidazol, rafoksynid, daktynomycyna, asparaginaza, nalorfina, rifamycyna, karbamezapina, wodorowinian metaraminolu, allopurynol, probenacyd, dietylopropion, diuwodornione alkaloidy ergotu, nystatyna, pentazocyna, fenylopropanoloamina, fenyloefryna, pseudoefedryna, trimetoprym i iwermektyna.
Powyższej listy leków nie należy uważać jako wyczerpującej. Wiele innych leków będzie oczywiście działać przy wykorzystaniu wynalazku.
Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza, ze ilość aktywnego środka zawartego w rdzeniu jest skuteczna do wywołania wymaganego eiektu w czasie oadań z wykorzystaniem tego środka.
Rdzeń może również zawierać inne dodatki takie jak laktoza, stearynian magnezowy, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, kwas stearynowy, fosforan wapniowy, monostearynian glicerylu, sacharoza, poliwinylopirolidon, żelatyna, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbit, mannit, glikol polietylenowy i inne składniki powszechnie stosowane jako środki stabilizujące lub środki pomocnicze wykorzystywane przy wytwarzaniu tabletek.
Lek może być w rdzeniu w postaci dyspersji, cząstek granulek lub proszku. Lek może być ponadto wymieszany ze spoiwem, dyspergatorem, emulgatorem lub środkiem zwilżającym oraz barwnikami.
Składnik aktywny może stanowić około 0,01 - 75% wagi rdzenia. Ogólnie układ może obejmować od około 0,05 ng do około 50 g składnika aktywnego lub więcej, przy czym poszczególne układy mogą zawierać np. około 25 ng, około 1 mg, około 5 mg, około 250 mg, około 500 mg, około 1,5 g, około 5 g itp.
Polimerem tworzącym w wyniku hydratacji galaretowate mikroskopijne cząstki przydatnym w nowym układzie otrzymanym sposobem według wynalazku jest dowolny polimer, który w wyniku hydratacji może tworzyć odrębne galaretowate mikroskopijne cząstki utrzymujące w czasie powstawania dyspersję, w tym aktywny środek. Stosowany polimer tworzący żel musi się odsuwać z powierzchni rdzenia w taki sposób, aby aktywny środek został przeniesiony do otoczenia, w którym jest on wykorzystywany. Po hydratacji galaretowate mikroskopijne cząstki muszą być zdolne do opuszczenia powierzchni unosząc ze sobą lek. Zapewnia to eksponowanie ustalonej powierzchni odsłoniętej dla rozpuszczalnika z otoczenia, w którym jest on wykorzystywany, oraz utrzymanie odpowiedniej szybkości uwalniania.
Do polimerów, które tworzą przydatne galaretowate mikroskopijne cząstki, należą superabsorpcyjne polimery takie jak AQUAKEEP®J550, AQUAKEEP® J400, CARBOPOL® 974P, CARBOPOL® 934P oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole polimerów oznacza, że formę kwasową polimerów zobojętnioną w wyniku przekształcenia całości lub części wolnych funkcyjnych grup kwasowych w formę soli. Rdzeń układu zawiera około 5-75% wag. suchego galaretowatego polimeru w postaci mikroskopijnych cząstek.
Określenie modulator hydratacji polimeru przydatny w nowym układzie otrzymanym sposobem według wynalazku ogólnie obejmuje dowolny związek rozpuszczalny w wodzie, który może hamować lub zwiększać szybkość hydratacji polimeru tworzącego galaretę w rdzeniu. Do grup związków, które mogą wywierać taki wpływ, należą kwasy, zasady oraz sole kwasów i zasad, takie jak kwas adypinowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, chlorowodorek betainy, cytrynian sodowy, arginina, meglamina, octan sodowy, fosforany sodowe, fosforany potasowe, fosforan wapniowy, fosforan amonowy, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, winian sodowy i trometamina. Do innych związków, które mogą być przydatne jako modyfikatory hydratacji polimeru należą cukry takie jak laktoza, sacharoza, mannit, sorbit, pentaerytryt, glukoza i dekstroza. Polimery takie jak celuloza mikrokrystaliczna, i glikol polietylenowy, a także środki powierzchniowo czynne oraz inne sole organiczne i nieorganiczne można także zastosować do modulowania hydratacji polimeru.
Środki modulujące hydratację rozpuszczane są przez wodny ośrodek z otoczenia i ustalają środowisko takie jak, w zależności od potrzeb, pH, siła jonowa lub charakter hydrofilowy, aby osiągnąć wymaganą szybkość hydratacji galaretowatych mikroskopijnych cząstek polimeru. T ak np. środki modulujące hydratację mogą przyspieszyć lub opóźnić zobojętnianie kwasowych grup funkcyjnych polimeru, co wpływa na szybkość hydratacji.
Rdzeń zawierający lek, modulator hydratacji i mikroskopijne cząstki galaretowatego polimeru, opisane powyżej, zazwyczaj jest w postaci zwykłej stałej tabletki. Zazwyczaj rdzeń sprasowuje się w celu uzyskania ostatecznego kształtu w zwykłej tabletkarce. Rdzeń może zawierać dodatki ułatwiające sprasowywanie i rozcieńczalniki takie jak laktoza, które ułatwiają wytwarzanie sprasowanej tabletki. Rdzeń może zawierać mieszaninę różnych środków, tak aby uzyskać pożądaną charakterystykę wytwarzania i uwalniania. Liczba środków, które można połączyć w celu uzyskania rdzenia, zasadniczo nie jest ograniczona od góry, a dolna granica odnosi się do dwóch składników, polimeru tworzącego galaretę i aktywnego środka.
Korzystne wymagania odnośnie rdzenia, zestawione poniżej, są następujące:
1. Obciążenie rdzenia lekiem (wielkość): około 0,01 - 75% wag. całkowitej masy rdzenia lub około 0,05 ng - około 50 g lub więcej (dotyczy form dawkowania dla ludzi i zwierząt).
Modulator hydratacji polimeru: od 0 do około 75% wag. całkowitej masy rdzenia.
3. Polimer tworzący żel: około 5 - 75% wag. całkowitej masy rdzenia.
W przypadku, gdy lek, polimer tworzący żel i środek modulujący hydratację polimeru zapewniają wymaganą szybkość uwalniania, nie istnieje krytyczna górna lub dolna granica ilości leku, którą można wprowadzić do masy rdzenia. Stosunek leku do wypełniacza podyktowany jest wymaganą wielkością przedziału czasowego i profilem uwalniania oraz farmakologiczną aktywność leku.
Ogólnie rdzeń zawierać będzie 1 -50% wag. aktywnego środka wymieszanego z jedną lub kilkoma innymi substancjami rozpuszczalnymi. Do reprezentatywnych kompozycji, które mogą być uwalniane z układu i mogą służyć jako substancje rozpuszczone, należą bez jakichkolwiek ograniczeń wspomniane kompozycje.
Powłokę nanoszoną na rdzeń według wynalazku stanowi materiał nieprzepuszczalny i nierozpuszczalny w płynie ośrodka, w którym jest on wykorzystywany. Może on tworzyć błony i nie powinien niekorzystnie oddziaływać na lek i organizm zwierzęcia lub gospodarza. Powłoka jest nieprzepuszczalna dla wody oraz nieprzepuszczalna dla wybranego produktu, leków, środków modulujących hydratację polimeru oraz innych składników układu. Taki nieprzepuszczalny materiał jest nierozpuszczalny w płynach ustrojowych i nie ulega erozji lub może ulec bioerozji po określonym czasie, przy czym bioerozja ta następuje po zakończeniu okresu uwalniania aktywnego leku. W każdym przypadku jest on nieprzepuszczalny dla rozpuszczalnika i jednej lub więcej substancji rozpuszczonych, oraz nadaje się do wytwarzania układu.
Określenie nieprzepuszczalny oznacza, że przepływ wody przez powłokę jest minimalny. Przepływ wody do układu następuje przez otwory znajdujące się w powłoce .
Powłoką polimerowa nanoszona jest na całą powierzchnię rdzenia i przylega do niej. Otwory w powłoce w celu odsłonięcia rdzenia wytwarza się za pomocą wiertła, urządzenia borującego lub innego farmaceutycznie dopuszczalnego środka.
Otwory zapewniają kontakt cieczy z otoczenia, w którym układ jest wykorzystywany, tylko z odsłoniętymi częściami rdzenia przy stosowaniu. Ilość, wielkość i rozmieszczenie otworów dobiera się tak, aby uzyskać szybkość uwalniania odpowiadającą farmakologicznie ustalonym wymaganiom, gdyż galaretowata dyspersja może tworzyć się tylko wtedy, gdy otwory zapewniają kontakt rdzenia z cieczą.
Powłokę można nanosić maczając rdzenie w roztworze polimeru lub powlekając rdzenie z wykorzystaniem farmaceutycznie dopuszczalnego procesu powlekania polimerem. Do grupy polimerów, które mogą zapewnić tego typu ochronę, należy octan celulozy, octanomaślan celulozy, etyloceluloza, polioctan winylu, polichlorek winylu oraz polimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego. Dodatkowo do powłoki wprowadzić można inne materiały w celu poprawy jej stabilności, barwy, elastyczności, łatwości nanoszenia lub zmętnienia. Należą do nich plastyfikatory takie jak sebacynian dibutylu, ftalan dietylu, cytrynian trietylu i glikol polietylenowy.
Grubość nanoszonej powłoki wynosi około 1 - 1000 pm korzystnie około 10 - 500 pm choć również cieńsze lub grubsze powłoki objęte są zakresem wynalazku.
W użytym znaczeniu określenie otworek dotyczy szczelin w powłoce, które odsłaniają powierzchnię rdzenia dla otoczenia. Wielkość i ilość otworków dobiera się tak, aby uzyskać wymaganą szybkość uwalniania. Według wynalazku odsłonięte jest około 1-75% powierzchni rdzenia. Otworki są zazwyczaj równomiernie rozmieszczone na obydwu stronach układu, choć mogą się one znajdować w dowolnych miejscach rdzenia, w tym na krawędziach lub tylko na jednej powierzchni.
Otworki są zazwyczaj okrągłe, choć kształt ich może być dowolny, pod warunkiem, że zapewniają odpowiednią szybkość uwalniania. Gdy otworki są okrągłe, to ich średnica wynosi około 0,1 - 20 mm, a zazwyczaj 0,2 - 3,5 mm. Liczba otworków w każdym układzie może wahać się od 2 do około 1000 lub więcej. Zazwyczaj liczba otworków w każdej dawce jednostkowej wynosi około 5 - 100.
Otworki można wykonać wiercąc otworki o odpowiedniej średnicy w powłoce w procesie mechanicznym lub laserowym. W korzystnym wariancie do wiercenia wymaganych otworków wykorzystuje się cyfrowy laserowy układ znakowania. Układ taki umożliwia równoczesne wiercenie szeregu otworów na obydwu stronach układu z szybkościami odpowiednimi do wykorzystania w produkcji dawek jednostkowych.
W procesie wykorzystuje się cyfrowy laserowy układ znakowania (np. zmienny układ znakowania DigiMark® dostępny z Directed Energy, Inc.) w celu wykonania nieograniczonej liczby otworków w powierzchni lub powłoce dawki jednostkowej, z szybkością odpowiednimi do wykorzystania w produkcji dawek jednostkowych.
Proces wiercenia laserowego obejmuje następujące etapy: na stanowisku lasera ogniskuje się cyfrowy laserowy układ znakowania: dawkę jednostkową przesuwa się na stanowisko lasera cyfrowego laserowego układu znakowania; cyfrowy laserowy układ znakowania włącza się impulsowo w celu pobudzenia niezbędnych rur lasera, aby wywiercić wymagane otworki w dawce jednostkowej, w układzie liniowym; dawkę jednostkową przesuwa się do przodu na stanowisku lasera i cyfrowy laserowy układ znakowania ponownie włącza się impulsowo w celu wywiercenia dodatkowych wymaganych otworków w dawce jednostkowej; na koniec dawkę jednostkową usuwa się ze stanowiska lasera.
Dodatkowe, korzystne wymagania dla nieprzepuszczalnej ścianki są następujące: stosuje się mieszaninę 8 części wag. octanomaślanu celulozy, 2 części wag. octanu celulozy i 1 części wag. ftalanu dietylu. Mieszaninę tę rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu z metanolem (około 3:1 objętościowo) i uzyskanym roztworem natryskuje się rdzenie do uzyskania powłoki o grubości około 250 pm. Inna korzystna powłoka zawiera 5 części wag. octanomaślanu celulozy i 1 części wag. cytrynianu trietylu, rozpuszczone w mieszaninie acetonu z metanolem (około 3:1 objętościowo). Mieszaninę tę natryskuje się na rdzenie, albo też rdzenie maczasię w mieszaninie, tak aby nanieść powłokę o grubości około 100 pm.
Wymienione w opisie polimery stosowane do wytwarzania powłoki są znane lub można je wytwarzać zgodnie z procedurami opisanymi w Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, opubl. przez Interscience Publishers, Inc., New York, oraz w Handbook of Common Polymers, J.R. Scott i W.J. Roff, 1971, opubl. przez CRC Press, Cleveland, Ohio.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie układu dozowania leku oraz kontrolowanego uwalniania z niego jednego lub kilku składników terapeutycznie czynnych do otoczenia, w którym jest on wykorzystywany, przy czym nie należy uważać iż ograniczają one wynalazek określony w załączonych zastrzeżeniach.
Przykłady. W poniższych przykładach jako modelowe leki zastosowano inhibitory reduktazy hydroksymetylo-glutarylo-koenzymu A (inhibitory reduktazy HMG CoA), simwastatynę i lowastatynę. Leki te są wysoce skuteczne w zmniejszaniu poziomu cholesterolu we kiwi u ludzi. Rozpuszczalność w wodzie simwastatyny i lowastatyny w 20°C wynosi odpowiednio 0,03 mg/ml i 0,00044 mg/ml. Opisano powstanie dyspersji in situ ze składników stałego rdzenia Środek przeciwartretyczny, indometacyna, oraz środek przeciwbólowy, acetaminofen, służą jako przykłady korzystnych środków dozowanych przez układ otrzymany sposobem według wynalazku. Potwierdza to możliwość wprowadzania lekowo małej (simwastatyna, lowastatyna i indometacyna), umiarkowanej (acetaminofen) i dużej rozpuszczalności w wodzie do układu dozowania..
Przykład I. Tabletki z kontrolowanym uwalnianiem leku, indometacyny, wykonano w sposób następujący stosując-mieszaninę 1:1 wagowo leku i polimeru J-550.
171 110
Składnik rdzenia | Waga (g) |
AQUAKEEP® J-550 | 2 |
2 | |
Avicel Ph 101 | 400 mg |
Povidone (K29-32) | 60 mg w 6 ml EtOH |
Indometacynę, J-550 i Avicel dokładnie wymieszano i granulowano z poliwinylopirolidonem w postaci 1% wag. roztworu w etanolu. Solwatowaną masę przetarto przez standardowe sito nr 18, po czym suszono przez noc w45°C. Następnie z uzyskanego granulatu wykonano tabletki stosując około 115 mg granulek, które sprasowano w prasie Carver® stosując standardowe wklęsłe tłoczniki o średnicy 0,635 cm.
Rdzenie tabletek wykonane powyżej powleczono polochlorkiem winylu (PCV) maczając 5 razy rdzeń w rozcieńczonym klarowym klejem opartym na polichlorku winylu. Tabletki za każdym razem przetaczano krawędzią po arkuszu teflonowym, aby zapobiec ich sklejaniu się. Każdą tabletkę pozostawiono do wyschnięcia na około 1 godzinę przed nałożeniem następnej powłoki, a po nałożeniu piątej powłoki tabletki suszono przez około 8 godzin. Na każdej stronie tabletki wykonano po 5 okrągłych otworków o średnicy 1,5 mm.
Następnie oznaczano uwalnianie indometacyny z powlekanych, przewierconych tabletek do 900 ml buforu fosforanowego o pH 7,5 w 37°C przy 100 obrotach/minutę (Aparat USP 2). Absorbcję indometacyny mierzono przy 320 nm za pomocą spektrofotometru Cary-14. Profile uwalniania indometacyny z powlekanych, wierconych form dawkowania przedstawiono na fig. 2.
Przykład II. Tabletki wykonano w taki sam sposóbjak w przykładzie I, z tym, że mieszanka rdzeniowa zawierała indometacynę i polimer J-550 w stosunku wagowym 1:3. szybkość uwalniania indometacyny oznaczano jak w przykładzie 1; wyniki przedstawiono na fig. 2.
Przykład HI i IV. Tabletki wykonano w taki sam sposób jak w przykładach I i U. Mieszanki rdzeniowe indometacyny i J-550 w stosunku wagowym 1:1 i 1:3 powleczono natryskowo octanomaślanem celulozy CAB 381-20 (Eastman Fine Chemicals) w powlekarce Freund® Model HCT-Mini H-Coater (taca 20,32 cm) w roztworze w mieszaninie chlorku metylenu z metanolem, (1:1) o zawartości części stałych 4% wag. Grubość powłoki wynosiła 250 pm w przypadku kompozycji rdzenia indometacyna/J-550 1: 1 oraz 400 pm w przypadku kompozycji rdzenia 1:3. szybkość uwalniania indometacyny oznaczano jak w przykładzie I; wyniki przedstawiono na fig. 2.
Przykład V. Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu simwastatyny wykonano z następującej kompozycji.
Składnik | mg/tabletkę |
Simwastatyna | 100 |
AQUAKEEP® J-550 | 100 |
Avicel PH101 | 100 |
Povidone (K29-32) | 7,8 |
Stearynian magnezowy | 1,5 |
razem | 309,3 |
Suche składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego dokładnie wymieszano i zgranulowano z absolutnym etanolem. Solwatowaną masę przetarto przez sito nr 18 ze stali nierdzewnej i suszono w 37°C przez 24 godziny. Wysuszone granulki przetarto przez sito nr 35 ze stali nierdzewnej, po czym dodano środek smarujący, stearynian magnezowy. Z jednorodnej mieszanki sprasowano tabletki stosując standardowe okrągłe wklęsłe tłoczniki 0,95 cm. Tabletki sprasowano do twardości 19 kg. Tabletki powlekano w powlekarce Freund® Model HCT-Mini
171 110
Hi-Coater (taca 20,32 cm) do osiągnięcia powłoki o grubości 250 ąm, stosując następującą kompozycję powlekającą:
ei-t~ j 'i, Swauiiik | Ilość |
Octanomaślan celulozy CAB 381-20 | 48 g |
Octan celulozy CA 435-75S | 12 g |
Chlorek metylenu | 2250 ml |
Metanol | 750 ml |
Ftalan dietylu | 6g |
Okrągłe otworki w powłoce wykonano stosując rurowe narzędzie borujące o średnicy wewnętrznej 2,80 mm, wykonujące otworki około 3,0 mm. Uwalnianie simwastatyny in vitro z tabletek z trzema okrągłymi otworkami o średnicy 3,0 mm na każdej stronie przeprowadzono w 37°C stosując Aparat USP 2 z buforem fosforanowym o pH 7,4, zawierającym 0,5% wag. dodecylosiarczanu sodowego, przy 100 obrotach/minutę. Wyniki przedstawiono na fig. 3.
Przykład VI. Tabletki z kontrolowanym uwalnianiem lowastytyny wykonano z następującej kompozycji:
Składnik | mg/tabletkę |
Lowastatyna | 20 |
CARBOPOL® 974P | 13,4 |
Dihydrat cytrynian sodowy | 13,3 |
Uwodniona laktoza (suszona rozpyłowo) | 13,3 |
Povidone (K29-32) | 3,0 |
Razem | 63,0 |
Składniki połączono i dokładnie wymieszano w moździerzu, a następnie zgranulowano w mieszaninie 90%/10% objęt. alkoholu z wodą. Wilgotną masę przetarto przez sito nr 20 ze stali nierdzewnej i wysuszono przez noc w 40°C. Z uzyskanej mieszanki sprasowano tabletki stosując standardowe wklęsłe tłoczniki 0,635 cm. Tabletki sprasowano do uzyskania grubości 2,33 mm i twardości 9 kg.
Tabletki powleczono do uzyskania powłoki o grubości 250 ąm w powlekarce Freund® Model HCT-Mini Ho-Coater (taca 20,32 cm) stosując następującą kompozycję:
Składnik | Ilość |
Octanomaślan celulozy CAB 381-20 | 64g |
Octan celulozy CA 435-75S | 16g |
Chlorek metylenu | 3000ml |
Metanol | 1000ml |
Ftalan dietylu | 8g |
Próby uwalniania in vitro do buforu fosforanowego zawierającego 0,2% dodecylosiarczanu sodowego przeprowadzono w 37°C w aparacie USP 2 przy szybkości 50 obrotów/minutę. Uwalnianie leku śledzono metodą przepływowej spektrofotometrii UV. Uwalnianie leku z powleczonych tabletek z okrągłymi otworkami o średnicy 1,75 mm, wywierconymi przez powłokę na każdej stronie tabletki przedstawiono na fig. 4.
171 110
Przykład VII. Tabletki siwastatyny wykonano z następującej kompozycji:
Składniki | mg/tabletkę |
Simwastatyna | 40 |
CARBOPOL® 974P | 26,7 |
Dihydiat cytrynianu sodowego (zmielony do 100-200 nr sita) | 26,7 |
Uwodniona laktoza NF (suszona rozpyłowo) | 26.6 |
Povidone USP (K29-32) | 6,0 |
Butylowany hydroksyanizol (BHA) NF | 0,04 |
Stearynian magnezowy NF | 0,6 |
Razem | 126,64 |
Sinwastatyne, CARBOPOL® 974P, zmielony cytrynian sodowy, laktozę i poliwinylopirolidon połączone, dokładnie wymieszano i zgranulowano a alkoholem zawierającym 10% wody i niezbędną ilość BHA. Wilgotną masę przetarto przez sito nr 18 i wysuszono przez noc. Do suchego granulatu dodano stearynian magnezowy jako środek smarujący i jednorodną mieszankę sprasowaną w standardowej okrągłej, wklęsłej formie 0,635 cm pod naciskiem 453,6 kg. Uzyskano sprasowane tabletki o grubości 3,89 mm i twardości 10 kg. Tabletki powleczono do uzyskania powłoki o grubości 100 μm w powlekarce Freund® Model HCT-Mini Hi-Coater (taca 20,32 cm) stosując następującą kompozycję:
Składnik | Ilość |
Octanomaślan celulozy CAB 381-20 | 80 g |
Cytrynian trietylu | 16 g |
Aceton | 3000 ml |
Metanol | 1000 mg |
Próby uwalniania in vitro do bufora fosforanowego zawierającego 0,4% dodecylosiarczanu sodowego przeprowadzono w 37°C w aparacie USP 2 przy szybkości 50 obrotów/minutę. Uwalnianie leku śledzono metodą przepływowej spektrofotometrii UV. Uwalnianie leku z powlekanych tabletek z jednym okrągłym otworkiem o średnicy 2,8 mm, na każdej stronie tabletki przedstawiono na fig. 5.
Przykład VIII. Tabletki z kontrolowanym uwalnianiem lowastatyny wykonano z następującej kompozycji:
Składniki | mg/tabletkę |
Lowastatyna | 40 |
CARBOPOL® 974P NF | 16 |
Dinydrat cytrynianu sodowego USP | 32 |
Uwodniona laktoza NF (suszona rozpyłowo) | 16 |
Povidone USP (K29-32) | 5,2 |
Butylowany hydroksyanizol NF | 0,04 |
Stearynian magnezowy NF | 0,55 |
Razem | 109,79 |
171 110
Granulowany dihydrat cytrynianu sodowego roztarto tak, że 90% wag. przechodziło przez sito nr 120. Zmielony dihydrat cytrynianu sodowego połączono z, lowastatyną, środkiem CARBOPOL®, laktozą i poliwinylopirolidonem, wymieszano i zgranulowano z alkoholem USP. Solwatowaną masę przetarto przez sito nr 10. po czym wysuszono przez noc w 50°C Wysuszony granulat zmielono i dodano środek smarujący, stearynian magnezu. Jednorodną mieszankę sprasowano w standardowej okrągłej, wklęsłej formie 0,635 cm. Uzyskano sprasowane tabletki o grubości 3,43 mm i twardości 10,5 kg. Tabletki powleczono do uzyskania powłoki o grubości 100 pm w kolumnowej powlekarce natryskowej ze złożem fluidalnym Glatt WSG-3.
Składnik | Ilość |
Octanomaślan celulozy CAB 381-20 | 80 g |
Cytrynian metylu NF | 16 g |
Aceton NF | 3000 ml |
Alkohol USP | 1000 mg |
Próby uwalniania in vitro przeprowadzono jak w przykładzie VII stosując tabletki, w których na każdej stronie wywierano po 3 okrągłe otworki o średnicy 1,5 mm. Wyniki przedstawiono na fig. 6.
Przykład IX. Tabletki z kontrolowanym uwalnianiem acetaninofenu wykonano z następującej kompozycji:
Składnik | mg/tabletkę |
Acetaminofen | 20 |
CARBOPOL® 974P | 10 |
Dihydrat cytrynianu sodowego | 20 |
Uwodniona laktoza (suszona lozpyłowo) | 10 |
Povidone (K29-32) | 3 |
Razem | 63 |
Składniki połączono, dokładnie wymieszano i zgranulowano z alkoholem. Solwatowaną masę przetarto przez sito nr 20 i wysuszono przez noc w 40°C. Z wysuszonego granulatu sprasowano tabletki stosując standardowe wklęsłe formy 0,635 cm. Uzyskano sprasowane tabletki o grubości 2,31 mm i twardości 6-7 kg. Tabletki powlekano jak w przykładzie VI.
Próby uwalniania in vitro do buforu fosforanowego przeprowadzono w 37°C w aparacie USP 2 przy szybkości 50 obrotów/minutę. Uwalnianie leku śledzono metodą przepływowej spektrofotometrii UV. Uwalnianie leku z tabletek z jednym okrągłym otworkiem o średnicy 2,75 mm, na każdej stronie tabletki przedstawiono na fig. 7.
Przykład X. Rdzenie tabletek zawierające lowastatynę, CARBOPOL® 974P, cytrynian trisodowy i laktozę w stosunku 5:2:4:2 wykonano w sposób opisany w przykładzie Vlll.
Na każdej stronie powleczonych tabletek wywiercono mechanicznie zmienne ilości otworków. Średnice otworków określone z obrazów mikroskopowych z wykorzystaniem aparatu Analytical Imaging Concepts IM4000 wynosiły około 0,23-3 mm. Próby uwalniania in vitro do buforu fosforanowego zawierającego 0,4% dodecylosiarczanu sodowego o pH 7,4 przeprowadzono w 37°C w aparacie USP 2 przy szybkości 50 obrotów/minutę. Uwalnianie leku śledzono metodą przepływowej spektrofotometrii UV.
Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Przykład XI. 24 otworki o średnicy 0,35 mm wywiercono na każdej stronie powleczonych tabletek wykonanych do prób w przykładzie X stosując cyfrowy laserowy układ znakujący DIGIMARK1 . Otworki zmierzono na podstawie obrazów mikroskopowych z wy16
171 110 korzystaniem aparatu Analytical Imaging Concepts IM4000. Szybkości uwalniania określano jak w przykładzie X. Wyniki przedstawiono w tabeli II.
Tabela I
Liczba otworów | \I7. ~ — U1,~ZZ w χρνιυννα szjumjść uwalniania leku (mg/h) | Średnica otworu (mm) | Po wiei zchnia otworu 9 (mm) | O-.. UK^ZZ „1„ - oz.yutkóic UWrtHUd- nia/powierzchnię otworu (mm/h)/mm‘ |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
5 | 04 | 0,23 | 0,42 | 1,06 i |
10 | 0,91 | 0,23 | 0,83 | 1,10 |
20 | 2,14 | 0,23 | 1,66 | 1,29 |
40 | 3,57 | 0,23 | 3,32 | 1,07 |
1 | 0,35 | 0,53 | 0,44 | 0,79 |
3 | 1,03 | 0,53 | 1,32 | 0,78 |
5 | 1,92 | 0,53 | 2,21 | 0,87 |
10 | 3,36 | 0,53 | 4,41 | 0,76 |
5 | 4,28 | 1,07 | 8,99 | 0,48 |
7 | 5,80 | 1,07 | 12,59 | 0,46 |
1 | 1,96 | 1,6 | 4,02 | 0,49 |
2 | 3,55 | 1,6 | 8,04 | 0,44 |
3 | 5,07 | 1,6 | 12,06 | 0,42 |
1 | 2,22 | 2,0 | 6,28 | 0,35 |
1 | 2,73 | 2,4 | 9,05 | 0,30 |
1 | 4,17 | 3,0 | 14,14 | 0,29 |
Tabela II
Liczba otworów | Wyjściowa szybkość uwalniania leku (mg/h) | Powierzchnia otworu (mm2) | Szybkość uwalniania/powierzchnię otworu o (mm/h)/mm“ |
24 | 3,96 | 4,62 | 0,86 |
171 110
Czas (godziny)
171 110
171 110
171 110
171 110
Time (hours)
Czas (godziny)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierającej lek, na drodze wytwarzania rdzenia w postaci sprasowanego żelu zawierającego lek, pokrycia go polimerową powłoką i wywiercania w niej otworów, znamienny tym, ze wytwarza się rdzeń przez mieszanie na sucho lub granulowanie na mokro 5-15% wagowych polimeru, który w wyniku hydratacji tworzy galaretowate mikroskopijne cząstki, leku stanowiącego 0,01 - 75% wagowych oraz innych konwencjonalnych środków niezbędnych do wytwarzania tabletek i sprasowania rdzenia z powyższej mieszanki, następnie otrzymany rdzeń powleka się nierozpuszczalną w wodzie i nie przepuszczającą wody powłoką polimerową, składającą się z polimeru i plastyfikatora, kdóra otacza rdzeń i przylega do niego, przy czym powyższy polimer wybrany jest z grupy obejmującej polichlorek winylu, octan celulozy, octanomaślan celulozy, etylocelulozę lub stanowi mieszaninę tych polimerów, zaś plastyfikator wybrany jest z grupy obejmującej ftalan dietylu, sebacynian dibutylu lub cytrynian trietylu, po czym wierci się otwory przez powłokę stosując laserowe lub mechaniczne urządzenie wiercące, które to otwory osłaniają około 1-75% powierzchni rdzenia, przy czym lek uwalnia się z układu z szybkością stanowiącą funkcję ilości i rozmiaru otworów.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się polimer tworzący w wyniku hydratacji galaretowate mikroskopijne cząstki wybrany z grupy obejmującej poliakrylan sodowy i karboksypolimetyleny wytworzone z kwasu akrylowego usieciowanego eterami allilowymi sacharozy lub pentaerytrytu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek stosuje się inhibitor reduktazy HMG CoA korzystnie lowastatynę, prawastatynę i simwastatynę.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek stosuje się środek przeciwzapalny korzystnie indometacynę.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszankę rdzeniową zawierającą ponadto środek modulujący hydratację polimeru, wybrany z grupy obejmującej kwasy, zasady, sole, cukry, środki powierzchniowo czynne i rozpuszczalne polimery.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wierci się otwory w ilości od 2 do około 100, a wielkość otworów w najszerszym miejscu wynosi 0,1 - 20 mm.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się sprasowany rdzeń wykonany z mieszanki zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość lowastatyny, polimer tworzący galaretowate mikroskopijne cząstki w wyniku hydratacji oraz skuteczną ilość cytrynianu sodowego jako środka modulującego hydratację polimeru, po czym otrzymany rdzeń powleka nierozpuszczalną i nieprzepuszczalną powłoką z octanomaślanu celulozy, która otacza rdzeń i przylega do niego, a następnie wierci się otwory w powłoce odsłaniające około 1-75% powierzchni rdzenia.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako polimer stosuje się karboksypolimetylen wytworzony z kwasu akrylowego usieciowanego allilowymi eterami sacharozy lub pentaerytrytu.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ze wierci się około 3-100 otworów w powłoce.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81530491A | 1991-12-27 | 1991-12-27 | |
US90218892A | 1992-07-29 | 1992-07-29 | |
PCT/US1992/011014 WO1993012765A1 (en) | 1991-12-27 | 1992-12-18 | A controlled release drug dispersion delivery device |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL171110B1 true PL171110B1 (pl) | 1997-03-28 |
Family
ID=27123932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92304251A PL171110B1 (pl) | 1991-12-27 | 1992-12-18 | Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierajacej lek PL PL PL |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0549331B1 (pl) |
JP (1) | JPH089534B2 (pl) |
KR (1) | KR100281609B1 (pl) |
CN (1) | CN1074368A (pl) |
AT (1) | ATE157001T1 (pl) |
AU (1) | AU660057B2 (pl) |
BG (1) | BG61751B1 (pl) |
CA (1) | CA2085871C (pl) |
CZ (1) | CZ284045B6 (pl) |
DE (1) | DE69221711T2 (pl) |
DK (1) | DK0549331T3 (pl) |
ES (1) | ES2106838T3 (pl) |
FI (1) | FI109451B (pl) |
GR (1) | GR3024885T3 (pl) |
HU (1) | HU219594B (pl) |
IL (1) | IL104189A (pl) |
LV (1) | LV12082B (pl) |
MX (1) | MX9207541A (pl) |
NO (1) | NO310672B1 (pl) |
NZ (1) | NZ245514A (pl) |
PL (1) | PL171110B1 (pl) |
RO (1) | RO112810B1 (pl) |
RU (1) | RU2127586C1 (pl) |
SK (1) | SK279964B6 (pl) |
WO (1) | WO1993012765A1 (pl) |
YU (1) | YU48762B (pl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5582838A (en) * | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug suspension delivery device |
US5654005A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
KR100503266B1 (ko) * | 1997-01-14 | 2005-07-25 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 게엠베하 운트 코. 카게 | 위장관 내의 활성물질 방출을 조절하는, 팽창가능한 위장 체류성 치료장치 |
TWI243687B (en) * | 1998-04-21 | 2005-11-21 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
US6506397B1 (en) * | 1999-02-19 | 2003-01-14 | Curt Thies | Pest controlling |
ATE244558T1 (de) | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Novo Nordisk As | Trockene formbare arzneistoffformulierung |
AU2001276748A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorbable solid preparation |
EP1349531A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Spaced drug delivery system |
US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
JP4615862B2 (ja) * | 2001-12-18 | 2011-01-19 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 固形投与マイクロインプラント |
US20030153617A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-08-14 | Dalen Frans Van | Simvastatin dosage forms |
AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
ES2355233T3 (es) * | 2002-09-28 | 2011-03-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Formas de dosificación de liberación modificada con dos núcleos y una abertura. |
WO2004108067A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
JP2008504938A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | レイザー,エリオット | 治療媒体送出装置およびその送出装置を用いて治療媒体を眼に送り出す方法 |
BRPI0709672B8 (pt) | 2006-03-31 | 2021-06-22 | 3088922 Inc | implante ocular insersível em um lúmen ocular e método de distribuição de um agente terapêutico a um olho |
KR20100067099A (ko) | 2007-09-07 | 2010-06-18 | 큐엘티 플러그 딜리버리, 인코포레이티드 | 눈물 임플랜트 검출 |
EP3290024B1 (en) | 2011-08-29 | 2019-04-17 | Mati Therapeutics Inc. | Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension |
US9974685B2 (en) | 2011-08-29 | 2018-05-22 | Mati Therapeutics | Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension |
JP2020066606A (ja) * | 2018-10-25 | 2020-04-30 | 株式会社ダイセル | 1型ヘルパーt細胞増加剤、食品、及び医薬 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4915954A (en) * | 1987-09-03 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering a drug at two different rates |
US4814181A (en) * | 1987-09-03 | 1989-03-21 | Alza Corporation | Dosage form comprising fast agent delivery followed by slow agent delivery |
IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
US5057321A (en) * | 1990-06-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Dosage form comprising drug and maltodextrin |
-
1992
- 1992-12-18 CZ CZ941570A patent/CZ284045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 NZ NZ245514A patent/NZ245514A/en unknown
- 1992-12-18 CA CA002085871A patent/CA2085871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 RU RU94031474/14A patent/RU2127586C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 WO PCT/US1992/011014 patent/WO1993012765A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-18 RO RO94-01095A patent/RO112810B1/ro unknown
- 1992-12-18 HU HU9401913A patent/HU219594B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 SK SK769-94A patent/SK279964B6/sk unknown
- 1992-12-18 PL PL92304251A patent/PL171110B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 KR KR1019940702209A patent/KR100281609B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 IL IL10418992A patent/IL104189A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 DK DK92311716.2T patent/DK0549331T3/da active
- 1992-12-22 DE DE69221711T patent/DE69221711T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-22 ES ES92311716T patent/ES2106838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-22 EP EP92311716A patent/EP0549331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-22 AT AT92311716T patent/ATE157001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 AU AU30348/92A patent/AU660057B2/en not_active Ceased
- 1992-12-23 MX MX9207541A patent/MX9207541A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 CN CN92115317A patent/CN1074368A/zh active Pending
- 1992-12-24 JP JP4344784A patent/JPH089534B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-25 YU YU111292A patent/YU48762B/sr unknown
-
1994
- 1994-05-30 BG BG98805A patent/BG61751B1/bg unknown
- 1994-06-22 FI FI943011A patent/FI109451B/fi active
- 1994-06-27 NO NO19942430A patent/NO310672B1/no unknown
-
1997
- 1997-09-30 GR GR970402532T patent/GR3024885T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-12 LV LVP-98-50A patent/LV12082B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5543154A (en) | Controlled release nifedipine delivery device | |
US5366738A (en) | Controlled release drug dispersion delivery device | |
ES2201133T3 (es) | Dispositivo de liberacion controlada de un farmaco en suspension. | |
PL171110B1 (pl) | Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierajacej lek PL PL PL | |
KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
US6730321B2 (en) | Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration | |
MXPA97004672A (en) | Device supplier of suspension of farmaco, control deliberation | |
CA2206211C (en) | A controlled release drug suspension delivery device |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20071218 |